專(zhuān)利名稱(chēng)：新的核糖取代的芳族化合物,其制備方法和作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的核糖取代的芳族化合物，其制備方法及其作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供式(Ⅰ)化合物及其鹽
其中R1代表氫原子、羥基、任選被氧、硫或氮原子間斷的含有至多12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，一個(gè)或多個(gè)OH,C≡N,NO2,
基團(tuán)取代，其中Ra和Rb相同或不同并代表氫原子，含有多至8個(gè)碳原子的烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選含有另一個(gè)選自氮、硫或氧雜原子的雜環(huán)；或者R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代的含有至多8個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1代表NRcRd基團(tuán)，其中Rc和Rd相同或不同且代表氫原子或任選被氧、硫或氮原子間斷的含有至多12個(gè)碳原子的烷基，該烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成任選含有另一個(gè)選自氮、硫或氧雜原子的雜環(huán)，X代表氧原子，或N-Nalk1或NOalk2基團(tuán)，其中alk1和alk2代表含有至多12個(gè)碳原子的烷基，該烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，被一個(gè)或多個(gè)
基團(tuán)取代，其中的Re和Rf彼此相同或不同且代表氫原子，可任選取代的含有至多8個(gè)碳原子的烷基，或者Re和Rf能夠與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)另外還可以含有一個(gè)氧、硫原子和另一個(gè)氮原子，R2代表氫原子或鹵原子，R3代表氫原子，含有至多8個(gè)碳原子的烷基或鹵原子，R4代表
基團(tuán)，其中Rg和Rh彼此相同或不同且代表氫原子，含有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀烷基，任選取代的芳基或雜芳基，或者Rg和Rh與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)還可以另外含有一個(gè)氧原子，硫原子或另一個(gè)氮原子，或者R4代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，一個(gè)或多個(gè)羥基，一個(gè)或多個(gè)含有至多8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基基團(tuán)取代的芳基或雜芳基基團(tuán)，R5代表氫原子，含有至多4個(gè)碳原子的O-烷基基團(tuán)，R6代表烷基或CH2-O-烷基基團(tuán)，其中的烷基代表含有至多8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R7代表氫原子或含有至多8個(gè)碳原子的烷基。
可提及的鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鋰、鈣或鎂鹽，以及與含氮堿如三甲胺，三乙胺，甲胺，丙胺，N,N-二甲基乙醇胺及三(羥甲基)甲胺所成的鹽。
可提及的鹽的實(shí)例還包括與下列酸所成的鹽乙酸，丙酸，三氟乙酸，馬來(lái)酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，尤其是硬脂酸，乙基琥珀酸或十二烷基磺酸。
在取代基的定義中-烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)優(yōu)選為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，癸基，或十二烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，丙炔基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，-鹵素優(yōu)選指氟或氯，或溴，-芳基優(yōu)選為苯基，-雜環(huán)基優(yōu)選為吡咯基，吡咯烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，奎寧環(huán)基，噁唑基，異噁唑基，嗎啉基，吲哚基，咪唑基，苯并咪唑基，三唑基，噻唑基，氮雜環(huán)丁烷基，吖丙啶基。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可提及的包括其中R2代表氫原子的化合物，其中R3代表甲基的化合物，其中R6代表甲基的化合物，其中R7代表氫原子或甲基的化合物，以及其中R5代表OCH3的化合物。
更特別的是，本發(fā)明的目的是提供其中R4代表
的式(Ⅰ)化合物，或提供其中R4代表NH-環(huán)丙基的式(Ⅰ)化合物。
在本發(fā)明化合物中，可特別提及的包括其中X代表氧原子的式(Ⅰ)化合物，其中X代表NOR基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，其中R代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代、并任選被氧、氮、硫原子間斷和任選載有任意取代雜環(huán)基的烷基，例如，其中X代表NOCH3的化合物，還可提及的優(yōu)選化合物包括其中R1代表任選被氧或硫原子間斷的烷基基團(tuán)，任選被氧或硫間斷的O-烷基基團(tuán)，NH2基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，例如，其中R1為CH3，
的式(Ⅰ)化合物，并優(yōu)選其中R1代表甲基或O-乙基的式(Ⅰ)化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可特別提及下文實(shí)施例部分所制備的化合物，尤其是下列化合物-3-乙酰基-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-3-(1-(甲氧基亞氨基)-乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-3-(環(huán)丙基羰基)-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯。
通式(Ⅰ)化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如葡萄球菌，鏈球菌，肺炎球菌，腸球菌，李斯特菌，厭氧菌具有非常優(yōu)越的抗生活性。
因而，本發(fā)明化合物可用作治療易感病菌引起的感染的藥物，特別是用作治療下述疾病的藥物葡萄球菌病，如葡萄球菌性敗血病，面部或皮膚的惡性葡萄球菌病，化膿性皮膚炎(pyodermatitis)，染毒或化膿性創(chuàng)傷、癤、炭疽、蜂窩織炎。丹毒和痤瘡，諸如急性原發(fā)性或后發(fā)性流感性咽峽炎，支氣管肺炎，肺化膿之類(lèi)葡萄球菌病，鏈球菌病如急性咽峽炎，耳炎，竇炎，猩紅熱，肺炎球菌病如肺炎，支氣管炎和白喉。本發(fā)明產(chǎn)物還對(duì)諸如流感嗜血桿菌之類(lèi)病菌引起的感染具有抵抗活性。
因此，本發(fā)明的目的還在于提供用作藥物的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的更具體目的是提供上面優(yōu)選化合物部分所述的用作藥物的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，該組合物包含至少一種上文所述的藥物作為活性成分。
這些組合物可通過(guò)經(jīng)頰、直腸、非腸道途徑施用，或通過(guò)局部途徑局部用于皮膚和粘膜上，不過(guò)優(yōu)選的施用途徑為經(jīng)頰途徑。它們可以為固體或液體，并以人用藥普遍采用的劑型存在，例如普通片劑或糖衣片劑，膠囊劑，顆粒劑，栓劑，注射劑，軟膏劑，霜?jiǎng)?，凝膠劑；它們按照常規(guī)方法制備。活性成分可以與這些藥物組合物中常用的賦形劑一起摻合，例如滑石，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，水性或非水性賦形劑，動(dòng)植物源脂肪物，石蠟衍生物，二元醇，各種濕潤(rùn)劑、分散劑或乳化劑，防腐劑。
這些組合物還可以以粉末形式存在，這些粉末在臨用時(shí)溶于合適的賦形劑例如無(wú)熱源無(wú)菌水中。
施用劑量隨著所治療的疾病，具體患者，給藥途徑和所用化合物而變化。例如，對(duì)成年人來(lái)說(shuō)，通過(guò)口服或注射途徑給藥的優(yōu)選化合物劑量為50mg-3000mg/天。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備方法，其特征是使式(Ⅱ)化合物
其中R8代表游離或被保護(hù)羥基，Z代表氫或
基團(tuán)，X、R1、R2和R3的定義同上，OR9代表游離或被保護(hù)羥基，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R5、R6和R7的定義同上，OR′4代表被保護(hù)羥基，R″4代表氫原子，或者R′4和R″4與它們所鍵連的碳原子一起形成環(huán)
得到式(Ⅳ)化合物
其中各取代基的定義同上，然后將如此得到的式(Ⅳ)化合物進(jìn)行下列全部或部分步驟-在任選保護(hù)OR′4鄰位的糖羥基之后，釋放位置4的羥基，-如果Z代表氫原子，在對(duì)能進(jìn)行反應(yīng)的羥基任選保護(hù)后引入
基團(tuán)，-通過(guò)取代R′4基團(tuán)引入基團(tuán)
-修飾X基團(tuán)。
本發(fā)明起始化合物即式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物為新化合物，這些化合物的制備實(shí)例見(jiàn)下文實(shí)施例部分所述。
本發(fā)明方法實(shí)施過(guò)程中所得到的式(Ⅳ)化合物為新化合物。
為此，本發(fā)明還涉及新化學(xué)品式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中-式(Ⅱ)與式(Ⅲ)化合物之間的反應(yīng)是在有偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙酯或二異丙酯存在下進(jìn)行，-香豆素4位上的羥基的任選釋放通過(guò)氫解或通過(guò)先異構(gòu)化后水解的方式進(jìn)行，-其它被保護(hù)羥基通過(guò)酸解例如在對(duì)-甲苯磺酸存在下進(jìn)行，-當(dāng)Z代表氫原子時(shí)，基團(tuán)
的引入通過(guò)?；㈦S后移位來(lái)進(jìn)行，-糖基化常用Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行，-其它修飾在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下進(jìn)行。
下列實(shí)施例旨于說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。制備例1:6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇吡喃己糖的3-(5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯)步驟A苯甲基6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇-吡喃己糖甙在20-22℃，向含有80g 6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇吡喃己糖和400ml芐醇的懸浮液中通氫氯酸氣體流2小時(shí)。加入120ml軟化水，然后依次加入40g碳酸鈉和240ml乙酸乙酯。潷析并用乙酸乙酯提取，然后合并有機(jī)層并用氯化鈉飽和溶液洗滌。繼之干燥，分離，沖洗并在攪拌下于45-50mb減壓蒸餾。在2mb真空條件下蒸餾芐醇。得到118.8g產(chǎn)物，進(jìn)一步通過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇混合物(95-5)為洗脫劑，這樣得到109.9g所需產(chǎn)物。步驟B苯甲基-2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇-吡喃己糖甙在含有109g步驟A所制產(chǎn)物和1.1l二氯-1,2-乙烷的溶液中加67.5g 1,1-羰基二咪唑?；亓鞣磻?yīng)介質(zhì)2小時(shí)。然后將溫度恢復(fù)至20-22℃，接著在25-30℃下減壓蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)至干，得到200.8g產(chǎn)物，進(jìn)而通過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷-甲醇混合物(99-1)洗脫，從而得到91.6g所需產(chǎn)物。I.R.光譜酮 1813cm-1芐基1498cm-1.
步驟C中所用的2-1H-吡咯的制備如下在含有5l乙二醇和370g 2-甲醛吡咯的懸浮液中加入750g純凈氫氧化鉀。然后在30分鐘內(nèi)加 544cm364％水合肼?；亓鞣磻?yīng)介質(zhì)1小時(shí)30分鐘，加入2l軟化水，然后將反應(yīng)混合物傾入到冰水混合物中。用二氯甲烷萃取，繼之干燥、分離、沖洗并濃縮至干，得到270.3g產(chǎn)物，進(jìn)一步在15mb壓力下蒸餾純化，收集到227g所需產(chǎn)物。Tbp=46-47(15mb).步驟C苯甲基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇-吡喃己糖甙的3-(5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯)0～2℃下，在1小時(shí)內(nèi)將包含60.2g 2-甲基-1H-吡咯和460ml乙醚的溶液加到248ml 3M溴化甲基鎂乙醚溶液中。攪拌下將反應(yīng)介質(zhì)在0～2℃下保持30分鐘，然后在15分鐘內(nèi)加入460cm3去噻吩甲苯。在0±2℃下攪拌15分鐘后，再于45分鐘內(nèi)加入91.3g步驟B所制產(chǎn)物和460ml去噻吩甲苯所形成的溶液。在0±2℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)傾入到氯化銨水溶液中，繼之潷析、用乙酸乙酯提取、洗滌、干燥、沖洗并減壓蒸發(fā)至干。將所得的134.6g產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，使用比例為(8-2)和(9-1)的二氯甲烷-丙酮混合物依次洗脫，從而得到所需產(chǎn)物。步驟D:6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇吡喃己糖的3-(5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯)在含有72.4g步驟C所制產(chǎn)物和1.45l變性乙醇100的溶液中加入14.7g 10％鈀-活性炭。將反應(yīng)介質(zhì)在氫氣壓下于60～62℃維持1小時(shí)。隨后使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至室溫，再加入1.5g 10％鈀-活性炭。在氫氣氛下攪拌1小時(shí)。隨后再將溫度恢復(fù)到20-22℃，繼之分離、過(guò)濾、沖洗并濃縮至干，從而得到57g所需產(chǎn)物。制備例2:7-羥基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A:1-[2-羥基-3-甲基-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯乙酮將包含200g 1-[2,4-二羥基-3-甲基]苯乙酮和1.2l乙醚的混合物冷卻到8℃。加入200ml二氫-2H-吡喃和1g PTSA。將反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，攪拌3小時(shí)，然后加入253mg PTSA。將所得產(chǎn)物傾入到400ml 1摩爾濃度酸式磷酸鉀水溶液，繼之潷析，水洗并干燥。蒸發(fā)之后，得到302.5g所需粗產(chǎn)物。然后將該粗產(chǎn)物如此純化將產(chǎn)物在2l二氯甲烷中稀釋?zhuān)缓髮⒂袡C(jī)相先用稀釋到十分之一量的氫氧化銨洗滌，隨后再用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。得到272.55g所需產(chǎn)物。步驟R:4-羥基-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮將包含750ml甲苯、129.9g步驟A所制產(chǎn)物和溶于620ml甲苯的126ml碳酸二乙酯的混合物加熱至90℃。加入52g 55％氫化鈉/油，并維持溫度為90℃。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌，然后使之恢復(fù)至室溫。加入10ml乙醇，繼之分離并用乙醚沖洗，然后再分離。將它們?nèi)康谷?11摩爾濃度酸式磷酸鈉水溶液中，爾后分離并用水、丙酮及乙醚沖洗。將所得產(chǎn)物在有P2O5存在下于50℃干燥。得到141.89g所需產(chǎn)物。步驟C:8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，將9.45ml偶氮二羧酸二乙酯加到包含13.814g上一步驟所制產(chǎn)物、4.07ml烯丙醇、15.74g三苯膦和150ml二氯甲烷的混合物中。將反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌15分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入5.25g三苯膦、1.36ml烯丙醇和3.15ml偶氮二羧酸二乙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后濃縮，并將所得產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)洗脫，得到7.85g產(chǎn)物。步驟D:7-羥基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮在包含7.80g上步所制產(chǎn)物和150ml四氫呋喃的混合物中加入100ml 1M HCl溶液，并在室溫下攪拌此混合物6小時(shí)。然后加入氯化鈉飽和溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮至干。干燥后得到4.40g所需產(chǎn)物。Rf=0.26己烷-乙酸乙酯(1-1).實(shí)施例1:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-3-((甲硫基)乙?；?-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯將5g制備例1產(chǎn)物、4.65g制備例2產(chǎn)物和5.26g三苯膦以及500ml二氯甲烷一起混合。然后在0℃下加入4ml偶氮二羧酸二異丙酯。在室溫下攪拌1小時(shí)。加入2.19g三苯膦和1.65ml偶氮二羧酸二乙酯，在室溫下攪拌1小時(shí)，爾后再加入2.19g三苯膦和1.65ml偶氮二羧酸二異丙酯。用磷酸二氫鈉水溶液及鹽水依次洗滌，繼之干燥，過(guò)濾并濃縮至干。在通過(guò)硅膠層析后(使用己烷-乙酸乙酯混合物(60-40)洗脫)，一方面得到3.51g產(chǎn)物A，進(jìn)而用乙醚研制，隨后分離并干燥，從而得到3.0g所需產(chǎn)物粗品。
另一方面還得到3.24g產(chǎn)物B，硅膠層析此產(chǎn)物，依次用比例為90∶10、80∶20的二氯甲烷-乙酸乙酯混合物以及二氯甲烷-乙酸乙酯-四氫呋喃混合物(70-20-10)洗脫，得到0.88g產(chǎn)物，隨后再在超聲波條件下用乙醚研制。分離后得到所需產(chǎn)物粗品。
合并這兩種數(shù)量所需產(chǎn)物粗品，用乙醚研制，分離并干燥。得到3.625g所需產(chǎn)物。步驟B:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯將200mg對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)和11g上一步所得產(chǎn)物加到3.77ml二氫-(2H)-吡喃中。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后用碳酸氫鈉飽和溶液處理反應(yīng)介質(zhì)。隨后用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相并干燥，接著蒸發(fā)溶劑至干，并將殘留物用己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)研制。在分離和干燥之后，得到8.40g所需產(chǎn)物。步驟C 7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，將5.88ml異丙胺和1.67g四(三苯膦)合鈀加到含8.90g前一步所制產(chǎn)物和90ml四氫呋喃的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后傾入到50ml硫酸氫鈉水溶液和100ml己烷-乙酸乙酯(1-2)的混合物中。水相用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取。合并有機(jī)相并干燥。蒸除溶劑，將殘留物通過(guò)硅膠色譜純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(95-5)洗脫。得到2.50g所需產(chǎn)物。rf=0.22CH2Cl2-CH3OH(95-5).步驟D:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[(甲硫基)乙?；鵠-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯制備含400mg前一步所制產(chǎn)物和5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液。加入67μl 2-甲基硫代乙酸、280mg 4-二甲氨基吡啶和147mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時(shí)，然后加100ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)^之用硫酸氫鈉水溶液、水及鹽水依次洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。將所得的401mg產(chǎn)物進(jìn)而通過(guò)色譜純化，使用氯仿-甲醇混合物(98-2)為洗脫劑。干燥后得到324mg所需產(chǎn)物。rf=0.68洗脫劑=二氯甲烷-甲醇(95-5).步驟E:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[(甲硫基)-乙?；鵠-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3一酯在包含293mg上一步所制產(chǎn)物和10ml甲醇的溶液中加入60mg對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5小時(shí)，之后在反應(yīng)介質(zhì)中加乙酸乙酯-己烷混合物(67-33)稀釋并用碳酸氫鈉稀溶液洗滌，繼之用水和鹽水依次沖洗。干燥并蒸發(fā)至干，然后硅膠層析所得的227mg產(chǎn)物，用氯仿-甲醇混合物(93-7)洗脫。收集到171mg所需產(chǎn)物粗品，進(jìn)而將此產(chǎn)物再通過(guò)硅膠色譜純化，使用氯仿-甲醇混合物(94-6)洗脫，從而分離到所需產(chǎn)物。rf=0.42CHCl3-CH3OH(94-6).質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.06(s,3H),1.31(s,3H),2.11(s,3H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=10Hz),3.92(AB,2H,J=14.0Hz),4.19(s,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.70(d,1H,J=2.5Hz),5.74(m,1H),5.93(m,1H),6.79(m,1H),7.26(d,1H,J=9.0Hz),7.94(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).實(shí)施例2:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-(乙氧基乙?；?-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含300mg前一實(shí)施例步驟C所制產(chǎn)物、210mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和110mg N-(3-二甲氨丙基-N′-乙基)碳二亞胺的溶液中加入55μl 2-乙氧基乙酸。在室溫下攪拌18小時(shí)后，加100ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)介質(zhì)，然后依次用10％硫酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。得到362mg產(chǎn)物，進(jìn)而通過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷-甲醇混合物97.5-2.5洗脫。蒸除溶劑并減壓干燥所得產(chǎn)物。這樣得到265mg所需產(chǎn)物。rf=0.30，洗脫劑二氯甲烷-甲醇(95-5)。步驟B:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含245mg步驟A所得產(chǎn)物和10ml甲醇的溶液中加入50mg對(duì)-甲苯磺酸。室溫下攪拌5小時(shí)，然后加乙酸乙酯-己烷混合物稀釋?zhuān)锰妓釟溻c稀溶液洗滌，并用水和鹽水沖洗，干燥并蒸發(fā)至干。然后將所得的163mg產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析，使用二氯甲烷-甲醇混合物(92-8)洗脫。得到116mg產(chǎn)物。rf=0.20氯仿-甲醇(94-6)。質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s.3H).1.17(t.3H.J=7.0Hz),1.30(s,3H),2.22(s,3H),2.26(s,3H),3.56(q,2H,J=7.0Hz),3.66(d,1H,J=10.0Hz),4.18(m,1H),4.71(ws,2H),5.48(dd,1H,J=3.0and10.0Hz),5.66(ws,1H),5.72(d,1H,J=5.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.21(d,1H)J=9.0Hz),7.90(dd,1H,J=9.0Hz),11.65(ws,1H),15.25(極寬峰，1H).實(shí)施例3:(Z)7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-3(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:(Z)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)-乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如前一實(shí)施例步驟A所述，以300mg實(shí)施例1步驟C的產(chǎn)物和100mg 2-吡啶基乙酸鹽酸鹽為原料進(jìn)行制備，得到135mg所需產(chǎn)物。rf=0.64CH2Cl2/THF(50-50)rf=0.45CH2Cl2/THF(94-6).步驟B:(Z)7-((6-脫氧5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如實(shí)施例1最后一步所述，以135mg步驟A所制產(chǎn)物為原料進(jìn)行制備，得到29mg所需產(chǎn)物。質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.09(s,3H),1.30(s,3H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.48(s,3H),3.66(d,1H,J=10.0Hz),4.16(m,1H),5.49(dd,1H,J=3.0and10.0Hz),5.60(d,1H,J=2.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),6.82(s,1H),7.08(dd,1H,J=5.0和7.5Hz),7.12(d,1H,J=9.0Hz),7.62(1d,1H,J=8.0Hz),7.80(d,1H,J=9.0 Hz),7.94(dd,1H,J=7.5and8Hz),8.16(d,1H,J=5 Hz),11.65(ws,1H),13.04(m,1H),13.81(m,1H).制備例3:7-羥基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯步驟A:4-羥基-8-甲基-2-氧代-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在1.2l二氯甲烷和120.65g制備例2步驟B所制產(chǎn)物的混合物中加入106.7g DMAP。將所得混合物用冰浴冷卻，然后在50分鐘內(nèi)加入57.1ml氯甲酸乙酯，期間維持溫度低于5℃。再加入26.6gDMAP和21ml氯甲酸乙酯，爾后再加入21.3g DMAP和8.4ml氯甲酸乙酯。然后將反應(yīng)介質(zhì)傾入到1l1M酸式磷酸鈉(NaHPO4)水溶液中，隨后加酸式磷酸鈉粉末以使pH等于6。水相用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相并用1N HCl溶液、水依次洗滌、潷析、干燥、過(guò)濾并濃縮至干。得到144.63g所需產(chǎn)物步驟B:8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯0℃下，在1小時(shí)30分鐘內(nèi)將76ml偶氮二羧酸二烷基酯(DEAD)加到包含1.2l二氯甲烷、120.90g前一步驟所制產(chǎn)物、54ml芐醇和109.1g三苯膦的溶液中。然后過(guò)濾并將濾液傾入到500ml 1M酸式磷酸鈉溶液中。用二氯甲烷提取，然后洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮至干。將所得的355.5g產(chǎn)物溶于二氯甲烷，然后將此反應(yīng)混合物置于冰箱中過(guò)夜。過(guò)濾后蒸發(fā)濾液并干燥。得到324.7g產(chǎn)物，然后將此產(chǎn)物溶于異丙醚，攪拌，過(guò)濾，用乙醚沖洗并干燥。減壓蒸發(fā)后得到251g粗產(chǎn)物，進(jìn)而通過(guò)硅膠色譜純化，用二氯甲烷、二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(90-10)依次洗脫，從而得到所需產(chǎn)物。步驟C:7-羥基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在包含90g前一步驟所制產(chǎn)物和2l THF的溶液中加入1l 1N HCl溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)。加入2l二氯甲烷，然后用10％碳酸氫鈉水溶液、鹽水依次洗滌。干燥后蒸發(fā)至干，并將所得產(chǎn)物在乙醚在中漿化，分離，沖洗并減壓干燥。得到59.8g所需產(chǎn)物。rf=0.15CH2Cl2-CH3CO2Et(95-5).NMR譜DMSO位置6上的H6.89ppmOH的H 10.71(s)ppm甲氧基的H 5.29(s)ppmCH2CH3的H 4.33(a)CH2CH3的H 1.29(t)8位上甲基的H 2.16(s)ppm實(shí)施例4乙基7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯按照實(shí)施例1步驟A所述，以制備例1和3的產(chǎn)物為原料進(jìn)行操作，得到所需產(chǎn)物。rf=0.55乙醚-己烷1-2。步驟B:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含330mg步驟A所制產(chǎn)物和10ml無(wú)水乙醇的溶液中加入35mg 10％鈀-炭。然后在低氫氣壓下室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。過(guò)濾后，蒸發(fā)乙醇至干，殘留物在異丙醚存在下用超聲波處理研制。分離并干燥，之后得到189.4mg所需產(chǎn)物。rf=0.43CH2Cl2-MeOH(91-9).質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.22(s,3H),2.25(s,3H),3.48(s,3H),3.66(d,1H,J=10.0Hz),4.18(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.66(d,1H,J=2.0Hz),5,73(ws,1H),5.93(t,1H,J=3Hz),6.78(t,1H,J=3.0Hz),7.23(d,1HH,J=9.0Hz),7.86(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).實(shí)施例5:3-乙?；?7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在含1g實(shí)施例1步驟C所制產(chǎn)物、746mg 4-二甲氨基吡啶、433mgN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和20ml二氯甲烷的溶液中加入136μl乙酸。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后加二氯甲烷稀釋。將所得溶液用10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，繼之干燥、過(guò)濾并濃縮至干。將反應(yīng)混合物在己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)中研制，分離及干燥后，得到634mg所需產(chǎn)物。rf=0.63CH2Cl2-MeOH(94-6).步驟B:3-乙?；?7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含568.4g步驟A所制產(chǎn)物、20ml甲醇和15ml二氯甲烷的溶液中加入80mg對(duì)-甲苯磺酸。在室溫下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入到二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物中。水相用二氯甲烷提取，繼之干燥，過(guò)濾并減壓濃縮至干。得到254mg所需產(chǎn)物。rf=0.39CH2Cl3-MeOH(94-6)。質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)1.06(s,3H),1.30(s,3H),2.22(s,3H),2.24(s,3H),2.66(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=9.5Hz),4.18(ws,1H),5.48(dd,1H,J=3和9.5Hz),5.69(d,1H,J=2.5Hz),5.75(d,1H,J=5Hz),5.93(t,1H,J=3.0Hz),6.79(r,1H,J=3.0Hz),7.25(d,1H,J=8.5Hz),7.92(d,1HH,J=8Hz),11.66(ws,1H),15.44(ws,1H).制備例4:7-羥基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲氧基丙酯步驟A碳酸[8-甲基-2-氧代-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]·2-甲基丙基酯向包含6.907g制備例2步驟B的產(chǎn)物和40ml四氫呋喃的溶液中依次加入6.96ml三乙胺和3.57ml氯甲酸異丁酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加四氫呋喃稀釋?zhuān)^之用10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮至干。在己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)存在下用超聲波處理研制，之后分離并干燥。得到7.475g產(chǎn)物。rf=0.74 CH2Cl2-MeOH(94-6)。步驟B:4-羥基-8-甲基-2-氧代-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯在包含7.30g步驟A所制產(chǎn)物和50ml二氯甲烷的溶液中加入2.37g DMAP，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并減壓濃縮。硅膠層析所得產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脫。蒸除溶劑，繼之干燥。得到3.0g所需產(chǎn)物。rf=0.38己烷-乙酸乙酯(1-1)。步驟C:8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯0℃下，向包含2.80g前一步驟所制產(chǎn)物、928μl芐醇和2.34g三苯膦的混合物中加入1.422ml偶氮二羧酸二乙酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入976mg三苯膦和585μl偶氮二羧酸二乙酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濃縮后，進(jìn)行硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脫。蒸除溶劑，隨后干燥。得到2.18g所需產(chǎn)物。rf=0.25己烷-乙酸乙酯(2-1)步驟D:7-羥基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯向包含2.00g前一步驟所制產(chǎn)物和79ml四氫呋喃的溶液中加入35ml 1M鹽酸水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)稀釋。分離各相，并將水相用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)提取。合并有機(jī)相，用1M磷酸二氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮至干。將殘留物在己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)存在下用超聲波處理研制。在分離及干燥之后，收集到1.27g產(chǎn)物。rf=0.64二氯甲烷-甲醇(94-6)。實(shí)施例6:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基2-氧代-4-(苯甲氧基)2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯以制備例4的產(chǎn)物和制備例1的產(chǎn)物為原料，如實(shí)施例1步驟A所述進(jìn)行操作，得到所需產(chǎn)物。步驟B:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含430mg步驟A所制產(chǎn)物、4ml乙醇和3ml四氫呋喃的溶液中加入50mg 10％鈀-炭，在氫氣氛下攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑至干。將殘留物在有異丙醚存在下用超聲波處理研制并分離。干燥產(chǎn)物，從而得到279mg所需產(chǎn)物。質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.94(d,5H,J=5.5Hz),1.10(s,3H),1.29(s,3H),1.92(m,2H),2.17(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.64(d,1H,J=10.0Hz),3.89(d,2H,J=6.5Hz),4.15(m,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.54(ws,1H),5.64(d,1H,J=5.0Hz),5.92(m,1H),6.77(m,1H),6.99(d,1H,J=9.0Hz),7.76(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).實(shí)施例7:7-((3-O-(氨基羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯如實(shí)施例1步驟A所述，以6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖和7-羥基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯為原料進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物。rf=0.22己烷-乙酸乙酯(1-2)。步驟B:7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯將包含700mg步驟A所制產(chǎn)物、408mg羰基二咪唑和10ml THF的溶液加熱至回流。然后保持反應(yīng)介質(zhì)回流30分鐘，加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋。用1M磷酸二氫鈉水溶液洗滌，繼之干燥，過(guò)濾并濃縮至干。層析所得產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脫。得到530mg所需產(chǎn)物。rf=0.63(己烷-乙酸乙酯1-2)。步驟C:7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯室溫下，將包含4ml乙醇、2ml THF和300mg前一步驟所制產(chǎn)物的混合物在氫氣氛中攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后，將催化劑用THF沖洗，然后蒸發(fā)所得產(chǎn)物至干，在有乙醚存在下超聲波處理研制，繼之分離并干燥。得到180mg產(chǎn)物。rf=0.52己烷-乙酸乙酯(1-1)。步驟D:7-((3-O-(氨基羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯向包含506mg步驟C所制產(chǎn)物和3ml THF的溶液中加入15ml液氨。然后使液氨蒸發(fā)。殘留物倒入THF-乙酸乙酯-己烷混合物(5-3-2)中形成溶液。用10％硫酸氫鈉水溶液洗滌后，干燥并濃縮至干，在有異丙醚存在下超聲波處理研制殘留物。分離及干燥后，得到310mg所需產(chǎn)物。rf=0.25 CH2Cl2-MeOH(91-9)。質(zhì)子NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)0.98(d,6H,J=6.5Hz),1.02(s,3H),1.27(s,3H),2.01(m,1H),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.47(d,1H,J=10.0Hz),3.47(s,1H),4.08(tl,1H,J=2.5Hz),4.11(d,2H,J=6.5Hz),5.14(dd,1H,J=5和10.3Hz),5.57(d,1H,J=2.5Hz),5.63(s,1H),6.61(ws,2H),7.19(d,1H,J=9Hzz),7.84(d,1H,J=9Hz).制備例5:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亞氨基)乙基]-7-羥基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亞氨基)乙基]-4-羥基-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮將3.183g制備例7步驟A所制產(chǎn)物、4.418g溴乙基O-羥基胺氫溴酸鹽和2.94g乙酸鉀在20cm3乙醇中的混合物加熱回流1小時(shí)。然后蒸除乙醇，在有50ml磷酸二氫鈉水溶液存在下，將殘留物溶于100ml二氯甲烷。干燥后，蒸除二氯甲烷，硅膠層析所得殘留物，用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脫。蒸發(fā)溶劑并干燥，之后得到2.00g產(chǎn)物。rf=0.57CH2Cl2-MeOH(94-6)。步驟B:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亞氨基)乙基]-7-羥基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，向包含1.96g前一步驟所制產(chǎn)物、360μl烯丙醇、1.401g三苯膦和30ml二氯甲烷的溶液中加入914μl偶氮二羧酸二乙酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于0℃下加入180μl烯丙醇、700mg三苯膦和457μl偶氮二羧酸二乙酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后濃縮并通過(guò)硅膠層析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)洗脫，得到2.0g產(chǎn)物。然后將此產(chǎn)物傾入到40ml四氫呋喃中，加入20ml 1M鹽酸水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加30ml己烷-乙酸乙酯混合物1-2進(jìn)行稀釋?zhuān)喜⒂袡C(jī)相，用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。然后在己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)存在下通過(guò)超聲波處理研制，繼之過(guò)濾并干燥。得到1.17g所需產(chǎn)物。rf=0.28己烷-乙酸乙酯(4-1)實(shí)施例8:(E)3-[1-[(2-溴乙氧基)亞氨基]-乙基]-7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亞氨基)-乙基]-7-[(6-脫氧-5--C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，向包含1.12g制備例5步驟A所制產(chǎn)物、1.015g制備例1所制產(chǎn)物、890mg三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中逐滴加入580μl偶氮二羧酸二乙酯，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入450mg三苯膦和295μl偶氮二羧酸二乙酯。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后再加入300mg三苯膦和196μl偶氮二羧酸二乙酯。攪拌1小時(shí)后濃縮，并通過(guò)硅膠層析兩次，用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脫。蒸除溶劑并進(jìn)行干燥。得到862mg所需產(chǎn)物。步驟B:(E)3-[1-[(2-溴乙氧基)亞氨基]-乙基]-7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)-氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯按照實(shí)施例1步驟C所述進(jìn)行操作，由前一步驟所制的產(chǎn)物得到所要產(chǎn)物。rf=0.28乙醚-己烷2-1質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.08(s,3H),1.30(s,3H),2.24(s,3H),2.25(s,3H),228(s,3H),3.47(s,3H),3.65(d,1H,J=9.5Hz),3.74(t,2H,J=5.5Hz),4.17(m,1H),4.48(t,2H,J=5.5Hz),5.48(dd,1H,J=3和9.5Hz),5.64(d,1H,J=2.5Hz),5.71(m,1H),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.81(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H),13.14(wm,1H).制備例9:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-(1-(2-(二甲氨基)乙氧基)亞氨基)-乙基-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯向包含1 50mg實(shí)施例8產(chǎn)物和2ml無(wú)水DMF的溶液中順序加入10碘化四丁銨和53mg 4-二甲胺的1ml DMF溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)，然后傾入到由50ml THF-AcOEt-己烷(2-2-1)和50ml水組成的混合物中。提取水相，然后洗滌有機(jī)相，繼之干燥并濃縮至干。在有異丙醚存在下通過(guò)超聲波處理研制。分離和干燥后，得到55mg所需產(chǎn)物。rf=0.10CH2Cl2-CH3OH(91-9)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.09(s,3H),1.29(s,3H),2.06(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.86(s,6H),3.36(l,2H),3.47(s,3H),3.54(d,1H,J=9.5Hz),4.15(m,1H),4.3 4(l,2H),5.48(dd,1H,J=2.5和9.5Hz),5.63(l,1H),5.93(l,1H),6.78(l,1H),7.00(wm,1H),7.75(wm,1H).實(shí)施例10,11,12,13按照實(shí)施例9所述進(jìn)行操作，制得下列產(chǎn)物:-(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-(1-((2-(4-嗎啉基)乙氧基)亞氨基)乙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.33CH2Cl2-CH3OH(91-9)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.10(s,3H),1.30(s,3H),2.03(s,3H),2.19(s,3H),2.22(s,3H),3.25-3.42(l,4H),3.47(s,3H),3.63(d,1H,J=9.5Hz),4.02(l,6H),4.14(ws,1H),4.34(l,2H),5.48(ddd,1H,J=3和9.5Hz),5.54(d,1H,J=2 H2),5.64(d,1H,J=4.5Hz),5.93(t,1H,J=3.0Hz),6.77(t,1H,J=3.0Hz),7.03(d,1H,J=8.5Hz),7.75(d,1H,J=8.5Hz),11.66(ws,1H).-(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-[1-[[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基]亞氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.50CH2Cl2-CH3OH(94-6)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.10(s,3H),1.30(s,3H),1.70-2.25(m,4H),2.02(s,3H),2.19(s,3H),2.24(s,3H),3.34(m,6H),3.47(s,3H),3.63(d,1H,J=9.5Hz),3.87(ws,1H),4.13(m,1H),4.34(ws,2H),5.00(s,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和9.5Hz),5.53(d,1H,J=2Hz),5.6 3(d,1H,J=5.0Hz),5.92(t,1H,J=3.0Hz),6.78(t,1H,J=3.0Hz),6.98(d,1H,J=9.0Hz),7.71(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).-(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-[1-[[2-[(1H-咪唑-2-基)硫代]乙氧基]亞氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.20CH2Cl2-CH3OH(94-6)質(zhì)子NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)1.09(s,3H),1.30(s,3H)2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.38(m,2H),3.48(s,3H),3.66(d,1H,J=9.5Hz),4.17(dd,1H,J=2.0和3.0Hz),4.37(t,2H,J=5.5Hz),5.48(dd,1H,J=3.0和9.5Hz),5.62(d,1H,J=2Hz),5.93(t,1H,J=3.0Hz),6.78(t,1H,J=3.0Hz),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.21(s,2H),7.82(d,1H,J=9.0Hz),11.66(s,1H).-(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.36CH2Cl2-CH3OH(91-9)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),2.14(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=9.5Hz),4.17(s,1H),4.51(m,4H),5.48(dd,1H,J=2.5和9.5Hz),5.64(d,1H,J=2Hz),5.72(l,1H),5.93(ws,1H),6.78(t,1H,J=3.0Hz),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.81(d,1H,J=9.0Hz),8.01(s,1H),8.54(s,1H),11.66(1,1H).制備例6:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基]-7-羥基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A:(E)3-(乙氧基乙酰基)-4-羥基-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含5.00g 4-羥基-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮、7.30g 4-二甲氨基吡啶和3.816g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽的溶液中加入2.21ml乙氧基乙酸。室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?6小時(shí)。在加二氯甲烷稀釋之后，用磷酸二氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。用硫酸鎂干燥，之后過(guò)濾并蒸發(fā)至干，隨后將所得產(chǎn)物在己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)中研制。分離所得產(chǎn)物并干燥。從而得到5.40g所需產(chǎn)物。步驟B:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基]-4-羥基-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮將包含2g前一步驟所制產(chǎn)物、922mg甲氧基胺鹽酸鹽和1.62g乙酸鉀以及20ml乙醇的混合物加熱回流2小時(shí)。然后蒸發(fā)乙醇至干。將所得產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析，依次用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)、二氯甲烷-甲醇混合物94-6洗脫。蒸發(fā)溶劑并進(jìn)行干燥。得到1.014g產(chǎn)物。rf=0.22CH2Cl2-CH3OH(94-6)步驟C:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1g上一步驟所制產(chǎn)物、208μl烯丙醇、804mg三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中加入534μl偶氮二羧酸二乙酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后再加入402mg三苯膦、104μl烯丙醇和267μl偶氮二羧酸二乙酯。進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時(shí)，繼之減壓濃縮并通過(guò)硅膠層析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脫。蒸發(fā)溶劑并干燥，得到672mg產(chǎn)物。rf=0.60己烷-乙酸乙酯(1-2)。步驟D:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基]-7-羥基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含650mg上一步產(chǎn)物和12ml四氫呋喃的溶液中加入12ml鹽酸水溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋。在用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取之后，合并有機(jī)相，用磷酸二氫鈉溶液洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。殘留物在有己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)存在下通過(guò)超聲波處理研制。分離和干燥后，得到410mg所需產(chǎn)物。rf=0.50己烷-乙酸乙酯(1-1)。實(shí)施例14:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-(2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如實(shí)施例1步驟1所述，以制備例1的產(chǎn)物和制備例6的產(chǎn)物為原料進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物。rf=0.41己烷-乙酸乙酯(1-1)。步驟B:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-(2-乙氧基-1-(甲氧基亞氨基)乙基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在含有170mg前一步驟所制產(chǎn)物、188μl二異丙胺和5ml四氫呋喃的溶液中加入31mg四(三苯膦)合鈀。在0℃下攪拌20分鐘，然后將反應(yīng)介質(zhì)傾入到25ml 10％硫酸氫鈉水溶液和50ml己烷-乙酸乙酯(1-4)溶液的混合物內(nèi)。洗滌有機(jī)相，接著干燥、過(guò)濾并濃縮至干。殘留物通過(guò)硅膠層析，使用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫。蒸除溶劑，并將殘留物在有乙醚存在下超聲波處理研制。分離和干燥之后，得到72mg所需產(chǎn)物。rf=0.41己烷-乙酸乙酯(1-1).質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.96(t,J=7.0Hz),1.03(t,J=7.0Hz),1.08(s),1.29(s),2.20-2.30(m),3.30(m),3.47(s),3.50(m),3.65(d,J=10Hz),3.76(s),3.87(s),4.16(m),4.23(s),4.42(s),5.48(dd,J=3和10Hz),5.60(m),5.68(d,J=5.0Hz),5.93(m),6.78(m),7.10(d,J=9.0Hz),7.16(d,J=9.0Hz),7.77(d,J=9.0Hz),11.65(ws).制備例7:(E)7-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A:3-乙?；?4-羥基-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含10.00g制備例2步驟B產(chǎn)物、14.59g 4-二甲氨基吡啶和7.63g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的溶液中加入2.39ml乙酸。室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后再加入4.86g 4-二甲氨基吡啶和3.82g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。
加二氯甲烷稀釋?zhuān)^之用10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。將殘留物在有己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)存在下超聲波處理研制。分離和干燥后，得到10.04g所需產(chǎn)物。rf=0.79CH2Cl2-CH3OH(95-5).步驟B:(E)4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮將1.7g前一步驟所制產(chǎn)物、892mg甲氧基胺鹽酸鹽、1.151g乙酸鉀和20ml乙醇的混合物加熱至80℃反應(yīng)30分鐘。然后蒸發(fā)至干，將殘留物在有水存在下溶于二氯甲烷，繼之用磷酸二氫鈉水溶液(1M)洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。在有己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)存在下用超聲波研制，干燥后得到1.60g產(chǎn)物。rf=0.28CH2Cl2-CH3O2H(99.5-0.5)步驟C:(E)3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，向包含1.56g步驟B所制產(chǎn)物、366μl烯丙醇、1.413g三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中加入937μl偶氮二羧酸二乙酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后再加入706mg三苯膦、183μl烯丙醇和468μl偶氮二羧酸二乙酯，并在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)硅膠層析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)洗脫。蒸發(fā)溶劑并進(jìn)行干燥。得到1.00g所需產(chǎn)物。rf=0.38己烷-乙酸乙酯(4-1)步驟D:(E)7-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1g步驟C所制產(chǎn)物和20ml四氫呋喃的溶液中加入10ml 1M鹽酸水溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)稀釋。分離各相，并用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)提取水相。合并有機(jī)相，用1M磷酸二氫鈉溶液洗滌，接著干燥、過(guò)濾并濃縮至干。將殘留物用己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)研制。分離并干燥，收集到770mg產(chǎn)物。實(shí)施例15:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-(甲氧基亞氨基)乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如實(shí)施例1所述，以455mg制備例7所制產(chǎn)物和539mg制備例1產(chǎn)物為原料進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物。rf=0.33洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1-1).步驟B:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-(甲氧基亞氨基)乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，依次將460μl二異丙胺、75mg四(三苯膦)合鈀加到6ml四氫呋喃和380mg前一步驟所制產(chǎn)物中。0℃攪拌20分鐘，然后將反應(yīng)介質(zhì)傾入到10％硫酸氫鈉溶液和四氫呋喃-己烷-乙酸乙酯(1-1-1)混合物中。分離各相，并將水相用四氫呋喃-己烷-乙酸乙酯混合物(1-1-1)提取。合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。殘留物在異丙醚存在下通過(guò)超聲波處理研制。分離并減壓干燥，得到180mg所需產(chǎn)物。rf=0.35CH2Cl2-CH3OH(94-6)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.08(s,3H),1.30(s,3H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.47(s,3H),3.65(d,1H,J=10.0Hz),3.95(s,3H),4.17(m,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.63(d,1H,J=2.5Hz),5.70(d,1H,J=5.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.20(d,1H,J=9.0Hz),7.80(d,1H,J=9.0Hz),11.65(ws,1H),13.69(ml,1H).制備例8:(E)7-羥基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A:4-羥基-8-甲基-2-氧代-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲醛室溫下，將700μl甲酸加到包含75ml二氯甲烷、5.0g制備例2步驟B所制產(chǎn)物、6.625g 4-二甲氨基吡啶和3.825g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺的溶液內(nèi)。攪拌16小時(shí)，然后加二氯甲烷稀釋?zhuān)?0％硫酸氫鈉水溶液和1M該溶液依次洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。在乙醚存在下用超聲波研制，然后分離并干燥，得到4.04g所需產(chǎn)物。步驟B:(E)4-羥基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-8-甲基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮將包含2.0g步驟A所制產(chǎn)物、1.08g甲氧基胺鹽酸鹽、1.93g乙酸鉀和20ml乙醇的混合物加熱回流1小時(shí)。然后蒸發(fā)至干，將所得產(chǎn)物溶于二氯甲烷與水(100ml-100ml)的混合溶液中，用酸式磷酸鈉稀溶液洗滌并干燥。蒸發(fā)后，將殘留物在有乙醚存在下用超聲波研制，分離并干燥。得到1.90g產(chǎn)物。步驟C:(E)3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，向包含1.80g前一步驟所制產(chǎn)物、441μl烯丙醇、1.70g三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中加入1.02ml偶氮二羧酸二乙酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于0℃下加入845mg三苯膦、220μl烯丙醇和564μl DEAD。攪拌2小時(shí)，隨后減壓濃縮并通過(guò)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯混合液(3-1)洗脫。蒸除溶劑，然后干燥，得到1.60g產(chǎn)物。步驟D:(E)7-羥基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1.60g前一步驟所制產(chǎn)物和20ml THF的溶液中加入20ml1M鹽酸水溶液。室溫下攪拌6小時(shí)，然后加30ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋反應(yīng)溶液。分離各相，并將水相用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取。將有機(jī)相用1M磷酸二氫鈉溶液洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。殘留物在己烷-乙酸乙酯(3-1)存在下通過(guò)超聲波處理研制。分離并干燥，得到920mg所需產(chǎn)物。rf=0.47己烷-乙酸乙酯(1-2)。實(shí)施例16:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基)]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如實(shí)施例1所述，以制備例8的產(chǎn)物和制備例1的產(chǎn)物為原料進(jìn)行制備，制得所需產(chǎn)物。rf=0.34己烷-乙酸乙酯(1-1)步驟B:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基)]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，向包含430mg步驟A所制產(chǎn)物、533μl二異丙胺和10ml無(wú)水四氫呋喃的溶液中加入87mg四(三苯膦)合鈀。在0℃下攪拌20分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入到50ml硫酸氫鈉水溶液和50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)中。洗滌，接著干燥，過(guò)濾并濃縮至干。硅膠層析，使用二氯甲烷-甲醇混合物95-5洗脫。爾后蒸除溶劑，將殘留物在乙醚存在下通過(guò)超聲波處理研制。分離和干燥之后，得到176mg所需產(chǎn)物。rf=0.34己烷-乙酸乙酯1-1.質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.08(s,3H),1.30(s,3H),2.22(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.65(d,1H,J=10.0Hz),3.90(s,3H),4.16(m,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.61(d,1H,J=2.0Hz),5.70(d,1H,J=5.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.78(d,1H,J=9.0Hz),8.35(s,1H),11.66(ws).實(shí)施例17:3-乙?；?7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的環(huán)丙基氨基甲酸-3′-酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將8.10ml偶氮二羧酸二乙酯逐滴加到包含8.50g制備例2產(chǎn)物、8.44g 6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇-吡喃己糖、11.52g三苯膦、100ml二氯甲烷和20ml四氫呋喃的混合物中。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后加入5.70g三苯膦和4.05ml偶氮二羧酸二乙酯。在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮，所得產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷-丙酮混合物(90-10)洗脫。蒸發(fā)和干燥之后，得到8.304g所需產(chǎn)物。步驟B:7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將2g步驟A所制產(chǎn)物和1.995g羰基二咪唑的混合物加熱回流30分鐘。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，并用100ml四氫呋喃-乙酸乙酯混合物(1-1)稀釋。水洗之后，干燥，過(guò)濾并濃縮。將所得殘留物溶于二氯甲烷，然后硅膠層析，使用二氯甲烷-丙酮混合物(9-1)洗脫。蒸除溶劑，得到1.32g所需產(chǎn)物。rf=0.69CH2Cl2-CH3COCH3(90-10).步驟C:7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在包含1g前一步所制產(chǎn)物和10ml四氫呋喃的混合物中加入1ml異丙胺。然后加入267mg四(三苯膦)合鈀，并在0℃下攪拌30分鐘，接著加入10ml乙醚，隨后過(guò)濾。得到產(chǎn)物，過(guò)濾，分離并用乙醚-四氫呋喃混合物(1-1)沖洗。干燥后，得到880mg產(chǎn)物。然后將此產(chǎn)物傾入到75ml四氫呋喃-乙酸乙酯-己烷混合物(2-2-1)中，將水相用溶劑混合物提取。合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾并濃縮。得到726mg所需產(chǎn)物。步驟D:3-乙?；?7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1.29g步驟C所制產(chǎn)物、1.344g 4-二甲氨基吡喃和719mgN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和15ml二氯甲烷的溶液中加入225μl乙酸。室溫下攪拌6小時(shí)，然后加50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)?0％硫酸氫鈉水溶液洗滌，并干燥。蒸除溶劑，然后采用二氯甲烷-甲醇混合物(98-2)為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析。蒸除溶劑，干燥后得到1.18g所需產(chǎn)物。rf=0.73二氯甲烷-甲醇(94-6).步驟E:3-乙?；?7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的環(huán)丙基-氨基甲酸-3′-酯向包含1.137g前一步所制產(chǎn)物和5ml二甲基甲酰胺的溶液中加入783μl DBUt和362μl環(huán)丙胺。攪拌反應(yīng)介質(zhì)3小時(shí)，然后再加入181μl環(huán)丙胺。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后在有硫酸氫鈉水溶液存在下將反應(yīng)介質(zhì)傾入到80ml己烷-乙酸乙酯混合物1-2。用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取。合并有機(jī)相，洗滌，干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)后，干燥殘留物。得到1.040g所需產(chǎn)物。rf=0.58CH2Cl2-MeOH(90-10)。質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)-0.43(m,2H),0.60(m,2H),1.04(s,3H),1.18(s,3H),2.19(s,3H),2.65(s,3H),3.12(m,1H),3.45(s,3H),-3.49(m,1H),-4.02(ws,1H),5.18(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.60(ws,1H),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.50(ws,1H),7.90(d,1H,J=9.0Hz),13.75(ws,1H).實(shí)施例18:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-(甲氧基亞氨基)乙基)-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的環(huán)丙基-氨基甲酸-3′-酯將包含100mg前一實(shí)施例所制產(chǎn)物、34mg甲氧基胺鹽酸鹽、50mg乙酸鉀和2ml乙醇的混合物加熱回流1小時(shí)。然后蒸發(fā)乙醇至干，將殘留物溶于40ml二氯甲烷。用1M磷酸二氫鈉水溶液洗滌，繼之用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，并采用制備板進(jìn)行層析。提取后，蒸除溶劑，然后將所得產(chǎn)物溶于乙醚，加入正-戊烷。分離所形成的產(chǎn)物并干燥。得到56mg所需產(chǎn)物。rf=0.41CH2Cl2-MeOH(94-6).質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.44(m,2H),0.60(m,2H),1.04(s,3H),1.26(s,3H),2.20,(s,3H),2.27(s,3H),3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.95(s,3H),4.09(m,1H),5.19(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.55(ws,1H),5.64(d,1H,J=5.0Hz),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.51(m,1H),7.79(d,1H,J=9.0Hz),13.67(ml,1H)實(shí)施例19:(E)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-3-(1-二甲基亞肼基)乙基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的環(huán)丙基-氨基甲酸-3′-酯如前一實(shí)施例所述進(jìn)行操作，但使用Me2N-NH2代替NH2OMe·Hcl，得到所需產(chǎn)物。質(zhì)子NMR(300NHz,DMSO-d6,ppm)0.43(m,2H),0.60(m,2H),1.04(s,3H),1.25(s,3H),2.16(s,3H),2.68(s,6H),2.76(s,3H),3.44(s,3H),3.48(d,1H,J=10.0Hz),4.07(ws,1H),5.18(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.51(ws,1H),5.61(d,1H,J=5.0Hz),7.05(d,1H,J=9.0Hz),7.50(ws,1H),7.78(d,1H,J=9.0Hz),14.50(ws,1H).實(shí)施例20:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((5-甲基-3-異噁唑基)氨基)-羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯步驟A:7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯0℃下，向包含8.00g制備例3產(chǎn)物、5.207g 6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來(lái)蘇-吡喃己糖和50ml二氯甲烷的混合物中加入5.33ml偶氮二羧酸二異丙酯。室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入3.6g三苯膦和2.7ml偶氮二羧酸酯，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)介質(zhì)，并進(jìn)行硅膠層析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(2-3)洗脫。將得到的8.43g產(chǎn)物傾入到70ml四氫呋喃中，加入5.17g羰基二咪唑，并加熱回流反應(yīng)介質(zhì)30分鐘。冷卻溶液并用100ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋?zhuān)又昧姿岫溻c水溶液洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。硅膠層析所得產(chǎn)物，使用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脫。蒸發(fā)溶劑和干燥后，得到6.48g所需產(chǎn)物。步驟B:7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯向包含6.00g步驟A所制產(chǎn)物、30ml乙醇和15ml四氫呋喃的溶液內(nèi)加入600mg 10％鈀-炭。將此混合物在氫氣壓下攪拌6小時(shí)，繼之過(guò)濾并用THF沖洗。蒸發(fā)溶劑并進(jìn)行干燥。得到4.572g所需產(chǎn)物。rf=0.59CH2Cl2-MeOH(91-9).步驟C:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((5-甲基-3-異噁唑基)氨基)-羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯將含254mg 5-甲基氨基異噁唑和2ml無(wú)水四氫呋喃的溶液冷卻至-76℃。然后在-76℃下加入1.08ml 1.6M正丁基鋰己烷溶液。攪拌下維持反應(yīng)混合物15分鐘。加入400mg前一步驟所制產(chǎn)物的2mlTHF溶液。攪拌下，將反應(yīng)混合物在-76℃下維持2小時(shí)，然后在-20℃保持40分鐘。用150ml含20％己烷的乙酸乙酯稀釋?zhuān)又?0ml10％硫酸氫鈉水溶液、水及鹽水依次洗滌，干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)至干。收集到504mg產(chǎn)物，然后將該產(chǎn)物加溶于少量含10％甲醇的二氯甲烷中。采用二氯甲烷-乙醇混合物10％為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析。蒸發(fā)溶劑后，得到264mg產(chǎn)物，進(jìn)而再次進(jìn)行硅膠層析，使用二氯甲烷-甲醇混合物(94-6)洗脫。得到145mg產(chǎn)物，從而得到所需產(chǎn)物。rf=0.21CH2Cl2-CH3OH(95-5).質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.05(s,3H),1.28(m,3H),1.28(m,3H),2.19(s,3H),2.37(s,3H),3.49(s,3H),3.57(d,1H,J=10.0Hz),4.19(ws,1H),4.32(q,2H,J=7.0Hz),5.25(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.61(ws,1H),5.83(s,1H),6.56(s,1H),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.8 3(d,1H,9.0Hz).
以前一實(shí)施例步驟B所制產(chǎn)物和相應(yīng)的胺為原料，如上一實(shí)施例所述進(jìn)行操作，可以制得下列產(chǎn)物。實(shí)施例21:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((2-噻唑基)氨基)-羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.07CH2Cl2-CH3OH(95-5)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.25(t,3H,J=7.0Hz),1,29(s,3H),2.18(s,3H),3.51(s,3H),3.57(d,1H,J=10.0Hz),4.21(m,3H),5.28(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.57(ws,1H),5.80(d,1H,J=5.0Hz),7.05(dl,1H,J=9.0Hz),7.77(d,1H,J=9.0Hz),7.22(d,1H,J=3.5Hz),7.42(d,1H,J=3.5Hz z),11.95(ws,1H).實(shí)施例22:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((苯甲基)氨基)-羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.30CH2Cl2-CH3OH(95-5)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.27(s,2H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.17(s,3H),3.48(s,2H),3.51(d,1H,J=10.0Hz),4.11(ws,1H),4.21(m,2H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.22(dd,1H,J=3.0and10.0Hz),5.59(d,1H,J=2.0Hz),5.71(l,1H),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.30(ml,5H),7.85(d,1H,J=9.0Hz),7.92(t,1H,J=6.0Hz).實(shí)施例23:7-[(3-O-(((環(huán)戊基)氨基)羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.32CH2Cl2-CH3OH(95-5)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.26(s,3H),1.32(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),1.40-1.90(m,8H),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.50(d,1H,J=10.0Hz),3.82(m,1H),4.08(l,1H),4.32(q,2H,J=7.0Hz),5.19(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(ws,1H),5.64(l,1H),7.18(d,1H,J=9.0Hz),7.33(d,1H,J=7.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例24:7-[(3-O-(氨基羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.66CH2Cl2-CH3OH(95-5)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.03(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.18(s,3H),3.47(s,3H),3.48(l,1H),4.08(dd,1H,J=2.5和3.0Hz),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.15(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(d,1H,J=2.5Hz),6.55-6.75(l,2H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例25:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((2-吡啶基甲基)氨基)羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.11CH2Cl2-CH3OH(95-5)質(zhì)子NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.28(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.16(s,3H),3.50(s,3H),3.54(d,1H,J=10.0Hz),4.11(ws,1H),4.36(m,4H),5.22(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.60(d,1H,J=2.0Hz),5.73(l,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.29(t,1H,J=6.0Hz),7.36(d,1H,J=8.0Hz),7.83(m,2H),7.97(t,1H,J=6.0Hz),8.22(m,1H).實(shí)施例26:7-[(3-O-(環(huán)丙基氨基)羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.32CH2Cl2-CH3OH(92-8)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.43(m,2H),0.59(m,2H),1.03(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.19(s,3H),3.45-3.48(m,2H),3.44(s,3H),4.09(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.17(dl,1H,J=10.0Hz),5.58(ws,1H),5.65(m,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.50(ws,1H),7.85(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例27:7-[(3-O-((環(huán)丁基氨基)羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.38CH2Cl2-CH3OH(92-8)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.01(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),1.58(m,2H),1.93(m,2H),2.15(m,2H),2.17(s,3H),3.46(s,3H),3.28(d,1H,J=10.0Hz),4.00(m,1H),4.07(ws,1H),4.36(q,2H,J=7.0Hz),5.15(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.57(d,1H,J=2.0Hz),5.67(m,1H),7.18(d,1H,J=9.0Hz),7.63(d,1H,J=8.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例28:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.30CH2Cl2-CH3OH(92-8)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.03(s,3H),1.09(d,6H,J=6.5Hz),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.00Hz),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.50(d,1H,J=10.0Hz),3.67(m,1H),4.08(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.19(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(d,1H,J=2.0Hz),5.65(ws,1H),7.18(d,1H,J=9.0Hz),7.22(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例29:7-[(6-脫氧-3-O-(((1,1-二甲基乙基)氨基)羰基)-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.37CH2Cl2-CH3OH(92-8)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.26(s,12H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.19(s,3H),3.46(s,3H),4.06(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.17(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(d,1H,J=2.5Hz),5.62(ws,1H),7.03(ws,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例30:7-[(3-O-((環(huán)己基氨基)羰基)-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.33CH2Cl2-CH3OH(92-8)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.00-1.80(m,10H),1.03(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.63(d,1H,J=10.0Hz),4.08(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.20(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.61(d,1H,J=2.0Hz),5.65(ws,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.25(d,1H,J=8.0Hz),7.86(d d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例31:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.22CH2Cl2-CH3OH(85-15)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.20(t,3H,J=7.0Hz),1.30(s,3H),2.12(s,3H),2.60(ws,3H),3.04(l,8H),3.44(s,3H),3.54(d,1H,J=10Hz),4.05(m,3H),5.4(dd,1H,J=3和10Hz),5.50(d,1H,J=2.0Hz),5.62(d,1H,J=4.5Hz),6.93(d,1H,J=9.0Hz),7.65(d,1H,J=9.0Hz).實(shí)施例32:(Z)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2,3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1.452g(Z)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2,3-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和15ml無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入611mg吡啶乙酸鹽酸鹽和1.29mg 4-二甲氨基吡啶。然后加入606μl二異丙基碳二亞胺。攪拌下維持反應(yīng)介質(zhì)20小時(shí)。爾后加入305.5g吡啶乙酸鹽酸鹽和0.645mg 4-二甲氨基吡啶。繼續(xù)攪拌12小時(shí)，然后加250ml二氯甲烷稀釋?zhuān)?0ml 1N磷酸二氫鈉水溶液、水及鹽水依次洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。然后將所得的4.06g產(chǎn)物在0℃下溶于乙醚。分離后，得到1.594g產(chǎn)物，進(jìn)而通過(guò)硅膠色譜純化，使用CH2Cl2-MeOH混合物(96.5-3.5)洗脫。從而得到1.54g產(chǎn)物，隨后將此產(chǎn)物在無(wú)水乙醇中研制，并冷卻到-10℃。分離和干燥之后，濃縮母液至干，并將所得到的0.317g產(chǎn)物在5ml乙醇中研制，加入4ml乙醚。分離和干燥后，得到287mg所需產(chǎn)物。rf=0.40CH2Cl2-CH3OH(95-5).實(shí)施例33:(Z)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
0℃下，將1.15g前一實(shí)施例所制產(chǎn)物加到含10％水的三氟乙酸溶液中。在0℃下攪拌4分鐘，然后加入由40ml 2M K2HPO4，和40ml2M KH2PO4構(gòu)成的80ml緩沖液。分離沉淀物，繼之溶于二氯甲烷和四氫呋喃中，用10％碳酸氫鈉和鹽水依次洗滌，并干燥。蒸除溶劑，收集到1.09g產(chǎn)物。然后將此產(chǎn)物分散到4ml無(wú)水乙醇中，過(guò)濾分離不溶物。在用乙醇沖洗并干燥之后，得到291mg所需產(chǎn)物。實(shí)施例34:(Z)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的氨基甲酸3′-酯步驟A:(Z)7-[(2,3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含210mg前一實(shí)施例產(chǎn)物和10ml四氫呋喃的溶液中加入84mg羰基二咪唑?；亓鞣磻?yīng)介質(zhì)1小時(shí)，爾后再加入40mg羰基二咪唑。繼續(xù)加熱回流1小時(shí)，然后加乙酸乙酯稀釋?zhuān)?M酸式磷酸鈉溶液洗滌，然后再用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。干燥后得到107mg所需產(chǎn)物。步驟B:(Z)7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-(1-羥基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的氨基甲酸3′-酯在燒瓶?jī)?nèi)冷凝大約15ml氨，加入107mg步驟A所得產(chǎn)物，然后在氨回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)溶液30分鐘，將氨逸散。爾后將所得產(chǎn)物倒入到100ml四氫呋喃和50ml 10％硫酸氫鈉水溶液中。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，隨后干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。在超聲波條件下，用異丙醚研制所得產(chǎn)物。分離和干燥后，得到89mg所需產(chǎn)物。rf=0.27CH2Cl2-CH3OH(90-10)質(zhì)子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.05(s,2H),1.26(s,3H),2.19(s,3H),3.47(s,3H),3.50(l,1H),4.07(ws,1H),5.15(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.52(d,1H,J=2.5 Hz),5.60(ws,1H),6.50-6.70(l,2H),6.82(s,1H),7.05(t,1H,J=8.0Hz),7.09(d,1H,J=9.0Hz),7.63(m,1H),7.79(d,1H,J=9.0Hz),7.92(t1,1H.J=7.5Hz),8.16(t,1H,J=6.0Hz),13.81(ws,1H),16.0(ws,1H).實(shí)施例35:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步驟A:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯向含4.52g實(shí)施例4步驟A產(chǎn)物的溶液中順序加入1.3ml 1,2-二氫吡喃和70mg對(duì)-甲苯磺酸。室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘，繼之用碳酸鈉洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。隨后通過(guò)硅膠色譜純化，使用己烷-乙酸乙酯混合物7-3洗脫。得到1.92g所需產(chǎn)物。rf=0.38己烷-乙酸乙酯(1-1)。步驟B:7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯向包含1.92g步驟A產(chǎn)物和25ml四氫呋喃的溶液中加入200mg鈀-炭，室溫下在氫氣壓下攪拌1小時(shí)。然后濾除催化劑，蒸發(fā)溶劑至干。將殘留物溶于乙醚，用己烷沉淀，蒸發(fā)溶劑至干，然后減壓干燥。得到1.629g產(chǎn)物。rf=0.30己烷-乙酸乙酯(1-4)。步驟C:7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，將350mg前一步產(chǎn)物在10ml四氫呋喃中的溶液用氨(即通過(guò)鼓入氨)飽和。然后在室溫下攪拌反應(yīng)溶液2天，繼之加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-4)稀釋?zhuān)?0ml 10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮至干。爾后將所得產(chǎn)物(340mg)溶于10ml甲醇和10ml二氯甲烷。加入50mg對(duì)-甲苯磺酸一水合物。在室溫下攪拌3小時(shí)，繼之加70ml二氯甲烷稀釋?zhuān)锰妓釟溻c飽和水溶液洗滌，干燥并濃縮至干。用異丙醚研制后，分離不溶物部分，收集到170mg所需產(chǎn)物。NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),2.23(s,3H),2.24(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=10Hz),4.18(ws,1H,),5.48(dd,1H,J=3和10Hz),5.66(d,1H,J=2.5Hz),5.74(ws,1H),5.93(t,1H,J=3Hz),6.78(t,1H,J=3Hz),7.24(d,1H,J=9Hz),7.85(d,1H,J=9Hz),8.73(ws,1H H),8.98(ws,1H),11.66(ws,1H),13.50(ws,1H).實(shí)施例36:3-(環(huán)丙基羰基)-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯向包含400mg實(shí)施例1步驟C產(chǎn)物、173mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和306mg 4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液中加入78μl環(huán)丙烷羧酸。室溫下攪拌5小時(shí)。再加入86mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和159mg 4-二甲氨基吡啶。繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜，爾后加50ml二氯甲烷稀釋?zhuān)?0ml 10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，并干燥。蒸發(fā)溶劑至干。得到408mg產(chǎn)物(rf=0.78CH2Cl2-MeOH94-6)。隨后將此產(chǎn)物溶于15ml甲醇與10ml二氯甲烷的混合物中，加入60mg對(duì)-甲苯磺酸并在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加二氯甲烷稀釋?zhuān)锰妓釟溻c水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮至干。采用硅膠色譜純化，使用CH2Cl2-MeOH(94-6)洗脫。將所得產(chǎn)物溶于1ml乙醚中形成溶液，然后加5ml正戊烷進(jìn)行沉淀。分離及干燥后，得到139mg所需產(chǎn)物。NMR(300MHz,DMSO,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),1.24(ws,2H),1.27(ws,2H),2.24(s,3H),2.25(ws,3H),3.48(s,3H),3.58(m,1H),3.66(d,1H,J=10 Hz),4.18(l,1H),5.48(dd,1H,J=3和10Hz),5.68(d,1H,J=2.5Hz),5.75(d,1H,J=5Hz),5.93(t,1H,J=3Hz),6.79(t,1H,J=3Hz),7.24(d,1H,J=9Hz),7.91(d,1H,J=9Hz),11.67(s,1H),13.88(l,1H).藥物組合物實(shí)施例制備包含下列成分的片劑:實(shí)施例4的產(chǎn)物............................150mg賦形劑s.g.f. ............................1g賦形劑部分:淀粉，滑石，硬脂酸鎂實(shí)施例5的產(chǎn)物............................150mg賦形劑s.q.f.............................1g賦形劑部分淀粉，滑石，硬脂酸鎂實(shí)施例2的產(chǎn)物............................150mg賦形劑s.q.f.....................................1g賦形劑部分淀粉，滑石，硬脂酸鎂還可以由這些鹽制備注射液。本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究A-在液體培養(yǎng)基中的稀釋方法制備若干其中配置有相同數(shù)量無(wú)菌營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基的試管。在每一試管內(nèi)放入增加量的受測(cè)產(chǎn)物，然后將每支試管用菌株接種。在37℃溫室中培養(yǎng)24小時(shí)后，通過(guò)透射法評(píng)估生長(zhǎng)抑制情況，以微克/cm3表示所測(cè)定的最低抑制濃度(M.I.C.)。采用下列菌株金黃色葡萄球菌 011HT3金黃色葡萄球菌 011UC4金黃色葡萄球菌 011HT28表皮葡萄球菌 012G020金黃色葡萄球菌 011DU5金黃色葡萄球菌 011CB20金黃色葡萄球菌 011HT26表皮葡萄球菌 012GO39表皮葡萄球菌 012HI1Staph.coag.negative012HT5Staph.coag.negative014HI1釀濃葡萄球菌 02A1UC1得到下列結(jié)果0.04＜MIC＜20B-對(duì)回旋酶B的抑制本發(fā)明產(chǎn)物為回旋酶B的抑制劑；其抑制50％DNA超螺旋的劑量小于5ug/ml。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其鹽
其中R1代表氫原子；羥基；任選被氧、硫或氮原子間斷的含有至多12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、鏈烯基或炔基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，一個(gè)或多個(gè)OH,C≡N,NO2，
基團(tuán)取代，其中Ra和Rb相同或不同并代表氫原子，含有多至8個(gè)碳原子的烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選含有另一個(gè)選自氮、硫或氧雜原子的雜環(huán)；或者R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代的含有至多8個(gè)碳原子的烷氧基，或者R1代表NRcRd基團(tuán)，其中Rc和Rd相同或不同且代表氫原子或任選被氧、硫或氮原子間斷的含有至多12個(gè)碳原子的烷基，該烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成任選含有另一個(gè)選自氮、硫或氧雜原子的雜環(huán)，X代表氧原子，或N-Nalk1或NOalk2基團(tuán)，其中alk1和alk2代表任選被氧、硫或氮原子間斷的含有至多12個(gè)碳原子的烷基，該烷基基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，被一個(gè)或多個(gè)
基團(tuán)取代，其中的Re和Rf彼此相同或不同且代表氫原子，可任選取代的含有至多8個(gè)碳原子的烷基，或者Re和Rf能夠與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)另外還可以含有一個(gè)氧、硫原子和另一個(gè)氮原子，R2代表氫原子或鹵原子，R3代表氫原子，含有至多8個(gè)碳原子的烷基或鹵原子，R4代表
基團(tuán)，其中Rg和Rh彼此相同或不同且代表氫原子，含有至多8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀烷基，任選取代的芳基或雜芳基，或者Rg和Rh與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)還可以另外含有一個(gè)氧原子，硫原子或另一個(gè)氮原子，或者R4代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，一個(gè)或多個(gè)羥基，一個(gè)或多個(gè)含有至多8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基基團(tuán)取代的芳基或雜芳基基團(tuán)，R5代表氫原子，含有至多4個(gè)碳原子的O-烷基基團(tuán)，R6代表烷基或CH2-O-烷基基團(tuán)，其中的烷基代表含有至多8個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，R7代表氫原子或含有至多8個(gè)碳原子的烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表氫原子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表甲基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中R6代表甲基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中R7代表氫原子或甲基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中R5代表OCH3基團(tuán)。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中R4代表基團(tuán)
8．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中R4代表NH-環(huán)丙基基團(tuán)。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表氧原子。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表NOR基團(tuán)，R代表任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代、并任選被氧、氮、硫原子間斷和任選載有任意取代雜環(huán)基的烷基基團(tuán)。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表NOCH3。
12．根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表任選被氧或硫原子間斷的烷基基團(tuán)，任選被氧或硫間斷的O-烷基基團(tuán)，NH2基團(tuán)。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1為CH3,
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表甲基或O-乙基。
15．下列式(Ⅰ)化合物-3-乙?；?7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-3-(1-(甲氧基亞氨基)-乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙?；?-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-3-(環(huán)丙基羰基)-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來(lái)蘇-吡喃己糖基)氧基)-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯。
16．制備權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物的方法
其中各取代基的定義同權(quán)利要求1，其特征在于使式(Ⅱ)化合物
其中R8代表游離或被保護(hù)羥基，Z代表氫或
基團(tuán)，X,R1,R2和R3的定義同上，OR9代表游離或被保護(hù)羥基，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R5,R6和R7的定義同上，OR′4代表被保護(hù)羥基，R″4代表氫原子，或者R′4和R″4與它們所鍵連的碳原子一起形成環(huán)
得到式(Ⅳ)化合物
其中各取代基的定義同上，然后將如此得到的式(Ⅳ)化合物進(jìn)行下列全部或部分步驟-在任選保護(hù)OR′4鄰位的糖羥基之后，釋放位置4的羥基，-如果Z代表氫原子，在對(duì)能進(jìn)行反應(yīng)的羥基任選保護(hù)后引入
基團(tuán)，-通過(guò)取代R′4基團(tuán)引入基團(tuán)
-修飾X基團(tuán)。
17．新化學(xué)產(chǎn)品式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
18．用作藥物的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)化合物。
19．藥物組合物，其中包含至少一種權(quán)利要求18中所述的藥物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(Ⅰ)化合物R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1227564SQ9719722
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月11日
發(fā)明者M·克利奇, P·勞林, B·穆斯基, L·施奧 申請(qǐng)人:赫斯特·馬里恩·魯索公司