專利名稱：含有水溶性化合物和纖維素的顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有水溶性化合物的顆粒、其制備方法以及基于該顆粒的組合物。
背景技術(shù)：
通常，在含水環(huán)境中，若以固體劑型，例如片劑內(nèi)藥物的快速奏效為目的時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇所述片劑的組合物及其制備方法，從而使片劑的崩解和藥物的溶解都十分迅速。EP-B-0330284中公開了一種藥物顆粒的制備方法，該方法是將水中溶解度低于10重量％的藥物、20-100重量％的微晶纖維素及水來制粒，但并不使用大量的濕法制粒粘合劑。所述水的用量處于約60重量％和135重量％的范圍內(nèi)，該百分比以活性成分重量計(jì)。采用由此所得的顆?？梢灾苽涑隹焖俦澜獾钠瑒?br> 然而，在片劑組合物中摻入水中溶解度低于10重量％的活性成分可能會(huì)產(chǎn)生某些問題，例如片劑的崩解和活性成分的溶解。Z.T.Chowhan等人(1982)在藥物開發(fā)工業(yè)和藥學(xué)(Drug Develpm.Industr.Pharm.)8(2)，145-168頁中提出，當(dāng)片劑所含藥物的吸濕性及水溶性的百分率皆較高(66重量％)時(shí)，該片劑在溶解實(shí)驗(yàn)中無法崩解。所說的藥物主要在片劑暴露于溶解介質(zhì)中的有效表面積上發(fā)生溶解。因此，在溶解實(shí)驗(yàn)中觀測到，此類片劑的片與片之間存有很大差異性。加入崩解劑(羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉以及10％的淀粉)既不能改善上述溶解的差異性，也無法加快藥物溶解的速率。這種結(jié)果還表明，制劑中的大部分賦形劑未與藥物一起潤濕成粒，從而導(dǎo)致片和片之間溶解差異性較大。鑒于這種結(jié)果，要開發(fā)出含有水溶性活性成分并在給人類或動(dòng)物施用后能夠產(chǎn)生可靠且重現(xiàn)的作用的片劑劑型則很困難。
一種適合水溶性化合物的已知?jiǎng)┬褪桥蒡v片劑。此類片劑在水中較易崩解并且應(yīng)在數(shù)分鐘內(nèi)溶解。但是，此類片劑在給藥時(shí)若不首先溶解在水中則會(huì)因二氧化碳的同時(shí)放出而較為不便。泡騰片的另一缺陷以及限制其應(yīng)用的重要原因在于難以生產(chǎn)出化學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)品，這應(yīng)歸因于泡騰偶合(反應(yīng))對水敏感。
由于許多活性化合物例如藥物是水溶性的，本發(fā)明通過解決上述問題進(jìn)而提供一種制備或生產(chǎn)快速崩解且迅速溶解的組合物的方法，這種方法廣泛適用于所有類型的水溶性活性成分。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種由水溶性活性成分、0-100重量％纖維素產(chǎn)品(例如微晶纖維素)和0-0.5重量％的濕法制粒粘合劑組成的顆粒，所有百分比均以活性成分重量計(jì)。
本發(fā)明提供一種所述顆粒的制備方法，該方法包括用基本含水的液體而不是大量濕法制粒用粘合劑來將組分濕潤，再連續(xù)粉碎濕潤物質(zhì)；將顆粒干燥并篩分。
顆粒本身可以直接使用，或?qū)⑵渑c賦形劑，例如微晶纖維素和崩解劑一起摻入在組合物中。
發(fā)明詳述本發(fā)明所述水溶性活性成分是那些在室溫下以1∶≤10的比率溶解在水中的物質(zhì)。在生理用的和化妝品用的活性物質(zhì)中，有很多這樣的化合物例。最重要的活性物質(zhì)是維生素、營養(yǎng)劑及藥物。所述維生素包括例如抗壞血酸、鹽酸吡哆素、鹽酸硫胺。營養(yǎng)劑是指各種氨基酸。在許多不同類型的治療用化合物中都可以發(fā)現(xiàn)水溶性藥物粘液溶解素，例如N-乙?；?半胱氨酸和S-羧甲基半胱氨酸；抗微生物劑，例如硫酸新霉素鹽和β-內(nèi)酰胺抗生素的水溶性鹽；鐵鹽，例如葡萄糖酸亞鐵和檸檬酸鐵銨；結(jié)核菌抑制藥和殺結(jié)核菌劑，例如鹽酸乙胺丁醇和鹽酸異煙肼；β-腎上腺受體阻斷劑，例如美托洛爾酒石酸鹽和鹽酸索他洛爾；某些雙磷酸(biphosphonic acid)及其鹽；抗瘧藥，例如多種奎寧鹽等。優(yōu)選的水溶性化合物為β-內(nèi)酰胺抗生素的鹽，pheneticillin鉀、苯氧甲基青霉素的鈉鹽和鉀鹽以及氟氯噁西林的鈉鹽。
本發(fā)明所述顆?？梢曰居伤苄曰钚猿煞纸M成，或者含有與用作常規(guī)賦形劑的纖維素產(chǎn)品相混合的相同活性成分，所述纖維素產(chǎn)品的例子是微晶纖維素、微細(xì)纖維素或它們的混合物，以活性成分重量計(jì)，纖維素產(chǎn)品的濃度小于等于100重量％。顆粒優(yōu)選含有至少50重量％的水溶性化合物。尤其是當(dāng)不得不在溶脹性口服劑型中摻入高劑量的這種化合物時(shí)，應(yīng)盡可能地避免使用大量賦形劑。顆粒內(nèi)水溶性活性成分的優(yōu)選濃度至少為75重量％，更優(yōu)選至少85重量％。
所述顆粒是在室溫下、以濕法制粒技術(shù)并采用基本含水的液體作為制粒液來制備，但不采用大量濕法制粒粘合劑。制粒液至多包含10重量％的乙醇。在該含水液體中，可以溶有小于等于0.5重量％，優(yōu)選0-0.1重量％的濕法制粒粘合劑，所述百分比以活性成分重量計(jì)。適宜的濕法制粒用粘合劑包括水溶性纖維素，例如羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；淀粉(可溶的、預(yù)膠凝的)，聚乙烯吡咯烷酮。也可以采用天然粘合劑，例如阿拉伯樹膠，玉米淀粉、糖以及多羥基化合物，例如甘露糖醇。
制粒液用量取決于活性成分、活性成分和纖維素產(chǎn)品之間的配比以及制粒液組成，其用量在1-40重量％，優(yōu)選2.5-20重量％的范圍內(nèi)，該百分比以活性成分重量計(jì)。顆粒的制備是通過向要制粒的組分中逐漸加入基本含水液以及任選的少于等于0.5重量％的濕法制粒粘合劑，并且在15和25分鐘，優(yōu)選20分鐘內(nèi)將物塊混合，隨后將所得潤濕的物塊經(jīng)至少2.0mm的篩子過篩。此外，可以將與纖維素產(chǎn)品任選性混合的大部分水溶性化合物與水溶液共同制粒，所述水溶液內(nèi)包含相同化合物的剩余部分。顆粒經(jīng)入口空氣溫度為30-60℃，優(yōu)選45℃的流化床干燥機(jī)內(nèi)干燥后，再次用具有至少0.71mm，優(yōu)選1.00-1.50mm孔隙的篩子分篩。此外，可將潤濕的物塊在例如錘磨機(jī)中粉碎。若要在快速崩解或迅速分散的組合物中采用所得顆粒時(shí)，顆粒的粒子大小分布應(yīng)滿足特定需要。適當(dāng)?shù)牧Ｗ臃植祭缡?br> ≥-1.400mm 0.3％1.000-1.400mm28.2％0.710-1.000mm23 8％0.500-0.710mm20.2％0.355-0.500mm12.7％0.250-0.355mm7.6％0.180-0.250mm3.6％0.125-0.180mm2.3％0.090-0.125mm0.8％適于生產(chǎn)顆粒的設(shè)備包括行星混合器、流化床造粒機(jī)、高剪切混合機(jī)或高速攪拌機(jī)。據(jù)觀察，最佳混合時(shí)間取決于所用裝置、混合速率以及被制粒粉末的粒子大小。使用高速攪拌機(jī)能夠顯著減少混合時(shí)間。
按本發(fā)明所獲得的顆粒具有令人滿意的性質(zhì)，例如良好的流動(dòng)性及Hausner比例。溶解實(shí)驗(yàn)揭示出活性成分的快速溶解作用。另一優(yōu)越性在于，可以避免采用對安全性和環(huán)境皆構(gòu)成危害的有機(jī)溶劑作為制粒液。此外，若確實(shí)需要，也便于通過在本發(fā)明所述顆粒中加入甜味劑和矯味劑來改善活性成分的味感。專家小組針對志愿者進(jìn)行的評估試驗(yàn)表明，對水溶性β-內(nèi)酰胺抗生素，例如苯氧甲基青霉素顆粒體味感的掩蔽將不再比含微溶形式該抗生素(苯氧甲基青霉素)的顆粒更困難。含有水溶性藥物作為主要組成部分的顆粒的有利之處在于，可以通過濕法制粒技術(shù)并利用基本含水液作為制粒液來制備顆粒，這主要?dú)w因于被選作制粒液的液體通常是制粒粉末僅能微溶于其中的液體。盡管事實(shí)上制粒液內(nèi)化合物的溶解度很高并且與制粒液接觸的粉末溶解在其中，但制粒液在整個(gè)粉末中的均衡分布仍僅是可能。所以應(yīng)防止被制粒粉末的過度濕潤以及溫篩和干燥后形成極硬的串形細(xì)粒，這樣的細(xì)粒在不經(jīng)過進(jìn)一步加工時(shí)不適于壓縮成片。此外，濕法分篩將因篩孔不被淤塞而具有操作極其順暢的優(yōu)點(diǎn)。
為獲得快速分散的口服給藥劑型，顆粒體內(nèi)的水溶性活性成分與纖維素產(chǎn)品、一種或若干種崩解劑以及任選的甜味劑、矯味劑、芳香劑、潤滑劑、抗粘合劑、流動(dòng)促進(jìn)劑等混合，所述纖維素產(chǎn)品是微晶纖維素、微細(xì)纖維素或它們的混合物。
活性成分和纖維素產(chǎn)品的百分比總數(shù)可以在約80-85重量％的范圍內(nèi)，該百分比基于成品劑型?；钚猿煞峙c纖維素產(chǎn)品之間的比例為1∶0.5-1∶1，優(yōu)選1∶0.9(顆粒內(nèi)與顆粒外含量的總和)。
所用纖維素產(chǎn)品具有50～250μm，優(yōu)選100μm的平均顆粒大小，例如AvicelPH 102型微晶纖維素。若目的在于減小壓縮劑型的高度時(shí)，可用磷酸鈣代替部分纖維素產(chǎn)品，所述磷酸鈣是商品名為Emcompress的市售產(chǎn)品。但是，這會(huì)增加這種壓縮劑型的崩解時(shí)間。
本發(fā)明固體口服劑型，例如膠囊和片劑的崩解時(shí)間是用崩解時(shí)間裝置來測定，操作該裝置時(shí)并不需要使用如歐洲或英國藥典所述圓盤(ERWEA)，但需進(jìn)一步改進(jìn)裝置的運(yùn)動(dòng)(用22mm代替55mm)以模擬實(shí)用狀態(tài)。本發(fā)明所述劑型的最長崩解時(shí)間是2分鐘并優(yōu)選少于1分鐘。在燒杯中也可以測出劑型，尤其是囊形制劑的分散時(shí)間。此外，分散型片劑同樣應(yīng)符合歐洲或英國藥典對此類片劑的要求。
其它優(yōu)良崩解劑中也存在適用的崩解劑，其中包括改性淀粉，例如羥乙酸淀粉鈉；交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin鉀(AmberliteIRP 88)以及低級取代的羥丙基纖維素。單用或合用的上述崩解劑對那些在含水環(huán)境中需快速分散的劑型極其有益。
崩解劑或崩解劑混合物的常用濃度在6-15重量％范圍內(nèi)，該百分比基于所述劑型。但優(yōu)選7-11重量％，最優(yōu)選8.5-9.5％。
適合組合物使用的水溶性活性成分的顆粒體可以按照下文所述方法來制備。但對于味道極苦的化合物，將含有水溶性活性成分的顆粒上附加薄膜包衣是十分有效的。薄膜包衣既可以在上述顆粒制備以后也可以在制粒過程中完成。成膜聚合物例如是纖維素衍生物和丙烯酸型聚合物。鑒于上述市售成膜劑的溶解特性，非水液體可被用作溶劑。從通過溫法制粒技術(shù)并利用成膜聚丙烯酸酯(例如EudragitE 100)的醇溶液制備的顆粒來看，收效良好。在涂布成膜聚丙烯酸酯的，例如EudragitE30D和RL 30D的含水分散體時(shí)，可以將制粒過程與膜包衣過程相結(jié)合。劑型中的成膜劑濃度可高達(dá)5重量％?？梢杂煤懈哌_(dá)5重量％但優(yōu)選0.5重量％的成膜纖維素衍生物的水溶液來制備所述顆粒，該百分比基于劑型重量。所述纖維素衍生物的例子有羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。通過上述任一方法制得的顆粒體內(nèi)的活性成分所具有的顆粒大小及流動(dòng)性應(yīng)該與用含水但不含大量濕法制粒用粘合劑所得的顆粒的相同。
本發(fā)明所述劑型用途廣泛，可以利用它們制備快速分散和/或崩解的膠囊、片劑、囊劑等。此類劑型中給藥前在水中分散或溶脹的活性成分具有相似的生物利用度。如上所述，仔細(xì)選擇甜味劑和矯味劑就可將活性成分的味道輕易地掩蔽起來。而不再需要糖或多元醇化合物。
雖然本發(fā)明上文中以清楚和理解為目的、通過說明和舉例、在一定程度上詳細(xì)描述了本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很容易通過借鑒本發(fā)明的教導(dǎo)來完成某些不脫離本發(fā)明宗旨及權(quán)利要求書范圍的變化和改進(jìn)。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1-7在室溫下和20分鐘內(nèi)，將400-800g如表1所列的水溶性化合物與如表1所示具體量的水在行星混合器(HOBART)中制粒。此后，潤濕的物塊經(jīng)至少2.0mm(2.0-4.0mm)的篩子過篩。所得顆粒進(jìn)一步在入口空氣溫度為45℃的流化床干燥機(jī)(RETSCH)中干燥30-45分鐘。隨后在裝備有1.0或1.25mm篩的搖擺式顆粒機(jī)(FREWITT或ERWEKA)中篩分所得的干燥產(chǎn)物。
實(shí)施例8-10按照實(shí)施例1-7所述的方法，在室溫下將800g如表2所列的水溶性化合物與具體用量如表2所示的含10％乙醇的制粒液制粒。
實(shí)施例11-13
在一定時(shí)間內(nèi)，將800g如表3所列的水溶性化合物和133.3g微晶纖維素用如表3所示具體量的水在行星混合器(HOBART)中制粒。潤濕物塊經(jīng)粉碎后，進(jìn)而將所得顆粒在入口空氣溫度為45℃的流化床干燥機(jī)(RETSCH)中干燥30分鐘。最后，干燥產(chǎn)物在裝備有1.25mm篩的搖擺式顆粒機(jī)(FREWITT或ERWEKA)中篩分。
實(shí)施例14-19在室溫下和20分鐘內(nèi)，將苯氧甲基青霉素鉀與任選的(如表4所示)微晶纖維素及水(參見表4)在行星混合器(HOBART)中制粒。此后，潤濕的物塊經(jīng)2.0mm的篩子過篩。所得顆粒進(jìn)一步在入口空氣溫度為45℃的流化床干燥機(jī)(RETSCH)中干燥35分鐘。隨后在裝備有1.25mm篩的搖擺式顆粒機(jī)(FREWITT)中篩分干燥產(chǎn)物。
實(shí)施例20-25將800g葡萄糖酸亞鐵、鹽酸硫胺或抗壞血酸與分別如表5、6和7所示量的微晶纖維素及相同表格所示量的水進(jìn)行混合，按照實(shí)施例11-13的方法進(jìn)行制粒。
實(shí)施例26在攪拌機(jī)(TURBULA)中，將實(shí)施例1-25制得的顆粒與如下列配方所示的賦形劑進(jìn)行混合，并且用邊緣水平、圓14mm的機(jī)床壓成片劑。所得片劑的平均重量約為900mg，它們的性質(zhì)如表1-7所示水溶性化合物 400mg微晶纖維素 365mg(顆粒內(nèi)和顆粒外的總量)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 73mg二氧化硅 1mg硬脂酸鎂 5mg矯味劑 適量表1
*基于活性成分的重量表2
*基于活性成分的重量表3
表4
*基于活性成分的重量表5
*基于活性成分的重量表6
*基于活性成分的重量表7
*基于活性成分的重量實(shí)施例27按照實(shí)施例1-7所述方法制備含有抗壞血酸作為活性成分的顆粒。將該顆粒制成片劑，該片劑具有如實(shí)施例26所示的組成但其中的微晶纖維素用微細(xì)纖維素(Elcerma G250)代替。由此制得的片劑在水中的崩解時(shí)間是在31秒內(nèi)，硬度為6.3KP并且脆性為0.80％。
實(shí)施例28-32按照實(shí)施例1-7所述方法制備含有抗壞血酸作為活性成分的顆粒。將該顆粒制成片劑，該片劑具有如實(shí)施例26所示的組成但其中的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮用另一濃度各異的崩解劑代替。微晶纖維素和崩解劑的總量與實(shí)施例26中的相同，由此制得的片劑具有如表8所示的性質(zhì)。
表7
如表7所示，當(dāng)在氣流向下的艙室系統(tǒng)中用PTFE空氣過濾器構(gòu)成1級潔凈室，并在天花板上安置離化器以防止在諸如潔凈室中的晶片和晶片載體之類的各個(gè)物體中積累電荷時(shí)，能夠減少鍵合界面上的顆粒/外來物體，并能夠大大降低HF空洞密度。
在例2中，采用離子交換的化學(xué)吸附型化學(xué)過濾器(購自Ebara的EPIX)被用作化學(xué)過濾器1211，并局部安置在從清洗二個(gè)待鍵合的襯底到鍵合的區(qū)域中。化學(xué)過濾器可以安置在整個(gè)潔凈室。此外，依賴于化學(xué)組分，利用諸如物理吸附或中和型化學(xué)過濾器，能夠得到相同的效果，且這些過濾器可以組合。
在例2中，購自Hugle Electronics的DC MODEL 442被用作離化器1212并安置在空氣過濾器1210之下。購自其它公司的具有相似中和作用的等效產(chǎn)品也可以組合成待安置在空氣浴中的離化器或局部安置的小型離化器。
例2是關(guān)于艙室裝置中的艙室與返回空間交替的潔凈室。但即使在具有雙重結(jié)構(gòu)的潔凈室中，當(dāng)空氣過濾器安置在內(nèi)室的整個(gè)天花板上而外室用作返回空間時(shí)，借助于用墻之類隔開至少一個(gè)制作鍵合界面的區(qū)域亦即一個(gè)從清洗二個(gè)待鍵合的襯底到鍵合的區(qū)域并使用PTFE空氣過濾器和化學(xué)過濾器，也可望得到與上述相同的效果。
(例3)在例3中，在使用玻璃空氣過濾器的100級潔凈室中，使用制造裝置中具有PTFE空氣過濾器的SMIF系統(tǒng)，而具有PTFE空氣過濾器和化學(xué)過濾器的SMIF系統(tǒng)被用來在制作鍵合界面和鍵合晶片的裝置中和裝置之間傳送晶片。
實(shí)施例34將4000g苯氧甲基青霉素鉀與550ml水在高速攪拌機(jī)中以200rpm的轉(zhuǎn)速制粒55-120秒。此后，潤濕的物塊經(jīng)2.0mm的篩子過篩，所得顆粒在入口空氣溫度為45℃的流化床干燥機(jī)中干燥35分鐘。用1.0mm的篩篩分干燥產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種顆粒，該顆粒由水溶性活性成分、少于等于100重量％的纖維素產(chǎn)品及少于等于0.5重量％的濕法制粒粘合劑組成，所述纖維素產(chǎn)品例如是微晶纖維素，所有百分比都基于活性成分的重量。
2.權(quán)利要求1所述顆粒的制備方法，該方法包括a.將組成顆粒的各組分用水溶液潤濕，該水溶液任選性地含有濕法制粒粘合劑；b.將經(jīng)至少2mm篩篩分的濕潤物塊粉碎；c.將步驟b所得的顆粒干燥；d.將干燥顆粒經(jīng)至少0.71mm的篩子過篩。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于采用1-40重量％，優(yōu)選2.5-20重量％的水溶液，所述百分比基于活性成分的重量。
4.一種組合物，該組合物含有如權(quán)利要求1所述或按照權(quán)利要求2或3制得的顆粒、纖維素產(chǎn)品、崩解劑以及任選的其它賦形劑，所述纖維素產(chǎn)品例如是微晶纖維素。
全文摘要
本發(fā)明提供一種由水溶性活性成分、少于等于100重量%的纖維素產(chǎn)品及少于等于0.5重量%的濕法制粒用粘合劑組成的顆粒，所述纖維素例如是微晶纖維素。所述顆粒是通過濕法制粒技術(shù)制備的。本發(fā)明還公開了基于該顆粒的組合物。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1228019SQ97197267
公開日1999年9月8日 申請日期1997年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月14日
發(fā)明者R·C·范科特里克, G·J·斯布拉德斯 申請人:山之內(nèi)歐洲有限公司