專利名稱：作為乙酰膽堿酯酶和MAO抑制劑的螺[環(huán)戊[b]吲哚－哌啶]及制備它們的中間體N－苯基腙的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]。更具體地，本發(fā)明涉及用于緩解記憶機(jī)能障礙、治療阿爾茨海默氏疾病以及治療抑郁癥的式1螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]，其光學(xué)異構(gòu)體；或其可藥用酸加成鹽，
其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，羥基，三氟甲基和m是1或2或下式基團(tuán)
其中R是低級烷基及R3是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是氫，下式基團(tuán)
其中n是1或2及X和m定義如上，下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，或下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，Y是氫，或下式基團(tuán)
其中R4是氫或低級烷基及p是2或3。
式1化合物的小類是其中R2為氫或下式基團(tuán)的那些化合物。
本發(fā)明涉及用來制備式1螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]的式2(N’-苯基)腙中間體，其光學(xué)異構(gòu)體；或其可藥用酸加成鹽，式2也可以治療抑郁癥，
其中R2是氫或低級烷基；R5是氫或低級烷基；及X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，羥基或三氟甲基及m是1或2；和用來制備式1螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]的式34-氰基哌啶中間體，
其中R6是低級烷基；及R7是氫或氰基。
在整個(gè)說明書及所附的權(quán)利要求書中，術(shù)語“烷基”指含有不飽和直鏈或支鏈1-8個(gè)碳原子的烴基。烷基的實(shí)例是甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-己基，3-己基，4-庚基，2-辛基等。術(shù)語“烷氧基”指由烷基與醚氧原子連接并且醚氧原子具有自由價(jià)鍵組成的單價(jià)取代基。烷氧基的實(shí)例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等。術(shù)語“鏈烷醇”指由烷基和羥基結(jié)合形成的化合物。鏈烷醇的實(shí)例是甲醇，乙醇，1-和2-丙醇，2,2-二甲基乙醇，己醇，辛醇等。術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴，或碘。術(shù)語“低級”指具有的碳骨架最多含至6個(gè)(包括6個(gè))碳原子的上述任何基團(tuán)。
缺乏對稱因素的本發(fā)明化合物存在光學(xué)對映體及其外消旋體形式。光學(xué)對映體可以從相應(yīng)的外消旋形式用標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)拆分技術(shù)制備，包括，例如，分離含有堿性氨基和光學(xué)活性酸的本發(fā)明化合物的非對映體鹽，或從光學(xué)活性前體合成制備。
本發(fā)明包括公開和要求保護(hù)的化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和外消旋體，并且這里所示的結(jié)構(gòu)式應(yīng)包括所給化合物的所有可能的光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明新的螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]用反應(yīng)路線A所示方法制備。
為了制備式1螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]的中間體，將8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮4與式5苯基肼縮合
其中R1是氫或低級烷基及X和m定義如上，得到式2苯基肼，其中R1,X和m定義如上，將其環(huán)化為螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R1,X和m定義如上及R2是氫?？s合通過用苯基肼5在有機(jī)羧酸如乙酸或無機(jī)酸如鹽酸存在下在烷醇如乙醇中在升高溫度如在蒸汽浴溫度范圍內(nèi)處理環(huán)戊酮進(jìn)行得到2。
環(huán)化通過用烷醇無機(jī)酸水溶液如乙醇鹽酸在蒸汽浴溫度范圍內(nèi)處理苯基肼2得到1。
為了制備1’-苯甲?；輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R1是低級烷基，R2是
及X,m和n定義如上或1’-苯基乙基螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R1是低級烷基和R2是
及X,m和n定義如上，將螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R1是低級烷基，R2是氫及X和m定義如上，用式6苯甲酰鹵，
其中X和m定義如上及Hal是溴或氯，或式7苯基烷基鹵，
其中X,m,n和Hal定義如上，在三低級烷基胺如三乙胺的鹵代烴溶劑如二氯甲烷的存在下，在溫度約0℃至室溫范圍內(nèi)，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀的有機(jī)溶劑如乙腈中，在約反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下處理。
類似地，1’-苯氧基烷基螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R1是低級烷基，R2是下式基團(tuán)
及X和m定義如上，Y是氫或下式基團(tuán)
其中R4是氫或低級烷基及p是2或3，通過用式8苯氧基烷基鹵
其中X,Y和m,p和Hal定義如上，和無機(jī)堿如碳酸銫的有機(jī)溶劑如乙腈在溫度約80℃處理螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R1是氫或低級烷基，R2是氫及X和m定義如上，制備。
本發(fā)明產(chǎn)品螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]的起始原料，8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮4的制備概括在反應(yīng)路線B中并且在實(shí)施例中舉例說明。在該方法中，將商品4-乙酰氨基哌啶9?；癁镹-乙氧基羰基-4-乙酰氨基哌啶10，將其轉(zhuǎn)化為4-氰基-N-乙氧基羰基哌啶11，然后烷基化為4-(3-氯丙基)-4-氰基-N-乙氧基羰基哌啶12。將4-(3-氯丙基)-4-氰基-N-乙氧基羰基哌啶12轉(zhuǎn)化為4-氰基-4-(3-氰基丙基)-N-乙氧基羰基哌啶13，將其環(huán)化為4-氰基-1-亞氨基-8-氮雜螺[4,5]癸烷14并水解為1。當(dāng)用N-乙氧基羰基哌啶(10至14)說明用于制備最終產(chǎn)物螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]1的起始原料4的合成方法時(shí)，該路線同樣適用于N-低級烷氧基羰基哌啶。路線A
路線B
本發(fā)明螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]及相關(guān)化合物用作緩解記憶機(jī)能障礙，特別是與降低膽堿能活性(如阿爾茨海默氏疾病中發(fā)現(xiàn)膽堿能活性降低)相關(guān)的機(jī)能障礙藥物。緩解記憶機(jī)能障礙活性在體外抑制乙酰膽堿酯酶試驗(yàn)中被證明，試驗(yàn)用于測定藥物抑制乙酰膽堿，即與記憶機(jī)能障礙和阿爾茨海默氏癡呆病因?qū)W相關(guān)的神經(jīng)傳遞質(zhì)的失活情況。在該試驗(yàn)中，改進(jìn)了G.L.Ellman等人在《生物化學(xué)藥理學(xué)(BiochemicalPharmacology)》,7,88(1961)中所述試驗(yàn)，制備和使用了下列試劑1．0.05M磷酸鹽緩沖液(pH7.2)將磷酸一鈉單水合物(6.85g)的蒸餾水(100ml)溶液加到磷酸二鈉七水合物(13.4g)和蒸餾水(100ml)溶液中直到pH為7.2。用蒸餾水稀釋該溶液1-10倍。
2．底物的緩沖液將0.05M磷酸鹽緩沖液(pH7.2)加到乙酰膽堿(198mg)中至總體積100ml，即補(bǔ)足量(qs)至100ml。
3．5,5-二硫代雙硝基苯甲酸的緩沖液將0.05M磷酸鹽緩沖液(pH7.2)加到5,5-二硫代雙硝基苯甲酸(198mg)中至總體積100ml，即補(bǔ)足量(qs)至100ml。
4．藥物貯存液用5,5-二硫代雙硝基苯甲酸的緩沖液以乙酸或二甲亞砜補(bǔ)足體積來制備試驗(yàn)藥物的2毫摩爾貯存液。進(jìn)行一系列稀釋(1∶10)使藥物貯存液在最終容器中的濃度為10-4摩爾。
將雄性Wistar鼠斷頭，迅速除下大腦，解剖出紋狀體，稱重并且在19體積(約7mg蛋白/ml)0.05M磷酸鹽緩沖液(pH7.2)用Potter-Elvejhem均化器均化。將25μl該懸浮液加到1ml載體或者各種濃度的試驗(yàn)藥物中并且在37℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘。用Beckman DU-50分光光度計(jì)及下述軟件和儀器測定酶活性1．動(dòng)力學(xué)軟件Kinetics Soft-PacTMModule # 598273；2．程序#6 Kindata；
3．源-Vis4．波長-412nm5．虹吸器-無6．容器-用于自動(dòng)6-樣品器的2ml試管7．空白本底-每種底物濃度1個(gè)8．間隔時(shí)間-15秒(動(dòng)力學(xué)15或30秒)9．總時(shí)間-5分鐘(動(dòng)力學(xué)5-10分鐘)10．繪圖-繪11．間距-自動(dòng)規(guī)模12．梯度-增加13．結(jié)果-要(給出斜率)；及14．因子-1將下列試劑加到空白和樣品容器中1．空白本底0.8ml 5.5-二硫代雙硝基苯甲酸0.8ml底物的緩沖液2．對照0.8ml 5.5-二硫代雙硝基苯甲酸/酶0.8ml底物的緩沖液3．藥物0.8ml 5.5-二硫代雙硝基苯甲酸/藥物/酶0.8ml底物的緩沖液測定每個(gè)本底值以便與無酶解底物進(jìn)行對照，這些值在動(dòng)力學(xué)軟件pac模型上由Kindata程序自動(dòng)扣除。該程序還計(jì)算每個(gè)容器的吸收變化比例。
IC50的測定試驗(yàn)中將10毫摩爾底物濃度以1∶2稀釋得到最終濃度5毫摩爾。5,5-二硫代雙硝基苯甲酸濃度為0.5毫摩爾，得到最終濃度為0.25毫摩爾。
IC50值從對數(shù)-概率單位分析計(jì)算表Ⅰ<
當(dāng)給需要治療患者有效口服、非腸道或靜脈給藥以劑量每天每公斤體重使用本發(fā)明螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]及相關(guān)化合物0.10-50mg時(shí)，可以緩解記憶機(jī)能障礙。特別有效的量約為10mg/kg體重/每天。但是，應(yīng)當(dāng)理解，對于任何具體患者，具體劑量方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體需要和專業(yè)人員對病人給藥或?qū)ι鲜龌衔锝o藥之后的觀察情況的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。還應(yīng)理解，這里給出的劑量僅為舉例說明，其不以任何程度限制本發(fā)明的范圍和應(yīng)用。
本發(fā)明螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]還用作治療抑郁癥的藥物。抑郁癥治療由體外抑制單胺氧化酶試驗(yàn)證明，試驗(yàn)測定藥物抑制單胺氧化酶的能力。在該試驗(yàn)中，改進(jìn)了M.V.Kindt等人，《歐洲藥理學(xué)雜志(Europ.J.Pharmacol.)》146:313-318(1988)中所述方法。
制備下列試劑1．磷酸鹽緩沖液(0.5M),pH7.4將134.4g磷酸二鈉七水合物用蒸餾水稀釋至1升(A)將17.3g磷酸一鈉用蒸餾水稀釋至250ml(B)慢慢加入B(體積根據(jù)需要而定)調(diào)節(jié)A的pH至7.4用蒸餾水按1∶10稀釋(0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.4)2．0.25M蔗糖(磷酸鹽緩沖的)用0.05M磷酸鹽緩沖液將21.4g蔗糖補(bǔ)足量至250ml3．單胺氧化酶的底物-Aa．從Sigma化學(xué)公司得到5-羥色胺肌酸硫酸鹽(5-羥基色胺)。用0.01N鹽酸制備5mM貯存液。該溶液用于稀釋特定活性的[3H]-羥基色胺。
b．從New England Nuclear得到[3H]-羥基色胺草酸氫鹽(binoxalate)(20-30Ci/mmol)。
c．將12μl [3H]-羥基色胺加到2ml 5mM 5-羥基色胺溶液中(試驗(yàn)中最終胺濃度是200μM見下)。
4．單胺氧化酶的底物-Ba．從Sigma化學(xué)公司得到β-苯乙胺。用0.01N鹽酸制備5mM貯存液。該溶液用于稀釋特定活性的[14C]-β-苯乙胺。
b．從New England Nuclear得到β-[乙基-1-14C]-β-苯乙胺鹽酸鹽(40-50Ci/mmol)。
c．將12μl[乙基-1-14C]-β-苯乙胺加到2ml 5mM β-苯乙胺溶液中(試驗(yàn)中最終胺濃度是200μM見下)。
5．將等量單胺氧化酶-A(5-羥基色胺)和單胺氧化酶-B(β-苯乙胺)底物合并用于同時(shí)試驗(yàn)二種單胺氧化酶類型，即混合2.5mM 5-羥基色胺和2.5mM β-苯乙胺的貯存液。在該試驗(yàn)中40μl這種混合溶液得到每種胺最終濃度為200μM。當(dāng)試驗(yàn)僅用一種單胺氧化酶時(shí)，在加入40μl至培養(yǎng)混合物之前必須將單個(gè)5mM貯存液用蒸餾水稀釋至1∶1，即200μM最終胺濃度。
6．用適當(dāng)?shù)妮d體制備試驗(yàn)藥物的貯存液并且在試驗(yàn)中進(jìn)行系列稀釋達(dá)到最終濃度為10-7-10-3摩爾范圍。較低濃度可以制成更有效的藥物。組織制備將重量150-250克的雄性Wistar鼠處死并迅速除下大腦。將除去小腦的大腦在30體積冰冷的磷酸鹽緩沖的0.25M蔗糖中用Potter-Elvejherm均化器中均化。將均化液以1000g離心10分鐘并棄去上清液(S1)，再以18,000g離心20分鐘。將所得微粒(P2)再懸浮在新鮮的0.25M蔗糖中并作為用于線粒體單胺氧化酶的組織源。
C．試驗(yàn)10μl 0.5M磷酸鹽緩沖液，pH7.450μl水或適當(dāng)藥物濃度400μl組織懸浮液將試管在37℃預(yù)溫育15分鐘并間隔15秒通過加入40μl合并的底物([3H]-羥基色胺和[14C]-β-苯乙胺)開始試驗(yàn)。將試管在37℃培養(yǎng)30分鐘并通過加入0.3ml 2N-鹽酸停止試驗(yàn)。通過在加入放射性底物之前加入酸測定組織空白本底值。用乙酸乙酯/甲苯(1∶1)萃取反應(yīng)的氧化產(chǎn)物。加入5ml混合物至該試管中，制造渦流15秒以萃取有機(jī)相中脫胺的代謝物并且從水相中分離。將試管置于丙酮/干冰浴中冷凍水相。水相凍住后，將上部有機(jī)相倒入閃爍小瓶。加入10ml Liquiscint并用視窗設(shè)置在第一道計(jì)數(shù)14C并在第二道計(jì)數(shù)3H。用對數(shù)-概率單位分析計(jì)算IC50值。結(jié)果表Ⅱ
當(dāng)給需要治療患者有效口服、非腸道或靜脈給藥的劑量為每天每公斤體重使用本發(fā)明螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]及相關(guān)化合物0.10-50mg時(shí)，可以緩解記憶機(jī)能障礙。特別有效的量約為10mg/kg體重/每天。但是，應(yīng)當(dāng)理解，對于任何具體患者，具體劑量方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體需要和專業(yè)人員對病人給藥或?qū)ι鲜龌衔锝o藥之后的觀察情況的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。還應(yīng)理解，這里給出的劑量僅為舉例說明，其不以任何程度限制本發(fā)明的范圍和應(yīng)用。
乙酰膽堿酯酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑分別作為緩解記憶機(jī)能障礙和抗抑郁癥在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。(參見V.Kumar《阿爾茨海默氏疾病治療策略(Alzheimer’s Disease:Therapeutic Strategies)》,E.Giacobini和R.Becker EDs.；Birkhauser,Boston 1994，關(guān)于記憶機(jī)能障礙應(yīng)用，和K.F.Tipton《抑郁癥的生物化學(xué)和藥理學(xué)(Biochemical andPharmacological Aspects of Depression)》，K.F.Tipton和U.B.H.Youdin,Eds.,Tayor和Francis,London 1989，關(guān)于抗抑郁癥應(yīng)用)。
可以給患者以任何一種方法使用有效量的本發(fā)明化合物，例如，口服膠囊或片劑，非腸道滅菌溶液或懸浮劑，及在某些情況下靜脈使用滅菌溶液。為了穩(wěn)定、方便結(jié)晶、增加穩(wěn)定性等目的，可將最終產(chǎn)物的游離堿(其本身有效)以其可藥用酸加成鹽形式制成制劑和給藥。
優(yōu)選的可藥用酸加成鹽包括無機(jī)酸，例如，鹽酸，硫酸，硝酸等的鹽，一元羧酸如乙酸，丙酸等的一堿鹽，二元羧酸如馬來酸，富馬酸，草酸等的鹽，三元羧酸如羧基琥珀酸，檸檬酸等的鹽。
本發(fā)明活性化合物可以與，例如，惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥。它們可以被包在明膠膠囊中或壓縮片劑。為了口服給藥治療目的，上述化合物可以與賦形劑結(jié)合以片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮劑，糖漿，糯米紙囊劑，口膠等形式使用。這些制劑應(yīng)至少含有0.5％的活性化合物，但可依據(jù)具體形式變化，一般可以在單劑的4％-約75％(重量)之間。在這種組合物中本發(fā)明化合物的量應(yīng)能獲得適當(dāng)劑量。制備本發(fā)明優(yōu)選組合物和制劑，其口服劑量單位形式含有1.0-300mg活性化合物。
片劑，丸劑，膠囊，錠劑等可以含有下列組分粘合劑如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；分散劑如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；潤滑劑(glidant)如膠狀二氧化硅；和甜味劑如蔗糖或糖精，或矯味劑如薄荷，甲基，水揚(yáng)酸酯，或可以加入橙味劑。當(dāng)劑量單位是膠囊時(shí)，除了含有上述類型物質(zhì)外，它還可以含有液體載體如脂肪油。其它劑量單位形式可以含有其它改善劑量單位的物理形態(tài)的各種物質(zhì)，例如，包衣劑。因此，片劑或丸劑可以用糖，蟲膠，或其它腸包衣劑包衣。糖漿除了含有活性化合物外，還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑，顏料和色素及矯味劑。在制備這些組合物中使用的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的并且在所用量范圍是無毒的。
對于非腸道給藥治療目的，本發(fā)明活性化合物可以制成溶液或懸浮液。這些制劑應(yīng)當(dāng)至少含有0.1％上述化合物，但可在0.5％-約50％(重量)之間變化。在這種組合物中本發(fā)明化合物的量應(yīng)能獲得適當(dāng)劑量。制備本發(fā)明優(yōu)選組合物和制劑，其非腸道劑量單位形式含有0.5-100mg活性化合物。
溶液和懸浮液可以包括下列組分無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽及調(diào)節(jié)張力試劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以包裝在玻璃或塑料制的安瓿，可隨意處置的注射器或倍量小瓶中。
下列實(shí)施例僅限于說明目的而不以任何方式構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例11,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽半水合物將8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-(N’-苯基)腙鹽酸鹽(1.0g)的乙醇鹽酸(15ml)溶液攪拌的同時(shí)在蒸汽浴加熱90分鐘，然后真空濃縮。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用15％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將剩余物從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.4g(43％)產(chǎn)物，mp 315-316℃。C15H18N2·HCl·1/2H2O的元素分析C HN計(jì)算值 66.29％7.42％10.31％實(shí)測值 66.16％7.19％10.18％實(shí)施例21’-苯甲?；?1,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽(1.0g)和碳酸鉀(0.8g)的乙腈(10ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.5g)。將反應(yīng)混合物回流加熱5小時(shí)后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(200ml)，用水和飽和氫氧化鈉溶液洗滌混合物，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮濾液。將剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s，得到0.40g(33％)產(chǎn)物，mp 231-232℃。C22H22N2的元素分析CH N計(jì)算值79.97％6.71％8.48％實(shí)測值79.67％6.74％8.43％實(shí)施例31,4-二氫-7-甲氧基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽將8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-(N’-(4-甲氧基)苯基)腙鹽酸鹽(2.0g)的乙醇鹽酸(10ml)和水(0.5ml)溶液攪拌的同時(shí)在蒸汽浴加熱1小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將剩余物從乙醇中重結(jié)晶得到0.5g(26％)產(chǎn)物，mp＞280℃。C16H20N2O·HCl的元素分析CHN計(jì)算值 65.63％7.23％9.57％實(shí)測值 65.52％7.49％9.54％實(shí)施例41-[4-[3-(7-氟-1,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]-1’-基)丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮水合物在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?,4-二氫-7-氟螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶](3.00g)的乙腈(30ml)溶液中加入碳酸銫(6.97g)和1-[4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(3.38g)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)后冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌萃取液，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮濾液。將剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用1％丙酮/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s，得到1.00g(30％)產(chǎn)物，mp 165-166℃。C27H31FN2O3·H2O的元素分析CHN計(jì)算值69.21％7.10％5.98％實(shí)測值69.00％6.85％5.82％
實(shí)施例51,4-二氫-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽將8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(5.2g)的95％乙醇鹽酸(30ml)溶液和1-甲基-1-苯基肼(5g)溶液在氮?dú)庀抡羝〖訜徇^夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲醇并將混合物真空濃縮。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s，得到7.4g(95％)產(chǎn)物，mp＞270℃。C16H20N2·HCl的元素分析CH N計(jì)算值69.43％7.65％10.12％實(shí)測值68.90％7.55％9.94％實(shí)施例61,4-二氫-1’-(3-甲氧基苯基)甲基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]將1,4-二氫-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶](2.5g)和三乙胺(2.9ml)的二氯甲烷(100ml)溶液和3-(氯甲基)茴香醚(1.95g)在室溫和氮?dú)庀聰嚢柽^夜。加入飽和氯化鈉溶液并用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鎂干燥萃取液，過濾并真空濃縮濾液。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用10％無水丙酮/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s，得到1.3g(95％)產(chǎn)物，mp 100-101℃。C24H28N2O的元素分析CHN計(jì)算值 79.96％7.83％7.77％實(shí)測值 79.63％7.80％7.67％實(shí)施例71,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽將8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-[N’-(4-甲氧基)苯基-N’-甲基]腙鹽酸鹽(2.5g)的乙醇鹽酸(20ml)和水(0.5ml)溶液攪拌的同時(shí)在蒸汽浴加熱1小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將剩余物從乙醇中重結(jié)晶得到1.1g(46％)產(chǎn)物，mp 278-279℃。C17H22N2O·HCl的元素分析CHN計(jì)算值66.55％7.56％9.13％實(shí)測值66.45％7.86％9.14％實(shí)施例81’-苯甲?；?1,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基-螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]水合物在0℃，氮?dú)夂蛿嚢柘?，?,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽(0.5g)和三乙胺(0.33g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.23g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入二氯甲烷(200ml)并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮濾液。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s得到0.40g(66％)產(chǎn)物，mp 197-198℃。C24H26N2O2·H2O的元素分析CH N計(jì)算值73.44％7.19％7.14％實(shí)測值73.90％6.76％6.95％實(shí)施例91,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽在0℃，氮?dú)夂蛿嚢柘?，?,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽(0.50g)和三乙胺(0.33g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰溴(0.28g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入二氯甲烷(200ml)并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮濾液。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將剩余物溶解在乙酸乙酯中并用乙醚的氯化氫處理。將沉淀從乙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.40g(68％)產(chǎn)物，mp 253-254℃。C24H28N2O·HCl的元素分析CHN計(jì)算值72.62％7.36％7.06％實(shí)測值72.23％7.51％6.99％實(shí)施例101,4-二氫-7-羥基-4-甲基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]鹽酸鹽在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶](1.7g)和48％氫溴酸(10ml)的溶液在95℃加熱。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。加入二氯甲烷(150ml)并用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌混合物。分離兩相，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮濾液。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將該游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到1.3g(80％)產(chǎn)物，mp 189-190℃。C23H26N2O·HCl的元素分析CHN計(jì)算值72.14％7.11％7.32％實(shí)測值71.72％7.34％7.21％實(shí)施例111,4-二氫-4-甲基-7-甲基氨基羰氧基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]
在氮?dú)夂蛿嚢柘拢?,4-二氫-7-羥基-4-甲基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶](0.25g)和氯化亞銅(I)(0.01g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入異氰酸甲酯(0.04g)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。將混合物用快速色譜(中性氧化鋁)分離，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s，得到0.2g(69％)產(chǎn)物，mp 189-190℃。C25H29N3O2的元素分析CH N計(jì)算值74.41％7.24％10.41％實(shí)測值74.04％7.05％10.61％實(shí)施例121,4-二氫-7-二甲基氨基羰氫基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]半水合物在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?,4-二氫-7-羥基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶](0.61g)和碳酸銫(1.55g)的乙腈(100ml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(0.25g)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉溶液洗滌混合物。分離兩相，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮濾液。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將剩余物從乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶。將沉淀用快速色譜(硅膠)分離，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到0.1g(15％)產(chǎn)物，mp 110-111℃。C19H25N3O2·1/2H2O的元素分析CHN計(jì)算值68.83％7.79％12.49％實(shí)測值68.73％7.97％12.44％實(shí)施例131,4-二氫-1’-(4-甲氧基苯基)甲基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]
在氮?dú)夂蛿嚢柘拢瑢?,4-二氫-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶](2.5g)和三乙胺(2.9ml)的二氯甲烷(100ml)溶液和4-(氯甲基)茴香醚(1.95g)在室溫放置過夜。加入飽和氯化鈉溶液并用二氯甲烷萃取混合物。分離兩相，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相并過濾。真空濃縮濾液。剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用7.5％丙酮/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s，得到1.5g(40％)產(chǎn)物，mp 39-40℃。C24H28N2O2的元素分析CHN計(jì)算值79.96％7.83％7.77％實(shí)測值79.65％7.92％7.64％實(shí)施例144-(3-氯丙基)-4-氰基-1-哌啶甲酸乙酯在-70℃，氮?dú)夂蛿嚢柘拢?-氰基-1-哌啶甲酸乙酯(6.0g)的四氫呋喃(120ml)溶液中滴加二異丙基氨化鋰(4.6g)的四氫呋喃(21.5ml)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10℃,30分鐘后再冷卻至-70℃。在30分鐘內(nèi)將1-氯-3-碘丙烷(7.4g)的四氫呋喃(20ml)溶液加到混合物中。用水淬滅反應(yīng)混合物并溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙酯萃取反?yīng)混合物。用水，飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液，無水硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液并將剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用2∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫。收集適當(dāng)流出液并濃縮，得到5.5g(64％)產(chǎn)物。C12H19ClN2O2的元素分析CH N計(jì)算值55.70％7.40％10.83％實(shí)測值55.88％7.67％10.80％實(shí)施例154-(3-氰基丙基)-4-氰基-1-哌啶甲酸乙酯在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-(3-氯丙基)-4-氰基-1-哌啶甲酸乙酯(12.7g)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液中加入氰化鈉(24g)。將反應(yīng)混合物在140℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液和水洗滌有機(jī)萃取液，無水硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液并將剩余物用快速色譜分離，用2∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫。收集適當(dāng)流出液并濃縮，得到10.8g(88.5％)產(chǎn)物。蒸餾部分得到分析用樣品，bp 196-201℃(4mmHg)。C13H19N3O2的元素分析CH N計(jì)算值62.63％7.68％16.85％實(shí)測值62.67％7.85％16.63％實(shí)施例168-氮雜螺[4,5]癸烷-1-[N’-(4-溴)苯基]腙鹽酸鹽在氮?dú)夂蛿嚢柘拢?-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(2.5g)的95％乙醇(10ml)溶液中加入乙酸(0.5ml)和4-溴苯基肼(2.5g)。將反應(yīng)混合物在蒸汽浴加熱20分鐘，冷卻至0℃并過濾。用1M鹽酸溶液和涼乙醇(10ml)洗滌濾餅并真空干燥，得到4.2g(89％)產(chǎn)物。mp 285-286℃。C15H21BrClN3的元素分析CH N計(jì)算值50.23％5.90％11.71％實(shí)測值50.36％6.04％11.45％實(shí)施例178-氮雜螺[4,5]癸烷-1-[N’-(4-甲氧基)苯基]腙鹽酸鹽在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(2.5g)的95％乙醇(10ml)溶液中加入乙酸(0.5ml)和4-甲氧基苯基肼(1.8g)。將反應(yīng)混合物在蒸汽浴加熱15分鐘，冷卻至0℃并過濾。用1M鹽酸溶液和涼乙醇(10ml)洗滌濾餅并真空干燥，得到2.6g(73％)產(chǎn)物。mp 252-253℃。C16H24ClN3O的元素分析CH N計(jì)算值62.02％7.81％13.56％實(shí)測值62.15％8.09％13.61％實(shí)施例188-氮雜螺[4,5]癸烷-1[N’-(4-甲氧基)苯基-N’-甲基]腙鹽酸鹽在氮?dú)夂蛿嚢柘拢?-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(5.2g)的95％乙醇(30ml)溶液中加入乙酸(1ml)和1-(4-甲氧基)苯基-1-甲基肼(5.0g)。將反應(yīng)混合物在蒸汽浴加熱2小時(shí)并真空濃縮。將剩余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。依次用乙醇/乙酸乙酯和二氯甲烷/石油醚研磨沉淀，得到3.6g(36％)產(chǎn)物。mp 177-178℃。C17H26ClN3O的元素分析CH N計(jì)算值63.05％8.09％12.97％實(shí)測值62.65％8.24％12.76％實(shí)施例198-氮雜螺[4,5]癸烷-1-(N’-苯基)腙鹽酸鹽在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-氮雜[4,5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(5.0g)的乙醇(15ml)溶液中加入乙酸(1ml)和苯基肼(2.85g)。將反應(yīng)混合物在蒸汽浴加熱15分鐘，冷卻至0℃并過濾。用1M鹽酸溶液和涼乙醇(10ml)洗滌濾餅并真空干燥，得到5.5g(85％)產(chǎn)物。mp 261-262℃。C15H22ClN3的元素分析CH N計(jì)算值64.39％7.92％15.02％實(shí)測值64.34％7.92％15.13％
實(shí)施例202-氰基-1-亞氨基-8-氮雜螺[4,5]癸烷-8-甲酸乙酯半水合物在-70℃，氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-(3-氰基丙基)-4-氰基-1-哌啶甲酸乙酯(5g)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入二異丙基氨化鋰(2.5g)。在10分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹訜峄亓?0分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5％鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，并真空濃縮濾液。將剩余物從氯仿/石油醚中重結(jié)晶，得到1.8g(36％)產(chǎn)物。mp 215-216℃。C13H20N3O3的元素分析CH N計(jì)算值60.45％7.80％16.27％實(shí)測值60.62％7.51％16.01％實(shí)施例218-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮鹽酸鹽將4-氰基-1-亞氨基-8-氮雜[4,5]癸烷(2.6g)的6N鹽酸(100ml)溶液在95加熱過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將剩余物用快速色譜(硅膠)分離，用20％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰饪s。將剩余物從乙醇中重結(jié)晶，得到0.8g(55％)的產(chǎn)物。mp 212-213℃。C9H16ClNO的元素分析CHN計(jì)算值56.99％8.50％7.38％實(shí)測值56.87％8.34％7.31％實(shí)施例224-乙酰氨基-N-乙氧羰基哌啶在攪拌下，將4-乙酰氨基哌啶(20.7g)，碳酸氫鈉(10.6g)和水(300ml)溶液冷卻至0℃，滴加17.7g氯甲酸乙酯。加完后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂盟鸵宜嵋阴ハ♂尅７蛛x有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到32.2g(100％)產(chǎn)物。
實(shí)施例234-氰基-N-乙氧羰基哌啶在氮?dú)夂蛿嚢柘?，?-乙酰氨基-N-乙氧羰基哌啶(17.0g)和乙腈(200ml)的混合物冷卻至0℃，并滴加15.5g亞硫酰氯。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。向反?yīng)混合物中加入2-丙醇(20ml)并將混合物加熱回流1小時(shí)。加入乙酸乙酯，分離兩相，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮濾液。將剩余物在制備性液相色譜上分離，用4∶1庚烷∶乙酸乙酯洗脫。收集適當(dāng)?shù)牧鞒鲆翰⒄舭l(fā)，得到15g剩余物。將4g剩余物樣品蒸餾，得到3.5g(84.6％)產(chǎn)物，bp 130℃(4mmHg)。
權(quán)利要求
1．下式化合物，其光學(xué)異構(gòu)體；或其可藥用酸加成鹽，
其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，羥基，三氟甲基和m是1或2或下式基團(tuán)
其中R是低級烷基及R3是氫或低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是氫，下式基團(tuán)
其中n是1或2及X和m定義如上，下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，或下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，Y是氫，或下式基團(tuán)
其中R4是氫或低級烷基及p是2或3。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是下式基團(tuán)
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-7-甲氧基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-7-二甲基氨基羰氧基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1’-苯甲?；?1,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1’-苯甲酰基-1,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-7-甲氧基-4-甲基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-7-羥基-4-甲基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-4-甲基-7-甲基氨基羰氧基-1’-苯基甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-1’-(3-甲氧基苯基)甲基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1,4-二氫-1’-(4-甲氧基苯基)甲基-4-甲基螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是1-[4-[3-(7-氟-1,4-二氫螺[環(huán)戊[b]吲哚-3(2H),4’-哌啶]-1’-基)丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮水合物。
17．下式化合物，其光學(xué)異構(gòu)體；或其可藥用鹽，
其中R2是氫或低級烷基；R5是氫或低級烷基；X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，羥基或三氟甲基和m是1或2。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其是8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-(N’-苯基)腙。
19．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其是8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-[N’-(4-甲氧基)苯基-N’-甲基]腙。
20．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其是8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-[N’-(4-甲氧基)苯基]腙。
21．根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其是8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-[N’-(4-溴)苯基]腙。
22．下式化合物，
其中R6是低級烷基；R7是氫或氰基。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其是4-(3-氯丙基)-4-氰基-1-哌啶甲酸乙酯。
24．根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其是4-(3-氰基丙基)-4-氰基-1-哌啶甲酸乙酯。
25．根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其是2-氰基-1-亞氨基-8-氮雜螺[4,5]癸烷-8-甲酸乙酯半水合物。
26．化合物為8-氮雜螺[4,5]癸烷-1-酮。
27．緩解記憶機(jī)能障礙的組合物，它含有輔劑和作為活性成分的緩解記憶機(jī)能障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28．治療抑郁癥的組合物，它含有輔劑和作為活性成分的治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29．治療抑郁癥的組合物，它含有輔劑和作為活性成分的治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求17的化合物。
30．緩解哺乳動(dòng)物記憶機(jī)能障礙的方法，包括給需要緩解記憶機(jī)能障礙的哺乳動(dòng)物使用緩解記憶機(jī)能障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31．治療哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，包括給需要治療抑郁癥的哺乳動(dòng)物使用治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32．治療哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，包括給需要治療抑郁癥的哺乳動(dòng)物使用治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求17的化合物。
33．權(quán)利要求1的化合物被用作活性藥物。
34．權(quán)利要求1要求的化合物用于制備緩解記憶機(jī)能障礙藥物。
35．權(quán)利要求1要求的化合物用于制備治療抑郁癥藥物。
36．權(quán)利要求17要求的化合物用于制備治療抑郁癥藥物。
37．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，三氟甲基和m是1或2；R1是氫或低級烷基；該方法包括以下步驟a)下式8-氮雜-螺[4,5]癸烷-1-酮
與下式適當(dāng)?shù)谋交?br> 在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸或無機(jī)酸存在下，在適當(dāng)?shù)耐榇贾锌s合，得到適當(dāng)?shù)南率?N’-苯基)腙
b)在適當(dāng)?shù)耐榇嫉臒o機(jī)酸水溶液中環(huán)化適當(dāng)?shù)?N’-苯基)腙。
38．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，三氟甲基和m是1或2；R1是氫或低級烷基；該方法包括以下步驟a)下式適當(dāng)?shù)穆輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]
其中R1,X,和m定義如上，用下式適當(dāng)?shù)谋交榛u化物
其中X,m，和n定義如上，Hal是溴和氯，在適當(dāng)?shù)娜图壨榛返倪m當(dāng)鹵代烴溶劑的存在下或在適當(dāng)?shù)膲A金屬碳酸鹽的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑存在下處理。
39．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，三氟甲基和m是1或2；R1是氫或低級烷基；該方法包括將下式適當(dāng)?shù)穆輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]
其中R1,X，和m定義如上，用下式適當(dāng)?shù)谋郊柞｛u
其中X,m，和n定義如上，Hal是氯和溴，在適當(dāng)?shù)娜图壨榛返倪m當(dāng)鹵代烴溶劑的存在下或在適當(dāng)?shù)膲A金屬碳酸鹽的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑存在下處理。
40．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，三氟甲基和m是1或2；R1是氫或低級烷基；Y是下式基團(tuán)的氫
其中R4是氫或低級烷基，及p是2或3；該方法包括將下式適當(dāng)?shù)穆輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]
其中R1,X，和m定義如上，用下式適當(dāng)?shù)谋窖趸榛u化物
其中X,Y，和p定義如上，Hal是氯和溴，在適當(dāng)?shù)臒o機(jī)堿的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑存在下處理。
41．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中R1是氫或低級烷基；R2是氫，下式基團(tuán)
其中n是1或2及X和m定義如上，或下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，或下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，Y是下式基團(tuán)的氫，
其中R4是氫或低級烷基，及p是2或3；該方法包括將下式適當(dāng)?shù)穆輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]
其中R1和R2定義如上，用氫溴酸處理。
42．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中R是低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是氫，下式基團(tuán)
其中n是1或2及X和m定義如上，下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，或下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，Y是下式基團(tuán)的氫，
其中R4是氫或低級烷基，及p是2或3；該方法包括將下式適當(dāng)?shù)穆輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]
其中R1和R2定義如上，用適當(dāng)?shù)氖絉-N=C=O(其中R定義如上)異氰酸低級烷基酯在適當(dāng)?shù)慕饘冫u化物催化劑的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑存在下處理。
43．制備下式螺[環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]化合物，其光學(xué)異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中R是低級烷基；R1是氫或低級烷基；R2是氫，下式基團(tuán)
其中n是1或2及X和m定義如上，下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，或下式基團(tuán)
其中X和m定義如上，Y是下式基團(tuán)的氫，
其中R4是氫或低級烷基，及p是2或3；R3是低級烷基；該方法包括將下式適當(dāng)?shù)穆輀環(huán)戊[b]吲哚-哌啶]
其中R1和R2定義如上，用適當(dāng)?shù)南率蕉图壨榛奔柞｛u
其中R和R3定義如上及Hal是氯或溴，在適當(dāng)?shù)臒o機(jī)堿的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑存在下處理。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的螺[環(huán)戊[b]吲哚－哌啶],其腙中間體,及其制備方法,以及利用螺[環(huán)戊[b]吲哚－哌啶]和中間體,或其組合物緩解記憶機(jī)能障礙和治療抑郁癥的方法。
文檔編號A61P25/24GK1233249SQ97193690
公開日1999年10月27日 申請日期1997年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月10日
發(fā)明者M·G·帕羅默, G·J·奧馬雷 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司