專利名稱：治療皮膚病癥的氧雜二酸及相關(guān)化合物的制作方法
本申請為申請系列No.08/636,540的部分連續(xù)申請，其于1996年4月25日提出申請，審查待決。
本發(fā)明涉及一類用作局部治療皮膚病癥的活性成份的新穎化合物，含這些化合物的組合物及使用這些化合物和組合物治療皮膚病癥的方法。此類化合物包括式(Ⅰ)化合物
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11；n是1到18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立為氫或非氫取代基，優(yōu)選的非氫取代基包括烷基、烯基、氧雜烷基、芳烷基和芳基；且X、X1、X2、X3、Y和Z獨立為O、NH或S，優(yōu)選的化合物包括那些式中X、X1、X2、X3、Y和Z各為氧，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各為氫的化合物。
皮膚應(yīng)用具有完全碳主鏈的α-羥基酸已說明于美國專利No.5,091,171。使用2-羥基烯酸的化妝品組合物揭示于例如美國專利No.5,108,751。這些化合物必須在碳主鏈上具有未取代的α-羥基且專用于提供皮膚有益效果。然而，由于α-羥基酸需要在低的pH范圍下操作，已知該范圍對最常見形式例如羥乙酸和乳酸而言，會引起皮膚過敏，因此逐漸減少使用α-羥基酸。
包含直鏈完全碳主鏈的二羧酸的局部用調(diào)配物已被提出作為α-羥基酸的替代品。例如，美國專利No.4,292,326；No.4,386,104和No.5,385,943都說明了有7至13個碳原子的二羧酸在治療各種皮膚癥狀中的應(yīng)用。同樣地，美國專利No.4,885,282說明4至18個碳原子的二羧酸化合物適用于治療皮膚病變。
這些二羧酸的使用問題在于其不溶于水溶液的特性。這些溶液占化妝品傳遞系統(tǒng)的大部分。同時，具有完全碳主鏈的二羧酸于環(huán)境溫度下呈固體，極其難于處理；若要形成溶液，其結(jié)果是審美觀點上無法接受作為化妝品使用的混合物。
因此，需要一種或一類可用作局部皮膚治療用的溫和、脫落活性物的化合物。
還需要一種溫和、具脫落效力的局部用組合物，其含有可制成審美學(xué)上可接受的化妝品或皮膚用品的水溶性化合物。
本發(fā)明一個目的在于提供一種水溶性化合物或一類該化合物，可制成審美學(xué)上可接受的溫和、具脫落效力的局部用組合物。
本發(fā)明另一目的在于提供具有多重護膚功效的局部用組合物。
本發(fā)明另一目的在于為氧雜二酸提供新穎的皮膚科及化妝品用途。
下文說明這些和其他目的。
本發(fā)明的基本化合物為下式(Ⅰ)化合物
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11；n是1到18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立為氫或非氫取代基。
X、X1、X2、X3、Y和Z獨立為O、NH或S。優(yōu)選的是那些式中X、X1、X2、X3、Y和Z全部是氧的化合物。最優(yōu)選的是那些式中X、X1、X2、X3、Y和Z各為氧，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各為氫的化合物。
優(yōu)選的非氫取代基包括烷基、烯基、氧雜烷基、芳烷基和芳基。非氫取代基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
式(Ⅰ)化合物的實例包括3,6-二氧雜辛烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9-三氧雜十一烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9,12,15-五氧雜十七烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、2-甲基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)、2-乙基-3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(C2H5)-COOH)、2-苯基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸(HOOC-CH(Ar)-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9-三氧雜十一烷二酸二乙酯(H2C2-OOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COO-C2H5)、3,6,9-三氨基十一烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)、3,6,9,12-四氨基十四烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6-二氨基-9-氧雜十一烷二酸(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3,6,9-三硫雜十一烷二酸(HOOC-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-COOH)、3,6-二硫雜-9,12-二氧雜十四烷二酸(HOOC-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸單酰胺(HOOC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO-NH2)、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸二酰胺(H2N-OC-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)、3,6,9-三氧雜十一烷二酸單酰胺(HOOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)、3,6,9-三氧雜十一烷二酸二酰胺(H2NOC-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)、2,10-二甲基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸(HOOC-CH(CH3)-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)；和2,10-二甲基-3,9-二硫雜-6-氧雜十一烷二酸(HOOC-CH(CH3)-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2-S-CH(CH3)-COOH)。
美國專利No.5,017,675和5,319,004中說明式(Ⅰ)化合物適用為制造環(huán)氧樹脂的熟化劑和硬化劑時的中間體，兩專利都頒與德國赫茲特公司(Hoechst AG)。德國公開申請No.DE-A-2936123說明了這些環(huán)氧樹脂中間體化合物的制備方法。這些化合物也可自德國赫茲特公司購得。
式(Ⅰ)化合物也可由市售商品多元胺、多元醇及多元硫醇，按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)，如酰胺化作用、催化氧化作用、酯化作用和其他公知的有機化學(xué)合成法制備，這些方法說明于有機化學(xué)參考書籍，包括馬奇(March)著的高等有機化學(xué)反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu)，第三版，強威利科際公司(John Wiley Interscience)(1985)和卡瑞(Carey)等著的高等有機化學(xué)，第三版， A和B部份，紐約普雷能出版社(Plenum Press)(1990)。
適用于本發(fā)明局部用組合物的氧雜化合物也可呈衍生物形式，當(dāng)受到皮膚的水解酶作用時，可轉(zhuǎn)化回酸性形式。這些酶如糖苷酶、磷酸酶、酯酶和酰胺酶。合適的衍生物實例包括式Ⅰ化合物與脂族醇形成的酯、碳水化合物、酰胺、內(nèi)酯和酸酐。
依本文定義的所有式Ⅰ化合物和其衍生物被統(tǒng)稱為“氧雜二酸”和/或“氧雜化合物”和/或“氧雜二酸化合物”。
“局部施用”意指在皮膚的表面上直接涂布或涂抹?！熬植坑媒M合物”意指用于直接涂抹或涂布在皮膚表面上的組合物?！坝行Я俊笔侵富衔锘蚪M合物足以誘發(fā)待治療的皮膚病癥，如因異常脫皮所導(dǎo)致、與其伴隨出現(xiàn)或因其而惡化的皮膚病癥，出現(xiàn)正向改變(例如，正常脫皮)的劑量?！吧砩峡山邮艿妮d體”或“合適的局部用載體”是指適用于直接接觸人體組織且無不當(dāng)毒性的藥物、化妝品、醫(yī)療品或惰性成份。所有百分?jǐn)?shù)均指基于局部用組合物總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
根據(jù)本發(fā)明，氧雜化合物用作局部施用的活性成份，用于治療各種因異常脫皮而造成、與其伴隨出現(xiàn)或因其而惡化的皮膚病癥。這些病癥包括，但不限于皮膚干燥、魚鱗病、手足角化過度、皮脂溢性皮炎、慢性單純性苔蘚、毛囊角化病、角化病、著色斑、老年斑、黑斑病、皮膚斑點、痤瘡、牛皮癬、濕疹、瘙癢、發(fā)炎性皮膚病、腹紋擴張(striae distensae)(如伸展痕)、疣和胼胝。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)這些化合物適用為局部用制劑中的活性劑，用于治療皮膚老化體征，既有光引起的老化，也有內(nèi)在老化，包括皮膚皺紋，如眼睛周圍細(xì)紋或“雞爪紋”或嘴邊細(xì)紋、不規(guī)則色素沉著、灰黃、皮膚失去恢復(fù)力和彈性。
氧雜化合物和含其的局部用組合物也適用于治療與指甲、表皮和毛發(fā)有關(guān)的癥狀，例如毛發(fā)向內(nèi)生長、毛囊炎和假毛囊炎毛發(fā)。本化合物也可軟化毛發(fā)并加速去除向內(nèi)生長毛發(fā)，使式Ⅰ化合物能用于剃須用組合物中。
氧雜化合物可呈游離酸或經(jīng)有機或無機堿中和作用所衍生的相應(yīng)鹽類摻入組合物中，這些有機或無機堿如三乙醇氨、精氨酸、賴氨酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化銨。
當(dāng)與生理上可接受的載體組合成局部用組合物時，氧雜化合物的有效量可在約0.1至約95％范圍內(nèi)。有效量和施用頻率兩者，將取決于所治療的特定皮膚病癥、接受治療者的年齡和身體狀況、病情的嚴(yán)重性、治療期間、并行療法的特性、所用的特定化合物或組合物、用于傳遞化合物或組合物的特定載體和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識和技能范圍之內(nèi)的其他類似因素。
已發(fā)現(xiàn)，氧雜化合物在治療皮膚病癥中的療效受組合物pH的影響。據(jù)信，組合物的pH須維持在pH小于7的酸性范圍內(nèi)，優(yōu)選pH小于5，最優(yōu)選在3.5至4.0pH范圍內(nèi)。組合物的pH可通過添加水溶性鹽類來調(diào)整，此鹽類則由強堿(例如KOH、NaOH、NHOH)和弱酸(如磷酸、乙酸、乳酸、碳酸)形成。這些鹽類實例包括磷酸氫鉀、磷酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉等。其他適用于調(diào)整局部用組合物pH的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
本發(fā)明組合物具有優(yōu)于α-羥基酸調(diào)配物的明確優(yōu)點，包括優(yōu)良的溫和性。當(dāng)施用至臉部時，含α-羥基酸(如羥乙酸和乳酸)的調(diào)配物會使某些人感覺相當(dāng)不適而對其他人造成皮膚嚴(yán)重刺激的癥狀。舉例而言，含4.0％羥乙酸，pH3.7的調(diào)配物，對20位受試者進行試驗時產(chǎn)生的皮膚過敏(PII)分?jǐn)?shù)為0.23。相反地，含10％3,6,9-三氧雜十一烷二酸，pH3.7的調(diào)配物PII分?jǐn)?shù)僅0.13(參見以下實施例2)。
PII分?jǐn)?shù)小于或等于0.15的組合物被視為非刺激性，而PII分?jǐn)?shù)在0.15到0.3之間的組合物則被視為中度刺激性；在受試小組中PII分?jǐn)?shù)大于3.0的組合物則視為嚴(yán)重刺激性。該PII分?jǐn)?shù)考慮到一些因素，如受試者中，有刺激性癥狀的受試者人數(shù)相對于全部的受試者人數(shù)。
與羥乙酸調(diào)配物相比，本發(fā)明氧雜二酸組合物除了對皮膚明顯地較溫和外，還能高度有效地使上角質(zhì)層的脫皮正常化，此為減輕前述皮膚病癥所必須的活性。
本發(fā)明局部用組合物比含二羧酸的組合物有優(yōu)勢，包括更好的水溶性和更好的角質(zhì)層的脫皮活性。氧雜二酸容易溶于水中濃度達至少20至30重量％；因此，組合物有更廣的彈性范圍。具有直鏈完全碳主鏈的中長鏈長度的二羧酸不可溶于水和其他美學(xué)上可接受的載體。這嚴(yán)重地限制對二羧酸的傳遞載體的選擇。這些二羧酸的脫皮活性也有問題。例如含5％和10％十二烷二酸的調(diào)配物對角質(zhì)層脫皮所產(chǎn)生的任何正?；饔貌⑽磧?yōu)于其載體單獨本身。
已發(fā)現(xiàn)適合與氧雜化合物一起使用的載體的某些特定實例包括(1)(a)約2重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的甘油；(b)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的丙二醇；(c)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的羥乙基纖維素；(d)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1重量百分?jǐn)?shù)的咪唑烷基脲(imidazolidilyl urea)；和(e)約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的EDTA二鈉。
(2)(a)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的甘油；(b)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的丙二醇；(c)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的棕櫚酸辛酯；(d)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(e)約1重量百分?jǐn)?shù)至約6重量百分?jǐn)?shù)的鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)/Ceteareth-20；(f)約0.5重量百分?jǐn)?shù)至約6重量百分?jǐn)?shù)的單硬脂酸甘油酯；(g)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的羥乙基纖維素；(h)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1重量百分?jǐn)?shù)的咪唑烷基脲；約0.05重量百分?jǐn)?shù)至約0.5重量百分?jǐn)?shù)的羥苯甲酸甲酯和(j)約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的EDTA二鈉；和(3)(a)約2重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的甘油；(b)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的棕櫚酸辛酯；(c)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(d)約1重量百分?jǐn)?shù)至約7重量百分?jǐn)?shù)的鯨蠟硬脂醇/Ceteareth-20；(e)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的丙二醇；(f)約1重量百分?jǐn)?shù)至約6重量百分?jǐn)?shù)的單硬脂酸甘油酯；(g)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的羥乙基纖維素；(h)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1重量百分?jǐn)?shù)的咪唑烷基脲；(i)約0.05重量百分?jǐn)?shù)至約0.5重量百分?jǐn)?shù)的羥苯甲酸甲酯；和(j)約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的EDTA二鈉。
本發(fā)明局部用組合物可制成洗液。第一種或更為基本的洗液包括約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5％至約20％的氧雜二酸，而其余部分為水。第二種洗液包括約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5％至約20％的氧雜二酸，約0.5至約50％軟化劑，約0.1至約30％乳化劑，其余部份為水。第二種洗液還可包含至高約10％保存劑，約0.1至約3％香料和至高約5％染劑或色素。
本發(fā)明局部用組合物也可調(diào)配成乳霜。第一種或更為基本的乳霜包含約0.1至約95％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5％至約20％的氧雜二酸，約0.5至約50％的軟化劑，約0.1至約6％的增稠劑，其余部分為水。第二種優(yōu)選乳霜包含約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5％至約20％的氧雜二酸，約0.5至約50％軟化劑，約0.1至約30％乳化劑，約0.1至約6％增稠劑，其余部份為水。
氧雜二酸可與大部分常規(guī)軟化劑組合，包括礦物油、凡士林、石蠟、純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、全氫角鯊烯，二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、硅氧烷-乙二醇共聚物、三酸甘油酯、乙?；瘑嗡岣视王?、乙氧化甘油酯、脂肪酸的烷基酯、脂肪酸和醇類、羊毛脂和羊毛脂衍生物、多元醇酯、甾醇、蜂蠟衍生物、多元醇和聚醚類，以及脂肪酸的酰胺。其他適合的軟化劑可參見于賽加林(Sagarin)著的化妝品、科學(xué)和技術(shù)，第二版第一冊第32至43頁(1972)，其內(nèi)容已并為本文的參考資料。
乳化劑可以是陽離子性、陰離子性、非離子性、兩性或其組合。優(yōu)選非離子性乳化劑。非離子性乳化劑實例有市售的脫水山梨糖醇、烷氧化脂肪醇和烷基聚糖苷。陰離子性乳化劑可包括皂、烷基硫酸鹽、單烷基和雙烷基磷酸鹽、烷基磺酸鹽和酰基異硫代硫酸鹽。其他適合的乳化劑可參見于McCutcheon著的洗滌劑與乳化劑，北美版本，第317至324頁(1986)，其內(nèi)容已并為本文的參考資料。
適合本組合物使用的保存劑包括烷醇，特別是乙醇和苯甲醇、羥苯甲酸酯、山梨酸酯、脲衍生物和異噻唑啉酮。
這些洗液或乳霜可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)均化方法制備，但也可使用微流化方法，其涉及將乳霜與洗液的水相和油相于高壓均化器中混合，大幅地減少乳液粒子大小至未加高壓所制備的乳霜和洗液粒子大小的四百分之一。微流化法可制備出含有效量氧雜二酸且無需使用傳統(tǒng)乳化劑和表面活性劑的精美且穩(wěn)定的乳霜和洗液。
本發(fā)明局部用組合物也可調(diào)配成微乳液。第一種基本微乳液系統(tǒng)包括約0.1至約50％，優(yōu)選約1至約30％，最優(yōu)選約5％至約20％的氧雜二酸，約0.5至約20％烴，約0.5至約20％油，其余部份為水。第二種更優(yōu)選微乳液系統(tǒng)包括約1至約20％氧雜二酸，約0.5至約15％烴，約1％至約15％油，約0.1至約10％脂肪醇，至高30％非離子表面活性劑，其余部份為水。
本發(fā)明局部用組合物可調(diào)配成水包油或油包水型乳液、凝膠、洗液、軟膏、乳條、噴劑、膠布和貼布。本發(fā)明組合物也可為多相乳液，如美國專利No.4,254,105中說明的水/油/水型乳液，該專利并為本文的參考資料。本發(fā)明組合物也可調(diào)配成說明于美國專利No.4,960,764中的油/水/硅氧烷流體型的三重乳液，該專利并為本文的參考資料。
本發(fā)明組合物也可制成脂質(zhì)體調(diào)配物，例如，根據(jù)美茲(Mezei)述于藥物與藥理學(xué)雜志，第34卷，第473至474頁(1982)的方法或其修正方法。這類組合物中，氧雜二酸溶液的滴液可包埋在以磷脂或其他適宜脂質(zhì)(如皮脂)為脂質(zhì)體外殼的脂質(zhì)體囊內(nèi)。形成局部用組合物時，脂質(zhì)體可依據(jù)美茲述于藥物科學(xué)主題，布來莫(Breimer)等編輯，第345至358頁，艾斯維爾科學(xué)出版社(ElsevierScience Publishers BV)，紐約(1985)(并為本文的參考資料)的制備模式，使用方法以及局部用脂質(zhì)體的組合物，或根據(jù)史索卡(Szoka)等述于Proc.Nat Acad.Sciences，第75卷，第4194至4198頁(1978)以及狄普洛斯(Diploses)等述于化妝品化學(xué)家學(xué)會雜志，Vol.43,PP.93-100(1992)的逆相蒸發(fā)法(都并為本文的參考資料)，添加到上述任何載體系統(tǒng)中。氧雜二酸溶液也可包埋在聚合囊內(nèi)，其外殼由合適聚合物質(zhì)如明膠、交聯(lián)明膠、聚酰胺、聚丙烯酸酯等等組成，形成囊后再摻入局部用組合物中。
本發(fā)明組合物可僅包括氧雜化合物作為活性成份，或可應(yīng)用與其他化妝品和醫(yī)藥活性物和賦形劑相組合的氧雜化合物。合適的其他化妝品和藥劑包括，但不局限于殺真菌劑、維生素、防曬劑、類視黃醇(retinoids)、抗過敏原劑、脫色劑、消炎劑、麻醉劑、表面活性劑、增濕劑、脫落劑、穩(wěn)定劑、保存劑、防腐劑、增稠劑、潤滑劑、濕潤劑、螯合劑和皮膚滲透促進劑，以及乳化劑、軟化劑、香料和上面曾討論的著色劑。
合適的增稠劑實例包括黃原膠、黃原膠鹽水耐受劑、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、水溶乙烯基聚合物(carbopol)和阿拉伯樹膠，希普膠(Sepigel)305(得自法國希普公司(Seppic Co.))、鋁硅酸鎂鹽或鋁硅酸鎂。
在局部用組合物中，氧雜二酸還與濕潤劑相容并且借助濕潤劑提高其利用率，濕潤劑例如尿素，PCA，氨基酸，某些多元醇類和其他具有吸濕性的化合物。
局部用組合物也可制成含約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％的氧雜二酸，并與溶角蛋白劑如水楊酸和過氧化苯甲酰，以及諸如曲酸苯醌、甘草衍生物、抗壞血酸及其衍生物(如抗壞血?；姿徭V)和甘油酸(glycerhetinic acid)及其衍生物的皮膚光亮劑相組合。
可使用約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％的氧雜二酸與有機和無機防曬劑如二氧化鈦、氧化鋅、苯亞甲基樟腦、氨茴酸鹽、丁基甲氧基二苯甲?；淄椤⑤练踊撬猁}和肉桂酸衍生物組合形成局部用調(diào)配物。其中以丁基甲氧基二苯甲?；淄楹腿夤鹚嵫苌餅閮?yōu)選。
本發(fā)明局部用組合物也可包含約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％氧雜二酸，其共配方包括(ⅰ)類視黃醇，如視黃醇、視黃酸、棕櫚酸視黃基酯、丙酸視黃基酯、乙酸視黃基酯、異視黃酸及合成的類視黃素模擬物；(ⅱ)激素化合物，如雌三醇、雌二醇、雌酮或綴合的雌激素；(ⅲ)α-羥基酸或聚羥基α-羥基酸，如羥乙酸、乳酸、酒石酸、古洛糖酸及其他羧酸和其單體、聚合體、環(huán)狀或無環(huán)衍生物；(ⅳ)α-酮酸，如丙酮酸、2-氧代丙酸、2-氧代丁酸、2-氧代戊酮酸等。
也可把約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％氧雜二酸用來給含有下列一種或多種物質(zhì)的局部用調(diào)配物提供其它優(yōu)點(ⅰ)維生素類，包括例如酶輔因子，如維生素B6、維生素B12、維生素D3、1,25-二羥基維生素D3、維生素B1、維生素B2、維生素K、維生素E、生育三烯酚類及其衍生物、煙酸及其酯類、泛酸及其酯類、泛醇、葉酸及其衍生物、膽堿、肉堿以及無正式維生素狀態(tài)的物質(zhì)或“假維生素”，如維生素F或順，順-亞油酸、維生素M或蝶?；劝彼?、維生素B10及維生素B11、芝麻籽因子、維生素T、6-氨基青霉烷酸、昆蟲素(insectine)、海普霉素(hypomycin)和枝霉菌素、維生素L或氨茴酸、維生素L2或腺嘌呤基硫甲基戊糖、肌醇或順-1,2,3,5-反-4-6-環(huán)己烷六醇及其酯類，特別是肌醇六磷酸、扁桃苷制劑、或1-扁桃-腈-β-葡糖醛酸、苦杏仁苷、維生素B15或潘氨酸、維生素B13或乳清酸、維生素H3或鹽酸普魯卡因、維生素U或甲硫氨酸的甲基锍鹽，以及吡咯并喹啉醌；(ⅱ)殺真菌素，包括例如克霉唑、酮康唑、咪康唑、萘替芳、托萘酯、兩性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、灰黃霉素、鹵普羅近，其中托萘酯、鹵普羅近和咪康唑是最優(yōu)選的；(ⅲ)自鞣劑(self-tanning agents)，包括例如二羥基丙酮和指甲花醌，其中二羥基丙酮是最優(yōu)選的；(ⅳ)抗分枝菌劑，例如紅霉素、四環(huán)素和相關(guān)化合物，特別是多西霉素和美他環(huán)素，頭孢菌素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、肽化合物如新生霉素、萬古霉素、竹桃霉素、巴龍霉素、桂晶白霉素、帶大環(huán)內(nèi)酯分子的安福霉素、喹諾酮衍生物和其它干擾下列功能的化合物細(xì)菌細(xì)胞壁合成、膜功能、RNA代謝、嘌呤、嘧啶和蛋白質(zhì)合成、呼吸或磷酸化作用；(ⅴ)局部止痛劑，例如，利多卡因、苯佐卡因、布他卡因、丁卡因、丁香油和丁香酚，其中苯佐卡因和利多卡因是最優(yōu)選的；(ⅵ)皮膚屏障功能所必需的脂質(zhì)化合物，包括例如神經(jīng)酰胺類、必需脂肪酸及其酯特別是甘油酯、ω-羥基脂肪酸及其與鏈烷醇經(jīng)由羧基的羥基或與其它脂肪酸的ω-羥基反應(yīng)衍生的酯，后一類型是最優(yōu)選的，與磷脂、膽甾醇及其酯類，例如膽甾醇半琥珀酸酯和膽甾醇磷酸酯，其中膽甾醇磷酸酯和必需脂肪酸是最優(yōu)選的，植物甾醇、膽甾烷醇及其衍生物。該脂質(zhì)化合物可呈單獨分子的形式或呈衍生自合成、動物或植物來源的脂質(zhì)復(fù)合混合物的形式添加到局部用組合物中；(ⅶ)抗過敏原劑和H1和/或H2抗組胺藥，例如二苯基醇胺、克立咪唑(clomisole)、安他唑啉、噻苯哌胺、芐苯醇胺檸檬酸鹽、三環(huán)抗過敏原劑如酮替芬、二硫庚啶和硫庚啶(thiadene)的3-噻吩基硫化物，H2受體阻滯劑，特別是布立馬胺、甲硫米特和西咪替丁(cimetidien)、色甘酸(cromolic acid)及其鹽；(ⅷ)氧雜二酸可與能減輕炎癥的消炎劑一起使用。這些消炎劑的使用濃度為約0.025％至10％，優(yōu)選0.5-1％。根據(jù)所采用的消炎劑的效力，可上調(diào)或下調(diào)消炎劑的濃度?？膳c氧雜二酸一起使用的甾族消炎劑的實例包括氫化可的松、羥基曲安西龍(hydroxytriamcilone)、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松(beclamethasonedipropionate)、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、潑尼松龍及其混合物，其中最優(yōu)選潑尼松龍和氫化可的松；以及(ⅸ)也可使用非甾族消炎劑，例如描述于Rainsford著的消炎和抗風(fēng)溫藥物，Ⅰ-Ⅲ卷，CRC出版社，Boca Raton,Florida(1985)，合適的非甾族消炎藥的具體例子包括例如昔康類(oxicams)(例如吡羅昔康、伊索昔康)、滅酸衍生物、甲氯芬那酸衍生物(例如甲氯芬那酸鈉)、氟芬那酸衍生物、甲芬那酸衍生物、丙酸酯類(asters)如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟布洛芬(flubiprofen)、酮洛芬、舒洛芬，其中最優(yōu)選的是布洛芬；吡唑烷二酮類，其中最優(yōu)選苯基保泰松；乙酸衍生物，例如，雙氯酚酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸，其中最優(yōu)選吲哚美辛；水楊酸衍生物，例如，阿司匹林、雙水楊酸(disalacid)和貝諾酯，其中最優(yōu)選阿司匹林和雙水楊酸。
本發(fā)明組合物還可包括具有消炎活性的天然來源的安全消炎產(chǎn)品，例如蘆薈提取物、茜草屬(Rubis)(茜草，Rubia Cordifolia)提取物、沒藥屬(Commiphom)(穆庫爾沒藥，Commiphora Mukul)提取物、柳皮、母菊花(matricarria flowers)、山金車花、雛菊根、胡蘆巴籽以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些。
本發(fā)明的局部用組合物可含有約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％的氧雜二酸，與具有酚式羥基官能的抗氧化劑相組合。所述抗氧化劑例如有棓酸衍生物(如棓酸丙酯)、生物-類黃酮(如五羥黃酮、蕓香苷、黃豆苷原、染料木黃酮)、阿魏酸衍生物(如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉)、6-羥基-2,5,7，四-，甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸。該組合物還可包含有效濃度的水溶性抗氧化劑，例如尿酸、還原酸、單寧酸、迷迭香酸和兒茶素。
下列共同配方也是有利的約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％的氧雜二酸，以及氧化氮合酶抑制劑，所述抑制劑能減輕皮膚發(fā)紅、血管舒張和發(fā)炎反應(yīng)，特別是對電磁和電離輻射或者對化學(xué)上或生化上攻擊性化合物的作用的反應(yīng)。氧化氮合酶抑制劑可以約0.05％至10％，最優(yōu)選1％至3％的濃度添加；所述抑制劑選自胍衍生物，特別是一氨基胍和甲基胍，L-精氨酸衍生物，特別是NG-硝基-L-精氨酸及其酯、NG-單甲基-L-精氨酸，2-亞氨基哌啶和其它2-亞氨基氮雜雜環(huán)。
該組合物可包含的其它可能的抗氧化劑是那些具有一個或多個巰基官能團(-SH)的抗氧化劑，其呈還原形式或非還原形式，例如谷胱甘肽、硫辛酸、巰基乙酸和其它巰基化合物。巰基抗氧化劑的量對組合物的化妝品應(yīng)用來說應(yīng)該不超過0.5％，但對藥物應(yīng)用來說考慮到效力問題可以更高。該組合物還可以包含無機抗氧化劑，例如亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、或者其它含有氧化態(tài)(+4)硫的無機鹽和酸。無機含硫抗氧化劑的優(yōu)選量為約0.01％至約0.5％，最優(yōu)選量為約0.1％至約0.4％(重量)。
本發(fā)明的組合物還可包含約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％的氧雜二酸，其與約0.025％至5％，優(yōu)選0.5％-2％、最優(yōu)選0.5％-1％的已知為電子自旋阱的化合物共同調(diào)配，例如硝酮類，N-叔丁基-硝酮和α-(4-吡啶基-1-氧化物)-N-叔丁基硝酮或者其它已知能形成半衰期超過一分鐘的自由基的化合物。
約0.1至約90％，優(yōu)選約1至約50％，最優(yōu)選約5至約20％的氧雜二酸也可用于含驅(qū)蟲劑的組合物中，所述驅(qū)蟲劑例如有脂族酰胺、環(huán)酰胺或芳族酰胺、香茅油、松油醇、桉樹腦(cieole)、印度楝樹油和對苯二酸及其酯。其它適合的驅(qū)蟲劑可見于美國農(nóng)業(yè)部技術(shù)公報No.1549或者其農(nóng)業(yè)手冊Nos.69,340和461。
本發(fā)明的含有氧雜二酸的組合物還可包含皮膚冷卻化合物，例如薄荷醇、基甘油、不對稱碳酸鹽、硫代碳酸鹽和尿烷、N-取代的羧酰胺、脲或氧化膦類(例如描述于J.Cosmet.Chem.第29卷，185頁(1978))、乳酸酯以及薄荷酮縮甘油。
還可以用一種或多種兩性和假兩性化合物中和至pH 3.5至7.0，最優(yōu)選pH3.7至5.6來增強本發(fā)明局部用組合物對皮膚的一般活性和溫和性，所述化合物例如有甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、絲氨酸、硫堇、蛋氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、組氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、色氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、瓜氨酸、肌酸、脯氨酸、3-或4-羥脯氨酸、5-羥賴氨酸、鳥氨酸及其衍生物、3-氨基丙酸和其它氨基羧酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、高精氨酸、?；撬?、氨基醛糖酸和氨基糖、氨基糖醛酸、氨基醛糖二酸、脫乙酰透明質(zhì)酸、玻璃二糖醛酸(hyalobiuronic acid)、軟骨膠素、脫硫肝素、神經(jīng)氨酸或唾液酸、蛋氨酸砜、甘氨酰甘氨酸、軟骨素、D,L-鞘氨醇、鞘磷脂、蛇肉肽、胰高血糖素、高肌肽、磷脂酰絲氨酸、可可基兩性甘氨酸(cocoamphoglycine)、磷脂酰乙醇胺、半胱亞磺酸、谷胱甘肽、兩性無機氧化物、聚酰氨基胺、基于聚酰氨基胺的樹枝狀物、羥甲基甘氨酸鈉和聚乙烯胺。
還可以通過某些螯合劑來增強本發(fā)明局部用組合物的效用和溫和性，所述螯合劑以約0.01％至約25％(重量)，更優(yōu)選約0.5％至10％，最優(yōu)選約1％至約5％的量摻入該組合物中。螯合劑的合適例子包括那些對鋅、鈣、鎂、鐵和/或銅離子有高親和性的螯合劑，例如乙二胺四乙酸、(亞乙二氧基)-二亞乙基-二次氮基-四乙酸、水楊醛肟、羥基喹啉、二氨基環(huán)己烷四乙酸、二亞乙基三氨基五乙酸、丁二酮肟、苯偶姻肟、三亞乙基四胺、去鐵胺或其混合物。
本發(fā)明還包括由這些化合物治療前述皮膚病癥的方法。這類方法包括對皮膚患部局部施用有效量的一種或多種式(Ⅰ)化合物，通常每天一或兩次。這類方法還包括對皮膚患部局部施用一種在生理上可接受的載體中包含有效量的一種或多種式(Ⅰ)化合物的組合物，通常每天一或兩次。當(dāng)這類化合物在環(huán)境溫度下為液體時(例如3,6,9-三氧雜十一烷二酸)，且當(dāng)這類氧雜化合物用于例如脫皮或軟化毛發(fā)時，本發(fā)明的這類方法包括局部施用濃度高達100％的式(Ⅰ)化合物。
以下實施例用于說明本發(fā)明但不用于限定本發(fā)明。
實施例本發(fā)明組合物一般制成局部施用的洗液、乳霜或凝膠。
實施例1氧雜二酸局部用化合物的制備方法于適當(dāng)容器中，添加水、甘油、丙二醇、Na2EDTA和三氧雜十一烷酸并一起混合。遞增地添加氫氧化銨至該容器內(nèi)以調(diào)節(jié)pH至理想范圍內(nèi)。然后該經(jīng)pH調(diào)節(jié)的相加熱至170至175°F。添加羥乙基纖維素并攪拌至均勻，完成A相。
對于洗液和乳霜，添加B相至適當(dāng)?shù)牡诙€容器中，混合并加熱至170至175°F。然后，將B相在充分混合、仍然是170至175°F下添加到A相中。然后將該批物料冷卻至120°F。將C相加至該批物料中并且混合至均勻。相凝膠 洗液 乳霜(A) 水Q.S. Q.S. Q.S.
甘油 5.00 3.00 5.00丙二醇3.00 3.00 3.00EDTA鈉0.10 0.10 0.103,6,9-三氧 10.00 10.00 10.00雜十一烷二酸羥乙基纖維素 0.50 0.30 0.50氫氧化銨(30％)至pH 至pH 至pH相 3.7-3.9 3.7-3.9 3.7-3.9(B)棕櫚酸辛酯 -3.00 5.00肉豆蔻酸肉豆蔻基酯 -3.00 5.00單硬脂酸甘油酯 -1.50 3.00鯨蠟硬脂醇&-3.00 5.00Ceteareth-20羥苯甲酸甲酯 -0.20 0.20(C)咪唑烷基脲 0.30 0.30 0.30所有的數(shù)字都以占組合物總重量百分?jǐn)?shù)表示，pH范圍和加水補充的Q.S.除外。
在說明本發(fā)明所有的優(yōu)點后，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理會除了洗液、乳霜或凝膠以外的其他可能載體。
微觀下角質(zhì)層脫皮的正?；蚝暧^下表皮脫落是設(shè)計本發(fā)明氧雜二酸化合物和組合物以緩和皮膚病癥的先決效用。下列實施例特別說明本發(fā)明氧雜二酸組合物所提供優(yōu)越的角質(zhì)層脫皮活性。
實施例2脫皮活性的脫落貼布試驗一般而言，脫落貼布試驗法涉及24小時貼住皮膚部位。立即為皮膚分級，24小時后除去貼布。該測試主要集中在產(chǎn)品對角質(zhì)層的效果且主要在于脫落作用。
除去貼布后24小時進行目視評估后，進行角質(zhì)細(xì)胞去除活性取樣(“CRAS”)。CRAS分?jǐn)?shù)為角質(zhì)細(xì)胞脫落的定量量度，而其計算方法是根據(jù)每次取樣去除的角質(zhì)細(xì)胞量。
進行一系列的研究，第一個研究顯示，在一天脫落CRAS測定中pH3.7的10重量％3,6,9-三氧雜十一烷二酸組合物的脫落活性比pH3.8的含4重量％羥乙酸的調(diào)配物更優(yōu)越。本研究探查10重量％的氧雜二酸在低的和高的pH下以及5重量％的氧雜二酸于低pH下的脫落特性。該4wt％羥乙酸用作參照。下表1為完整數(shù)據(jù)資料及材料說明。
表1pHCRAS5重量％氧雜二酸3.72.5810重量％氧雜二酸 3.72.9310重量％氧雜二酸 5.42.684重量％羥乙酸 3.82.80任何樣本都未觀察到明顯的刺激反應(yīng)。在所有各種不同比較中，低pH的10％氧雜二酸樣品始終比較好并表現(xiàn)有意義的脫落活性。
該系列的下一個研究再度確認(rèn)，含10重量％3,6,9-三氧雜十一烷二酸的組合物具有優(yōu)于4重量％羥乙酸調(diào)配物的脫落活性。同時，該3,6,9-三氧雜十一烷二酸組合物與羥乙酸相比對皮膚較溫和。須注意的是，10％3,6,9-三氧雜十一烷二酸組合物的“酸”濃度(以摩爾計算)低于4％羥乙酸調(diào)配物的“酸”濃度。配合本文給出的臨床結(jié)果，顯示3,6,9-三氧雜十一烷二酸的脫落活性明顯高于羥乙酸。
第二個研究是為了確認(rèn)10％氧雜二酸組合物在pH3.7下所觀察到的結(jié)果。下表2為第二個研究的數(shù)據(jù)綜合資料及材料說明。
表2pH PII CRAS先前的CRAS10重量％氧雜二酸3.70.133.23 2.9310重量％氧雜二酸3.74 0.183.33 --4重量％羥乙酸 3.70.233.05 2.80
所有參與測試的樣本都未觀察到明顯的刺激反應(yīng)，但是，氧雜二酸的使用與羥乙酸和載體相比，確實提供較低刺激指數(shù)(PII)。該結(jié)果證實在實施例2的脫落測定法中所觀察到的結(jié)果。
實施例3高色素斑用的乳霜本實施例說明制備且用于減少手部皮膚上出現(xiàn)高色素斑用的乳霜。
W/W％肉豆蔻酸異丙酯 3.0聚單硬脂酸乙二醇酯(1000)5.0棕櫚酸 10.03,6,9,12-氧雜十四烷二酸 10.0甘油3.0聚單硬脂酸乙二醇酯(300) 5.0羥苯甲酸甲酯0.2抗壞血?；姿徭V2.0水 60.0香料和色素 至100.0三乙醇胺至pH4.0所有的數(shù)字都以占組合物總重量的百分?jǐn)?shù)表示，pH除外。
實施例4皮膚干燥、魚鱗病和角化過度用的乳霜本實施例說明根據(jù)本發(fā)明制備且用于治療皮膚干燥、魚鱗病和角化過度的硅氧烷乳霜。A相W/W％月桂基甲基硅酮共多元醇 2.0(laurylmethicone copolyol)礦物油 1.0羊毛脂 1.5向日葵油或豆油 10.0
環(huán)甲基硅酮(cyclomethicone) 6.0油溶性迷迭香提取物 2.0B相碘化鈉 2.03,6,9-三氧雜十一烷二酸 9.03,6,9,12,15-五氧雜十七烷二酸1.0羥甲基甘氨酸鈉 0.5軟化水 至100.0羥甲基甘氨酸鈉 至pH3.8所有的數(shù)字都以占組合物總重量的百分?jǐn)?shù)表示，pH除外。
實施例5硅膠本實施例說明硅膠包水組合物。A相 W/W％二甲基硅酮醇(dimethiconol) 10.0二甲基硅酮共多元醇 10.0(dimethicone copolyol)環(huán)甲基硅酮 5.0B相3,6,9-三氧雜十一烷二酸 8.0甘油20.0軟化水 至100.0三乙醇胺至pH4.0所有數(shù)字都以占組合物總重量的百分?jǐn)?shù)表示，pH除外。
實施例6痤瘡、皮膚斑點、老年斑用的乳霜本實施例說明用于治療痤瘡、皮膚斑點、老年斑用的面霜。A相 W/W％油酸 1.0
硬脂酸17.0聚氧乙烯(20丙二醇單硬脂酸酯) 10.0視黃醇 0.1B相甘油 5.02-吡咯烷酮(pyrollidone)-5-羧酸 5.03,6,9-三氧雜十一烷二酸 7.53,6,9,12-四氧雜十四烷二酸 2.5乳酸 3.0軟化水 至100.0氫氧化銨 至pH4.2所有的數(shù)字都以占組合物總重量的百分?jǐn)?shù)表示，pH除外。
可根據(jù)本公開的概述，進行本發(fā)明的各種修正和改變。這些改變和添加在后續(xù)的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明范圍和精神內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種局部用組合物，其包含適當(dāng)?shù)木植坑幂d體和式(Ⅰ)化合物
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立為氫或非氫取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z獨立為O、NH或S。
2．如權(quán)利要求1的組合物，其中該式(Ⅰ)化合物占該組合物約0.1至約95重量百分?jǐn)?shù)。
3．如權(quán)利要求2的組合物，其中該式(Ⅰ)化合物占該組合物約1至約50重量百分?jǐn)?shù)。
4．如權(quán)利要求3的組合物，其中該式(Ⅰ)化合物占該組合物約5至約20重量百分?jǐn)?shù)。
5．如權(quán)利要求1的組合物，其中n是2到12的整數(shù)。
6．如權(quán)利要求1的組合物，其進一步包括含至少兩種不同的式(Ⅰ)化合物的混合物。
7．如權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物的非氫取代基選自烷基，烯基，氧雜-烷基，芳烷基和芳基。
8．如權(quán)利要求7的組合物，其中該非氫取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
9．如權(quán)利要求1的組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各為氫。
10．如權(quán)利要求1的組合物，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各為氧。
11．如權(quán)利要求1的組合物，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各為氨基。
12．如權(quán)利要求1的組合物，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各為硫。
13．如權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物選自3,6-二氧雜辛烷二酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸、3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸、3,6,9,12,15-五氧雜十七烷二酸、2-甲基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸、2-乙基-3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸、2-苯基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸二乙酯、3,6,9-三氨基十一烷二酸、3,6,9,12-四氨基十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧雜-十一烷二酸、3,6-二氨基-9-氧雜十一烷二酸、3,6,9-三硫雜十一烷二酸、3,6-二硫雜-9,12-二氧雜十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸單酰胺、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸二酰胺、3,6,9-三氧雜十一烷二酸單酰胺、3,6,9-三氧雜十一烷二酸二酰胺、2,10-二甲基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸、2,10-二甲基-3,9-二硫雜-6-氧雜十一烷二酸及其混合物。
14．如權(quán)利要求1的組合物，其中該載體選自洗液、乳霜和凝膠。
15．如權(quán)利要求1的組合物，其進一步包括至少一種選自下列的活性物殺真菌劑、維生素、防曬劑、類視黃醇、抗過敏原劑、脫色劑、消炎劑、麻醉劑、表面活性劑、增濕劑、脫落劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、保存劑、防腐劑、軟化劑、增稠劑、潤滑劑、潤濕劑、螯合劑、香料、著色劑和皮膚滲透促進劑。
16．如權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物的pH小于7.0。
17．如權(quán)利要求16的組合物，其中該pH為約3.5至約7.0。
18．如權(quán)利要求17的組合物，其中該pH為約3.5至約4.0。
19．如權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物包括約1至約50重量百分?jǐn)?shù)的該式(Ⅰ)化合物且pH小于7.0。
20．如權(quán)利要求16的組合物，其中該局部用載體包括0.1至約95重量百分?jǐn)?shù)的該式(Ⅰ)化合物；0.5至約50重量百分?jǐn)?shù)的軟化劑和約0.1至約30重量百分?jǐn)?shù)的乳化劑。
21．如權(quán)利要求20的組合物，其中該化合物選自3,6-二氧雜辛烷二酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸、3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸和3,6,9,12,15-五氧雜十七烷二酸；且其中該軟化劑選自礦物油、凡士林、石蠟、純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、全氫角鯊烯、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、硅氧烷-乙二醇共聚物、三酸甘油酯、乙?；瘑嗡岣视王?、乙氧化甘油酯、脂肪酸的烷基酯、脂肪酸及醇類、羊毛脂及羊毛脂衍生物、多元醇酯、甾醇、蜂蠟衍生物、多元醇和聚醚類及脂肪酸的酰胺類；且其中該乳化劑選自脫水山梨糖醇、烷氧化脂肪醇、烷基聚糖苷、皂、烷基硫酸鹽、單烷基和二烷基磷酸鹽、烷基磺酸鹽和?；惲虼蛩猁}。
22．如權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物呈選自下列的形式水包油型乳液、油包水型乳液、水/油/水型乳液和油/水/硅氧烷流體乳液。
23．如權(quán)利要求14的組合物，其中該局部用載體包含選自下列的成份氫氧化銨、鯨蠟硬脂醇/Ceteareth-20、EDTA、甘油、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、咪唑烷基脲、羥苯甲酸甲酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、棕櫚酸辛酯和丙二醇及其混合物。
24．如權(quán)利要求14的組合物，其包括約0.1至約20重量百分?jǐn)?shù)的3,6,9-三氧雜十一烷二酸以及載體。
25．如權(quán)利要求22的組合物，其中該載體包括(a)約2重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的甘油；(b)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的丙二醇；(c)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的羥乙基纖維素；(d)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1重量百分?jǐn)?shù)的咪唑烷基脲；(e)約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的EDTA二鈉；且該組合物的pH約為7.0或更小。
26．如權(quán)利要求24的組合物，其中該載體包括(a)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的甘油；(b)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的丙二醇；(c)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的棕櫚酸辛酯；(d)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(e)約1重量百分?jǐn)?shù)至約6重量百分?jǐn)?shù)的鯨蠟硬脂醇/Ceteareth-20；(f)約0.5重量百分?jǐn)?shù)至約6重量百分?jǐn)?shù)的單硬脂酸甘油酯；(g)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的羥乙基纖維素；(h)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1重量百分?jǐn)?shù)的咪唑烷基脲；約0.05重量百分?jǐn)?shù)至約0.5重量百分?jǐn)?shù)的羥苯甲酸甲酯；(j)約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的EDTA二鈉；且該組合物的pH約為7.0或更小。
27．如權(quán)利要求24的組合物，其中該載體包括(a)約2重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的甘油；(b)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的棕櫚酸辛酯；(c)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(d)約1重量百分?jǐn)?shù)至約7重量百分?jǐn)?shù)的鯨蠟硬脂醇/Ceteareth-20；(e)約1重量百分?jǐn)?shù)至約10重量百分?jǐn)?shù)的丙二醇；(f)約1重量百分?jǐn)?shù)至約6重量百分?jǐn)?shù)的單硬脂酸甘油酯；(g)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的羥乙基纖維素；(h)約0.1重量百分?jǐn)?shù)至約1重量百分?jǐn)?shù)的咪唑烷基脲；(i)約0.05重量百分?jǐn)?shù)至約0.5重量百分?jǐn)?shù)的羥苯甲酸甲酯；(j)約0.01重量百分?jǐn)?shù)至約2重量百分?jǐn)?shù)的EDTA二鈉；且該組合物的pH約為7.0或更小。
28．一種治療因異常脫皮所導(dǎo)致、與其伴隨出現(xiàn)或因其而惡化的皮膚病癥的方法，其包括在該皮膚上施用有效量的式(Ⅰ)化合物
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立為氫或非氫取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z獨立為O、NH或S。
29．如權(quán)利要求28的方法，其中該化合物與適當(dāng)?shù)木植坑幂d體在局部用組合物中組合。
30．如權(quán)利要求28的方法，其進一步包括在該皮膚上施用有效量的含兩種或多種不同的式(Ⅰ)化合物的混合物。
31．如權(quán)利要求29的方法，其中該式(Ⅰ)化合物占該組合物約0.1至約95重量百分?jǐn)?shù)。
32．如權(quán)利要求31的方法，其中該式(Ⅰ)化合物占該組合物約1至約50重量百分?jǐn)?shù)。
33．如權(quán)利要求31的方法，該n是2到12的整數(shù)。
34．如權(quán)利要求28的方法，其中該化合物的非氫取代基選自烷基、烯基、氧雜-烷基、芳烷基和芳基。
35．如權(quán)利要求34的方法，其中該化合物的該非氫取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
36．如權(quán)利要求28的方法，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各為氫。
37．如權(quán)利要求28的方法，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各為氧。
38．如權(quán)利要求28的方法，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各為氨基。
39．如權(quán)利要求28的方法，其中X、X1、X2、X3、Y和Z各為硫。
40．如權(quán)利要求28的方法，其中該化合物選自3,6-二氧雜辛烷二酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸、3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸、3,6,9,12,15-五氧雜十七烷二酸、2-甲基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸、2-乙基-3,6,9,12-四氧雜十四烷二酸、2-苯基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸二乙酯、3,6,9-三氨基十一烷二酸、3,6,9,12-四氨基十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧雜-十一烷二酸、3,6-二氨基-9-氧雜十一烷二酸、3,6,9-三硫雜十一烷二酸、3,6-二硫雜-9,12-二氧雜十四烷二酸、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸單酰胺、3-氨基-6,9-二氧雜十一烷二酸二酰胺、3,6,9-三氧雜十一烷二酸單酰胺、3,6,9-三氧雜十一烷二酸二酰胺、2,10-二甲基-3,6,9-三氧雜十一烷二酸、2,10-二甲基-3,9-二硫雜-6-氧雜十一烷二酸及其混合物。
41．如權(quán)利要求40的方法，其中該化合物是3,6,9-三氧雜十一烷二酸。
42．如權(quán)利要求29的方法，其中該組合物進一步包含至少一種選自下列的活性物殺真菌劑、維生素、防曬劑、類視黃醇、抗過敏原劑、脫色劑、消炎劑、麻醉劑、表面活性劑、增濕劑、脫落劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、保存劑、防腐劑、軟化劑、增稠劑、潤滑劑、潤濕劑、螯合劑、香料、著色劑和皮膚滲透促進劑。
43．如權(quán)利要求28的方法，其中該皮膚病癥選自皮膚干燥、魚鱗病、手足角化過度、皮脂溢性皮炎、慢性單純性苔蘚、毛囊角化病、角化病、著色斑、老年斑、黑斑病、皮膚斑點、痤瘡、牛皮癬、濕疹、瘙癢、發(fā)炎性皮膚病、腹紋擴張、疣、胼胝、皮膚老化的體征、皮膚皺紋、嘴邊細(xì)紋、不規(guī)則色素沉著、灰黃、皮膚失去恢復(fù)力和彈性及與指甲、表皮和毛發(fā)有關(guān)的病癥。
44．一種使皮膚脫落的方法，其包括在該皮膚上施用式(Ⅰ)化合物
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立為氫或非氫取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z獨立為O、NH或S。
45．一種軟化毛發(fā)的方法，其包括在該毛發(fā)上施用式(Ⅰ)化合物
其中R4是(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10-C(=X2)X3R11,n是1到18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立為氫或非氫取代基；而X、X1、X2、X3、Y和Z獨立為O、NH或S。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(Ⅰ)化合物作為治療皮膚病癥的活性成分的用途;含這些化合物的組合物;使用這些化合物和組合物治療皮膚病癥的方法。式中R
文檔編號A61K8/00GK1216460SQ97194032
公開日1999年5月12日 申請日期1997年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月25日
發(fā)明者D·比徹林斯夫, N·斯堪卡里拉, R·卡拉弗斯基 申請人:埃馮產(chǎn)品公司