專利名稱：用作內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在包括再狹窄、腎衰竭和肺動脈高血壓的各種疾病的治療中有用的吲哚衍生物，以及含有這種化合物的藥物制劑。
國際專利申請WO 94/14434公開了稱為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的吲哚衍生物。歐洲專利申請617001公開了也稱為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的大量苯氧基苯乙酸衍生物。
Bergman等人，四面體(Tetrahedron)，第31卷，No.17,1975,2063-2073頁，公開了一些吲哚-3-乙酸。Rusinova等人，Khim Geterotsikl Soedin,1974,(2),211-213(也參見化學文摘，81卷，No.7,1974年8月19日，摘要No.37455a)，和Yarovenko等人，蘇聯(lián)普通化學雜志(英譯刊)，39卷，1969,2039頁(也參見Beilstein，登記號431619)中公開了類似化合物。這些化合物未指出用于任何一種療法，后面的附帶條件(ⅰ)與它們有關。
Julian等人，英國化學會志化學通訊(J.Chem.Soc.ChemicalCommunications),No.1,1973，公開了一種作為光化加成反應的副產(chǎn)物的N-對氯苯甲酰吲哚衍生物。該化合物未指出用于任何一種療法，后面的附帶條件(ⅱ)與其有關。
Yamamoto等人，日本專利No.70 041 381(也參見化學文摘75卷，No.3,1971,摘要No.20189v)，公開了一種N-對氯苯甲酰吲哚衍生物，稱其為消炎藥，后面的附帶條件(ⅲ)與其有關。
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物
其中R1和R2是任選性的取代基，并獨立地代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基[任選地被CO2H或CO2(C1-6烷基)取代]，C2-6炔基，鹵素，C1 -3全氟烷基，(CH2)mAr1,(CH2)mHet1,(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,O(CH2)qCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8,O(CH2)pOR8,(CH2)mNR7R8,CO2(CH2)qNR7R8,(CH2)mCN,S(O)nR8,SO2NR7R8,CONH(CH2)mAr1或CONH(CH2)mHet1；R3代表H,C1-6烷基，(CH2)pNR9R10,SO2R10,SO2NR9R10,(CH2)mCOR10,C2-6鏈烯基，C2-6炔基，(CH2)mCONR9R10,(CH2)mCO2R10,(CH2)pCN,(CH2)pR10或(CH2)pOR10；R4和R9獨立地代表H或C1-6烷基；R7代表H,C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5代表H或OH；R6代表任選地稠合到含有1或2個選自N、S和O的雜原子的飽和或不飽和5-或6元雜環(huán)上的苯基，整個該基團被一個或多個選自C1 -6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的基團任選地取代，其中任何是S的雜環(huán)原子可以被一個或兩個氧原子取代；R8和R10獨立地代表H,C1-6烷基，Ar2,Het2或被Ar2或Het2取代的C1-6烷基；Z代表CO2H,CONH(四唑-5-基),CONHSO2O(C1-4烷基)，CO2Ar3,CO2(C1-6烷基)，四唑-5-基，CONHSO2Ar3,CONHSO2(CH2)qAr3或CONHSO2(C1-6烷基)；m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；p代表2、3或4；q代表1、2或3；Ar1-3獨立地代表苯基，萘基，或具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)，其中最多四個環(huán)原子選自N、S和O，該芳族雜環(huán)任選地稠合到苯環(huán)上，而苯基任選地稠合到如上定義的芳族雜環(huán)上，該基團整個被一個或多個上述R1定義范圍內(nèi)的基團任選地取代；和Het1和Het2獨立地代表具有5或6個環(huán)原子的非芳族雜環(huán)，其中最多四個環(huán)原子選自N、S和O，該基團被一個或多個上述R1定義范圍內(nèi)的基團任選地取代，并進一步被=O或=S任選地取代；但條件是(ⅰ)當R1代表甲氧基或不存在，R2不存在，R3代表H,R4代表H、甲基或乙基，且R6代表未取代苯基時，Z不代表CO2H或CO2(C1 -6烷基)；(ⅱ)當R1和R2均不存在，R3代表CO(p-ClC6H4)，R4代表H，而R6代表未取代苯基時，Z不代表CO2(C1-6烷基)；和(ⅲ)當R1代表甲氧基，R2不存在，R3代表CO(p-ClC6H4),R4代表甲基，而R6代表未取代苯基時，Z不代表CO2H；或其藥學上可接受的衍生物。
藥學上可接受的衍生物包括這樣的化合物，其中在上文中明確提到的官能團已被衍生以提供能在體內(nèi)轉化為母體化合物的前藥。這樣的前藥在“今日藥物(Drugs of Today)”,19卷，499-538(1983)和藥物化學年度報告(Annual Reports in Medicinal Chemistry),10卷，Ch31 p306-326中作了討論。此外，藥學上可接受的衍生物包括藥學上可接受的鹽，如任何可存在的酸性基團的堿金屬鹽(如鈉鹽)。
“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。
R1-4,R6-10和Z代表或包含的烷基可以是直鏈，支鏈或環(huán)狀的。
除了苯基和萘基以外，Ar1-3可以代表或包含的特定基團包括吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，噻唑啉基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡咯基和嘧啶基。
Het1和Het2可以代表或包含的特定基團包括噁唑烷基，三唑硫酮，三唑酮，噁二唑酮，噁二唑硫酮，咪唑烷基，嗎啉基，哌啶基和哌嗪基。
可提到的優(yōu)選的化合物包括那些，其中(a)R1代表鹵素，(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8或(CH2)mCN。在這些基團中，優(yōu)選R7和R8代表H或C1 -6烷基。優(yōu)選m是0或1。因此，可提到的特定基團是CONH2,CO2H,CH2OH,F或CH3CO。R1優(yōu)選連接在吲哚環(huán)的6位上。
(b)R2不存在(即其在吲哚環(huán)上的位置為H占據(jù))。
(c)R3代表H,C1-6烷基或(CH2)pOR10。優(yōu)選R10為C1-6烷基，且p為2。因此，可提到的特定基團是甲基和(CH2)2OCH3。
(d)R4代表H。
(e)R5代表H。
(f)R6代表稠合到飽和5元雜環(huán)上的苯基，例如3,4-亞甲二氧基苯基。
(g)Z代表CO2H或CONHSO2Ar3。優(yōu)選Ar3是被一個或多個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和被羧基取代的C1-6烷基的基團取代的苯基。因此，可提到的特定基團是
還提供了本發(fā)明化合物的制備方法，它包括(a)當R5代表H時，式ⅡA化合物
其中R1-4如上定義，與式Ⅲ化合物反應，
其中R6和Z如上定義，該反應在路易斯酸或三氟乙酸，和三(C1-6烷基)甲硅烷的存在下進行；(b)當R5代表OH時，如上定義的式ⅡA化合物與如上定義的式Ⅲ化合物在路易斯酸存在下進行反應；(c)當R3代表H,R5代表H時，用格利雅試劑處理式ⅡB化合物，
其中R1、R2和R4如上定義，接著與如上定義的式Ⅲ化合物進行反應，再接著用路易斯酸或三氟乙酸和三(C1-6烷基)甲硅烷進行處理；(d)當R3代表H,R5代表H時，用格利雅試劑處理如上定義的式ⅡB化合物，接著與式Ⅳ化合物進行反應，
其中R6和Z如上定義，而Hal代表鹵素；(e)當R5代表H時，如上定義的式ⅡA化合物與如上定義的式Ⅳ化合物在位阻非親核堿的存在下進行反應；(f)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物與CO氣體在鈀催化劑和還原劑的存在下進行反應，得到相應的其中R1代表CHO的式Ⅰ化合物；(g)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物與CO氣體在鈀催化劑和C1 -6鏈烷醇的存在下進行反應，得到相應的其中R1代表CO2(C1-6烷基)的式Ⅰ化合物；(h)其中Z代表CO2H的式Ⅰ化合物與式Ⅵ化合物偶聯(lián)，H2NSO2Ar3Ⅵ其中Ar3定義如上，得到相應的其中Z代表CONHSO2Ar3的式Ⅰ化合物；或者(ⅰ)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物與烷基鋰試劑反應并用二甲基甲酰胺或二氧化碳終止反應，得到相應的其中R1分別代表CHO或CO2H的化合物；當希望或需要時，將所得式Ⅰ化合物轉化為其藥學上可接受的衍生物，或反之亦然。
在方法(a)中，合適的路易斯酸包括二乙基醚合三氟化硼。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如二氯甲烷中，在低于室溫的溫度下，如-40到-78℃下進行。優(yōu)選的三(C1-6烷基)甲硅烷是三乙基甲硅烷。從該過程中可分離出其中R5代表OH的中間體化合物。
在方法(b)中，合適的路易斯酸包括二乙基醚合三氟化硼。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如二氯甲烷中，在低于室溫的溫度下，如-40到-78℃下進行。該反應后接著堿處理。
在方法(c)中，合適的格利雅試劑包括甲基碘化鎂。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如甲苯中，在低于室溫如-70℃下進行。合適的路易斯酸包括二乙基醚合三氟化硼。酸處理可以在不會對該反應起不利作用的溶劑如二氯甲烷中，在0℃到室溫的溫度下進行。優(yōu)選的三(C1-6烷基)甲硅烷是三乙基甲硅烷。
在方法(d)中，合適的格利雅試劑包括甲基碘化鎂。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如甲苯中，在室溫或大約為室溫下進行。該反應混合物可以用弱酸如含水氯化銨處理。Hal優(yōu)選為Br。
在方法(e)中，適當?shù)奈蛔璺怯H核堿包括2,6-二甲基吡啶。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如二甲基甲酰胺中，在升高的溫度如80℃下進行。
在方法(f)中，合適的鈀催化劑包括二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)。合適的還原劑包括甲酸鈉。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如二甲基甲酰胺中，在升高的溫度如110℃下進行。
在方法(g)中，合適的鈀催化劑包括二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)。該反應優(yōu)選在不會對該反應起不利作用的溶劑例如二甲基甲酰胺中，在升高的溫度如該反應混合物的回流溫度下進行。
在方法(h)中，可以利用常規(guī)偶聯(lián)劑如N,N-羰基二咪唑來促進該反應。當使用該試劑時，酸首先與該試劑反應(例如在二氯甲烷中，在該溶劑的回流溫度下)，然后反應產(chǎn)物與胺反應(優(yōu)選在強位阻胺堿如1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯的存在下，在溶劑如二氯甲烷中，在該溶劑的回流溫度下進行)。另一種試劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，它在室溫下反應。
在方法(ⅰ)中，合適的烷基鋰試劑包括正丁基鋰。該反應是通過在低于室溫的溫度下(例如-40--78℃)，向在溶劑如四氫呋喃中的式Ⅰ化合物中加入烷基鋰試劑并攪拌約2小時，然后加入二甲基甲酰胺或固體二氧化碳，并讓該反應混合物溫熱至室溫而完成的。
式ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ化合物或者是已知的，或者可以用本領域技術人員熟知的常規(guī)方法制備。例如，式ⅡA和ⅡB化合物可以用費歇爾合成法，Reissert合成法和馬德隆合成法制備。另外，國際專利申請WO 94/14434中公開了許多得到2-羧基吲哚衍生物的方法(參見8頁以后)，它們可容易地脫去羧基(利用銅和喹啉)得到其中R4為H的式ⅡA或ⅡB化合物，或者還原得到其中R4為烷基的式ⅡA或ⅡB化合物。Moyer等人，有機化學雜志，1986年，51,5106-5110；Wender等人，四面體，1983,39 No.22,3767-3776；Uhle，美國化學會會志，1949,71,761；Uhle等人，美國化學會會志，1960,82,1200；Nagasaka等人，雜環(huán)，1977,8,371；Bowman等人，英國化學會志，柏爾金匯刊第1輯，1972,1121；Bowman等人，英國化學會志，柏爾金匯刊第1輯,1972,1926；和Clark等人，雜環(huán)，1984,22,195中描述了吲哚的其他制備方法。
其中R6為富電子基團(例如1,3-苯并二氧雜茂)，而Z為CO2CH2CH3的式Ⅲ化合物可以通過式R6H化合物與式ClCOCO2CH2CH3化合物間的弗瑞德-克來福特?；饔脕碇苽?。該反應優(yōu)選在路易斯酸(例如AlCl3)存在下，在不會對該反應起不利作用的溶劑如二氯甲烷中，在低于室溫(例如0℃)下進行。
其中R6不是富電子基團(例如被鹵素或OH取代的基團)，而Z為CO2CH3的式Ⅲ化合物可以通過式R6Li化合物與式CH3OCOCO2CH3化合物反應來制備。該反應可以在不會對該反應起不利作用的溶劑如四氫呋喃中，在低于室溫下(例如-4O℃到-78℃)進行。
式R6Li化合物可以通過式R6Br化合物與丁基鋰反應制得。該反應可以在不會對該反應起不利作用的溶劑如四氫呋喃中，在低于室溫(例如-78℃)下進行。
式Ⅳ化合物可以通過用諸如氫溴酸的試劑鹵化相應的醇來制備。當Z代表CO2(C1-6烷基)時，式R6CH(OH)Z化合物可以通過式R6CHO的醛與溴仿在堿性條件下反應，并用C1-6鏈烷醇處理粗羧酸中間產(chǎn)物而制得。
利用已知技術可以將式Ⅰ化合物轉化為其他式Ⅰ化合物。上述方法(f)-(i)是特別有意義的轉化方法。
用常規(guī)方法可以將其中Z代表羧酸酯的式Ⅰ、Ⅲ或Ⅳ化合物轉化為相應的其中Z代表其他基團的化合物。
用常規(guī)方法可以將其中R3代表H的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物轉化為相應的其中R3為除H以外的基團的化合物。一般說來，除H以外的R3基團可以通過在二甲基甲酰胺中，在0℃，先用氫化鈉、接著用合適的式R3Br或R3I化合物處理其中R3代表H的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物而加入。優(yōu)選的是，其中R3代表吸電子基團(例如SO2R10，SO2NR9R10,CONR9R10和COR10)的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物是通過其中R3代表H的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物與合適的式R3Cl化合物反應制得的。
本發(fā)明化合物可以用常規(guī)方法分離和純化。
在本發(fā)明化合物的合成過程中，敏感官能團可能需要保護和脫保護，這對本領域技術人員來說將是顯而易見的。這可用常規(guī)技術實現(xiàn)，例如象在“有機合成中的保護基”T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley和Sons Inc,1991中描述的。例如，可以預期保護式ⅡA化合物的吲哚氮原子，并使用方法(a)，接著脫保護得到其中R3代表H的式Ⅰ化合物。方法(a)-(h)也包括這樣的保護和脫保護步驟。
藥物化學雜志，1993,36,1090-1099中描述了三唑硫酮，噁二唑酮和噁二唑硫酮的合成。生物有機和藥物化學快報，1994,4 No.1,41-44中描述了噁噻二唑的合成。
本發(fā)明化合物可以具有一個或多個手性中心，并因此存在大量立體異構體。所有立體異構體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。外消旋化合物可以利用制備型HPLC和帶有手性固定相的柱子進行拆分，也可利用本領域技術人員已知的方法拆解成單個的對映體。另外，可以將手性中間體化合物拆分并用于制備式Ⅰ的手性化合物。
本發(fā)明化合物因其對動物包括人具有藥理學活性，所以是有用的。更具體地說，它們可用于治療再狹窄，腎衰竭，肺動脈高血壓，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中風，心絞痛，動脈粥樣硬化，大腦及心臟缺血和環(huán)孢菌素所致的腎毒性。再狹窄，腎衰竭和肺動脈高血壓的治療是特別重要的。本發(fā)明化合物可以單獨給藥或作為聯(lián)合法療的一部分給藥。
因此，按照本發(fā)明的另一方面，它提供了用作藥物的如上定義但不加附帶條件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物，或其藥學上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供了包含如上定義但不加附帶條件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物，或其藥學上可接受的衍生物，和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
本發(fā)明還提供了如上定義但不加附帶條件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物，或其藥學上可接受的衍生物在用于治療再狹窄，腎衰竭，肺動脈高血壓，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中風，心絞痛，動脈粥樣硬化，大腦及心臟缺血和環(huán)孢菌素所致的腎中毒性的藥劑的制備中的用途。本發(fā)明還提供了這些疾病的治療方法，它包含給予需要這種治療的患者治療有效量的如上定義但不加附帶條件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物，或其藥學上可接受的衍生物。
不受理論的限制，本發(fā)明化合物被認為是內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑。內(nèi)皮縮血管肽(ET)是一種由內(nèi)皮細胞合成并釋放的強有力的血管收縮劑。ET有三種不同的異構形式ET-1,ET-2和ET-3，均為21-氨基酸肽，在本文中術語“內(nèi)皮縮血管肽”是指任何一種或所有的異構體。兩種受體亞型ETA和ETB已在藥理學上定義(參見例如H.Arai等人，自然，348,730,1990),最近已報道了另外的亞型。ETA的刺激促進血管收縮，而ETB受體的刺激或引起血管舒張，或引起血管收縮。
內(nèi)皮縮血管肽的作用經(jīng)常是長期的，并且由于內(nèi)皮縮血管肽廣泛分布于哺乳動物組織中，因此已在血管組織和非血管組織中觀察到了寬范圍的生物反應。在心血管系統(tǒng)中，特別是在冠脈、腎、腦和腸系膜循環(huán)中觀察到了內(nèi)皮縮血管肽的主要作用。
在經(jīng)歷了經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(PTAC)的患者中觀察到了增加的內(nèi)皮縮血管肽的循環(huán)濃度(A.Tahara等人，Metab.Clin.Exp.40,1235,1991)，并且發(fā)現(xiàn)ET-1在氣囊血管成形術后的大鼠中誘導了新內(nèi)膜的形成(S.Douglas等人，心血管藥學雜志，22(增刊8),371,1993)。相同的作者還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑SB-209670使新內(nèi)膜的形成相對于對照動物來說減少了50％(S.Douglas等人，循環(huán)學研究，75,1994)。因此，內(nèi)皮縮血管肽受體的拮抗劑可以用于預防PTCA后的再狹窄。
內(nèi)皮縮血管肽-1產(chǎn)生于人前列腺中，在該組織中已發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮縮血管肽受體。由于內(nèi)皮縮血管肽是一種收縮和增殖劑，因此內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑可用于治療良性前列腺肥大。
內(nèi)皮縮血管肽及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦血管系統(tǒng)中(R.K.Nikolov等人，今日藥物28(5),303,1992),同時ET與大腦血管痙攣，腦梗死和神經(jīng)元死亡有關。在下列患者中也觀察到了升高的內(nèi)皮縮血管肽濃度-慢性腎衰竭(F.Stockenhuber等人，臨床科學(倫敦)，82,255,1992)-缺血性心臟病(M.Yasuda,美國心臟雜志，119,801,1990)-穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛(J.T.Stewart,英國心臟雜志，66,7,1991)-肺動脈高血壓(D.J.Stewart等人，內(nèi)科學年鑒(Ann.InternalMedicine),114,464,1991)-充血性心力衰竭(R.J.Rodeheffer等人，美國高血壓雜志，4,9A,1991)
-子癇前期(B.A.Clark等人，美國婦產(chǎn)科學雜志，166,962,1992)-糖尿病(A.Collier等人，糖尿病護理，15(8),1038,1992)-節(jié)段性回腸炎(S.H.Murch等人，柳葉刀，339,381,1992)-動脈粥樣硬化(A.Lerman等人，新英格蘭醫(yī)學雜志，325,997,1991)在所有情況下，與內(nèi)皮縮血管肽的生理學濃度升高有關的疾病狀態(tài)都可能能用內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑治療，因此也能用本發(fā)明化合物治療。
選擇性地拮抗ETA受體而不拮抗ETB受體的化合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物的生物學活性可用下述試驗A-C證明A．結合測定如下測定試驗化合物和125I-ET-1對人內(nèi)皮縮血管肽受體的競爭性結合。
對ETA受體的結合將25μl[125I]Tyr13ET-1的30pM溶液(比活性2200Ci/mM)與25μl試驗化合物樣品混合(終濃度在0.1nM-50,000nM范圍內(nèi))。向其中加入200μl含有克隆化人ETA受體(0.75pmol受體蛋白/ml)、50mM Tris、0.5mM CaCl2、0.1％人血清白蛋白、0.1％桿菌肽、0.05％吐溫20,pH7.4的溶液。該溶液在37℃下混合2小時。溫育后，用Brandel細胞收獲器過濾，從而將未結合的配體與受體結合配體分離，接著用緩沖劑洗滌三次。將濾紙用于放射性計數(shù)，并測定試驗濃度范圍的IC50(當有50％放射性標記化合物未結合時試驗化合物的濃度)。
對ETB受體的結合將25μl[125I]Tyr13ET-1的30pM溶液(比活性2200Ci/mM)與25μl試驗化合物樣品混合(終濃度0.1nM-50,000nM)。向其中加入200μl含有克隆化人ETB受體(0.25pmol受體蛋白/ml)、50mMTris、0.5mM CaCl2、0.1％人血清白蛋白、0.1％桿菌肽、0.05％吐溫20,pH7.4的溶液。該溶液在37℃下混合2小時。溫育后，用Brandel細胞收獲器過濾，從而將未結合的配體與受體結合配體分離，接著用緩沖劑洗滌三次。將濾紙用于放射性計數(shù)，并測定試驗濃度范圍內(nèi)的IC50(當有50％放射性標記化合物未結合時試驗化合物的濃度)。
B．體外血管平滑肌活性大鼠主動脈將大鼠主動脈的結締組織和脂肪清除并將其切成約4mm寬的螺旋形帶。濾紙用組成為(mM)NaCl 130,KCl5.6,NaHCO325,葡萄糖11.1,NaH2PO40.6,CaCl22.16,MgCl20.5,充有95％ O2/5％CO2氣體的Krebs溶液濕潤，沿該濾紙輕輕牽拉組織的腔表面，從而除去內(nèi)皮。將這些主動脈帶安裝在分離的器官浴中Krebs溶液中，靜息張力為1g。將器官浴溶液維持在37℃并持續(xù)通入95％O2/5％CO2氣體。用Maywood工業(yè)等長力傳感器測量張力并顯示于Gould TA4000記錄儀上。在器官浴中平衡1小時后，加入KCl到終濃度為60mM收縮組織，通過替換成Krebs溶液而除去KCl，并再用Krebs溶液洗滌2次。為了測定ETA受體拮抗劑的效價，將兩份組織累積給予ET-1(0.1nM-1μM)；其他組織一式兩份給予ET-1(0.1nM-1μM)，從在器官浴介質中摻入試驗化合物后30分鐘開始，用足夠的組織進行每個試驗以便得到在不存在和存在3種濃度的拮抗劑的條件下對ET-1的劑量-應答曲線。數(shù)據(jù)表示為均值±s.e.m.。用Arunlakshana和Schild法計算競爭性拮抗劑的離解常數(shù)(Kb)。
兔肺動脈將分離的兔肺動脈的結締組織和脂肪清除并將其切成約4mm寬的環(huán)。通過插入用組成為(mM)NaCl130,KCl5.6,NaHCO325,葡萄糖11.1,NaH2PO40.6,CaCl22.16,MgCl20.5,充有95％O2/5％CO2氣體的Krebs溶液濕潤的纖維性器械而除去內(nèi)皮。將這些環(huán)安裝在分離的器官浴中Krebs溶液中，靜息張力為1g。將器官浴溶液維持在37℃并持續(xù)通入95％O2/5％CO2氣體。用Maywood工業(yè)等長力傳感器測量張力并顯示于Gould TA4000記錄儀上。在器官浴中平衡1小時后，加入KCl到終濃度為60mM收縮組織，通過替換Krebs溶液而除去KCl，并再用克雷布斯溶液洗滌2次。為了測定ETB受體拮抗劑的效價，將兩份組織累積用BQ-3020(0.1nM-1μM)處理；其他組織一式兩份用BQ-3020(0.1nM-1μM)處理，從在器官浴介質中摻入試驗化合物后30分鐘開始，用足夠的組織進行每個試驗以便得到在不存在和存在3種濃度的拮抗劑的條件下對BQ-3020的劑量-應答曲線。數(shù)據(jù)表示為均值±s.e.m.。用Arunlakshana和Schild法計算競爭性拮抗劑的離解常數(shù)(Kb)。
C．體內(nèi)內(nèi)皮縮血管肽所致血壓升高的阻斷在麻醉的、阻斷神經(jīng)節(jié)和人工呼吸的大鼠左頸總動脈和右頸靜脈插管，以分別用于測量動脈血壓和化合物給藥。大鼠用ETB拮抗劑BQ-788處理(0.25mg/kg，靜脈注射)。從給予BQ-788后10分鐘開始，測定對ET-1(1μg/kg，靜脈注射)的高血壓反應。當血壓恢復到基線時，給予試驗化合物(0.1-20mg/kg，靜脈注射)，10分鐘后，重復用ET-1激發(fā)。給予遞增濃度的試驗化合物。每次給藥后10分鐘，再用ET-1激發(fā)。在ET-1誘導的對化合物累積給藥所產(chǎn)生的增壓應答的抑制基礎上測定IC50。
測定麻醉的、阻斷神經(jīng)節(jié)和人工呼吸的大鼠的阻斷持續(xù)時間，其中大鼠的左頸總動脈和右頸靜脈插管，以分別用于測量動脈血壓和化合物給藥。大鼠用ETB拮抗劑BQ-788處理(0.25mg/kg，靜脈注射)。從給予BQ-788后10分鐘開始，測定對ET-1(1μg/kg，靜脈注射)的高血壓反應。當血壓恢復到基線時，給予試驗化合物(10mg/kg，靜脈注射)。給予試驗化合物5、20和60分鐘后再次給予ET-1。用不同的動物進行類似的處理，在給予試驗化合物后2或4小時再用ET-1激發(fā)。在這些動物中，BQ-788在ET-1激發(fā)前10分鐘給藥。對于后面的時間點，大鼠經(jīng)尾靜脈注射或口服給予試驗化合物(10mg/kg)，然后將它們麻醉并如上所述進行血壓測量的準備。對于這些大鼠，試驗化合物給藥6或8小時后給予ET-1(1μg/kg，靜脈注射)。
用于人時，本發(fā)明化合物可單獨給藥，但一般將與藥物載體混合給藥，藥物載體根據(jù)預期的給藥途徑和標準藥物慣例來選擇。例如，它們可以含有這樣的賦形劑如淀粉或乳糖的片劑的形式口服給藥，或以單獨或與賦形劑混合的膠囊或卵形囊劑(ovule)口服給藥，或以含有在液體載體如植物油、甘油或水中的化合物或鹽及調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸液的形式口服給藥。它們可非腸道給藥，例如靜脈注射，肌內(nèi)注射或皮下注射。對于非腸道給藥來說，它們最好以無菌水溶液使用，其中可含有其他物質，如足夠的葡萄糖或鹽，以使該溶液與血液等滲。對于非腸道給藥，該化合物或鹽也可作為在合適的油如聚乙二醇、卵磷脂或芝麻油中的溶液或懸液給藥。
本發(fā)明化合物還可通過能作為干燥粉末或以氣溶膠的形式利用常規(guī)推進劑如二氯二氟甲烷給藥的溶液、懸液或乳液的吸入給藥。
對于人類患者的口服或非腸道給藥，本發(fā)明化合物的日劑量水平將是0.01-30mg/kg(以單劑或分劑)，優(yōu)選在0.01-5mg/kg范圍內(nèi)。因此，片劑將含有1mg到0.4g化合物，恰當?shù)匾詥蝿┗騼蓜┗蚨鄤┙o藥。當然，上述劑量僅僅是一般情況下的舉例，也有需要更高或更低劑量的情況，這些都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明化合物可以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們也可以洗液、溶液、霜劑、油膏或撲粉的形式或以藥制硬膏、貼片或膜劑的形式局部應用。例如，它們可以加入含有聚乙二醇的含水乳液或液體石蠟的霜劑中。該化合物還可鼻內(nèi)給藥。
利用以下實施例來闡述本發(fā)明，其中使用下列簡寫APCI常壓化學電離DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Et乙基h小時iPr異丙基LRMS低分辨質譜法min分鐘
Me甲基NMR核磁共振TFA三氟乙酸Tlc薄層層析實施例12-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酸乙酯(a)6-溴-1-乙基吲哚
在氮氣氛下，在0℃，將氫化鈉(480mg，在礦物油中的60％分散體)加入6-溴吲哚(1.8g,9.2mmol)的攪拌的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。1小時后加入溴乙烷(1.1ml,14.7mmol)并將冷卻浴移開。12小時后真空除去二甲基甲酰胺。殘余物直接用快速柱層析法純化(利用95％己烷，5％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到2.1g小標題化合物，為黃色油。
1HNMR(30MHz.CDCl3):δ=1.45(t,3H),4.10(q,2H),6.45(d,1H),7.10(d,1H),7.20(d,1H),7.45(d,1H),7.55(s,1H)LRMS(熱噴霧)224(MH+)。
(b)6-甲氧羰基-1-乙基吲哚
在氮氣氛下，在-78℃，將仲丁基鋰(9.4ml,1.3M環(huán)己烷溶液)加入6-溴-1-乙基吲哚〔步驟(a)化合物，2.5g〕的攪拌的乙醚溶液(20ml)中。30分鐘后，在氮氣氛下，在-78℃，用套管將該溶液轉移到氯甲酸甲酯(1.29ml,16.74mmol)的攪拌的乙醚溶液(8ml)中。1小時后移開冷卻浴，使該混合物溫熱至室溫。又1小時后，將該混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黃色油。用快速柱層析法(用90％己烷，10％乙酸乙酯洗脫)得到1.76g小標題化合物，為淡黃色油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.50(t,3H),4.00(s,3H),4.25(q,2H),6.50(d,1H),7.25(d,1H),7.60(d,1H),7.80(d,1H),8.10(s,1H)LRMS(熱噴霧)204.2(MH+)(c)苯并(1,3)二氧雜茂-5-基-氧代-乙酸乙酯
在氮氣氛下，在0℃，將乙基草酰氯(50ml,0.45mmol)和1,3-苯并二氧雜茂(50g,0.41mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物滴加到三氯化鋁(71g,0.53mmol)的攪拌的二氯甲烷漿液(500ml)中。2小時后將該混合物倒入冰水中，有機層用水(3×500ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)和鹽水(500ml)洗滌。將該有機層(用硫酸鎂)干燥并濃縮得到橙色油。用快速柱層析法(90％己烷，10％乙酸乙酯)得到30g小標題化合物，為淡黃色油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.40(t,3H),4.40(q,2H),6.10(s,2H),6.85(d,1H),7.50(s,1H),7.60(d,1H)。LRMS(熱噴霧)240(MNH4+)(d)2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酸乙酯
在氮氣氛下，在-78℃，將6-甲氧羰基-1-乙基吲哚[步驟(b)化合物，2.1g,10.3mmol〕和苯并(1,3)二氧雜茂-5-基-氧代-乙酸乙酯〔步驟(c)的小標題化合物，2.4g,10.9mmol〕在二氯甲烷(10ml)中的混合物滴加到三乙基甲硅烷(6.4ml,51.5mmol)和二乙基醚合三氟化硼(3.28ml,20.6mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中。1小時后，將該深色混合物溫熱至-40℃。10小時后，將該混合物溫熱至室溫并倒入氫氧化鈉溶液(200ml,1M)中。燒瓶用二氯甲烷(150ml)洗滌，并用力振搖2相。將有機層分離，在干燥(MgSO4)前用鹽水洗滌，并真空濃縮。用快速柱層析法(用90％己烷，10％乙酸乙酯洗脫)得到4.2g標題化合物，為澄清油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.45(t,3H),4.00(s,3H),4.25(q,2H),5.15(s,1H),5.90(s,2H),6.70(d,1H),6.80(d,1H),6.85(s,1H),7.30(s,1H),7.40 (d,1H),7.70 (d,1H)。8.10(s,1H)LPMS(熱噴霧)410.2(MH+)實施例22-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酸
在室溫下，將氫氧化鈉溶液(5ml,2M)加入2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酸乙酯〔實施例1的標題化合物，3.76g,9.2mmol〕在四氫呋喃和甲醇的2∶1混合物(30ml)中的攪拌的溶液中。該混合物在回流下加熱6小時，緊接著進行薄層層析，然后再冷卻并真空去除有機溶劑。將殘余物倒入氫氧化鈉溶液(200ml,0.5M)中并用二氯甲烷萃取以回收任何未反應的起始物。然后用2M鹽酸將水層酸化到pH1并用二氯甲烷萃取(2×300ml)。將有機部分合并，干燥并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，為油。用快速柱層析法(用94％二氯甲烷，5％甲醇，1％氨洗脫)得到標題化合物，為澄清油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.45(t,3H),3.95(s,3H),4.20(q,2H),5.20(s,1H),5.95(s,2H),6.80(d,1H),6.85(d,1H),6.90(s,1H),7.35(s,1H),7.40(d,1H),7.85 (d,1H),8.10(s,1H)LRMS(熱噴霧)382.6(MH+)實施例3N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺
在氮氣氛下，在室溫下，將N,N-羰基二咪唑(0.99g,6.14mmol)加入2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酸〔實施例2的標題化合物，1.8g,4.7mmol〕的攪拌的二氯甲烷溶液(60ml)中。該溶液在回流下加熱12小時。將該混合物冷卻并加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(0.92ml,6.14mmol)和4-異丙基苯磺酰胺(1.03g,5.17mmol)。該混合物再回流12小時。將該混合物冷卻后倒入氯化銨溶液(200ml)中并用二氯甲烷萃取。將有機部分(用MgSO4)干燥并濃縮得到黃色油。用快速柱層析法，先用二氯甲烷洗脫，然后用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脫，得到1.95g標題化合物，為淡黃色油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),1.45(t,3H),3.00(m,1H)3.95(s,3H),4.20(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.60(s,1H),6.70(d,2H),7.05(s,1H),7.10(d1H),7.35(d,2H)，7.65(d,1H),7.80(d,2H),8.10(s,1H),8.20(brs,1H)LRMS(熱噴霧)580.4(MNH4+)實施例4
N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺
將含水KOH(14.2ml,1M溶液)加入N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺〔實施例3的標題化合物，2g,3.56mmol〕的攪拌的甲醇溶液(50ml)中，并將該溶液在回流下加熱8小時。冷卻后真空除去甲醇，所得溶液在1M鹽酸(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)間分配。將有機部分(用MgSO4)干燥并濃縮得到黃色固體。用快速柱層析法(利用95％二氯甲烷/5％甲醇作為洗脫液)得到標題化合物，為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),1.40(t,3H),3.00(m,1H),4.15(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6 65(d,2H),6.70(s,1H),7.00(s,1H),7.15(m,1H),7.30(d,2H),7.60(m,1H),7.85(d,2H),8.10(s,1H)LRMS(熱噴霧)566.3(MNH4+)分析實測值C,63.29；H,5.21；N,4.95,C29H28N2O7S計算值C,63.49；H,5.14；N,5.11。
實施例5N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-乙基-6-甲酰氨基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺
在氮氣氛下,在室溫下，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(56mg,0.294mmol)加入N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺〔實施例4的標題化合物，124mg,0.23mmol〕、羥基苯并三唑(37mg,0.27mmol)、三乙胺(63μl,0.45mmol)和鹽酸甲胺(23mg,0.34mmol)的攪拌的二氯甲烷溶液(7ml)中。12小時后，將該反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并后的有機部分(用MgSO4)干燥并濃縮得到黃色固體。用快速柱層析法(利用乙酸乙酯作為洗脫液)得到標題化合物，為黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),1.40(t,3H),3.00(m,1H),3.05(d,3H),4.05(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.30(d,1H),6.65(d,1H),6.70(s,1H),6.90(d,1H),6.95(s,1H),7.10(d,1H),7.25(s,1H),7.30(d,3H),7.85(d,2H),7.90(s,1H),9.40(brs,1H)。LRMS(熱噴霧)562(MH+)。
利用實施例4的產(chǎn)物和合適的取代胺起始物，用實施例5的方法制備實施例6-10。它們的物理數(shù)據(jù)顯示于表1中。
表1
實施例11N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-[1-乙基-6-(1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮)]吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺
在氮氣氛下，在室溫下，將草酰氯(0.065ml,0.74mmol)加入N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺(實施例4化合物，340mg,0,62mmol)的攪拌的無水四氫呋喃溶液(10ml)中。加入二甲基甲酰胺(3滴)并在室溫下連續(xù)攪拌2小時。真空去除溶劑(與甲苯共沸兩次)并將殘余物再溶于四氫呋喃(5ml)。在氮氣氛下，在室溫下，將該溶液加入肼基甲酸叔丁酯(163mg,1.24mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液(5ml)中。18小時后，真空去除溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(3ml)。將該溶液通過一個短的二氧化硅塞，同時用20ml二氯甲烷/甲醇的95/5混合物洗滌。再次真空去除溶劑并將殘余物溶于四氫呋喃(8ml)。向其中加入濃鹽酸(1.9ml)和水(0.6ml)并將該混合物在蒸汽浴上加熱1小時。冷卻后將該混合物倒入水(100ml)中，將pH調(diào)節(jié)到pH6，該產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。有機層(用MgSO4)干燥并濃縮。將黃色殘余物再溶于四氫呋喃(8ml)中并加入N,N-羰基二咪唑基(121mg,0.74mmol)和三乙胺(0.095ml,0.68mmol)。18小時后將該溶液倒入氯化銨水溶液(100ml)中并用二氯甲烷萃取(2×100ml)。有機層(用MgSO4)干燥并真空濃縮得到黃色油。用快速柱層析法(用97％二氯甲烷，3％甲醇洗脫)得到標題化合物，為黃色泡沫。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),1.45(t,3H),3.00(m,1H),4.10(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.65(s,1H),6.70(d,1H),7.00(s,1H),7.20(d,1H),7.40(d,1H),7.40(d,2H),7.45(d,1H),7.80(s,1H),7.90(d,2H),8.40(s,1H),8.60(s,1H)LRMS(熱噴霧)606.4(MNH4+)實施例12亞甲二氧基苯基)乙酰胺
在氮氣氛下,將N,N’-羰基二咪唑(98mg,0.60mmol)加入N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺(實施例4的標題化合物,300mg,0.55mmol)的攪拌的無水四氫呋喃溶液(8ml)中。將該溶液加熱至回流12小時，然后冷卻至室溫。向該溶液中通入氨(氣)10分鐘，將燒瓶緊密塞住，并再連續(xù)攪拌48小時，在此期間有黃色沉淀形成。真空去除溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，有機層依次用含水氯化銨和鹽水洗滌，之后(用硫酸鎂)干燥并真空濃縮。黃色殘余物用5％甲醇和95％二氯甲烷研制，得到淡黃色固體產(chǎn)物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.25(d,6H),1.40(t,3H),3.00(sep,1H),4.20(q,2H),5.05(s,1H),5.90(s,1H),6.65(s,1H),6.70(s,2H),7.00(s,1H),7.20(d,1H),7.40(d,2H),7.45(d,1H),7.80(d,2H),8.00(s,1H).LRMS (熱噴霧)548.0(MH+)實施例13N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-甲基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺(a)6-溴-1-甲基吲哚
在氮氣氛下，在0℃，將氫化鈉(4.10g,60％在石蠟中的分散體)加入6-溴吲哚(10g,51.3mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液(100ml)中。1小時后加入碘代甲烷(6.38ml,102.6mmol)并撤去冷卻浴。12小時后滴加甲醇直至泡騰停止，然后真空去除溶劑。稠密的殘余物用二氯甲烷稀釋并先用水洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機層(用硫酸鎂)干燥并真空濃縮得到深黃色油。用90％己烷/10％乙酸乙酯作為洗脫液通過二氧化硅塞過濾，得到小標題化合物，為淡黃色油(10.5g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(d,3H),6.40(d,1H),7.00(d,1H),7.20(d,1H),7.50(d,1H),7,45(s,1H)。LRMS(熱噴霧)209.7(MH+)(b)N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-甲基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺
用實施例1(b)、1(d)、2和3的方法制備N-(4-異丙基苯磺?；?-2-[3-(1-甲基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺，只是用步驟(a)的小標題化合物代替6-溴-1-乙基吲哚作為起始物。然后向該產(chǎn)物(2g,3.65mmol)的攪拌的甲醇溶液(50ml)中加入含水KOH(7.3ml,1M溶液)，并將該溶液在回流下加熱8小時。冷卻后真空去除甲醇，所得溶液在1M鹽酸(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)間分配。有機部分(用MgSO4)干燥并濃縮得到黃色固體。用快速柱層析法(利用95％二氯甲烷/5％甲醇作為洗脫液)得到標題化合物，為白色固體(1.44g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),3.00(hept,1H),3.80(s,3H),5.05(s,1H),5.95(s,2H),6.65(d,2H),6.70(5,1H),7.00(s,1H),7.20(d,1H),7.40(d,2H),7.65(d,1H),7.90(d,2H),8.05(s,1H)LRMS(熱噴霧)552.7(MNH4+)利用合適的芳族磺酰胺代替實施例3方法中的4-異丙基苯磺酰胺，用實施例13(b)的方法制備實施例14-18。

*見制備芳族磺酰胺的制備例11。
用實施例12的方法，分別從實施例14、15、16和20的化合物制備實施例21-24。
用實施例5的方法，從實施例17化合物和合適的胺制備實施例2526。
實施例273-[1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基]-1-甲基-1H-6-吲哚羧酸2-(二甲氨基)乙基酯
在氮氣氛下，在室溫下，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(128mg,0.67mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚羧酸(實施例17產(chǎn)物，300mg,0.56mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(75mg,0.61mmol)和二甲氨基乙醇(0.17ml,1.67mmol)在CH2Cl2(9ml)和DMF(0.5ml)的混合物中的攪拌的溶液中。12小時后形成細白色沉淀。濾出該產(chǎn)物并用冷甲醇洗滌。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2.40(s,9H),2.70(t,2H),3.60(s,3H),3.75(s,3H),4.30(t,2H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.65(d,1H),6.70(s,1H),6.75(d,1H),6.80(d,1H),6.85(s,1H),7.20(s,1H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.60(d,1H),8.00(s,1H),LRMS(APCI):608.9(MH+)。
實施例283-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚甲酰胺(a)3-硝基-4-甲基苯甲酸叔丁酯
在氮氣下，在0℃，向3-硝基-4-甲基苯甲酸(17.3g,96mmol)的二氯甲烷(250ml)和叔丁醇(35.8g,470mmol)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6g,50mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(25.8g,140mmol)，并使該溶液1小時內(nèi)達到室溫，然后攪拌過夜。將該溶液倒入1∶1的乙酸乙酯∶水(各800ml)中，有機層用碳酸氫鹽水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)，得到澄清油產(chǎn)物(22.6g)。1H NMR(300MHz CDCl3):1.60(s,9H),2.65(s,3H),7.40(d,1H)8.10(d,1H),8.55(s,1H)。LRMS(熱噴霧)238.4(MH-)(b)吲哚6-甲酸叔丁酯
向從步驟(a)得到的酯(23g,97mmol)的二甲基甲酰胺溶液(100ml)中加入二甲基甲酰胺醛縮二甲醇(50ml)和吡咯烷(20滴)。該溶液在氮氣下在80℃攪拌過夜，得到深紅色溶液，將其蒸發(fā)至干得到深紅色油，其在儲藏中結晶且不必進一步純化即可使用。
在10％炭載鈀(5g)存在下，在345kPa(50psi)的壓力下，將粗二甲基烯胺(假定97mmol)溶于甲苯(850ml)并氫化過夜。濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑。利用二氯甲烷洗脫液將殘余物在二氧化硅上進行快速層析分離，得到結晶固體產(chǎn)物(12.62)。1H NMR(400MHz CDCl3):1.65(s,9H),6.60(s,1H),7.40(t,1H),7.65(d,1H),7.80(d,1H),8.15(s,1H),8.50(s,1H)(c)1-甲基吲哚-6-甲酸叔丁酯
在氮氣下，在0℃，向從步驟(b)得到的吲哚(12.5g,57mmol)的四氫呋喃溶液(150ml)中加入作為油中60％懸液的氫化鈉(2.28g,57mmol)。當泡騰停止時，加入甲基碘(3.6ml,57mmol)并使該溶液達到室溫。將該混合物攪拌1小時，倒入乙酸乙酯(500ml)中，并用水和飽和鹽水洗滌，然后(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)得到被氫化物油污染的油，但其純度足夠繼續(xù)使用(14.1g)。1HNMR(300MHz CDCl3):1.65(s,9H),3.85(s,3H),6.50(d,1H),7.20(s,1H),7.60(d,1H),7.75(d,1H),8.05(s,1H)LRMS(熱噴霧)232.2(MH-)(d)2-[3-(1-甲基-6-羧基)吲哚]-2-(3,4-亞甲二氧基苯基)乙酸乙酯
在氮氣下，在-78℃，向二乙基醚合三氟化硼(14ml,132mmol)和三乙基甲硅烷(40ml,240mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中滴加從步驟(c)得到的吲哚(14g,60mmol)和苯并二氧茂烯丙酮酸乙酯(14g,66mmol)的二氯甲烷溶液(80ml)中。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后用含水鹽酸終止反應并分離出有機層，(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)。利用30％在己烷中的乙酸乙酯作為洗脫液，用快速層析法分離出羥基中間產(chǎn)物，為米色固體(19.38g)。在0℃，在氮氣下，將該中間產(chǎn)物(15g)溶于二氯甲烷(50ml)和三乙基甲硅烷(15g)，并在10分鐘內(nèi)滴加三氟乙酸(50ml)。1小時后在室溫下用水終止該反應，并將有機層分離，(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)。利用乙酸乙酯洗脫液在二氧化硅上進行快速層析分離得到酸酯，為淺色泡沫(9.53g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H),3.85(s,3H),4.20(m,2H),5.20(s,1H),5.95(s,2H),6.70-8.20(m,7H)(e)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氨基甲?；?1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸乙酯
向該酸(9.43g,25mmol)的四氫呋喃溶液(125ml)中加入羰基二咪唑(4.0g,25mmol)，并將該溶液回流4小時。將該溶液冷卻至0℃并用氨氣飽和，然后攪拌過夜。將該反應物真空濃縮并在乙酸乙酯和水間分配。有機層用水和鹽水洗滌兩次，然后(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)。利用2％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫液，用快速層析法分離得到酰胺酯產(chǎn)物，為淺色泡沫(5.6g)。1H NMR(300MHz d6-DMSO):1.20(t,3H),3.80(s,3H),4.15(q,2H),5.20(s,1H),5.95(d,2H),6.80-8.00(m,9H)。LRMS(熱噴霧)381.1(MH+)(f)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氨基甲?；?1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸
向從步驟(e)得到的酰胺酯(5.6g,14.7mmol)的四氫呋喃(60ml)和甲醇(30ml)溶液中滴加氫氧化鈉水溶液(10ml,5M,50mmol)，并將該混合物在回流下加熱9小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于含水氫氧化鈉并用二氯甲烷洗滌。用鹽酸將水層酸化并通過過濾分離產(chǎn)物。用乙酸乙酯研制得到白色固體產(chǎn)物(5.1g)。1H NMR(300MHz d6-DMSO):3.80(s,3H),5.15(s,1H),6.00(d,2H),6.80-8.00(m,9H)。LRMS(熱噴霧)353.5(MH-)
(g)3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚甲酰胺
在氮氣氛下，在室溫下，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(65mg,0.34mmol)加入2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氨基甲?；?1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸(來自步驟(f),100mg,0.28mmol)、二甲氨基吡啶(45mg,0.37mmol)和對甲苯磺酰胺(53mg,0.31mmol)的攪拌的二氯甲烷(5ml)和二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。14小時后真空除去溶劑，用乙酸乙酯(2×50ml)將該產(chǎn)物從1N鹽酸(50ml)中萃取出來。將有機層干燥并濃縮得到淡黃褐色泡沫。用快速柱層析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到白色固體產(chǎn)物(95mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ=2.40(s,3H),3.75(s,3H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.60(m,3H),6.90(s,1H),7.20(d,1H),7.30(d,2H),7.40(d,1H),7.80(d,2H),7.95(s,1H)。LRMS(APCI):506(MH+)。
實施例28(f)化合物與合適的芳族磺酰胺利用實施例28(g)的方法進行反應制得實施例29-45。
+見制備磺酰胺的制備例8*見制備磺酰胺的制備例3見制備磺酰胺的制備例4。
實施例463-(4-[2-(6-氨基甲?；?1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙?；鵠氨磺酰苯基)丙酸乙酯
將(E)-3-(4-[2-(6-氨基甲?；?1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酰基]氨磺酰苯基)-2-丙烯酸乙酯(實施例41化合物，0.24g,0.40mmol)溶于乙醇(5ml)并加入5％炭載鈀(24mg)。將該混合物置于高壓容器中并保持345kPa(50psi)氫氣壓48小時。將該反應混合物通過ArbocelTM過濾并真空濃縮。用快速柱層析法(用5％甲醇/90％二氯甲烷洗脫)得到產(chǎn)物(70mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.20(t,2H),2.60(t,2H),3.00(t,2H),3.75(s,3H),4.05(q,2H),5.05(s,1H),5.85(s,2H),6.60(s,1H),6.70(s,2H),6.90(s,1H),7.20(d,1H),7.30(d,2H),7.40(d,1H),7.80(d,2H),7.90(s,1H)LRMS(APCl)；591.9(MH+)。
實施例472-(4-[2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氨基甲?；?1-甲基-1H-3-吲哚基)乙?；鵠氨磺酰苯基)乙酸
在室溫下，將1M氫氧化鈉溶液(0.57ml)加入2-(4-[2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙?；鵠氨磺酰苯基)乙酸乙酯(實施例37產(chǎn)物，110mg,0.19mmol)的攪拌的二噁烷水溶液(8ml二噁烷∶2ml水)中。1小時后真空除去溶劑。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并將其倒入0.5M鹽酸(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有機層(用硫酸鎂)干燥并真空濃縮得到黃色泡沫。用快速柱層析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到白色固體產(chǎn)物(90mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.40(s,2H),3.90(s,3H),5.20(s,1H),6.00(s,2H),6.80(m,3H),7.00(s,1H),7.30(d,1H),7.60(d,2H),7.65(s,1H),8.00(s,1H),8.10(d,2H),LRMS(APCI):549.9(MH+)。
利用實施例47的方法，分別從實施例45、43和46化合物開始制備實施例48-50。
實施例513-1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(a)6-氧基-1-甲基吲哚
在氮氣氛下，將氰化亞銅(12.8g,143mmol)加入6-溴-1-甲基吲哚(10g,47mmol)的攪拌的N-甲基吡咯烷酮溶液(60ml)中。將該反應混合物在150℃下加熱48小時。將該反應混合物冷卻并使其在乙酸乙酯(200ml)和氨水(200ml,0.88M)間分配。有機層用鹽水洗滌(3×200ml)，(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法(用70％己烷/30％乙酸乙酯洗脫)得到結晶白色固體產(chǎn)物(5.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),6.60(s,1H),7.25(d,1H),7.35(d,1H),7.70(d,2H)。LRMS(熱噴霧)174.1(MNH4+)。
(b)3-[1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚
利用實施例1(d)的方法制備該標題化合物，只是用步驟(a)化合物代替6-甲氧羰基-1-乙基吲哚作為起始物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),3.00(m,1H),3.80(s,3H),5.00(s,1H),6.00(s,2H),6.60(s,1H),6.65(d,1H),6.70(d,1H),7.00(s,1H),7.20(s,2H),7.40(d,2H),7.60(s,1H),7.85(d,2H),8.20(s,1H)。LRMS(APCI):516.2(MH+)。
實施例523-[1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚
將三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.23ml,1.74mmol)和二丁基氧化錫(52mg,0.2mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(實施倒51產(chǎn)物，300mg,0.58mmol)的甲苯溶液(10ml)中并將該溶液在氮氣氛下回流加熱14小時。Tlc分析顯示未完全反應。再加入等份的三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.23ml,1.74mmol)和二丁基氧化錫(52mg,0.2mmol)并再繼續(xù)回流加熱24小時。冷卻并濃縮該反應物。粗產(chǎn)物用快速柱層析法純化(用95％二氯甲烷/5％甲醇-90％二氯甲烷/10％甲醇進行梯度洗脫)得到淡粉紅色固體(100mg)。1H NMR(300MHz d6-DMSO):δ=1.20(d,6H),3.00(m,1H),3.80(s,3H),5.10(s,1H),5.95(s,2H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.80(d,1H),7.10(s,1H),7.25(d,1H),7.40(d,2H),7.60(d,1H),7.75(d,2H),8.00(s,1H)。LRMS(APCI):559(MH+)。
實施例536-(氨基甲基)-3-1(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在室溫下，將硼氫化鈉(213mg,5.6mmol)緩慢加入劇烈攪拌的3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(實施例51產(chǎn)物，290mg,0.56mmol)和CoCl2.6H2O(200mg,0.84mmol)的甲醇溶液(12ml)中。2小時后反應完全并滴加2N鹽酸(4ml)。繼續(xù)攪拌直到黑色沉淀溶解。真空除去甲醇，用二氯甲烷(50ml)和乙酸乙酯(50ml)從水中萃取該產(chǎn)物。將有機層合并，(用MgSO4)干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱層析法純化(用90％二氯甲烷/10％甲醇/2％乙酸洗脫)得到棕色膠質。將殘余物溶于甲醇(10ml)并與活性炭攪拌30分鐘。過濾并濃縮得到黃色油產(chǎn)物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ=1.20(d,6H),2.95(m,1H),3.65(s,3H),4.20(s,2H),5.00(s,1H),5.80(d,2H),6.60(d,1H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.80(s,1H),7.00(d,1H),7.25(d,3H),7.40(s,1H),7.80(d,2H)。LRMS(熱噴霧)520.4(MH+)。
實施例543-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(4,5-二氫-1H-2-咪唑基)-1-甲基-1H-吲哚
將二硫代磷酸二乙酯(1.3ml,7.7mmol)加入在乙醇(10ml)和水(5滴)的混合物中的3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(實施例51產(chǎn)物，800mg,1.5mmol)中。該反應邊攪拌邊回流加熱14小時。冷卻后真空除去溶劑，殘余物用快速柱層析法純化(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脫)得到棕色油。將該殘余物溶于1,2-乙二胺并將該反應混合物回流加熱3小時。冷卻后真空除去1,2-乙二胺。加入鹽酸(10ml)，將所得沉淀過濾并用二氯甲烷和甲醇洗滌。用快速柱層析法(用80％二氯甲烷/20％甲醇/5％NH3洗脫)得到白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.20(d,6H),2.80(m,1H),3.80(s,3H),3.95(s,4H),4.80(s,1H),5,85(s,2H),6.70(d,1H),6.75(d,1H),6.80(s,1H),7.20(d,2H),7.35(s,1H),7,40(d,1H),7.55(d,1H),7.60(d,2H),8.05(s,1H),LRMS(電噴霧)559.1(MH+)。
實施例553-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚
利用實施例1(d)、2和3的方法，并在最后一個步驟中利用4-甲基苯磺酰胺代替4-異丙基苯磺酰胺，從實施例13(a)化合物制備該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.70(s,3H),4.90(s,1H)5.90(s,2H),6.60(s,1H),6.65(d,1H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.90(d,1H),7.05(d,1H),7.20(d,2H),7.40(s,1H),7.80(d,2H),8.20(brs,1H)。
實施例563-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚
利用實施例1(d)、2和3的方法，從實施例13(a)化合物制備該標題化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.20(d,6H),3.00(m,1H),3.60(s,3H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.70(m,3H),6.85(s,1H),6.95(d,1H),7.00(d,1H),7.40(d,2H),7.60(s,1H),7.75(d,2H)。LRMS(APCI):568.9.571.2(MH+)。
元素分析實測值C.54.82；H.4.30；N.4.53；C27H25N2O5SBr.H2O計算值C.55.20；H.4.63；N.4.77。
實施例57(E)-3-[3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]-2-丙烯酸乙酯
在氮氣氛下，在室溫下，將乙酸鈀(9.5mg,0.042mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(實施例56產(chǎn)物，200mg,0.35mmol)、丙烯酸乙酯(0.048ml,0.44mmol)、三乙胺(0.146ml,1mmol)和三鄰甲苯基膦(32mg,0.1mmol)的攪拌的乙腈溶液(10ml)中。將該溶液回流加熱2小時。冷卻后將該混合物倒入鹽水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有機層用水(50ml)洗滌，(用MgSO4)干燥并濃縮得到灰色泡沫。用快速柱層析法純化(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到淡黃色泡沫產(chǎn)物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),1.35(t,3H),3.00(m,1H),3.75(s,3H),4.30(q,2H),5.00(s,1H),5.95(s,2H),6.40(d,1H),6.70(m,3H),6.90(s,1H),7.10(d,1H),7.20(d,1H),7.35(d,2H),7.40(s,1H),7.80(d,1H),7.85(d,2H),8.20(brs,1H)。LRMS(T1熱噴霧)589.5(MH+)。
實施例58(E)-3-[3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]-2-丙烯酸
將(E)-3-(3-1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基-1-甲基-1H-6-吲哚基)-2-丙烯酸乙酯(實施例57產(chǎn)物，120mg,0.2mmol)溶于四氫呋喃和甲醇的1∶1混合物(5ml)中。加入氫氧化鈉溶液(0.6ml,1N NaOH)，該混合物邊攪拌邊加熱至回流。3小時后真空去除溶劑并用乙酸乙酯(2×50ml)從1N鹽酸(50ml)中萃取該產(chǎn)物。將有機層(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法純化(用100％二氯甲烷-90％二氯甲烷/10％甲醇/1％乙酸進行梯度洗脫)得到淡綠色泡沫產(chǎn)物(90mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),3.00(m,1H),3.80(s,3H),5.00(s,1H),5.95(s,2H),6.40(d,1H),6.65(m,3H),6.90(s,1H),7.20(m,3H),7.35(d,2H),7.40(s,1H),7.80(d,1H),7.90(d,2H)。LRMS(熱噴霧)578.0(MNH4+).
實施例593-[3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]丙酸
將10％炭載鈀(10mg)加入(E)-3-[3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]-2-丙烯酸(實施例58化合物，80mg,0,14mmol)和甲酸銨(64mg,0.5mmol)在四氫呋喃和乙醇的1∶1混合物中的攪拌的溶液(共10ml)中。將該混合物在回流下攪拌48小時，冷卻，通過ArbocelTM過濾并濃縮。該灰色泡沫用快速柱層析法純化(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脫)得到白色泡沫產(chǎn)物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),2.70(t,2H),3.00(m,3H),3.60(s,3H),4.95(s,1H),5.90(s,2H),6.60(m,4H),6.80(d,1H),7.00(d,1H),7.10(s,1H),7.40(d,2H),7.80(d,2H),8.20(brs,1H)。LPMS(熱噴霧)563.6(MH+)。
實施例603-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
將二甲基甲酰胺醛縮二甲醇(10ml)加入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-異丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚甲酰胺(實施例28化合物，180mg,0.36mmol)中，并將該漿液回流加熱48小時。真空去除溶劑，將殘余物溶于冰醋酸(8ml)。加入水合肼(12mg,4.68mmol)并將該溶液回流加熱24小時。冷卻后用乙酸乙酯(2×50ml)從鹽水(50ml)中萃取該粗產(chǎn)物。將有機層(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法(用96％二氯甲烷/4％甲醇洗脫)得到預期產(chǎn)物，為淡黃色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),2.55(s,3H),5.00(s,1H),5.80(s,2H),5.90(brs,1H),6.60(s,3H),6.80(s,1H),7.00(d,1H),7.20(d,2H),7.45(d,1H),7.80(d,2H),7.90 (s,1H),8.20(s,1H)。LPMS(APCI):530.0(MH-)。
實施例612-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸(a)6-羥甲基-1-甲基吲哚
在氮氣氛下，在-70℃，邊攪拌邊向6-甲氧羰基-1-甲基吲哚(用實施例1(b)的方法制備，只是用6-溴-1-甲基吲哚代替6-溴-1-乙基吲哚，5g)的四氫呋喃溶液(30ml)中滴加二異丁基氫化鋁(66ml,1.0M四氫呋喃溶液)。該溶液在-70℃攪拌15分鐘，然后溫熱至室溫2小時。該混合物用水(100ml)稀釋并使其在乙酸乙酯和含水氫氧化鈉間分配。水層再次用乙酸乙酯萃取，將合并后的有機萃取物(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，其用快速柱層析法純化，利用80％乙酸乙酯/20％己烷洗脫液得到小標題化合物，為澄清油，其在儲藏時固化(4.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.60(s,1H),3.80(s,3H),4.80(d,2H),6.45(s,1H),7.00(s,1H),7.05(d,1H),7.35(s,1H),7.60(d,1H).LRMS(熱噴霧)162.3(MH+)(b)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
將氯化鋰(11.8g)、氫氧化鉀(31.4g)和溴化四丁銨(4.5g)溶于1,4-二噁烷(120ml)和水(120ml)的混合物中。劇烈攪拌向該冰冷混合物中加入3,4-亞甲二氧基苯甲醛(21g,140mmol)，10分鐘后，在約30分鐘內(nèi)向其中滴加溴仿(12.2ml,140mmol)。繼續(xù)在室溫下攪拌20小時。向該混合物中加入水(500ml)并加熱以溶解沉淀。用乙醚洗滌后，用濃鹽酸酸化該水溶液。用乙醚萃取分離粗羧酸中間產(chǎn)物并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(500ml)并用20滴濃硫酸酸化。將該溶液回流加熱2小時，然后冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醚并用水洗滌。將有機部分(用硫酸鎂)干燥并真空濃縮。用快速層析法分離，利用二氯甲烷作為洗脫液，然后再從二異丙醚中重結晶，得到13.2g小標題化合物。(m.p.93-95℃)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.35(d,1H可交換)3.77(s,3H),5.07(d,1H),5.95(s,2H),6.80(d,1H),6.90(s,1H),6.92(d,1H)。LRMS(熱噴霧)228.5(MNH4+)(c)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-溴代乙酸甲酯
將氫溴酸(20ml,62％w/v水溶液)加入2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(來自步驟(b),11g,52mmol)的甲苯液(200ml)中。攪拌3小時后將水層除去，并真空蒸發(fā)有機層。殘余物用快速層析法分離，用二氯甲烷洗脫，然后用二異丙醚和己烷結晶。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.76(s,3H),5.26(s,1H),5.95(s,2H),6.70(d,1H),6.92(d,1H),7.09(s,1H)。m.p.:39-41℃(d)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[6-(羥甲基)-1-甲基-1H-3-吲哚基]乙酸甲酯
在氮氣氛下，在室溫下，將2,6-二甲基吡啶(0.12ml)加八2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-溴代乙酸甲酯(來自步驟(c),273mg,1mmol)和6-(羥甲基)-1-甲基吲哚(來自步驟(a),161mg,1mmol)的攪拌的無水二甲基甲酰胺溶液(2ml)中。將該溶液加熱到80℃3小時。將該反應混合物冷卻，并使其在乙醚和水間分配，分離，將有機層(用硫酸鎂)干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用快速層析法分離(利用乙醚作為洗脫液)得到小標題化合物，為無色泡沫(273mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.64(t,1H可交換 e),3.72(s,3H),3.76(s,3H),4.79(d,2H),5.16(s,1H),5.90(s,2H),6.73(d,1H),6.85(d,1H),6.90(s,1H),7.03(d,1H),7.08(s,1H),7.31(s,1H),7.40(d,1H)。LRMS(熱噴霧)353.9(MH+)(e)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸甲酯
將三異丙基氯甲硅烷(0.19ml,0.88mmol)加入2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[6-(羥甲基)-1-甲基-1H-3-吲哚基]乙酸甲酯(來自步驟(d),260mg,0.74mmol)和咪唑(100mg,1.47mmol)的無水二甲基甲酰胺溶液(3ml)中。3小時后該混合物在乙醚和水間分配，將有機層分離并用水洗滌。將有機層(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離(利用50％二氯甲烷，50％己烷作為洗脫液)得到小標題化合物，為油(305mg).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.00-1.20(m,21H),3.74(s,3H),3.75(s,3H),4.95(s,2H),5.15(s,1H),5.90(d,2H),6.72(d,1H),6.88(d,1H),6.91(s,1H),7.00(d,1H),7.03(s,1H),7.34(s,1H),7.36(d,1H)。LRMS(熱噴霧)510.4(MH+)。
(f)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸
用實施例2的方法，從步驟(e)化合物制得該小標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.03-1.22(m,21H),3.72(s,3H),4.96(s,2H),5.18(s,1H),5.91(s,2H),6.72(d,1H),6.88(d,1H),6.90(s,1H),7.00(d,1H),7.06(s,1H),7.36(s,1H),7.37(d,1H).LRMS(熱噴霧)497.1(MH+)(g)3-1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-乙基-4-甲基苯基)磺酰氨基-2-氧代乙基}-6-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在室溫下，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(113mg,0.59mmol)加入2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸(來自步驟(f)，250mg,0.49mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(78mg,0.64mmol)和來自制備例1的磺酰胺(107mg,0.54mmol)的攪拌的二氯甲烷溶液(6ml)中。12小時后，將該反應混合物倒入1N鹽酸(50ml)中并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。將有機部分(用MgSO4)干燥并濃縮得到黃色泡沫。用快速柱層析法(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脫)得到小標題化合物(95mg)，為白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.00(t,3H),1.10(d,18H),1.15(m,3H),2.35(s,3H),2.50(q,2H),3.60(5,3H),4.90(s,2H),4.95(s,1H),5.80(s,2H),6.65(m,3H),6.70(s,1H),6.90(d,1H),7.05(s,1H),7.10(m,2H),7.35(s,1H),8.00(d,1H)。LRMS(熱噴霧)677.4(MH+).
(h)3-(1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-乙基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在室溫下，將氟化四乙銨(312mg,2.18mmol)加入步驟(e)化合物(380mg,0.55mmol)的攪拌的乙腈溶液(6ml)中。12小時后將該混合物倒入1M鹽酸(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將有機部分合并，(用MgSO4)干燥并真空濃縮得到黃色泡沫。用快速柱層析法(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脫)得到白色固體產(chǎn)物(242mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.15(t,2H),2.30(s,3H),2.60(q,2H),3.60(s,3H),4.75(s,2H),5.25(s,1H),5.80(s,2H),6.60(m,3H),6.80(s,1H),6.95 (d,1H),7.05(s,1H),7.10(d,2H),7.20(s,1H),8.00(d,1H)。LRMS(熱噴霧)538.2(MNH4+)用實施例61的方法，只是在倒數(shù)第二個步驟中使用合適的磺酰胺制備實施例62-64。

*見制備磺酰胺的制備例2。實施例653-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚(a)3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吲哚用實施例1(b)、1(d)、2和3的方法，只是用6-溴-1-甲基吲哚代替6-溴-1-乙基吲哚作為起始物，并且用實施例3的方法與制備例11的磺酰胺反應，從而制得該小標題化合物。
(b)3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在0℃，將氫化鋁鋰(15mg,0.2mmol)緩慢加入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚羧酸甲酯(來自步驟(a),220mg,0.4mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液中。2小時后再加入1當量(30mg)氫化鋁鋰并使該混合物達到室溫。1小時后小心地加入乙酸乙酯(10ml)，并用乙酸乙酯(2×50ml)從1N鹽酸中萃取該產(chǎn)物。將合并后的有機層(用MgSO4)干燥并真空濃縮。用快速柱層析法純化(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到白色固體產(chǎn)物(130mg)。1H NMR(400MHz CD3OD):δ=2.45(s,3H),3.55(s,3H),3.75(s,3H),4.75(s,2H),5.15(s,1H),5.95(d,2H),6.70(s,1H),6.75(m,3H),6.85(s,1H),6.95(d,1H),7.00(d,1H),7.25(d,1H),7.35(s,1H),7.85(d,1H)。LRMS(熱噴霧)523.7(MH+)。元素分析 實測值C,61.00；H,5.12；N,5.19.C27H26N2O7S.0.5H2O；計算值C,61.00；H,5.12；N,5.27.m.p.=184-186℃利用ChiralpakTMAD柱(25×2cm)，以流速10ml/分鐘用含0.6％三氟乙酸和0.4％二乙胺的己烷∶異丙醇的70∶30混合物洗脫，將該標題化合物拆分為其單獨的對映體。在220nm檢測這些產(chǎn)物，它們的保留時間為32分鐘和39分鐘。
ChiralpakTMAD柱(25×0.46cm)，以流速1ml/分鐘用加有0.3％三氟乙酸和0.2％二乙胺的己烷∶異丙醇的70∶30混合物作為洗脫液，對從上述分離中得到的100μl洗脫液層析，檢測對映體純度。在220nm檢測這些產(chǎn)物，它們的保留時間為15.5分鐘和18分鐘。
用實施例65的方法，只是分別用制備例10和9的磺酰胺來制備實施例66和67。
實施例682-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸(a)5-溴-1-甲基吲哚
在氮氣氛下，在室溫下，將氫化鈉(440mg，在石蠟中的60％分散體)加入5-溴吲哚(1.96g,10mmol)的攪拌的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。30分鐘后加入對甲苯磺酸甲酯(2.05g,11mmol)。20小時后該混合物在乙醚和水間分配。將有機層分離并用水洗滌兩次。有機層(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物用快速柱層析法純化(用50％己烷，50％二氯甲烷作為洗脫液)得到2.07g蠟狀固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(s,3H),6.42(d,1H),7.05(d,1H),7.17(d,1H),7.28(d,1H),7.75(s,1H)。LRMS(熱噴霧)212(MH+)(b)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸甲酯
在氮氣氛下，在室溫下，將2,6-二甲基吡啶(0.75ml)加入2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-溴代乙酸甲酯(來自實施例61(c),1.75g,6.43mmol)和5-溴-1-甲基吲哚(來自步驟(a),1.35g)的攪拌的無水二甲基甲酰胺溶液(10ml)中。將該溶液加熱到80℃8小時。將該反應混合物在乙醚和水之間分配，分離，并將有機層(用硫酸鎂)干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用快速層析法分離(用50％二氯甲烷和50％己烷作為洗脫液)得到小標題化合物，為無色油(1.98g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.74(s,3H),5.09(s,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H),6.85(d,1H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.55(s,1H)。LRMS(熱噴霧)402.0.404.0(MH-)(c)2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸
在室溫下，將氫氧化鈉水溶液(14.7ml,1M)加入從步驟(b)得到的2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸甲酯(1.97g,4.9mmol)在甲醇和1,4-二噁烷的3∶1混合物中的溶液中。將該混合物回流加熱1小時，然后冷卻并真空除去有機溶劑。將殘余物再次溶于水并用數(shù)滴濃鹽酸酸化。所得沉淀用乙醚萃取，(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物從二異丙醚中結晶得到小標題化合物(1.59g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.74(s,3H),5.09(s,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H),6.85(d,1H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.55(s,1H)。LRMS(熱噴霧)388.4,390.4(MH+)元素分析實測值C,55.61；H,3.66；N,3.51。C18H14BrNO4計算值C,55.69；H,3.64；N,3.60。m.p.:191-193℃用實施例68的方法，從合適取代的吲哚開始制備實施例69-78。
實施例793-{1,3-苯并三氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-5-溴-1-甲基-1H-吲哚
在室溫下，將4-二甲氨基吡啶(151mg)加入2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸(實施例68產(chǎn)物，480mg,1.24mmol)的無水二氯甲烷溶液(10ml)中。向該溶液中加入2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺(來自制備11,300mg,1.48mmol)，接著加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(355mg,1.85mmol)，并繼續(xù)攪拌20小時。該溶液用2N鹽酸洗滌兩次，(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離，用1％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫液，并從二氯甲烷和乙醚混合物中結晶得到小標題化合物(535mg)。1H NMR(400MHz,d0-DMSO):δ=2.30(s,3H),3.55(s,3H),3.64(s,3H),5.10(s,1H),5.90(d,2H),6.63(d,1H),6.66(s,1H),6.72-7.00(m,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.34(s,1H),7.62(d,1H),11.70(s,1H可交換)。LRMS(熱噴霧)588.2(MNH4+)元素分析實測值C,53.79；H,4.29；N,4.62.C26H23BrN2O6S；0.5 H2O計算值C,53.80；H,4.17；N,4.83.m.p.:145-150℃.
用實施例79的方法，分別利用實施例69-76和78的羧酸制備實施例80-88。

實施例892-(4-[2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氯-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰]-氨磺酰苯基)乙酸乙酯
用實施例79的方法，從實施例73化合物和合適的磺酰胺制備該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.15(t,3H),3.60(s,3H),3.80(s,2H),4.00(q,2H),5.00(s,1H),5.85(s,2H),6.60(m,2H),6,75(d,1H),6.85(s 1H),6.90(d,1H),7.05(d,1H),7,40(d,2H),7.45(s,1H),7.80(d,2H).LRMS(熱噴霧):585.9,588.6(MNH4-).實施例90代乙基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在0℃，將氫化鋁鋰(6mg,0.16mmol)加入2-(4-[2-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-(6-氯-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰]-氨磺酰苯基)乙酸乙酯(實施例89產(chǎn)物，80mg,0.14mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液(6ml)中。40分鐘后緩慢加入乙酸乙酯(1ml)并將該反應混合物倒入鹽酸(50ml)中。該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，(用MgSO4)干燥并濃縮。重結晶(甲醇/乙醚)得到白色結晶固體產(chǎn)物(50mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2.80(t,2H),3.60(t,2H),3.65(s,3H),4.60(brs,1H),5.00(s,1H),5.95(s,2H),6.65(d,1H),6.70(s,1H),6.80(d,1H)6.90(s,1H),6.95(d,1H),7.10(d,1H),7.40(d,2H),7.45(s,1H),7.75(d,2E).LRMS(熱噴霧)544.0,545.7(MNH4+).
實施例913-(1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]磺酰氨基-2-氧代乙基)-6-羥甲基-1-甲基-1H-吲哚
用實施例90的方法，從實施例64(b)化合物制備該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.50(s,3H),3.60(t,1H),3.80(m,2H),3.90(t,1H),3.95(m,2H),4.55(d,2H),4.95(s,1H),5.70(s,2H),6.50(d,1H),5.95(s,1H),6.60(d,1H),6.65(d,1H),6.80(d,3H),6.90(d,1H),7.10(s,1H),7.70(d,2H).LRMS(APCI):540.0(MH+).
實施例926-溴-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)-磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(a)2-羥基-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯
利用實施例61(b)的方法，從7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-甲醛(12.6g)制得該小標題化合物，為蠟狀固體(4.5g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.40(d,1H可交換),3.76(s,3H),3.90(s,3H),5.06(d,1H),5.97(s,2H),6.59(s,1H),6.61(s,1H).LRMS(熱噴霧)258(MNH4-)(b)2-溴-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯
用實施例61(c)的方法，從2-羥基-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯(步驟(a)產(chǎn)物，4.45g,19mmol)制備該小標題化合物(制得2.25g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),3.92(s,3H),5.25(s,1H),5.98(s,2H),6.73(s,1H),6.78(s,1H)。
(c)2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯
在氮氣氛下，將甲基溴化鎂(3.6ml,3M乙醚溶液)滴加到6-溴-吲哚(2.13g,10.9mmol)的攪拌的甲苯溶液(20ml)中。20分鐘后，在室溫下，用套管在約10分鐘內(nèi)將該反應混合物轉移到2-溴-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯(來自步驟(b)，2.2g,7.26mmol)的攪拌的甲苯溶液(20ml)中。再2小時后，將該混合物倒入乙醚和氯化銨水溶液的混合物中。將有機層分離并(用硫酸鎂)干燥，并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離，用二氯甲烷作為洗脫液，得到小標題化合物(2.7g)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.08(s,1H),5.92(s,2H),6.58(s,2H),7.10-7.30(m,3H),7.50(s,1H),8.1(br,1H)。LPMS(熱噴霧)420.1(MH-)(d)2-(6-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯
在氮氣氛下，在0℃，將氫化鈉(289mg，在石蠟中的60％分散體)分批加入2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯(來自步驟(c)，2.7g,6.5mmol)的攪拌的無水二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。30分鐘后，加入對甲苯磺酸甲酯(1.34g,7.2mmol)。再1小時后將該混合物在乙醚和水之間分配。將有機層分離并用水洗滌兩次。有機層(用硫酸鎂)干燥并真空除去溶劑。殘余物用快速柱層析法純化(用30％己烷，70％二氯甲烷作為洗脫液)得到1.49g小標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.75(s,3H),3.85(s,3H),5.08(s,1H),5.92(s,2H),3.78(s,2H),7.04(s,1H),7.17(d,1H),7.28(s,1H),7.43(s,1H)。LRMS(熱噴霧)432.2(NH-)(e)6-溴-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)-磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
用實施例68(c)和79的方法，從步驟(d)產(chǎn)物制備該標題化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.36(s,3H),3.60(s,3H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),5.12(s,1H),5.95(s,2H),6.39(s,1H),6.45(s,1H),6.88(d,1H),6.95(s,2H),7.07(d,1H),7.17(d,1H),7.62(s,1H)7.64(d,1H),12.20(s,1H可交換)。LRMS(APCI):602.9(MH+)元素分析實測值C,53.47；H,4.11；N,4.62.C27H25BrN2O7S；計算值C,53.91；H,4.19；N,4.66.m.p.:235℃(分解)，來自甲醇。
實施例936-溴-3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吲哚(a)2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
用實施例61(b)的方法，從6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-甲醛(12.9g)出發(fā)制得該小標題化合物，制得9.4g。m.p.:66-68℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.42(d,1H可交換),3.77(s,3H),5.48(d,1H),5.98(s,2H),6.82(s,1H),6.83(s,1H).LRMS(熱噴霧)262(MNH4+)(b)2-溴-2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯
在室溫下，將亞硫酰溴(3.7ml)加入從步驟(a)得到的2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(7.8g,32mmol)的攪拌的甲苯溶液(50ml)中。6小時后，真空蒸發(fā)該反應混合物，殘余物用快速層析法分離，用二氯甲烷作為洗脫液，接著再從二異丙醚中結晶得到小標題化合物(7.6g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),5.87(s,1H),6.00(d,2H),6.80(s,1H),7.26(s,1H)。
(c)2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯按照實施例92(c)的方法，利用從步驟(b)得到的2-溴-2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯制備該小標題化合物。m.p.172-174℃，結晶自乙醚和己烷。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),5.58(s,1H),5.86(d,2H),6.70(s,1H),6.83(s,1H),7.10-7.30(m,3H),7.50(s,1H),8.10(br,1H).LRMS(T熱噴霧)441.2(MH+)(d)2-(6-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯按照實施例92(d)的方法，利用從步驟(c)得到的2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)乙酸甲酯制備該小標題化合物。m.p.183-185℃，結晶自異丙醚。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(s,3H),3.76(s,3H),5.60(s,1H),5.90(d,2H),6.77(s,1H),6.87(s,1H),7.06(s,1H),7.17(d,1H),7.30(d,1H),7.45(s,1H).LRMS(熱噴霧)437.9(MH+)(e)6-溴-3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
按照實施例68(c)和79的方法，并在最后一個步驟中使用合適的磺酰胺而從步驟(d)化合物制備該小標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.46(s,3H),3,71(s,3H),5.36(s,1H),5.90(s,2H),6.48(s,1H),6.82(s,1H),6.85(s,1H),7.00(d,1H),7.07(d,1H),7.28(d,2H),7.45(s,1H).7.83(d,2H),8.25(s,1H可交換).LRMS(APCI):575.0(MH-)實施例943-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-甲酰-1-甲基-1H-吲哚
在110℃，將一氧化碳通入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例55,400mg,0.79mmol)、甲酸鈉(107mg,1.57mmol)和二氯雙(三苯膦)-鈀(Ⅱ)(11mg,0.016mmol)的攪拌的二甲基甲酰胺溶液(6ml)中4小時。將該反應混合物冷卻并用乙酸乙酯(2×50ml)從1N鹽酸中萃取。有機層(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到淡黃褐色固體產(chǎn)物(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.80(s,3H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.60(m,3H),7.05(s,1H),7.2-7.6(m,4H),7.80(m,3H),9.20(brs,1H),10.00(s,1H).LRMS(熱噴霧)491.4(MH+)。
實施例953-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在室溫下，將硼氫化鈉(51mg,1.33mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例94,305mg,0.66mmol)的攪拌的乙醇溶液(10ml)中。1小時后真空除去乙醇，并用二氯甲烷(2×50ml)從0.5N鹽酸(50ml)中萃取該產(chǎn)物。有機層(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到白色泡沫產(chǎn)物(230mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2,35(s,3H),3,60(s,3H),4.50(s,2H),4.95(brs,1H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.60(s,1H),6,65(d,1H),6.70(d,2H),6.80(d,1H),7.00(d,1H),7.20(s,1H),7.35(d,2H),7.70(d,2H).LRMS(熱噴霧)493.2(MH+)。元素分析實測值 C,60.40；H,5.29；N,5.79.C26H24BrN2O6S.1.5H2O；計算值C,60.10；H,5.24；N,5.39.
實施例966-甲酰-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基}-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在-75℃，將正丁基鋰(0.8ml,2.5M己烷溶液)加入6-溴-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)-磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例92,400mg,0.67mmol)的攪拌的無水四氫呋喃溶液中。30分鐘后，向該有機溶液中加入二甲基甲酰胺(0.15ml)，再30分鐘后，使該混合物達到0℃，之后用過量1N鹽酸終止反應。加入乙酸乙酯，將有機層分離并用水洗滌。有機層(用硫酸鎂)洗滌并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離，用1％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫液，該產(chǎn)物從二氯甲烷和乙醚混合物中結晶得到標題化合物(187mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.33(s,3H),3.61(s,3H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),5.20(s,1H),5.94(s,2H),6.42(s,1H),6.50(s,1H),6.87(d,1H),6.95(s,1H),7.28(s,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H),7.66(d,1H),8.02(s,1H),10.00(s,1H),12.28(brs,1H可交換)。LRMS(APCI):550.3(MH+)元素分析實測值C,61.24；H,5.17；N,4.61,C28H26N2O8S； 計算值C,61.08；H,4.76；N,5.09。m.p.:233℃-(分解)實施例973-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-甲酰-1-甲基-1H-吲哚
以與實施例96類似的方式，用6-溴-3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例93)制備該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.44(s,3H),3.82(s,3H),5.41(s,1H),5.90(d,2H),6.48(s,1H),6.83(s,1H),7.16(s,1H),7.20-7.33(m,3H),7.50(d,1H),7.82(s,1H),7.85(d,2H),8.40(brs,1H可交換1e),10.02(s,1H)。LRMS(APCI):524.9(MH+)實施例986-(羥甲基)-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
在室溫下，將硼氫化鈉(9mg)加入6-甲酰-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例96,130mg,0.24mmol)在乙醇(3ml)和1,4-二噁烷(3ml)的混合物中的懸液中。連續(xù)攪拌1.5小時，然后滴加水直到成為溶液。小心地用數(shù)滴濃鹽酸酸化后，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機層分離并再次用水洗滌。有機層(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物從甲醇和乙醚的混合物中結晶得到標題化合物(105mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.60(s,3H)3.68(s,3H),3.74(s,3H),4.56(d,2H),5.02(t,1H可交換),5.16(s,1H),5.92(s,2H),6.39(s,1H),6.48(s,1H),6.82-6.98(m,4H),7.16(d,1H),7.30(s,1H),7.66(d,1H),12.20(s,1H可交換)LRMS(熱噴霧)553.6(MH-)
元素分析實測值C,60.34；H,5.43；N,4.71.C28H28N2O8S 計算值C,60.86；H,5.11；N,5.07.
m.p.:145-147℃實施例993-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚
利用從實施例97得到的3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-甲酰-1-甲基-1H-吲哚，用實施例98的方法制備該標題化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.40(s,3H),3.70(s,3H),4.56(d,2H),5.05(t,1H可交換),5.42(s,1H),5.92(s,1H),5.96(s,1H),6.32(s,1H),6.66(s,1H),6.90(d,1H),7.03(s,1H),7.09(d,1H),7.36(s,1H),7.40(d,2H),7.73(d,2H),12.22(s,1H可交換LRMS(APCI):527.3(MH+)(熱噴霧)544.3(MNH4+)m.p.:207-209℃實施例1003-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，向3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-5-溴-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例79,300mg,0.53mmol)的1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中加入羥甲基三丁基錫烷(253mg,0.79mmol)，接著加入四(三苯膦)鈀(0)(30mg)。將該混合物加熱至回流8小時，然后冷卻。向該混合物中加入氫氧化鈉溶液(1M)并將其煮沸以溶解該產(chǎn)物。將該溶液傾析除去不溶的焦油殘余物，并用乙醚洗滌。用濃鹽酸酸化后，該含水混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取物(用硫酸鎂)干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速層析法分離，利用2％甲醇的二氯甲烷液作為洗脫液，得到標題化合物(35mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.58(s,3H),3.68(s,3H),4.47(d,2H),4.95(t,1H可交換),5.20(s,1H),5.92(d,2H),6.65-7.00(m,6H),7.08(d,1H),7.22(s,1H),7.30(d,1H),7.65(d,1H),12.40(s,1H可交換)。LRMS(熱噴霧)540.0(MNH4+)實施例1016-乙酰-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，將3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例85,300mg,0.53mmol)、乙基乙烯基醚(0.063ml)、乙酸鈀(Ⅱ)(6mg)、三鄰甲苯基膦(13mg)和三乙胺(0.1ml)在乙腈(5ml)中的混合物回流加熱18小時。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用2N鹽酸(約6ml)攪拌45分鐘。該混合物用乙酸乙酯萃取兩次，然后用水和鹽水洗滌。有機層(用硫酸鎂)干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速層析法分離，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到40％己烷和60％乙酸乙酯的混合物進行梯度洗脫，得到標題化合物(80mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.38(s,3H),2.60(s,3H),3.42(s,3H),3.70(s,3H),5.00(s,1H),5.89(s,2H),6.55(s,1H),6.60-6.70(m,3H),6.83(d,1H),7.03(s,1H),7.21(d,1H),7.55(d,1H),7.90(m,2H),8.80(s,1H,可交換).LRMS(APCI):534.7(MH-)元素分析實測值 C,60.20；H,4.84；N,4.83.C28H26N2O7S；0.4 CH2C12計算值C,60.00；H,4.75；N,4.93.
實施例1023-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，向3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(來自實施例85,300mg,0.53mmol)的1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中加入甲氧基甲基三丁基錫烷(220mg,0.66mmol)，接著加入四(三苯膦)鈀(0)(35mg)。將該混合物加熱至回流16小時，然后冷卻。加入另一份四(三苯膦)鈀(0)(30mg)并繼續(xù)回流8小時。真空除去溶劑，殘余物用快速層析法分離，用1％甲醇和99％二氯甲烷的混合物到5％甲醇和95％二氯甲烷的混合物進行梯度洗脫，得到標題化合物(33mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.37(s,3H),3.38(s,3H),3.40(s,3H),3.65(s,3H),4.53(s,2H),4.99(s,1H),5.88(s,2H),6.57(s,1H),6.62-6.71(m,3H),6.83(s,1H),6.84(d,1 H),6.92(d,1H),7.15(d,1H),7.25(s,1H),7.90(d,1H),8.77(s,1H。可交換)。LRMS(APCI):536.9(MH)實施例103N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺
按照實施例65(a)的方法處理6-溴-1-甲基吲哚，只是利用(4-甲基苯基)磺酰胺代替制備例11的磺酰胺，從而得到甲基酯，然后其用實施例4的方法進行處理得到相應的酸，再用實施例5的方法，利用(CH3O)CH3NH將其轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.47(s,3H),3.42(s,3H),3.59(s,3H),3.75(s,3H),4.98(s,1H),5.93(s,2H),6.65-6.77(m,3H),6.89(s,1H),7.02(d,1H),7.22-7.34(m,3H),7.72(s,1H),7.82(d,2H),8.55(brs,1H可交換)。元素分析實測值C,59.14；H,4.84；N,7,35.C28H27N2O7S；0.6CH2Cl2；計算值C,59,11；H,4,84；N,7.31.
實施例1046-乙酰-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
在氮氣氛下，在-70℃，將甲基溴化鎂(0.23ml,3M乙醚溶液)滴加到N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(來自實施例103,174mg,0.32mmol)的攪拌的無水四氫呋喃溶液(5ml)中。該混合物再在-70℃下攪拌2小時，然后加熱至室溫。向該混合物中緩慢加入鹽酸(5ml,1M溶液)，然后其用乙酸乙酯萃取(100ml)。將有機相分離并用鹽水洗滌，(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到100％乙酸乙酯進行梯度洗脫，得到標題化合物(18mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2.30(s,3H),2.56(s,3H),3.73(s,3H),4.90(s,1H),5.87(d,2H),6.65-6.77(m,3H),7.12(s,1H),7.17-7.23(m,3H),7.44(d,1H),7.60(d,2H),7.97(s,1H),12.40(brs,1H可交換)。LRMS(熱噴霧)506.0(MH-),522.6(MNH4+)實施例1053-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-6-(2-吡啶基羰基)-1H-吲哚
在氮氣氛下，在-70℃，將正丁基鋰(0.32ml,2.5M己烷溶液)加入2-溴吡啶(0.08ml,0.8mmol)的攪拌的無水四氫呋喃溶液(5ml)中。30分鐘后，在-70℃，向該混合物中加入N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(實施例103化合物，200mg,0.36mmol)的無水四氫呋喃溶液(2ml)。該混合物在-70℃下再攪拌4小時，之后加熱至0℃，然后加入水(5ml)終止反應。該混合物用乙酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。將有機相分離并用鹽水洗滌，(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到100％乙酸乙酯進行梯度洗脫，得到標題化合物(42mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.42(s,3H),3.73(s,3H),4.98(s,1H),5.91(s,2H),6.60-6.70(m,3H),6.98(s,1H),7.10(d,1H),7.27(d,2H),7.48(dd,1 H),7.62(d,1H),7.81(d,2H),7.90(dd,1H),8.00(d,1H),8.10(s,1H),8.72(d,1H).LRMS(APCI):568.3(MH-)實施例1063-{1-(3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-6-[2-(2-吡啶基)乙酰基]-1H-吲哚
在氮氣氛下，在-70℃，將二異丙基氨基鋰單(四氫呋喃)(0.53ml,1.5M環(huán)己烷溶液)加入2-甲基吡啶(0.08ml,0.8mmol)的攪拌的無水四氫呋喃溶液(3ml)中。20分鐘后，在-70℃，向該混合物中加入N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(實施例103化合物，200mg,0.36mmol)的無水四氫呋喃溶液(2ml)。該混合物在-70℃下再攪拌2小時，之后加熱至0℃，然后加入水(5ml)終止反應。該混合物用乙酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。將有機相分離并用鹽水洗滌，(用硫酸鎂)干燥并真空去除溶劑。殘余物用快速層析法分離，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到100％乙酸乙酯進行梯度洗脫，得到標題化合物(95mg)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)因該化合物的(2-吡啶基)乙酰基團的酮式和烯醇式而變得復雜。1H NMR(300MHz,TFA-d):δ=2.43(s,3H),3.79(s,3H),5.21(s,1H),5.90(s,2H),6.62(s,1H),6.66(d,1H),6.75(d,1H),7.02(s,1H),7.30-7.40(m,3H),7.70(d,1H),7.81(d,2H),7.96-8.08(m,2H),8.13(s,1H),8.59(dd,1H),8.78(d,1H),11.5被交換的NH和(2-吡啶基)乙?；腃H2)LRMS(APCI):582.7(MH+)實施例1071-烯丙基-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺
利用實施例1(a)(只是利用烯丙基溴代替乙基溴)、1(b)、1(d)、2、3(只是使用(4-甲基苯基)磺酰胺)、4和12的方法，從6-溴-1-乙基吲哚制備該標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ=2.40(s,3H),4.65(d,2H),4.95(d,1H),5.00(s,1H),5.10(d,1H),5.80(d,2H),5.95(m,1H),6.70(m,3H),6.95(s,1H),7.10(s,1H),7.20(d,2H),7.40(d,1H),7.70(d,2H),7.80(s,1H).LRMS(熱噴霧)549.3(MNH4-)。
實施例1083-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-(2-羥乙基)-1H-6-吲哚甲酰胺
在室溫下，將四氧化餓(239mg,0.94mmol)、吡啶(0.225ml,4.7mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(549mg,2.84mmol)加入1-烯丙基-3-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(實施例107化合物)的攪拌的含水四氫呋喃溶液(10ml四氫呋喃1ml水)中。4小時后加入硫代硫酸鈉溶液(10ml)并繼續(xù)攪拌1小時。通過硅藻土過濾除去黑色沉淀，并真空去除溶劑。將粗二醇再次溶于乙酸乙酯(50ml)并用1M鹽酸(50ml)洗滌，然后用鹽水(50ml)洗滌。有機層(用MgSO4)干燥并濃縮得到棕色固體。將溶于水(1ml)中的偏過碘酸鈉(1.0g,4.7mmol)加入該棕色固體在乙酸乙酯(10ml)中的攪拌的漿液中。2小時后將該混合物過濾，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層(用硫酸鎂)干燥并真空濃縮，在此狀態(tài)用快速柱層析法進行部分純化(用90％二氯甲烷/10％甲醇洗脫)得到為淡黃褐色固體的醛中間產(chǎn)物。
該固體不必進一步純化即在氮氣氛下，在室溫下將其溶于甲醇(15ml)。在10分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(36mg)并繼續(xù)攪拌4小時。真空除去甲醇，殘余物再溶于乙酸乙酯(50ml)。該乙酸乙酯溶液用飽和含水NH4Cl(50ml)洗滌，(用MgSO4)干燥并濃縮得到黃色泡沫。用快速柱層析法(用90％二氯甲烷/10％甲醇洗脫)得到淡黃褐色固體產(chǎn)物(126mg)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.40(s,3H),3.60(m,2H),4.10(m,2H),5.10(s,1H),5.90(s,1H),6.65(s,1H),6.70(d,1H),6.80(d,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.30(d,2H),7.40(d,1H),7.70(d,2H),8.00(s,1H)。
LRMS(APCI):536.2(MH-)。
實施例1093-{1-(1,3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-[(4-甲基-2-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-6-吲哚甲酰胺
利用實施例28(c)(只是用CH3OCH2CH2Br代替甲基碘)、28(d)、28(e)、28(f)和28(g)(只是用制備例11的磺酰胺代替對甲苯磺酰胺)的方法，從實施例28(b)化合物制備該標題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.20(s,3H),3.60(m,2H),3.65(s,3H),4.20(m,2H),5.20(s,1H),5.95(s,2H),6.70(s,1H),6.75(d,1H),6.80(d,1H),6.85(d,1H),6.90(s,1H),7.15(s,1H),7.20(d,1H),7.45(d,1H),7.60(d,1H),7.80(brs,1H),8.00(s,1H)。LRMS(熱噴霧):580.8(MH+)。
實施例110用上述試驗A方法測試實施例17、50、65、83、101和109化合物，發(fā)現(xiàn)IC50(ETA)＜500nM，且對ETA受體的選擇性比對ETB受體的選擇性大100倍。
以下描述了某些芳族磺酰胺的制備。
制備例12-乙基-4-甲基-1-苯磺酰胺
在氮氣氛下，在0℃，將正丁基鋰(5.3ml,2.5M己烷溶液)加入N1-(叔丁基)-2-乙基-4-甲基-1-苯磺酰胺(1g,4.45mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液(30ml)中。2小時后滴加溴乙烷。4小時后，將該反應混合物倒入氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取該產(chǎn)物。合并后的有機部分用鹽水(100ml)洗滌，(用MgSO4)干燥并真空濃縮。加入乙酸乙酯(8ml)和己烷(2ml)的混合物，結晶出白色固體(450mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.20(s,9H),1.30(t,3H),2.40(s,3H),3.00(q,2H),4.40(s,1H),7.00(d,1H),7.10(s,1H),7.80(d,1H).
LRMS(熱噴霧)256.4(MH+)。
向該白色固體中加入多磷酸(約10ml)并將該漿液在100℃加熱30分鐘。然后將該黃色溶液小心地倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。有機層(用MgSO4)干燥并濃縮。該產(chǎn)物用快速柱層析法純化(用二氯甲烷到5％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫)得到預期的磺酰胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(t,3H),2.40(s,3H),3.00(q,2H),4.80(brs,2H),7.05(d,1H),7.20(s,1H),7.80(d,1H)。
LRMS(熱噴霧)216.5(MNH4+).
制備例22-氟-4-甲基-1-苯磺酰胺
將2-氟-4-甲基苯胺(3g,24mmol)溶于冰醋酸(45ml)和濃鹽酸(15ml)中，懸式攪拌下將該溶液冷卻至-10℃。在0.5小時內(nèi)滴加在水(3ml)中的亞硝酸鈉(1.82g,26.4mmol)，同時保持溫度低于-5℃。加完后再繼續(xù)攪拌0.5小時。在0℃，將該混合物分成小份分批加入二氧化硫在乙酸中的攪拌的飽和溶液(30ml)中。加完后將該混合物加熱至室溫并攪拌1小時，然后倒入冰水中。攪拌0.5小時后將該產(chǎn)物萃取到乙醚中，水層再用二氯甲烷萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，(用MgSO4)干燥并濃縮(與甲苯共沸以除去任何殘留的乙酸)。將1,4-二噁烷(30ml)和氨水(30ml,0.88M)的混合物加入該殘余物中并將其攪拌過夜。真空去除1,4-二噁烷，水層用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將有機層合并，用鹽水(100ml)洗滌，(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法(用99％二氯甲烷/1％甲醇洗脫)得到淡黃色固體產(chǎn)物(1.62g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(t,3H),2.40(s,3H),3.00(q,2H),4.80(brs,2H),7.05(d,1H),7.20(s,1H),7.80(d,1H).LRMS(APCI):216.5(MNH4+)。制備例3(E)-3-(4-氨磺酰苯基)-2-丙烯酸乙酯
用實施例57的方法，從所示起始物制備該標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.40(t,3H),4.25(q,2H),6.60(d,1H),7.70(d,1H),7.75(d,2H),7.90(d,2H).LRMS(熱噴霧)272.9(MNH4-)。
制備例45-甲基-2-吡啶磺酰胺
在氮氣氛下，在-78℃，將仲丁基鋰(9.8ml,1.3M環(huán)己烷液)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(1.8ml,12.2mmol)加入2-溴-5-甲基吡啶(2g,11.6mmol)的攪拌的溶液中。90分鐘后，利用指形冷凍器將二氧化硫(約30ml)冷凝到該反應混合物中并在12小時內(nèi)將該反應混合物緩慢溫熱至室溫。將該反應混合物濃縮至于，將殘余物溶于冰水。向其中加入氫氧化鈉(1.39g,35mmol)和磺酸羥胺(3.9g,35mmol)在水(20ml)中的混合物。24小時后，該溶液用乙酸乙酯萃取，(用MgSO4)干燥并濃縮。用快速柱層析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到澄清油產(chǎn)物(250mg)，其在儲藏中結晶。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),5.20(brs,2H),7.80(d,1H),7.90(d,1H),8.50(s,1H).
LRMS(熱噴霧)172.8(MH-)。制備例56-(二甲氨基)-3-吡啶磺酰胺
將氯磺酰胺(500mg)溶于乙醇(5ml)和二甲胺(15ml,2M四氫呋喃溶液)。將該反應混合物封入彈形高壓容器中并在100℃加熱12小時。將該混合物冷卻并真空去除溶劑。用快速柱層析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脫)得到淡橙色固體產(chǎn)物(550mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.20(s,6H),4.80(brs,2H),6.50(d,1H),7.80(d,1H),8.65(s,1H).
LRMS(熱噴霧)202.2(MH-)。
制備例65-氯-2-乙氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺(a)1-氯-4-乙氧基-2-甲苯
在氮氣下，向1-氯-4-羥基甲苯(14.2g,0.1mol)的四氫呋喃溶液(250ml)中分批加入作為油中的40％懸液的氫化鈉(4g,0.1mol)。當泡騰停止時加入碘代乙烷(15.6g,0.1mol)并將該溶液回流加熱8小時。用水終止該反應并用乙酸乙酯萃取。有機層用稀氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然后(用MgSO4)干燥并蒸發(fā)至干。得到小標題化合物，為澄清油(17.3g)。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=1.40(t,3H),2.35(s,3H),4.00(q,2H),6.65(dt,1H),6.75(d,1H),7.20(d,1H).
(b)5-氯-2-乙氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
在攪拌和冰冷卻條件下向1-氯-4-乙氧基-2-甲苯(來自步驟(a)，17g)中滴加氯磺酸(25ml)。將該溶液攪拌30分鐘，然后倒入冰(200ml)中并濾出粗中間產(chǎn)物磺酰氯。將該物質與碳酸銨固體(35g)充分混合并在100℃加熱30分鐘。將該混合物冷卻并倒入冰水中，然后過濾出來并從熱乙酸乙酯中結晶(15.2g)。m.p.153-5℃。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.40(t,3H),2.40(s,3H),4.20(q,2H),7.00(s,2H),7.25(s,1H),7.60(s,1H).
LRMS(熱噴霧)267.5(MNH4+)。
制備例75-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯磺酰胺(a)1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯
用CH3OCH2CH2Br代替碘乙烷，利用制備例6(a)的方法制得該小標題化合物。1HNMR(300MHz CDCl3):δ=2.35(s,3H),3.45(s,3H),3.75(t,2H),4.05(t,2H),6.70(dd,1H),6.80(d,1H),7.20(d,1H).
(b)5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯磺酰胺
用制備例6(b)的方法，從步驟(a)產(chǎn)物制得該標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.45(s,3H),3.80(t,2H),4.25(t,2H),5.45(s,2H),6.85(s,1H),7.90(s,1H)。
LRMS(熱噴霧):297.1(MNH4+)。
制備例85-氯-2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
用碘代甲烷代替碘乙烷，利用制備例6的方法制得該標題化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.40(s,3H),4.00(s,3H),5.00(s,2H),6.90(s,1H),7.85(s,1H)。LRMS(熱噴霧)252.9(MNH4+)。制備例92-乙氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
向從制備例6得到的氯磺酰胺(5.0g)在乙醇(25ml)和水(25ml)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(4g,在水中的50％懸液)，并將該混合物回流加熱24小時。加入熱甲醇(100ml)并濾除還原劑。將溶劑蒸發(fā)，殘余物從熱乙醇結晶(2.42g)。m.p.136-7。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.40(t,3H),2.35(s,3H),4.20(q,2H),6.75(s,2H),6.80(d,1H),7.00(s,1H),7.60(d,1H)。LRMS(熱噴霧)233.5(MNH4+)。制備例102-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯磺酰胺
用制備例9的方法，從制備7產(chǎn)物制備該標題化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.45(s,3H),3.80(t,2H),4.25(t,2H),5.20(s,2H),6.80(s,1H),6.90(d,1H),7.80(d,1H)。LRMS(熱噴霧)246(MH+)。制備例112-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
用制備例9的方法，從制備例8產(chǎn)物制得該標題化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.40(s,3H),4.00(s,3H),5.00(brs,2H),6.80(m,2H),7.80(d,1H)。LRMS(熱噴霧)219.0(MNH4+)
權利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，
其中R1和R2是任選性的取代基，并獨立地代表C1-6烷基，C2-6鏈烯基[任選地被CO2H或CO2(C1-6烷基)取代]，C2-6炔基，鹵素，C1 -3全氟烷基，(CH2)mAr1,(CH2)mHet1,(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,O(CH2)qCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8,O(CH2)pOR8,(CH2)mNR7R8,CO2(CH2)qNR7R8,(CH2)mCN,S(O)nR8,SO2NR7R8,CONH(CH2)mAr1或CONH(CH2)mHet1；R3代表H,C1-6烷基,(CH2)pNR9R10,SO2R10,SO2NR9R10,(CH2)mCOR10,C2-6鏈烯基,C2-6炔基,(CH2)mCONR9R10,(CH2)mCO2R10,(CH2)pCN,(CH2)pR10或(CH2)pOR10；R4和R9獨立地代表H或C1-6烷基；R7代表H,C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5代表H或OH；R6代表任選地稠合到含有1或2個選自N、S和O的雜原子的飽和或不飽和5-或6元雜環(huán)上的苯基，整個該基團被一個或多個選自C1 -6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的基團任選地取代，其中任何是S的雜環(huán)原子可以被一個或兩個氧原子取代；R8和R10獨立地代表H,C1-6烷基，Ar2,Het2或被Ar2或Het2取代的C1-6烷基；Z代表CO2H,CONH(四唑-5-基)，CONHSO2O(C1-4烷基)，CO2Ar3，CO2(C1-6烷基)，四唑-5-基，CONHSO2Ar3,CONHSO2(CH2)qAr3或CONHSO2(C1-6烷基)；m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；p代表2、3或4；q代表1、2或3；Ar1-3獨立地代表苯基，萘基，或具有5或6個環(huán)原子的芳族雜環(huán)，其中最多四個環(huán)原子選自N、S和O，該芳族雜環(huán)任選地稠合到苯環(huán)上，而苯基任選地稠合到如上定義的芳族雜環(huán)上，整個該基團被一個或多個上述R1定義范圍內(nèi)的基團任選地取代；和Het1和Het2獨立地代表具有5或6個環(huán)原子的非芳族雜環(huán)，其中最多四個環(huán)原子選自N、S和O，該基團被一個或多個上述R1定義范圍內(nèi)的基團任選地取代，并進一步被=O或=S任選地取代；但條件是(ⅰ)當R1代表甲氧基或不存在，R2不存在，R3代表H，R4代表H、甲基或乙基，且R6代表未取代苯基時，Z不代表CO2H或CO2(C1 -6烷基)；(ⅱ)當R1和R2均不存在，R3代表CO(p-ClC6H4)，R4代表H,而R6代表未取代苯基時，Z不代表CO2(C1-6烷基)；和(ⅲ)當R1代表甲氧基，R2不存在，R3代表CO(p-ClC6H4)，R4代表甲基，而R6代表未取代苯基時，Z不代表CO2H。
2．如權利要求1所述的化合物，其中R1代表鹵素，(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8或(CH2)mCN。
3．如權利要求1或2所述的化合物，其中R2不存在。
4．如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中R3代表H,C1 -6烷基或(CH2)pOR10。
5．如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4代表H。
6．如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中R5代表H。
7．如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中R6代表稠合到飽和5元雜環(huán)上的苯基。
8．如上述權利要求中任一項所述的化合物，其中Z代表CO2H或CONHSO2Ar3。
9．如權利要求1中所定義，但沒有附帶條件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，它們用作藥物。
10．一種藥物制劑，它包含如權利要求1中所定義，但沒有附帶條件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物，以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
11．如權利要求1中所定義，但沒有附帶條件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物在用于治療再狹窄，腎衰竭，肺動脈高血壓，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中風，心絞痛，動脈粥樣硬化，大腦及心臟缺血和環(huán)孢菌素所致的腎毒性的藥劑的制備中的用途。
12．治療再狹窄，腎衰竭，肺動脈高血壓，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中風，心絞痛，動脈粥樣硬化，大腦及心臟缺血和環(huán)孢菌素所致的腎毒性的方法，它包含給予需要這種治療的患者治療有效量的如權利要求1中所定義，但沒有附帶條件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物。
13．如權利要求1所定義的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物的制備方法，它包含(a)當R5代表H時，式ⅡA化合物
其中R1-4如權利要求1中所定義，與式Ⅲ化合物反應，
其中R6和Z如權利要求1中定義，該反應在路易斯酸或三氟乙酸，和三(C1-6烷基)甲硅烷的存在下進行；(b)當R5代表OH時，如上定義的式ⅡA化合物與如上定義的式Ⅲ化合物在路易斯酸存在下進行反應；(c)當R3代表H,R5代表H時，用格利雅試劑處理式ⅡB化合物，
其中R1、R2和R4如權利要求1中定義，接著與如上定義的式Ⅲ化合物進行反應，之后用路易斯酸或三氟乙酸和三(C1-6烷基)甲硅烷進行處理；(d)當R3代表H,R5代表H時，用格利雅試劑處理如上定義的式ⅡB化合物，接著與式Ⅳ化合物進行反應，
其中R6和Z如權利要求1中定義，而Hal代表鹵素；(e)當R5代表H時，如上定義的式ⅡA化合物與如上定義的式Ⅳ化合物在位阻非親核堿的存在下進行反應；(f)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物與CO氣體在鈀催化劑和還原劑的存在下進行反應，得到相應的其中R1代表CHO的式Ⅰ化合物；(g)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物與CO氣體在鈀催化劑和C1 -6鏈烷醇的存在下進行反應，得到相應的其中R1代表CO2(C1-6烷基)的式Ⅰ化合物；(h)其中Z代表CO2H的式Ⅰ化合物與式Ⅵ化合物偶聯(lián)，H2NSO2Ar3Ⅵ其中Ar3如權利要求1中定義，得到相應的其中Z代表CONHSO2Ar3的式Ⅰ化合物；或者(ⅰ)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物與烷基鋰試劑反應并用二甲基甲酰胺或二氧化碳終止反應，得到相應的其中R1分別代表CHO或CO2H的化合物；當希望或需要時，將所得式Ⅰ化合物轉化為其藥學上可接受的衍生物，或反之亦然。
全文摘要
在再狹窄、腎衰竭和肺動脈高血壓的治療中有用的式(Ⅰ)化合物,及它們的藥學上可接受的衍生物,其中R
文檔編號A61P9/10GK1216531SQ97194016
公開日1999年5月12日 申請日期1997年4月11日 優(yōu)先權日1996年5月9日
發(fā)明者D·J·拉瓦遜, K·N·達克, R·P·狄克遜, K·詹姆斯 申請人:輝瑞大藥廠