專利名稱：：新的衍生自取代環(huán)氮雜烷的芳香哌嗪、它們的制備方法、藥物組合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的衍生自取代環(huán)氮雜烷的芳香哌嗪類化合物、以及制備它們的方法、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。血清素或5-羥色胺(5-HT)是一種參與多種生理和病理過(guò)程的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，并在神經(jīng)系統(tǒng)及心血管和胃腸系統(tǒng)中起重要作用。中樞水平的5-羥色胺調(diào)控著如睡眠、運(yùn)動(dòng)、食物攝取、學(xué)習(xí)和記憶、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、性行為和體溫調(diào)節(jié)等的多種機(jī)能。而脊髓內(nèi)5-羥色胺在周圍傷害傳入調(diào)控體系中極其重要(參見Moulignier，神經(jīng)學(xué)綜述，(巴黎)，150,3-15,1994)。5-羥色胺還在不同類型的病理性疾病起重要作用，而這些病理性疾病可例如是某些精神疾病(焦慮、抑郁、進(jìn)攻性、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、精神分裂癥、自殺傾向)、某些神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默氏癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥)、厭食癥、食欲過(guò)盛、酒精中毒相關(guān)病癥、腦血管意外、疼痛、偏頭疼或多種頭痛癥(R.Glennon，神經(jīng)科學(xué)生物行為綜述，14,35,1990)。大量近期的藥理學(xué)研究已證實(shí)了5-羥色胺受體的多樣性以及它們各自在不同作用方式中的參與(參見E.Zifa,G.fillion，藥學(xué)綜述，44,401,1992；S.Langer,N.Brunello,G.Racagni,J.Mendlecvicz,“5-羥色胺受體亞型藥理學(xué)重要性和臨床意義”，Karger編輯·(1992)；B.E.Leonard，國(guó)際臨床精神藥理學(xué)，7,13-21(1992)；R.W.Fuller，臨床精神病學(xué)雜志，53,36-45(1992)；D.G.Grahame-Smith，國(guó)際臨床精神藥理學(xué)，6，增補(bǔ)4,6-13,(1992))。上述受體被主要細(xì)分成4大分類(5HT1、5HT2、5HT3和5HT4)并且這些分類包括有亞型，如5HT1受體被再分為主要的5HT1A、5HT1B、5HT1D(參見G.R.Martin,P.A.Humphreym，神經(jīng)藥理學(xué)，33,261,1994；P.R.Saxena,Exp.Opin.Invest.Drugs,3(5),513,1994)。5HT1D受體本身也包含數(shù)種受體亞型；因此5HT1Da和5HT1Db受體已被克隆并隨后已在人體內(nèi)識(shí)別(參見例如E.Hamel等人，分子藥理學(xué)，44,242,1993；G.W.Rebeck等人，美國(guó)科學(xué)院院報(bào)(Proe.Natl.Acad.Sci.),USA,91,3666,1994)。此外，近期已發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物的5HT1B自身受體以及其他物種的5HT1D自身受體能夠調(diào)控神經(jīng)末梢中5-羥色胺的釋放(參見M.Briley,C.Moret,16,387,1993；B.E.Leonard，臨床神經(jīng)藥理學(xué)，16,387,1993；B.E.Leonard，國(guó)際臨床精神藥理學(xué)，9,7,1994)以及其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺或乙酰膽堿的釋放(M.Harrigton，臨床精神病學(xué)雜志，53,10,1992)。具有選擇性拮抗中樞水平5HT1D受體作用的化合物，如本發(fā)明所述化合物，對(duì)患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的對(duì)象可產(chǎn)生有益作用。該類化合物尤其適用于運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、包括癡呆在內(nèi)的記憶障礙、記憶缺失、食欲不調(diào)、性功能障礙、疼痛、阿爾茨海默氏疾病、和帕金森氏病的治療。同時(shí)5HT1D拮抗劑可有效治療內(nèi)分泌失調(diào)(例如血卵磷脂過(guò)多)、血管痙攣、高血壓以及動(dòng)力和分泌發(fā)生改變的胃腸疾病。本發(fā)明化合物是有效的5HT1D受體選擇性強(qiáng)拮抗劑，特別是對(duì)最近在人體中確認(rèn)為5HT1Da和5HT1Db的受體，并因此它們單獨(dú)或與其他分子結(jié)合使用可用作藥物，尤其可用作治療(包括治療和預(yù)防)5羥色胺相關(guān)疾病的治療手段。該領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的狀況在特別記載有作為5HT1D拮抗劑的芳香族衍生物的專利EP-0,533,266、EP-0,533,267和EP-0,533,268、GB-2,273,930、WO-9415920、GB-2,276,160、GB-2,276,161、GB-2,276,162、GB-2,276,163、GB-2,276,164、GB-2,276,165、WO-9504729、WO-9506044、WO-9506637、WO-9511243和F9408981中已有說(shuō)明，并且近期的GR127,935公開文本中描述了5HT1D拮抗劑的內(nèi)容(參見M.Skingle等人，精神藥物學(xué)雜志，8(1),14,1994；S.Starkey,M.Skingle，神經(jīng)藥理學(xué)，33,393,1994)。本發(fā)明衍生物與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別不僅在于它們具有與已知衍生物完全不同的新化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且還在于它們新的生物學(xué)特性，尤其是對(duì)于5羥色胺受體亞型(5HT1Dα和β)的選擇性和作為拮抗劑的有效性。本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)表示的產(chǎn)物其中，R1代表氫或直鏈或支鏈的含有1-6個(gè)碳原子的烷基；Z2代表O、NH、CH2O或CH2NH；R2和R3相同或不同，并代表氫或選自直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、硫醚、腈基、三氟甲基或鹵素(F、Cl、Br、I)，或當(dāng)R2和R3相鄰時(shí)一起形成5-或6-元環(huán)構(gòu)成如萘基、四氫萘基、苯并吡喃或苯并二噁烷；X-Y代表NCH2、CH-CH2、C=CH、N或NCH2CH2；Z1代表-(CH2)n-、-(CH2)nCO-、-CO-、-CO(CH2)n-、-SO2-、-SO2(CH2)n-、-O(CH2)n-、-O(CH2)nCO-、-OCO-、-NH(CH2)n-、-NH(CH2)nCO-、-NHCO-、-NHCO(CH2)n-、-NH(CH2)nSO2-、-NHSO2-、-NHSO2(CH2)n-、-CH=CHCO-、-CCCO-、-(CH2)nSO2-、-O(CH2)nSO2-，在X-Y代表CH-CH2的特定情況下，Z1還可以代表-O-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、-OCONH-、-NHCOO-、NHCONH-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-CO(CH2)nNH-、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-、-O(CH2)nNH-、-O(CH2)nO-、-CO(CH2)nO-、-SO2(CH2)nNH-、-SO2(CH2)nO-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)nSO2NH-、-O(CH2)nCONH-、-NH(CH2)nSO2NH-、-NH(CH2)nCONH-、-NHCO(CH2)nNH-、NHSO2(CH2)nNH-，其中的n代表1-6的整數(shù)，在X-Y代表CH-CH2或C=CH的特定情況下，Z1也可以是-CH=CH-、-CC-；Ar1代表芳香基(苯基、萘基或吡啶基)，該芳基可被例如一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙基、苯基、芐基、含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、巰基、烷氧基(OR4)、硫醚(SR4)基、硝基(NO2)、腈基(CN)、氨基(NH2或NR4R4’)、胺衍生物(NHCOR4、NHSO2R4、NHCONR4R4’、NHCO2R4、NHSO2NR4R’4)、鹵素(氟、氯、溴或碘)、羰基(COH、COR4、COOR4、CONR4R’4)、或含有1-4個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子并任選取代的雜環(huán)例如5元雜環(huán)的取代基多樣取代，或該芳基被兩個(gè)位于相鄰碳原子上并且與所連芳基形成環(huán)的取代基取代，或者是Ar-Z1代表通過(guò)飽和碳原子與X鍵合的四氫萘基；R4代表含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R’4代表氫或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及它們用于治療的生理可接受的鹽、水合物、溶劑化物和生物前體。本發(fā)明中還包括式Ⅰ化合物的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及它們外消旋形式的混合物。在式Ⅰ混合物的生理可接受鹽中包括與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成所得的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、萘甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽和戊烯二酸鹽。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“生物前體”用于描述那些結(jié)構(gòu)不同于式Ⅰ化合物但給予動(dòng)物和人類后能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物的化合物。式Ⅰ化合物中特別有價(jià)值的一類如式Ⅰa所示其中，Ar1、Z1、X-Y、Z2和R1具有式Ⅰ中的含義并且R2代表CH3或OCH3基團(tuán)或氯。本發(fā)明的化合物可以采用多種隨Ar1、Z1、X-Y、Z2和R1性質(zhì)而異的方法制備。可以看出，在制備式Ⅰ化合物的一些或一系列化學(xué)反應(yīng)中需要或希望將合成中間體所含有的敏感基團(tuán)加以保護(hù)以避免不必要的副反應(yīng)。而這需使用(引入和脫保護(hù))常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如T.W.Greene(JohnWiley&amp;Sons,1981)在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”中以及P.J.Koeienski(ThiemeVerlag,1994)在“保護(hù)基團(tuán)”中公開的那些基團(tuán)。適宜的保護(hù)基將在最適當(dāng)?shù)牟襟E中、通過(guò)上述參考文獻(xiàn)中記載的方法和技術(shù)引入和脫除。Ar1、Z1、X-Y、R1、R2和R3具有上述含義并且Z2為-CH2O-或-CH2NH-的式Ⅰ化合物的制備是通過(guò)將式Ⅱ所示中間體其中Ar1、Z1和X-Y具有上述含義并且Y’代表例如鹵素(氯、溴或碘)、甲苯磺?；⒓谆酋；蛉谆酋；碾x去基團(tuán)，與式Ⅲ所示的芳基哌嗪進(jìn)行縮合其中X’代表O或NH并且R1、R2和R3具有上述含義。式Ⅲ芳基哌嗪化合物是在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿(例如NaH、KH、DiPEA、DBU、吡啶、DMAP、K2CO3、CaCO3、Cs2CO3)的存在下、在任選的碘化物(例如NaI、KI、Bu4NI)的條件下與式Ⅱ親電試劑在極性無(wú)水溶劑中(例如THF、DME、正丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、甲基-乙基酮)和-10℃-80℃的溫度下進(jìn)行縮合。式Ⅱ所示中間體的制備是簡(jiǎn)便地將式Ⅳ所示環(huán)胺其中Ar1、Z1和X-Y具有上述含義，與式Ⅴ所示?；冗M(jìn)行縮合Y’-CH2-C(O)Cl(Ⅴ)其中Y’如上所述，該縮合反應(yīng)在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿(例如吡啶、DiPEA、DMAP、DBU、K2CO3、Cs2CO3或CaCO3)的存在下、在極性非質(zhì)子傳遞的無(wú)水溶劑(例如THF、DMF、DME、DMSO或甲基乙基酮)中以及-10℃-80℃的溫度下進(jìn)行。式Ⅲ所示中間體的制備可選用多種本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的用于制備芳基哌嗪類的方法和技術(shù)來(lái)制得，并且該選擇應(yīng)隨X’和R1、R2和R3特性而定。因此，在X’為氧的特定情況下，式Ⅲ中間體的制備可通過(guò)將式Ⅵ所示的芳基胺其中R2和R3具有上述含義，與式Ⅶ的胺衍生物進(jìn)行縮合R2’-N-(CH2CH2Y)2(Ⅶ)其中R’1等同于R1或R’1代表例如叔丁氧基羰基或甲苯磺酰基的保護(hù)基團(tuán)(該基團(tuán)隨后可轉(zhuǎn)變?yōu)镽1)，并且Y代表氯、溴、碘、甲苯磺?；蚣谆酋；?。該反應(yīng)優(yōu)選在極性無(wú)水溶劑(例如DMF、乙腈、THF、正丁醇、叔丁醇或DMSO)中、通常在所用溶劑的回流溫度下以及在該類反應(yīng)常用的有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣)的存在下進(jìn)行。X’是NH的式Ⅲ化合物的制備是將式Ⅹ所示芳香胺其中R2和R3具有上述含義并且X”代表隨后可轉(zhuǎn)變?yōu)榘返墓倌軋F(tuán)(例如硝基)，與式Ⅶ所示二(鹵代乙基)胺衍生物在上述適宜該類反應(yīng)的條件下進(jìn)行縮合，或與式Ⅺ的氨基酸其中R’1具有上述含義，在乙酸酐的存在下進(jìn)行縮合；然后將所形成的二酮哌嗪中間體用例如甲硼烷還原。在上述兩種情況中，X”所示基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榘范罱K獲得式Ⅲ衍生物。若該基團(tuán)為硝基，則采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的將硝基芳族化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楸桨费苌锏姆椒ê图夹g(shù)來(lái)進(jìn)行該轉(zhuǎn)化反應(yīng)，例如，使用在肼存在下的Raney鎳或銠催化劑、常壓下的碳載鈀上的氫化、或利用SnCl2或鋅。Ar1、Z1、X-Y、R1、R2和R3具有上述含義并且Z2為O或NH的式Ⅰ化合物的制備是將X’為O或N并且R1、R2和R3具有上述含義的式Ⅲ中間體和Ar1、Z1和X-Y具有上述含義的式Ⅳ環(huán)胺與式Ⅻ的衍生物進(jìn)行縮合其中X1和X2相同或不同并分別代表例如鹵素(優(yōu)選氯)、O-烷基(優(yōu)選OCCl3)、琥珀酰亞胺基、鄰苯二甲?；蜻溥蚧碾x去基團(tuán)。本發(fā)明的方法還包括使用式Ⅻ試劑的已知前體或類似物。因此例舉來(lái)說(shuō)，中間體Ⅲ和Ⅳ與光氣的縮合適宜借助于雙光氣或三光氣并采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法。在將X’為O或NH的式Ⅲ衍生物和式Ⅳ衍生物與式Ⅻ試劑進(jìn)行縮合以制備X為O或NH的式Ⅰ化合物時(shí)，所選的方法和條件，例如反應(yīng)物順序、反應(yīng)時(shí)間、中間體的分離和/或提純、不同縮合階段的反應(yīng)溫度、溶劑性質(zhì)、輔助試劑(例如有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，如叔胺)的存在、或催化劑的選擇以及反應(yīng)物Ⅻ(X1和X2的挑選)的選擇，都應(yīng)該依據(jù)Ar1、Ar2、X(O或NH)和R1的性質(zhì)而定。因此，用于制備Z2=NH并且Ar1、Z1、X-Y、R1、R2和R3具有上述含義的式Ⅰ衍生物的一種特別有價(jià)值的方法包括將X’為NH的式Ⅲ中間體在例如三乙胺的堿的存在下與三光氣在例如二氯甲烷的無(wú)水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，然后在例如叔胺的堿的存在下加入Ar1、Z1和X-Y具有上述含義的式Ⅳ化合物。制備Ar1、Z1、X-Y、R1、R2和R3具有上述含義并且Z2為氧的式Ⅰ衍生物時(shí)，一種特別有效的制備方法包括首先將式Ⅳ環(huán)胺在三乙胺存在下與三光氣在例如二氯甲烷的無(wú)水溶劑中反應(yīng)并分離出制得的式ⅩⅢ中間體然后將該化合物在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿(例如NaH、KH、叔丁醇鉀)的存在下與X’為氧的式Ⅲ親電試劑在極性非質(zhì)子傳遞的無(wú)水溶劑(例如THF或DMF)中進(jìn)行縮合。通過(guò)將式Ⅳ環(huán)胺與式ⅩⅣ衍生物其中X1、R1、R2和R3具有上述含義并且Z2為O或NH，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的存在下、于極性非質(zhì)子傳遞溶劑中和20-100℃溫度下進(jìn)行縮合從而制備Z2為O或NH的式Ⅰ化合物的方法也屬于本發(fā)明。Ar1、R1、R2和R3具有上述含義的式Ⅳ中間體通?？刹捎盟鶎兕I(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的多種方法和技術(shù)來(lái)制備，例如記載在專利DE2,801195、EP7067(800123)、EP12643(800625)、FR2,459795(810116)、EP372776(900613)、FR2,678270(921231)、FR2,675,801(921030)、EP580398(940126)、WO9401403(940120)以及公開出版物藥物化學(xué)雜志，34,3011,(1991)；J.Chem.Soc.Chem.Comm.,2,142,(1989)；四面體47,5161(1991)；合成11,1023,(1991)；Izobretaniya37,89(1992)和四面體通訊，35,973,(1993)中的制備方法。在本發(fā)明中，制備式Ⅳ環(huán)胺的一種特別有效的方法包括從式ⅩⅤ所示的前體制備它們其中Ar1、Z1和X-Y具有上述含義并且P為常用于保護(hù)仲胺的保護(hù)基團(tuán)，例如芐基或其芳基被取代的芐基、乙?；⑷阴；?、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基。用于將式ⅩⅤ前體轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰舡h(huán)胺的方法顯然依據(jù)于P的性質(zhì)并且在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，T.W.Greene,JohnWiley&amp;Sons,1981或“保護(hù)基團(tuán)”P.J.Kocienski,ThiemeVerlag,1994中有所描述?？汕宄乜闯?，對(duì)保護(hù)基P性質(zhì)的選擇是由制備式ⅩⅤ中間體所用的方法和技術(shù)決定的。在X-Y為NCH2、N或NCH2CH2的特定情況下，一種特別有價(jià)值的制備式ⅩⅤ化合物的方法包括將式ⅩⅥ中間體其中P為如上所述的氨基保護(hù)基，與式ⅩⅦ親電試劑進(jìn)行縮合Ar1-Z1-L(ⅩⅦ)其中Ar1和Z1具有上述含義并且L代表離去基團(tuán)。適宜該縮合反應(yīng)的L基團(tuán)的性質(zhì)和試驗(yàn)條件尤其將隨Z1的特性而定。因此，在Z1為-(CH2)n-、O(CH2)n-、CO(CH2)n、NH(CH2)n、NHCO(CH2)n、SO2(CH2)n、NHSO2(CH2)n時(shí)，該縮合反應(yīng)可以是在有機(jī)堿(例如叔胺)或無(wú)機(jī)堿(例如Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3)的存在下，式ⅩⅥ中間體與L選自Cl、Br、I、OTs、OMs和OTf的式ⅩⅦ親電試劑在極性無(wú)水溶劑(例如THF、DME、DMF或DMSO、異丙醇或叔丁醇)中和0-80℃的溫度下進(jìn)行縮合。制備X為氮并且Z1為(CH2)n、NH(CH2)n、O(CH2)n、SO2(CH2)n、NHSO2(CH2)n或NHCO(CH2)n的同樣的式ⅩⅤ衍生物的另一特別有價(jià)值的方法包括將X為氮的式ⅩⅥ環(huán)胺與式ⅩⅧ的醛進(jìn)行縮合其中Ar1具有上述含義并且Z2代表截去一個(gè)亞甲基的Z1基團(tuán)，該縮合反應(yīng)是在被稱為“還原性胺化”的已知條件下進(jìn)行，例如Synlett，1079,1995公開的那些反應(yīng)條件。當(dāng)Z1表示(CH2)nCO、O(CH2)nCO、NH(CH2)nCO、CH=CHCO、CCCO、CO或SO2(CH2)nCO時(shí)，式ⅩⅥ環(huán)胺與L為氯的式ⅩⅦ羧酸衍生物、或者與另一種式ⅩⅦ所示的適宜通過(guò)與胺的相互反應(yīng)生成酰胺的羧酸活化體的中間體、按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于該類轉(zhuǎn)化反應(yīng)的方法和技術(shù)進(jìn)行縮合反應(yīng)。在Z1表示NHSO2、SO2、O(CH2)nSO2、NH(CH2)nSO2或(CH2)nSO2的情況中，式ⅩⅥ中間體按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的從磺酰氯和胺制備磺酰胺的方法、與L為Cl的式ⅩⅦ磺酰氯進(jìn)行縮合。制備Ar1和P具有上述含義、X表示氮并且Z1代表OCO或NHCO的式ⅩⅤ化合物的方法包括例如，將酚(Ar1OH)、或苯胺(Ar1NH2)和式ⅩⅥ胺按照制備氨基甲酸酯或脲的已知方法和技術(shù)與式ⅩⅡ試劑進(jìn)行反應(yīng)。在Ar1Z1代表通過(guò)飽和碳與Ⅹ鍵合的四氫萘基并且X為氮的情況下，一種有效的制備式ⅩⅤ中間體的方法包括將適宜的四氫萘酮與式ⅩⅥ環(huán)胺進(jìn)行縮合，反應(yīng)是在對(duì)甲苯磺酸的存在下和例如甲苯的溶劑中進(jìn)行回流，然后還原所得烯胺，例如在氫氣壓和碳載鈀或碳載氧化鈀存在下的催化氫化。一種特別有價(jià)值的制備X-Y為NCH2、N或NCH2CH2并且Z1代表(CH2)n、O(CH2)n、NH(CH2)n、SO2(CH2)n的式XⅤ中間體的方法包括將Z1分別為(CH2)n-1CO、O(CH2)n-1CO、NH(CH2)n-1CO、SO2(CH2)n-1CO的式ⅩⅤ酰胺采用由酰胺還原成胺的已知方法進(jìn)行還原，例如利用存在于如THF或乙醚溶劑中的鋁的氫化物(例如LiALH4)。Ar1和P具有上述含義并且X-Y表示C=CH且Z1表示(CH2)n、O(CH2)n或CH=CH的式ⅩⅤ中間體的制備可以是將式ⅩⅨ或ⅩⅩ的有機(jī)金屬化物Ar1-Z1-M(ⅩⅨ)Ar1-Z1-M’-Z1-Ar(ⅩⅩ)其中M表示ZnBr、SnR3，該R基團(tuán)代表烷基，例如丁基或B(OR’)2而R’為氫或烷基，并且M’代表Zn，與式ⅩⅪ的三氟甲磺酸乙烯酯進(jìn)行偶聯(lián)，該偶聯(lián)反應(yīng)是在例如Pd(PPh3)4的鈀衍生物的存在下、于任選的例如叔胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫的堿的存在下、并且M=SnR3時(shí)使用氯化鋰、以及在例如THF、DME或DMF的極性非質(zhì)子傳遞溶劑中及20-80℃的溫度下進(jìn)行(參見“合成中的有機(jī)金屬化合物”，M.Schlosser,J.Wiley&amp;Son,1994)。式ⅩⅪ的三氟甲磺酸酯中間體可按照例如《合成》，993,1991中公開的方法制備。Z1為乙炔基并且X為C=CH的式ⅩⅤ中間體的制備是將式ⅩⅪ三氟甲磺酸酯與式ⅩⅫ芳香乙炔進(jìn)行偶聯(lián)Ar-C≡C-H(ⅩⅫ)反應(yīng)是在例如Pd(PPh3)4或PdCl(PPh3)2的鈀催化劑的存在下、在例如仲胺或叔胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫的堿的存在下并且任選地在碘化銅的存在下、以及在例如DMSO、DMF、THF的極性溶劑中進(jìn)行(參見有機(jī)制備和方法int.,27(2),127-160,1995)。Ar1和P具有上述含義并且X-Y表示CH-CH2且Z1代表(CH2)n、O(CH2)n的式ⅩⅤ中間體可以由Ar1和P具有上述含義和X-Y代表C=CH并且Z1代表(CH2)n、O(CH2)n、CC或CH=CH的式ⅩⅤ中間體、通過(guò)氫化雙鍵和叁鍵(例如H2,Pd/C)的還原反應(yīng)來(lái)制得。Z1為CO、(CH2)nCO或O(CH2)nCO并且X-Y表示C=CH的式ⅩⅤ衍生物可以通過(guò)將不含有Z1或Z1為(CH2)n、O(CH2)n且M代表SnR3(R代表烷基)的式ⅩⅤ中間體在例如Pd(PPh3)4的鈀催化劑的存在下與式ⅩⅪ所示三氟甲磺酸酯在任選的氯化鋰以及在例如碳酸鉀的堿的條件下、按照“合成中的有機(jī)金屬化合物”，M.Schlosser,JohnWiley&amp;Son,1994中公開的方法于一氧化碳?jí)毫ο潞屠鏣HF的極性溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)。Z1為CO并且X-Y為CH-CH2的式ⅩⅤ中間體是通過(guò)芳香衍生物“Ar1H”與?；取凑辗Q作Friedil-Crafts反應(yīng)的已知方法與金屬進(jìn)行縮合，例如藥物化學(xué)雜志，33,903,1990中記載的方法。另一主要依據(jù)Ar1的性質(zhì)而選用的制備Z1為CO且X-Y為CH-CH2的式ⅩⅤ化合物的方法包括將M表示MgCl、MgBr或Li的有機(jī)金屬衍生物Ar1-M與式ⅩⅩⅢ的腈進(jìn)行縮合該反應(yīng)是在例如乙醚、THF或DME的極性無(wú)水溶劑中、于-20-60℃的溫度下進(jìn)行，然后將反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行酸水解。Z1代表(CH2)n、O(CH2)n、NH(CH2)n、SO2(CH2)n且X-Y為CH-CH2的式ⅩⅤ中間體的制備還可以是將式ⅩⅩⅣ親核試劑(采用US4,335,127；1982中公開的方法制備)與Z1為(CH2)n、O(CH2)n、SO2(CH2)n且L具有上述含義的式ⅩⅦ衍生物進(jìn)行縮合。在Z1為OCO或NHCO并且X-Y為CH-CH2或C=CH的特定情況下，一種有效的制備式Ⅰ中間體的方法包括將酚(Ar1OH)或苯胺(Ar1NH)與式ⅩⅩⅤ衍生物進(jìn)行縮合其中L及其所連接的羰基構(gòu)成了羧酸的活化形式以適宜通過(guò)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法和技術(shù)與胺或醇形成酰胺或酯。在Z1為NH并且X-Y表示CH-CH2的特定情況下，式ⅩⅤ中間體是從式Ar1NH2的苯胺和式ⅩⅩⅥ哌啶酮、通過(guò)還原性胺化反應(yīng)并使用例如NaBH4或NaBH3CN的還原劑而制得其中P具有上述含義。在X-Y代表CH-CH2和Z1表示CONH、SO2NH、(CH2)nNH、CO(CH2)nNH或O(CH2)nNH的特定情況中，式ⅩⅤ中間體的制備是將式ⅩⅩⅦ氨基哌啶與式ⅩⅩⅧ親電試劑進(jìn)行縮合Ar1Z’1-L(ⅩⅩⅧ)其中Z’1為截去末端NH基的Z1并且L具有上述含義。該縮合反應(yīng)將采用取決于Z’1和L的性質(zhì)并且類似于上述中間體ⅩⅥ和ⅩⅦ(Ⅹ代表氮)之間的縮合反應(yīng)的方法和技術(shù)。上述還原性胺化反應(yīng)也可以用來(lái)制備Z1為(CH2)nNH、O(CH2)nNH或SO2(CH2)nNH的式ⅩⅤ化合物，反應(yīng)為式ⅩⅩⅦ的胺和相應(yīng)于Ar1(CH2)n-1CHO、Ar1O(CH2)n-1CHO或SO2(CH2)n-1CHO的醛或式Ar1(CH2)nNH2、Ar1O(CH2)nNH2或Ar1SO2(CH2)nNH2的胺與哌啶酮ⅩⅩⅥ反應(yīng)。Z1為OCONH或NHCONH并且X-Y代表CH-CH2的式ⅩⅤ中間體是通過(guò)式ⅩⅩⅦ氨基哌啶以及酚(Ar1OH)或苯胺(Ar1NH2)與式Ⅻ的親電試劑、按照已知的制備氨基甲酸酯或脲的方法和技術(shù)進(jìn)行縮合而獲得。在Z1為O并且X-Y代表CH-CH2的特定情況中，式ⅩⅤ中間體是通過(guò)Mstsunobu反應(yīng)從Ar1OH和式ⅩⅩⅨ所示的哌啶羥基化衍生物制得其中P如上所述。在X-Y代表CH-CH2且Z1表示(CH2)nO、O(CH2)nO、NH(CH2)nO、CO(CH2)nO或SO2(CH2)nO的特定情況中，式ⅩⅤ中間體的制備是將式ⅩⅩⅨ的羥基哌啶與Z’1為截去端位氧的Z1并且L代表離去基團(tuán)(例如鹵素，如氯、溴或碘；甲苯磺?；?；甲磺酰基或三氟甲磺?；?的式ⅩⅩⅧ親電試劑進(jìn)行縮合。該縮合反應(yīng)是在有機(jī)堿(例如叔胺、叔丁醇鉀或丁基鋰)或無(wú)機(jī)堿(例如NaH、KH、Cs2CO3)的存在下、于極性無(wú)水溶劑(例如THF、DME、DMF、DMSO、叔丁醇)中和-15-80℃的溫度下進(jìn)行。Z1為NHCOO并且X-Y為CH-CH2的式ⅩⅤ中間體的制備是將式ⅩⅩⅨ的醇以及苯胺衍生物(Ar1NH2)與式Ⅻ試劑、按照已知的制備氨基甲酸酯的方法進(jìn)行縮合。Z1表示NHSO2、SO2、(CH2)nSO2、O(CH2)nSO2或NH(CH2)nSO2并且X-Y代表CH-CH2的式Ⅹ中間體的制備是將式ⅩⅩⅩ的磺酰氯ArZ1-Cl(ⅩⅩⅩ)與式ⅩⅩⅣ親核試劑在例如乙醚或THF的極性非質(zhì)子傳遞溶劑中和0-60℃的溫度下進(jìn)行縮合。本發(fā)明還包括X-Y代表NCH2、N、NCH2CH2的式(Ⅰ)化合物的另一合成方法，其包括將式ⅩⅩⅪ中間體其中Z2、R1、R2和R3具有上述含義，與Z1和L如上所述的式ⅩⅦ親電試劑按照上述ⅩⅥ與ⅩⅦ縮合時(shí)所用的方法和技術(shù)進(jìn)行縮合，其選擇主要取決于Z1的性質(zhì)。在式Ⅰ化合物的X=N并且Z1=OCO或NHCO的特定情況中，另一制備方法包括將式Ar1OH的酚或Ar1NH的胺以及上述式ⅩⅩⅪ胺與式Ⅻ化合物、按照已知的制備氨基甲酸酯或脲的方法進(jìn)行反應(yīng)。在式Ⅰ化合物的R1為氫的特定情況下，應(yīng)某些反應(yīng)的需要，優(yōu)選R1是例如叔丁氧基羰基(BOC)的保護(hù)基的反應(yīng)中間體，該保護(hù)基是在反應(yīng)前通過(guò)將R1=H的適宜中間體與例如(BOC)2O、BOC-ON=C(CN)-Ph、BOC-ONH2的適當(dāng)試劑進(jìn)行縮合而引入的。這種方式使按照上述方法和技術(shù)制備R1=BOC的式Ⅰ中間體成為可能，并且利用該類轉(zhuǎn)化反應(yīng)所用的已知方法和技術(shù)[例如適宜有機(jī)介質(zhì)中的酸(HCl、CF3CO2H、H2SO4)]經(jīng)脫保護(hù)后將R1=BOC的中間體轉(zhuǎn)化為R1=H的式Ⅰ終產(chǎn)物。所有可能通過(guò)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法和技術(shù)、將式Ⅰ衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槿〈鵄r1、Z1、X-Y、Z2、R1、R2或R3中至少一個(gè)改變的另一式Ⅰ衍生物的方法也被認(rèn)為是本發(fā)明整體的一部分。舉例來(lái)說(shuō)，A1代表取代有NO2的苯基的式Ⅰ衍生物可以通過(guò)還原反應(yīng)類中采用的已知方法和技術(shù)、轉(zhuǎn)變?yōu)锳r1代表在相同位置帶有NH2取代基的苯基的式Ⅰ衍生物，例如按照在“有機(jī)轉(zhuǎn)化綜述”第412頁(yè)(R.C.Larock,VCH,1989)中公開的方法，其中應(yīng)提及的是碳載鈀催化下的常壓氫化、SnCl2或鋅的利用、或肼存在下使用銠。Ar1代表被NH2取代的芳基的式Ⅰ化合物本身也可以通過(guò)將芳香胺轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?、碳酸酯、脲、磺酰胺、磺酸酯或磺酰脲的已知方法和技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N其他的式Ⅰ衍生物，例如，Ar1為被NR4R4′、NHCOR4、NHCO2R4、NHCOR4、NHSO2R4、NHSO2OR4或NHSO2NR4R4′取代的芳香基的衍生物。當(dāng)需要分離出鹽形式(例如酸加成鹽)的本發(fā)明化合物時(shí)，可將式Ⅰ化合物的游離堿在適宜的溶劑中用適宜的酸(優(yōu)選以等當(dāng)量)或用肌酸酐硫酸鹽處理。由上述制備本發(fā)明化合物的方法制得立體異構(gòu)體混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以按照例如制備性色譜的常規(guī)方法進(jìn)行分離。若新的式Ⅰ化合物具有一個(gè)或多種不對(duì)稱中心，可采用對(duì)映選擇性合成法或通過(guò)拆分法來(lái)制備外消旋體混合物或?qū)τ丑w。至少含有一個(gè)不對(duì)稱中心的式Ⅰ化合物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離出它們的對(duì)映體，例如與諸如(-)-二-對(duì)甲苯?；?1-酒石酸、(+)-二-對(duì)甲苯酰基-1-酒石酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、(+)-苯丙酸、(-)-苯丙酸的旋光活性酸形成鹽，從而獲得非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，然后分級(jí)結(jié)晶并再生成為游離堿。R1是氫并且至少包含一個(gè)不對(duì)稱中心的式Ⅰ化合物也可通過(guò)形成可被色譜分離并且所用手性輔劑經(jīng)水解可解離的非對(duì)映異構(gòu)酰胺的方法加以拆分。下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明但不作為本發(fā)明范圍的限制。質(zhì)子NMR譜用BruckerAC200儀記錄?；瘜W(xué)位移以ppm表示并且下列縮寫分別表示“s”單峰；“se”為寬單峰；“d”為雙峰；“dd”一對(duì)雙峰；“t”為三重峰；“q”為四重峰；“sx”為六重峰；“m,”為多重峰；“M”為不能分辨的復(fù)合峰。紅外光譜用Nicolet510P儀記錄。吸收帶以cm-1表示。元素分析用FiconsEA1108儀記錄。實(shí)施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺二富馬酸鹽將按照歐洲專利0522266-11所述方法制備的4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(500mg,2.26mmol)和三乙胺(315μl,2.27mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)套管緩慢加至三光氣(225mg,0.76mmol)的二氯甲烷溶液中。在此過(guò)程中反應(yīng)混合物以冰浴冷卻。然后用20多分鐘的時(shí)間升至室溫，隨后加入稀釋在二氯甲烷(10ml)中的4-苯乙基哌嗪(430mg,2.26mmol)和三乙胺(315μl,2.27mmol)。室溫下2小時(shí)后，將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯提取3次。合并有機(jī)相、用飽和氯化鈉溶液洗滌1次、以硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量831mg(產(chǎn)率84％)將該化合物溶于甲醇并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H35N5O2-2C4H4O4計(jì)算值C59.18；H6.47；N10.46；實(shí)測(cè)值C58.75；H6.53；N10.40；質(zhì)量438(MH+)、248、191、136IR(KBr):3400、3028、1707、1639、15081HNMR(DMSO):2.42-2.48(m,9h)；2.74(M,6H)；3.00(M,4H)；3.35(M,4H)；3.71(s,3H)；6.57(s,4H)；6.79(d,1H)；7.09-7.31(m,7H)；8.29(s,1H).熔點(diǎn)120℃實(shí)施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2,4,6-三甲基芐基羰基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物2a:1-(2,4,6-三甲基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪在室溫下將叔丁氧羰基哌嗪(1.05g,5.61mmol)和基乙酸(1.0g,5.61mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.08g,5.61mmol)、三乙胺(800ml,5.61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)的存在下攪拌3天。用水稀釋后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取3次并將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.7g(產(chǎn)率88％)1HNMR(CDCl3):1.45(s,9H)；2.18(s,6H)；2.23(s,3H)；3.43(M,4H)；3.56(M,4H)；3.61(s,2H)；6.83(s,2H).化合物2b:1-(2,4,6-三甲基芐基羰基)哌嗪在0℃下將三氟乙酸(4.9ml)緩慢加至含有化合物2a(1.7g,4.91mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。然后將反應(yīng)化合物升至室溫并用薄層色譜對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1小時(shí)后反應(yīng)達(dá)到完全。三氟乙酸用飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離各相并將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.08g(產(chǎn)率89％)1HNMR(CDCl3):1.25(se,1H)；2.22(s,6H)；2.25(s,3H)；2.86(M,4H)；3.61(M,6H)；6.85(s,2H).化合物2按照實(shí)施例1的方法并由下列試劑制備化合物2三光氣(204g,0.69mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(555mg,2.06mmol)、三乙胺(290μl×2,2.06mmol×2)、1-(2,4,6-三甲基芐基羰基)哌嗪(2b)(506mg,2.06mmol)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物用依次以(92/8/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量756mg(產(chǎn)率75％)將該化合物溶于甲醇并用富馬酸處理以生成相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C28H39N5O3-C4H4O4計(jì)算值C63.04；H7.11；N11.49；實(shí)測(cè)值C62.91；H7.46；N11.12；質(zhì)量494(MH+)、248、222IR(KBr):3440、3315、3012、2907、2861、1637、15121439、12221HNMR(DMSO):2.10(s,6H)；2.18(s,3H)；2.32(s,3H)；2.62(M,4H)；2.97(M,4H)；3.47(M,8H)；3.65(s,2H)；3.71(s,3H)；6.55(s,2H)；6.80(m,3H)；7.04(m,2H)；8.37(s,1H).熔點(diǎn)197℃實(shí)施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2,4,6-三甲基苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺二富馬酸鹽化合物3a:1-(2,4,6-三甲基苯乙基)哌嗪將氫化鋰鋁(3.4ml,1M的乙醚溶液，3.4mmol)緩慢加至含有化合物(2b)(551mg,2.24mmol)的乙醚(10ml)懸浮液中。30分鐘后用3M氫氧化鈉溶液緩慢中和反應(yīng)混合物并以硅藻土過(guò)濾。分離各相并且將有機(jī)相以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲烷/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量413g(產(chǎn)率79％)1HNMR(CDCl3):1.67(s,1H)；2.25(s,3H)；2.31(s,6H)；2.36-2.45(m,2H)；2.55(M,4H)；2.78-2.87(m,2H)；2.96(t,4.9Hz,4H)；6.84(s,2H).化合物3按照實(shí)施例1的方法并由下列試劑制備化合物3三光氣(172g,0.58mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(384mg,1.74mmol)、三乙胺(244μl×2,1.74mmol×2)、1-(2,4,6-三甲基苯乙基)哌嗪(3a)(403mg,1.74mmol)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物用依次以(92/8/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量792mg(產(chǎn)率95％)將該化合物溶于甲醇并用富馬酸處理以生成相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C28H41N5O2-2C4H4O4-0.64H2O-0.5C4H10O計(jì)算值C60.02；H7.33；N9.21；實(shí)測(cè)值C59.87；H7.26；N9.18；質(zhì)量數(shù)(DCI/NH3)480(MH+)、248、233、136IR(KBr):3440、2914、1683、1643、1512、1262、9851HNMR(DMSO):2.16(s,3H)；2.23-s,6H)；2.40(M,5H)；2.49(M,4H)；2.74(M,6H)；3.00(M,4H)；3.45(M,4H)；3.72(s,3H)；6.58(s,4H)；6.80(m,3H)；7.05(m,2H)；8.29(s,1H)熔點(diǎn)103℃實(shí)施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三氟甲基苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物4a:1-(2-三氟甲基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪通過(guò)與制備化合物2a相同的方法并由下列試劑制備化合物4a:(2-三氟甲基苯基)乙酸(1.14g,5.56mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.04g,5.56mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.07g,5.56mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(50ml)。粗產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。所得產(chǎn)量1.92g(產(chǎn)率93％)1HNMR(CDCl3):1.43(s,9H)；3.40(M,6H)；3.62(M,2H)；3.86(s,2H)；7.35(te,7.5Hz,2H)；7.50(d,7.6Hz,1H)；7.63(d,7.5Hz,1H).化合物4b:1-(2-三氟甲基芐基羰基)-哌嗪按照與制備化合物2b相同的方法并由下列試劑制備化合物4b化合物4a(1.92g,5.15mmol)、三氟乙酸(4.7ml)、二氯甲烷(25ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量866mg(產(chǎn)率62％)1HNMR(CDCl3):2.75-2.88(m,4H)；3.41(t,4.4Hz,2H)；3.64(t,4.9Hz,2H)；3.87(s,2H)；7.36(M,2H)；7.50(d,7.4Hz,1H)；7.65(de,8.9Hz,1H).化合物4c:1-(2-三氟甲基苯乙基)哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物4c化合物4b(866mg,3.18mmol)、氫化鋰鋁(4.8ml的1M乙醚溶液，4.8mmol)、乙醚(15ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量385mg(產(chǎn)率45％)1HNMR(CDCl3):1.84(se,1H)；2.53(M,6H)；2.92(M,6H)；7.24-7.62(m,4H).化合物4按照制備化合物1的方法并由下列試劑制備化合物4三光氣(150mg,0.50mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(310mg,1.19mmol)、吡啶(130μl×2,1.64mmol×2)、1-(2-三氟甲基苯乙基)-哌嗪(4c)(385mg,1.19mmol)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用以(80/20/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量423mg(產(chǎn)率70％)將該化合物溶于甲醇并用富馬酸處理以生成相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C26H34F3N5O2-C4H4O4-0.55H2O計(jì)算值C57.05；H6.24；N11.09；實(shí)測(cè)值C56.92；H6.35；N10.80；IR(KBr):3422、2952、2838、1642、15081HNMR(DMSO):2.40(s,3H)；2.51(M,6H)；2.72(M,4H)；3.01(M,6H)；3.45(M,4H)；3.74(s,3H)；6.59(s,2H)；6.81(d,8.7Hz,1H)；7.08(m,2H)；7.40-7.72(m,4H)；8.31(s,1H).熔點(diǎn)124℃實(shí)施例54-(2-甲基芐基羰基)-哌嗪-1-甲酸4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基酯富馬酸鹽化合物5a:1-(2-甲基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照與制備化合物2a相同的方法并由下列試劑制備化合物5a鄰甲苯基乙酸(500mg,3.3mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(602mg,3.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(688mg,3.3mmol)、三乙胺(460ml,3.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(30ml)。粗產(chǎn)物用依次以(100/0/1)和(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量803mg(產(chǎn)率76％)元素分析C18H26N2O3計(jì)算值C67.90；H8.23；N8.80；實(shí)測(cè)值C67.49；H8.21；N8.74；IR(KBr):2972、2913、1701、16361HNMR(CDCl3):1.42(s,9H)；2.25(s,3H)；3.36(M,6H)；3.60(M,2H)；3.73(s,2H)；7.05-7.15(m,4H).化合物5b∶1-(2-甲基芐基羰基)哌嗪按照與制備化合物2b相同的方法并由下列試劑制備化合物5b化合物5a(765mg,2.4mmol)、三氟乙酸(2.2ml)、二氯甲烷(12ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量436mg(產(chǎn)率83％)元素分析C13H18N2O計(jì)算值C69.80；H8.38；N12.52；實(shí)測(cè)值C69.93；H8.4；N12.44；1HNMR(CDCl3):2.26(s,3H)；2.71(t,4.8Hz,2H)；2.83(t,5.1Hz,2H)；3.37(t,5.0Hz,2H)；3.64(t,5.1Hz,2H)；3.66(s,2H)；4.75(s,1H)；7.14(m,4H).化合物5c∶1-氯羰基-4-(2-甲基芐基羰基)哌嗪將含化合物5b(300mg,1.37mmol)和吡啶(110ml,1.37mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液經(jīng)套管在0℃下緩慢加至三光氣(136mg,0.46mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。然后將混合物升至室溫并在保持30分鐘后用水稀釋。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(40/60)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量261mg(產(chǎn)率67％)IR(KBr):2923、2890、1721、16431HNMR(CDCl3):2.26(s,3H)；3.45-3.71(M,8H)；3.68(s,2H)；7.12(m,4H).化合物5將按法國(guó)專利9408981所述方法制備的4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯酚(211mg,0.93mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液在0℃下通過(guò)套管加至氫化鈉的四氫呋喃(4ml)懸浮液(50％,49mg,1.02mmol)中。然后將反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌20分鐘。此后加入化合物5c(261mg,0.93mmol)的溶液并將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。再用水稀釋并以乙酸乙酯提取3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量394mg(產(chǎn)率90％)將該化合物溶于甲醇并用富馬酸處理以生成相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H31ClN4O3-C4H4O4計(jì)算值C59.33；H6.01；N9.54；實(shí)測(cè)值C59.43；H6.05；N9.56；質(zhì)量(DCI/NH3):471(MH+)、437、339、219、136IR(KBr):3450、3009、2927、2853、1698、1646、1428、12421HNMR(DMSO):2.21(s,3H)；2.33(s,3H)；2.63(M,4H)；3.01(M,4H)；3.45(M,2H)；3.60(M,6H)；3.74(s,2H)；6.60(s,2H)；6.85(dd,2.7and8.7Hz,1H)；6.95(d,2.6Hz,1H)；7.07-7.16(m,4H)；7.41(d,8.6Hz,1H).熔點(diǎn)189℃實(shí)施例64-(4-硝基-苯乙基)-哌嗪-1-甲酸4-[氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)]-苯基酯半富馬酸鹽化合物6a∶1-(4-硝基苯乙基)哌嗪在室溫下將4-硝基苯乙基溴(1.58g,6.52mmol)的DMF(60ml)溶液在哌嗪(2.81g；32.6mmol)和碳酸銫(3.19g；9.8mmol)的存在下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮并用水稀釋并以乙酸乙酯洗滌3次。將有機(jī)相合并、用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(85/15/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨梯度洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.046g(產(chǎn)率68％)元素分析C12H17N3O2計(jì)算值C61.26；H7.28；N17.86；實(shí)測(cè)值C61.10；H7.27；N17.53；IR(KBr)3266、2950、2815、1516、13441HNMR(CDCl3):1.85(s,1H),2.47(m,4H),2.56(m,2H),2.87(m,6H),7.33(d,8.6Hz,2H),8.11(d,8.7Hz,2H).化合物6b1-氯羰基-4-(對(duì)硝基苯乙基)-哌嗪按照制備化合物5c的方法并由下列產(chǎn)物制備化合物6b1-(4-硝基苯乙基)哌嗪(397mg,1.69mmol)、三光氣(168mg,0.57mmol)、吡啶(137ml,1.69mmol)、二氯甲烷(30ml)。粗產(chǎn)物利用首先以(100/1)二氯甲烷/氫氧化銨、隨后用(95∥5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液依次洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量216mg(產(chǎn)率43％)IR(KBr):2940、2810、1730、1508、1340質(zhì)量298(MH+)1HNMR(CDCl3):2.57(M,4H),2.69(t,7.4Hz,2H),2.93(t,7.4Hz,2H),3.67(M,2H),3.76(M,2H),7.37(d,8.6Hz,2H,),8.16(d,8.6Hz,2H).化合物6按照制備化合物5的方法并由下列試劑制備化合物64-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯酚(148mg,0.66mmol)、化合物6b(195mg,0.66mmol)、氫化鈉(50％,34.6mg,0.72mmol)、THF(17ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量273mg(產(chǎn)率85％)元素分析C24H30ClN5O4-0.5C4H4O4-0.2H2O計(jì)算值C56.78；H5.94；N12.73；Cl6.45實(shí)測(cè)值C56.79；H5.89；N12.28；Cl6.22質(zhì)量(DCI/NH3):488(MH+)IR(KBr):2924、2834、1789、1518、13421HNMR(DMSO):2.28(s,3H),2.5(m,8H),2.63(d,7.7Hz,2H),2,92(t,7.6Hz,2H),2.96(M,4H),3.42(M,2H),3.55(M,2H),6.60(s,1H),6.82(dd,2.6和8.6Hz,1H),6.90(d,2.6Hz,1H),7.39(d,8.5Hz,1H),7.55(d,8.7Hz,2H),8.16(d,8.7Hz,2H).熔點(diǎn)184℃實(shí)施例7N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(3-苯基丙-1-基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物7a:N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-酰胺按照制備實(shí)施例1的方法并由下列試劑制備化合物7a三光氣(2.21g,7.75mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺(4.94g,22.36mmol)、吡啶(1.81ml×2,22.36mmol×2)、1-(叔丁氧羰基)哌嗪(4.16g,22.36mmol)、二氯甲烷(200ml)。所得產(chǎn)量9.55g(產(chǎn)率99％)1HNMR(CDCl3):1.43(s,9H)；2.55(s,3H)；2.90(M,4H)；3.16(M,4H)；3.42(M,8H)；3.77(s,3H)；6.71(d,10.1Hz,1H)；6.93(d,2.3Hz,1H)；7.18(m,1H)；7.44(s,1H).化合物7b:N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-哌嗪-1-酰胺按照與制備化合物2b相同的方法并由下列試劑制備化合物7b化合物7a(9.55g,22mmol)、三氟乙酸(15ml)、二氯甲烷(150ml)。在將三氟乙酸中和后,將兩相在減壓條件下蒸發(fā)并將所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠用(60/40/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液濾過(guò)。所得產(chǎn)量6.06g(產(chǎn)率83％)1HNMR(DMSO):2.22(s,3H)；2.45(M,4H)；2.67(M,4H)；2.93(M,4H)；3.32(M,4H)；3.72(s,3H)；6.78(d,8.6Hz,1H)；7.01-7.09(m,2H)；8.18(s,1H).化合物7按照制備化合物6a的方法并由下列試劑制備化合物7化合物7b(587mg,1.76mmol)、1-溴-3-苯基丙烷(587mg,1.76mmol)、1-溴-3-苯基丙烷(330ml,2.11mmol)、碳酸銫(860mg,2.64mmol)、二甲基甲酰胺(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(91/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。分離出兩種產(chǎn)物。*低極性化合物N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(3-苯基丙-1-氧基-羰基)哌嗪-1-酰胺所得產(chǎn)量187mg(產(chǎn)率24％)1HNMR(CDCl3):1.99(m,2H)；2.41(M,3H)；2.71(M,6H)；3.14(M,4H)；3.48(M,8H)；3.83(s,3H)；4.14(t,6.5Hz,2H)；6.33(s,1H)；6.77(d,8.6Hz,1H)；6.93-7.01(m,2H)；7.16-7.28(m,5H).*強(qiáng)極性化合物化合物7所得產(chǎn)量300mg(產(chǎn)率38％)元素分析C26H37N5O2-1.2C4H4O4-0.5H2O計(jì)算值C61.67；H7.19；N11.67；實(shí)測(cè)值C61.54；H7.57；N11.69；IR(KBr):3435、3026、2938、2838、1649、15081HNMR(DMSO):1.76(m,2H)；2.37(M,9H)；2.56-2.68(M,6H)；2.99(M,4H)；3.42(M,4H)；3.73(s,3H)；6.58(s,2.4H)；6.79(d,8.7Hz,1H)；7.04-7.09(m,2H)；7.20-7.32(m,5H)；8.08(s,1H).熔點(diǎn)164℃實(shí)施例84-[2-(2,3-二甲基苯氧基)乙烷-1-基]-哌嗪-1-甲酸4-[氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)]-苯基酯二富馬酸鹽化合物8a:2-氯-1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-乙酮將氯代乙酰氯(2.42ml,10.4mmol)滴加到冷卻至O℃的含有1-叔丁氧羰基哌嗪(5.15mg,27.6mmol)和碳酸鈣(8.34g,83.4mmol)的甲基乙基酮(60ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘并隨后用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯和3M氫氧化鈉溶液漂洗該硅藻土數(shù)次。將濾液的兩相分離并將有機(jī)相以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮以獲得產(chǎn)物。所得產(chǎn)量4.07g(產(chǎn)率56％)1HNMR(DMSO):1.41(s,9H)；3.36-3.64(M,8H)；4.03(s,2H)化合物8b:2-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙酮按照制備化合物6a的方法并由下列試劑制備化合物8b化合物8a(1.33g,5.07mmol)、2,3-二甲基苯酚(620mg,5.07mmol)、碳酸銫(3.3g,10.1mmol)、二甲基甲酰胺(20ml)。將混合物攪拌12小時(shí)。粗產(chǎn)物利用以(91/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.95g(定量產(chǎn)率)1HNMR(CDCl3):1.41(s,9H)；2.11(s,3H)；2.21(s,3H)；3.37(M,4H)；3.52(M,4H)；4.62(s,2H)；6.62(d,7.6Hz,1H)；6.75(d,7.4Hz,1H)；6.98(t,7.8Hz,1H).化合物8c:2-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮按照與制備化合物2b相同的方法并由下列試劑制備化合物8c化合物8b(1.95g,0.57mmol)、三氟乙酸(5.0ml)、二氯甲烷(25ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量991mg(產(chǎn)率79％)1HNMR(CDCl3):2.18(s,3H)；2.27(s,3H)；2.85(t,5.1Hz,4H)；3.60(M,4H)；4.67(s,2H)；6.73(d,8.2Hz,1H)；6.81(d,7.5Hz,1H)；7.05(t,7.9Hz,1H).化合物8d:1-(2,3-二甲基苯氧基乙烷-1-基)-哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物8d化合物8c(515mg,2.08mmol)、氫化鋰鋁(3.1ml的1M四氫呋喃溶液，3.1mmol)、乙醚(10ml)。反應(yīng)持續(xù)3小時(shí)。粗產(chǎn)物可以用于下階段的反應(yīng)。所得產(chǎn)量354mg(產(chǎn)率73％)化合物8e:1-氯羰基-4-(2,3-二甲基苯氧基乙烷-1-基)哌嗪按照制備化合物5c的方法并由下列試劑制備化合物8e化合物8d(354,1.51mmol)、三光氣(150mg,0.50mmol)、吡啶(125ml,1。51)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用依次以(99.5/0.5/0.5)和(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量336mg(產(chǎn)率75％)1HNMR(CDCl3):2.14(S,3H)；2.27(S,3H)；2.66(t,5.2Hz,4H)；2.88(t,5.4Hz,2H)；3.64-3.77(M,4H)；4.09(t,5.4Hz,2H)；6.68(d,8.1Hz,1H)；6.79(d,7.5Hz,1H)；7.04(t,7.8Hz,1H).化合物8按照制備化合物5的方法并由下列試劑制備化合物8e化合物8e(333mg,1.12mmol)、4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯酚(255mg,1.12mmo1)、氫化鈉(50％,50mg,1.12mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量379mg(產(chǎn)率70％)元素分析C26H35ClN4O3-2C4H4O4-0.65H2O計(jì)算值C55.87；H6.10；N7.67；實(shí)測(cè)值C55.63；H6.10；N7.58；IR(KBr):3434、2940、1722、1591、12551HNMR(DMSO):2.09(s,3H)；2.2(s,3H)；2.37(S,3H)；2.2.60(M,4H)；2.67(M,4H)；2.81(t,5.5Hz,2H)；3.03(M,4H)；3.45(M,2H)；3.59(M,2H)；4.08(t,5.6Hz,2H)；6.62(S,4H)；6.74-7.07(m,5H)；7.40(d,8.5Hz,1H).熔點(diǎn)85℃實(shí)施例9N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-[3-(4-氟代苯基)-3-氧代丙烷-1-基]-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽在N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-哌嗪-1-酰胺(7b)(500mg,1.5mmol)、碳酸鉀(310mg,2.25mmol)和碘化鉀(一鋼鏟尖)的存在下，將3-氯-4-氟代苯基乙基酮(340mg,1.8mmol)的甲基乙基酮(20ml)的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相、用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量440mg(產(chǎn)率76％)元素分析C26H34FN5O3-2C4H4O4-0.45H2O計(jì)算值C59.29；H6.45；N11.52；實(shí)測(cè)值C59.16；H6.42；N11.34；IR(KBr):3435、3314、2838、1689、1602、15081HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.43(M,4H)；2.62(M,4H)；2.70(t,7.0H,2H)；2.96(M,4H)；3.23(t,7.1Hz,2H)；3.39(M,4H)；3.71(s,3H)；6.57(s,2H)；6.78(d,8.7Hz,1H)；7.02-7.08(m,2H)；7.35(t,8.8Hz,2H)；8.07(dd,5.5和8.8Hz,2H)；8.27(s,1H).熔點(diǎn)132℃實(shí)施例10N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-[(E)-苯乙烯基羰基]-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物2a相同的方法并由下列試劑制備化合物10化合物7b(500mg,1.5mmol)、肉桂酸(220mg,1.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(290mg,1.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(15ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量414mg(產(chǎn)率60％)元素分析C26H33N5O3-C4H4O4-0.27H2O計(jì)算值C61.65；H6.47；N11.98；實(shí)測(cè)值C61.56；H6.65；N11.80；IR(KBr):3395、3005、2831、1701、16421HNMR(DMSO):2.39(s,3H)；2.70(M,4H)；3.02(M,4H)；3.41(M,4H)；3.63(M,2H)；3.75(M,5H)；6.59(s,2H)；6.83(d,8.6Hz,1H)；7.07-7.12(M,2H)；7.28-7.59(M,5H)；7.77(M,2H)；8.43(s,1H).熔點(diǎn)180℃實(shí)施例11N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2,3-二甲基苯基羰基)-哌嗪-1甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物2a相同的方法并由下列試劑制備化合物11化合物7b(500mg,1.5mmol)、2,3-二甲基苯甲酸(220mg,1.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(290mg,1.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(15ml)。反應(yīng)持續(xù)2小時(shí)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量479mg(產(chǎn)率68％)元素分析C26H35N5O3-C4H4O4-0.3H2O計(jì)算值C61.38；H6.80；N11.93；實(shí)測(cè)值C61.31；H6.97；N11.58；IR(KBr)3422、2918、2838、1709、1635、15081HNMR(DMSO):2.10(s,3H)；2.25(s,3H)；2.38(s,3H)；2.70(M,4H)；2.98(M,4H)；3.11(M,2H)；3.31(M,2H)；3.51(M,2H)；3.68(M,2H)；3.71(s,3H)；6.55(s,2H)；6.78(d,8.7Hz,1H)；6.98-7.21(m,5H)；8.38(S,1H).熔點(diǎn)185℃實(shí)施例12N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-[2,4,5-三甲基苯基氨基羰基]-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物12化合物7b(500mg,1.5mmol)、2,4,5-三甲基苯胺(200mg,1.5mmol)、三光氣(160mg,0.55mmol)、吡啶(130ml×2,1.65mmol×2)、二氯甲烷(30ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量376mg(產(chǎn)率51％)元素分析C27H38N6O3-C4H4O4計(jì)算值C60.97；H6.93；N13.76；實(shí)測(cè)值C60.86；H7.06；N13.75；IR(KBr):3300、2918、2838、1635、15101HNMR(DMSO):2.10(s,6H)；2.22(s,3H)；2.36(s,3H)；2.67(M,4H)；2.99(M,4H)；3.46(M,8H)；3.73(s,3H)；6.58(s,2H)；6.81(d,8.7Hz,1H)；6.85(s,2H)；7.05-7.11(m,2H)；7.86(s,1H)；8.36(s,1H).熔點(diǎn)245℃實(shí)施例13N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-[5,6,7,8-四氫萘基氨基羰基]-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物13化合物7b(604mg,1.81mmol)、5,6,7,8-四氫萘胺(301mg,2.0mmol)、三光氣(202mg,0.68mmol)、吡啶(162ml×2,1.81mmol×2)、二氯甲烷(30ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量678mg(產(chǎn)率74％)元素分析C28H38N6O3-C4H4O4-0.55H2O-0.4C4H10O計(jì)算值C60.94；H7.17；N12.69；實(shí)測(cè)值C60.97；H7.44；N12.59；IR(KBr):3295、2932、2851、1642、15081HNMR(DMSO):1.67(M,4H)；2.30(s,3H)；2.59(M,6H)；2.70M,2H)；2.95(M,4H)；3.43(M,8H)；3.71(s,3H)；6.56(s,2H)；6.79(d,8.7Hz,1H)；6.87(m,1H)；6.98-7.08(m,4H)；7.95(s,1H)；8.33(s,1H).熔點(diǎn)144℃實(shí)施例14N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-[2,4,6-三甲基苯磺?；鵠-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽在0℃下將基磺酰氯(650mg,2.97mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加至含有化合物7b(500mg,1.50mmol)的1M氫氧化鈉溶液中。然后將該兩相混合物升至室溫并且攪拌5小時(shí)。此后分離兩相并用二氯甲烷提取水相3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量330mg(產(chǎn)率43％)元素分析C26H37N5O4S-C4H4O4計(jì)算值C57.04；H6.54；N11.09；實(shí)測(cè)值C56.85；H6.69；N10.91；IR(KBr):3402、2938、2851、1642、15081HNMR(DMSO):2.28(s,3H)；2.35(s,3H)；2.56(s,6H)；2.62(M,4H)；3.01(M,8H)；3.45(M,4H)；3.71(s,3H)；6.57(s,2H)；6.79(d,8.7Hz,1H)；6.98-7.16(2H)；7,.10(s,2H)；8.40(s,1H).熔點(diǎn)175℃實(shí)施例15N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-[2-萘基-2-氧代乙烷-1-基卜哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物15a(哌嗪-1-基)甲基-2-萘基酮按照制備化合物6a的方法并由下列試劑制備化合物15a溴甲基-2-萘基酮(5g,20mmol)、哌嗪(8.6mg,2.100mmol)、碳酸銫(9.8g,30mmol)、二甲基甲酰胺(200ml)。粗產(chǎn)物利用以(85/18/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.03g(產(chǎn)率20.2％)1HNMR(CDCl3):2.64(M,4H)；2.97(M,4H)；3.92(s,2H)；7.58(m,2H)；7.83-8.03(m,4H)；8.52(s,1H).化合物15按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物15化合物15a(588mg,2.31mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺(490mg,2.31mmol)、三光氣(250mg,0.84mmol)、吡啶(200ml×2,2.53mmol×2)、二氯甲烷(50ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量248mg(產(chǎn)率21％)元素分析C29H35N5O3-C4H4O4-H2O計(jì)算值C62.35；H6.50；N11.02；實(shí)測(cè)值C63.03；H6.47；N11.19；IR(KBr):3395、2925、2838、1514、12321HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.60(M,8H)；2.96(M,4H)；3.44(M,4H)；3.70(s,3H)；4.05(s,2H)；6.56(s,2H)；6.78(d,8.7Hz,1H)；7.04(m,2H)；7.64(m,2H)；7.99(m,2H)；8.10(m,1H)；8.27(s,1H)；8.70(s,1H).熔點(diǎn)123℃實(shí)施例16N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-芐基-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物16:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(457mg,2.07mmol)、1-芐基哌嗪(364mg,2.07mmol)、三光氣(205mg,0.69mmol)、三乙胺(290ml×2,2.07mmol×2)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量776mg(產(chǎn)率89％)元素分析C24H33N5O2-C4H4O4-0.25H2O計(jì)算值C61.81；H6.95；N12.87；實(shí)測(cè)值C62.17；H7.04；N12.81；質(zhì)量(DCI/NH3):424(MH+)、248、177、137、120IR(KBr):3414、2833、1637、1604、1508、12341HNMR(DMSO):2.35(M,7H)；2.65(M,4H)；2.97(M,4H)；3.35(M,4H)；3.49(s,2H)；3.71(s,3H)；6.56(s,2H)；6.77(d,1H)；7.04(m,2H)；7.30(m,5H)；8.26(s,1H).熔點(diǎn)145℃實(shí)施例17N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(4-氟芐基)-氧代哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物17:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(398mg,1.80mmol)、4-氟芐基氧代哌啶(608mg,2.93mmol)、三光氣(180mg,0.60mmol)、吡啶(150ml×2,1.80mmol×2)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量646mg(產(chǎn)率79％)元素分析C25H31FN4O3-C4H4O4-0.45H2O計(jì)算值C60.19；H6.25；N9.68；實(shí)測(cè)值C60.39；H6.24；N9.63；質(zhì)量(DCI/NH3):455(MH+)、248、208IR(KBr):3400、2952、2838、1678、1638、1597、12331HNMR(DMSO):1.10(m,2H)；1.46(m,2H)；2.35(s,3H)；2.74(M,4H)；2.98(M,6H)；3.74(M,4H)；4.15(de,13Hz,2H)；6.60(s,2H)；6.81(d,8.6Hz,1H)；7.06(m,2H)；7.39(t,8.8Hz,2H)；8.13(m,2H)；8.30(s,1H).熔點(diǎn)118℃實(shí)施例18N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-芐基-哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物18:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(480mg,2.17mmol)、芐基哌啶(382mg,2.17mmol)、三光氣(215mg,0.72mmol)、三乙胺(300ml×2,2.17mmol×2)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量780mg(產(chǎn)率85％)元素分析C25H34N4O2-C4H4O4計(jì)算值C64.67；H7.11；N10.40；實(shí)測(cè)值C65.03；H7.41；N10.61；質(zhì)量(DCI/NH3):423(MH+)、248、176IR(KBr):3408、2934、2841、1707、1637、15001HNMR(DMSO):1.07(m,2H)；1.61(m,3H)；2.34(s,3H)；2.53(M,2H)；2.63(M,6H)；2.98(M,4H)；3.73(s,3H)；4.06(M,2H)；6.59(s,2H)；6.79(d,8.7Hz,1H)；7.02-7.34(m,7H)；8.22(s,1H).熔點(diǎn)160℃實(shí)施例19N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(3-苯基丙烷-1-基)-哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物19:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(516mg,2.33mmol)、4-(3-苯基丙烷-1-基)哌啶(473mg,2.33mmol)、三光氣(231mg,0.78mmol)、三乙胺(330ml×2,2.33mmol×2)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用以(94/6/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量712mg(產(chǎn)率68％)元素分析C27H38N4O2-2C4H4O4計(jì)算值C61.57；H6.79；N8.21；實(shí)測(cè)值C61.65；H6.90；N8.37；質(zhì)量(DCI/NH3):451(MH+)、248、204、136IR(KBr):3384、3025、2930、2849、1709、15041HNMR(DMSO):0.88-1.65(m,9H)；2.38(s,3H)；2.50(m,2H)；2.72(M,6H)；2.98(M,4H)；3.69(s,3H)；4.00(M,1H)；4.07(M,1H)；6.55(s,4H)；6.75(d,8.6Hz,1H)；7.01-7.28(m,7H)；8.17(s,1H).實(shí)施例20N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-哌嗪-1-甲酰胺富化合物20a:1-(1,2,3,4-四氫萘基)哌嗪在碳酸鈉(2.22g,41.8mmol)的存在下將1,2,3,4-四氫萘胺(6ml,41.8mmol)和二(2-氯代乙基)胺鹽酸鹽(7.44g,41.8mmol)的1-丁醇溶液加熱回流48小時(shí)。此后在減壓下將1-丁醇蒸除并將粗產(chǎn)物用硅膠浸漬拌樣，然后利用依次以(98/2/1)和(80/20/1)的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液梯度洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量386mg(產(chǎn)率4.3％)1HNMR(CDCl3):1.66(m,2H)；1.93(m,2H)；2.40-2.97(M,10H)；3.74(M,1H)；6.99-7.17(m,3H)；7.68(M,1H).化合物20按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物20:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(375mg,1.70mmol)、化合物20a(380mg,1.76mmol)、三光氣(168mg,00.57mmol)、三乙胺(235ml×2,1.70mmol×2)、二氯甲烷(40ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)然后(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量470mg(產(chǎn)率60％)元素分析C27H37N5O2-C4H4O4-0.35H2O計(jì)算值C63.54；H7.17；N11.95；實(shí)測(cè)值C63.64；H7.23；N12.09；質(zhì)量(DCI/NH3):464(MH+)、248、217、136IR(KBr):3395、2932、2835、1707、1637、1604、1506、12321HNMR(DMSO):1.62(m,2H)；1.91(m,2H)；2.35(s,3H)；2.51(M,4H)；2.67(M,6H)；2.98(M,4H)；3.44(M,4H)；3.73(s,3H)；3.84(M,1H)；6.59(s,2H)；6.80(d,8.6Hz,1H)；7.12(m,5H)；7.63(m,1H)；8.27(s,1H).熔點(diǎn)110-111℃實(shí)施例21N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物21a:2-(1,2,3,4四氫萘基)哌嗪在對(duì)甲苯磺酸(鋼鏟尖的量)的存在下將b-四氫萘酮(970mg,6.6mmol)和哌嗪(2.85g,33.0mmol)的甲苯(30ml)溶液加熱回流并共沸蒸除水。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并用乙醇(30ml)稀釋并置于氫氣氛(45PSI)和氧化鉑(116mg)的條件下。7小時(shí)后，反應(yīng)混合物以硅藻土過(guò)濾、減壓下濃縮并利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液梯度洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量970mg(產(chǎn)率68％)質(zhì)量(DCI/NH3):217(MH+)、177、146、132、1101HNMR(CDCl3):1.65(m,1H)；2.10(M,2H)；2.63-2.97(M,13H)；7.09(s,4H).化合物21按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物21:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(665mg,3.00mmol)、化合物21a(680mg,3.15mmol)、三光氣(297mg,3.00mmol)、三乙胺(243ml×2,3.00mmol×2)、二氯甲烷(50ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量931mg(產(chǎn)率67％)元素分析C27H37N5O2-1.2C4H4O4-H2O計(jì)算值C61.51；H7.11；N11.28；實(shí)測(cè)值C61.45；H6.79；N10.94；質(zhì)量(DCI/NH3):464(MH+)、248、217、180、136IR(KBr):3301、2932、2844、1663、1508、12391HNMR(DMSO):1.60(M,1H)；1.99(M,1H)；2.35(s,3H)；2.56-2.67(M,13H)；2.97(M,4H)；3.40(M,4H)；3.70(s,3H)；6.56(s,2.4H)；6.78(d,8.7Hz,1H)；7.05(M,6H)；8.27(s,1H).熔點(diǎn)168-170℃實(shí)施例22N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-苯基碳酰胺哌啶-1-甲酰胺化合物22a:1芐基4苯基羰基氨基哌啶將1-芐基-4-氨基哌啶二鹽酸鹽單水合物(9g,34mmol)脫鹽并溶于含有三乙胺(7.13ml,51mmol)的二氯甲烷中(70ml)。用冰浴冷卻后緩慢加入苯甲酰氯(3.74ml,40mmol)。然后將反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌10分鐘,隨后傾入冰水中。用稀氫氧化鈉溶液將水相的pH值調(diào)至約11并將各相分離。有機(jī)相以飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。所得產(chǎn)量8.8g(粗產(chǎn)率88％)1HNMR(CDCl3):1.46(m,2H)；2.01(M,2H)；2.17(td,2.3and11.6Hz,2H)；2.85(M,2H)；3.51(s,2H)；4.012(m,1H)；6.00(de,1H)；7.31(M,6H)；7.48(M,2H)；7.73(dd,1.4和5.6Hz,2H).化合物22b:4-苯基羰基氨基哌啶在氫氣氛(40PSI)中將化合物22a(3.55g,12mmol)置于氫氧化鈀和乙酸(20ml)的條件下4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物以硅藻土過(guò)濾并濃縮。所得油狀物溶于二氯甲烷中并以4M氫氧化鈉溶液洗滌3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。所得產(chǎn)量1.13g(粗產(chǎn)率46％)1HNMR(CDCl3):1.46(m,2H)；2.05(M,2H)；2.76(td,2.4and12.1Hz,2H)；3.17(M,2H)；4.10(m,1H)；6.17(de,1H)；7.44(M,3H)；7.75(dd,1.5和7.5Hz,2H).化合物22按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物22:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(433mg,1.96mmol)、化合物22b(400mg,1.96mmol)、三光氣(210mg,0.72mmol)、吡啶(170ml×2,2.15mmol×2)、二氯甲烷(60ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量353mg(產(chǎn)率40％)1HNMR(CDCl3):1.46(m,2H)；2.10(m,2H)；2.34(s,3H)；2.61(M,4H)；3.12(M,6H)；3.82(s,3H)；4.18(de,2H)；4.22(M,1H)；6.03(d,7.7Hz,1H)；6.28(s,1H)；6.75(d,9.4Hz,1H)；6.95(m,2H)；7.45(m,3H)；7.75(dd,1.8和6.0Hz,2H).實(shí)施例23N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-氟代苯乙基)哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物23a:1-(2-氟芐基羰基-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照與制備化合物2a相同的方法并由下列試劑制備化合物23a:(2-氟苯基)乙酸(5.50g,35.7mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(6.65g,35.7mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.84g,35.7mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(100ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量9.50g(產(chǎn)率83％)1HNMR(CDCl3):1.47(s,9H)；3.31-3.47(M,6H)；3.62(M,2H)；3.75(S,2H)；7.02-7.34(m,4H).化合物23b:1-(2-氟芐基羰基)哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物23b化合物23a(9.49g,29.5mmol)、三氟乙酸(20ml)、二氯甲烷(200ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量4.63g(產(chǎn)率71％)1HNMR(CDCl3):2.69-2.82(m,4H)；3.43(t,5.1Hz,2H)；3.59(t,5.1Hz,2H)；3.69(s,2H)；6.97-7.31(m,4H).化合物23c:1-(2-氟代苯乙基)哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物23c:化合物23b(3.53mg,15.9mmol)、氫化鋰鋁(25ml的1M乙醚溶液，25mmol)、乙醚(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量2.43g(產(chǎn)率73％)1HNMR(CDCl3):1.86(se,1H)；2.55(M,6H)；2.90(M,6H)；6.94-7.22(m,4H).化合物23按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物23三光氣(371mg,1.25mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(828mg,3.75mmol)、吡啶(305μl×2,3.75mmol×2)、1-(2-氟代苯乙基)哌嗪(23c)(780mg,3.75mmol)、二氯甲烷(70ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.49g(產(chǎn)率87％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H34N5O2-C4H4O4-0.3H2O計(jì)算值C60.36；H6.74；N12.014；實(shí)測(cè)值C60.77；H6.93；N12.31；質(zhì)量(DCI/NH3):456(MH+)、248、209IR(KBr):3395、2952、2831、1642、1595、1508、12329771HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.45(M,4H)；2.51(m,2H)；2.63(M,4H)；2.77(te,2H)；2.96(M,4H)；3.39(M,4H)；3.70(s,3H)；6.55(s,2H)；6.77(d,8.7Hz,1H)；7.01-7.36(m,6H)；8.25(s,1H).熔點(diǎn)102-105℃實(shí)施例24N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-苯氧基-哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物24a:1-芐基-4-苯氧基哌啶將稀釋在四氫呋喃(20ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(8.7ml,20.91mmol,40％甲苯)滴加到含有1-芐基-4-羥基吡啶(4.0g,20.92mmol)、苯酚(1.95g,20.92mmol)和三苯基膦(5.48g,20.89mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌43小時(shí)并隨后傾入冰中并用乙酸乙酯提取3次。合并有機(jī)相、用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物浸漬在硅膠內(nèi)并利用依次以(50/50/0)和(50/50/5)石油醚/乙酸乙酯/乙醇混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量4.15g(產(chǎn)率74％)1HNMR(CDCl3):1.80(m,2H)；1.95(M,2H)；2.27(M,2H)；2.72(M,2H)；3.52(s,2H)；4.30(m,1H)；6.91(M,3H)；7.28(M,7H).化合物24b:4-苯氧基哌啶按照制備化合物22b的方法并由下列試劑制備化合物24b化合物24a(4.14g,15.5mmol)、氫氧化鈀(300mg)、乙酸(50ml)、甲醇(160ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用依次以(70/30/1)和(60/40/1)石油醚/乙醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.35g(產(chǎn)率49％)1HNMR(CDCl3):1.69(m,3H)；2.00(M,2H)；2.73(m,2H)；3.16(m,2H)；4.37(m,1H)；6.94(M,3H)；7.28(M,2H).化合物24按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物24:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(500mg,2.26mmol)、化合物24b(400mg,2.26mmol)、三光氣(225mg,0.76mmol)、吡啶(175ml×2,2.26mmol×2)、二氯甲烷(70ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量592mg(產(chǎn)率62％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C24H32N4O3-1.1C4H4O4-0.2H2O-0.1C4H10O計(jì)算值C61.42；H6.76；N9.95；實(shí)測(cè)值C61.24；H7.10；N9.94；質(zhì)量(DCI/NH3):425(MH+)、248、192IR(KBr):3408、2945、2838、1642、1602、1508、12321HNMR(DMSO):1.55(M,2H)；1.93(M,2H)；2.34(s,3H)；2.63(M,4H)；2.98(M,4H)；3.24(M,2H)；3.72(s,3H)；3.84(m,2H)；4.58(m,1H)；6.58(s,1.8H)；6.80(d,8.6Hz,1H)；6.89-7.05(m,5H)；2.29(m,2H)；8.33(s.1H).熔點(diǎn)104℃(無(wú)定形)實(shí)施例25N-14-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-苯胺基-哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物25a:1-芐基-4-苯胺基哌啶在室溫下將氰基硼氫化鈉(1.45ml,23.0mmol)的乙醇(30ml)溶液滴加到含有1-芐基-4-哌啶酮(3.2g,15.2mmol)、苯胺(1.5ml,15.8mmol)和乙酸(1.9g,25.5mmol)的乙醇(45ml)溶液中。5小時(shí)后將反應(yīng)混合物傾入冰浴并用1N氫氧化鈉(15ml)堿化、以乙酸乙酯提取3次。然后將合并的有機(jī)相用水洗滌、以硫酸鈉干燥并濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物浸漬在硅膠內(nèi)并利用依次以(70/50/5/1)和(70/50/10/1)石油醚/乙酸乙酯/乙醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量3.45g(產(chǎn)率76％)1HNMR(CDCl3):1.47(M,2H)；2.03-2.23(M,4H)；2.85(M,2H)；3.32(m,1H)；4.54(s,21H)；6.65(M,3H)；7.13-7.36(M,7H).化合物25b:4-苯胺基哌啶按照制備化合物22b的方法并由下列試劑制備化合物25b化合物25a(3.43g,12.0mmol)、氫氧化鈀(440mg)、乙酸(40ml)、甲醇(160ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10)到(100/1)二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.04g(產(chǎn)率49％)1HNMR(CDCl3):1.33(M,2H)；1.74(M,1H)；2.05(M,2H)；2.72(m,2H)；3.11(m,2H)；3.37(m,1H)；3.40M,1H)；6.63(M,3H)；7.17(M,2H).化合物25按照與制備化合物1相同的方法并由下列試劑制備化合物25:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(500mg,2.26mmol)、化合物25b(400mg,2.26mmol)、三光氣(225mg,0.76mmol)、吡啶(315ml×2,4.01mmol×2)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量120mg(產(chǎn)率12％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C24H33N5O2-1.6C4H4O4-0.5H2O-0.4C4H10O計(jì)算值C59.32；H6.91；N10.81；實(shí)測(cè)值C59.35；H7.16；N11.03；質(zhì)量(DCI/NH3):424(MH+)、280、248、222、177IR(KBr):3415、2938、2838、1602、1508、12261HNMR(DMSO):1.25(M,2H)；1.90(M,2H)；2.35(s,3H)；2.66(M,4H)；2.89(M,2H)；2.96(M,4H)；3.42(M,1H)；3.71(s,3H)；3.98(M,1H)；4.06(m,1H)；6.49(m,2H)；6.57(s,3.2H)；6.60(se,1H)；6.78(d,8.6Hz,1H)；7.01-7.09(m,4H)；8.28(s,1H).熔點(diǎn)120℃(無(wú)定形)實(shí)施例26N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(芐基羰基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(362mg,1.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖的量)的存在下將化合物7b(630mg,1.89mmol)和苯基乙酸(257mg,1.89mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋并分離各相。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量640mg(產(chǎn)率75％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H35N5O3-C4H4O4-0.35H2O計(jì)算值C60.69；H6.62；N12.20；實(shí)測(cè)值C60.21；H6.73；N11.92；質(zhì)量(DCI/NH3):452(MH+)248、205IR(KBr):3395、3012、2925、2838、1709、1635、1508、1232、9841HNMR(DMSO):2.35(s,3H)；2.65(M,4H)；2.98(M,4H)；3.37(M,4H)；3.52(M,4H)；3.73(s,3H)；3.77(s,2H)；6.59(s,2H)；6.80(d,8.7Hz,1H)；7.03-7.09(m,2H)；7.23-7.36(m,5H)；8.35(s,1H).熔點(diǎn)118-120℃實(shí)施例27N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(芐基磺酰基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽在0℃下將芐基磺酰氯(605mg,3.17mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到化合物7b(528mg,1.59mmol)的1M氫氧化鈉(1.6ml)溶液中。然后將雙相的混合物升至室溫并攪拌5小時(shí)。此后分離各相并用二氯甲烷提取水相3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量550mg(產(chǎn)率71％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C24H33N5O4S-0.85C4H4O4-0.2H2O-0.2C4H10O計(jì)算值C56.01；H6.47；N11.58；實(shí)測(cè)值C56.28；H6.56；N10.99；質(zhì)量(DCI/NH3):488(MH+)、248IR(KBr):3395、2965、2925、2858、1709、1642、15081246、1146、9841HNMR(DMSO):2.36(s,3H)；2.67(M,4H)；2.99(M,4H)；3.12(M,4H)；3.43(M,4H)；3.73(s,3H)；4.46(s,2H)；6.57(s,1.7H)；6.81(d,8.8Hz,1H)；7.01-7.08(m,2H)；7.40(M,5H)；8.40(s,1H).熔點(diǎn)121-125℃實(shí)施例28:N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(萘基磺?；?-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽按照制備化合物27的方法并由下列試劑制備化合物28:1-萘基-磺酰氯(671mg,296mmol)、化合物7b(493mg,1.48mmol)、1N氫氧化鈉溶液(1.ml)、二氯甲烷(5ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量765mg(產(chǎn)率98％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C27H33N5O4S-C4H4O4-0.2H2O-0.15C4H10O計(jì)算值C57.99；H5.99；N10.70；實(shí)測(cè)值C58.14；H5.83；N10.82；質(zhì)量(DCI/NH3):524(MH+)、277、248IR(KBr):3402、2925、2844、1702、1635、1602、1508、1239、9771HNMR(DMSO):2.31(s,3H)；2.60(M,4H)；2.92(M,4H)；3.08(M,4H)；3.44(M,4H)；3.69(s,3H)；6.57(s,2H)；6.75(d,8.7Hz,1H)；6.91-6.99(m,2H)；7.64-7.79(m,3H)；8.11-8.18(m,2H)；8.29-8.33(m,2H)；8.70(d,8.2Hz,1H).熔點(diǎn)110℃(無(wú)定形)實(shí)施例29N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-苯氧基-甲基哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物29a:4-苯氧基甲基哌啶按照制備化合物24a的方法并由下列試劑制備化合物29a苯酚(2.28g,24.25mmol)、4-羥基甲基哌啶(2.5g,24.25mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(11ml,24.25mmol,40％的甲苯溶液)、三苯基膦(6.36g,24.25mmol)、四氫呋喃(70ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用依次以(95/5/1)和(50/50/5)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量220mg(產(chǎn)率4.7％)1HNMR(CDCl3):1.30(m,2H)；1.80-2.01(M,4H)；2.65(te,11.2Hz,2H)；3.13(de,11.9Hz,2H)；3.77(d,6.2Hz,2H)；6.85-6.95(m,3H)；7.22-7.30(m,2H).化合物29按照制備化合物1的方法并由下列試劑制備化合物29:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(255mg,1.15mmol)、化合物29a(220mg,1.15mmol)、三光氣(114mg,0.76mmol)、吡啶(90ml×2,1.15mmol×2)、二氯甲烷(40ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量225mg(產(chǎn)率34％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H34N4O3-0.9C4H4O4-0.35H2O計(jì)算值C62.53；H7.03；N10.20；實(shí)測(cè)值C62.61；H6.96；N10.11；質(zhì)量(DCI/NH3):439(MH+)、248、192IR(KBr):3388、2925、2838、1702、1649、1602、1508、12301HNMR(DMSO):1.20(M,2H)；1.78(de,13.2Hz,2H),1.96(M,1H)；2.33(s,3H)；2.63(M,4H)；2.77(te,11.8Hz,2H)；2.97(M,4H)；3.71(S,3H)；3.83(d,6.2Hz,2H)；4.14(de,13.1Hz,2H)；6.57(s,1.8H)；6.78(d,8.6Hz,1H)；6.91(m,3H)；7.05(m,2H)；7.29(dd,7.9和8.9Hz,2H)；8.25(s,1H).熔點(diǎn)120℃(無(wú)定形)實(shí)施例304-苯基-乙炔基-1,2,3,6-四氫哌啶-1-甲酸[4-氯-3-(4-甲基哌啶-1-基)］苯基酯富馬酸鹽化合物30a:1-芐基-4-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,6-四氫吡啶將N-芐基哌啶酮(9.45ml,53.0mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液在-78℃下滴加到含義LDA(從二異丙基胺(7.95ml,58.3mmol)和丁基鋰(36.5ml的1.6M己烷溶液，58.3mmol)制得的四氫呋喃(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后通過(guò)套管加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(20g,56mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。將混合物升至室溫并攪拌3小時(shí)，隨后濃縮。最后用中性氧化鋁柱的快速層析以(90/10)石油醚/乙酸乙酯混合洗脫液來(lái)純化。所得量:14.2g(83％)1HNMR(CDCl3):2.45(M,2H)；2.73(t,5.7Hz,2H)；3.13(m,2H)；3.63(s,2H)；5.73(M,1H)；7.32(M,5H).化合物30b:1-芐基-4-苯基乙炔基-1,2,3,6-四氫吡啶在氬氣氛下將含有化合物30a(6g,18.7mmol)、苯基乙炔(3.1ml,28.05mmol)、三乙胺(5.1ml,36.9mmol)和二氯-二-三苯基膦鈀(300mg)的二甲基甲酰胺(75ml)溶液在75℃下加熱1.5小時(shí)。此后，將二甲基甲酰胺真空下蒸除并向反應(yīng)粗產(chǎn)物中加入水并用乙酸乙酯提取3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌數(shù)次、以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量3.38g(產(chǎn)率66％)1HNMR(CDCl3):2.40(M,2H)；2.71(t,5.8Hz,2H)；3.17(m,2H)；3.71(s,2H)；6.09(M,1H)；7.24-7.45(M,10H).化合物30c:1-氯羰基-4-苯基乙炔基-1,2,3,6-四氫吡啶在氮?dú)夥罩泻?℃下將化合物30b(2g,7.32mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加至三光氣(726mg,2.44mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。然后將反應(yīng)化合物升至室溫并攪拌12小時(shí)。將其濃縮并直接利用依次以純二氯甲烷和(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量633mg(產(chǎn)率36％)1HNMR(CDCl3):2.46(M,2H)；3.75(t,5.7Hz,1H)；3.84(t,5.7Hz,1H)；4.21(m,1H)；4.29(m,1H)；6.07(M,1H)；7.34(M,3H)；7.42(M,2H).化合物30按照制備化合物5的方法并由下列試劑制備化合物30:4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(720mg,3.17mmol)、化合物30c(780mg,3.17mmol)、氫化鈉(50％,167mg,3.48mmol)、四氫呋喃(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物用快速層析純化并以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫。所得產(chǎn)量1.1g(產(chǎn)率80％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H26ClN3O2-C4H4O4計(jì)算值C63.10；H5.48；N7.61；實(shí)測(cè)值C62.84；H5.57；N7.44；質(zhì)量(DCI/NH3):436(MH+)、298、227、180、136IR(KBr):3442、2844、1723、14071HNMR(DMSO):2.33(M,5H)；2.62(M,4H)；3.01(M,4H)；3.57(M,1H)；3.71(M,1H)；4.06(M,1H)；4.24(M,1H)；6.23(se,1H)；6.59(s,2H)；6.85(dd,2.5和8.6Hz,1H)；6.96(D,2.4Hz,1H)；7.40(M,6H).熔點(diǎn)198℃實(shí)施例31N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-苯乙基哌啶-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物31a:1-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-磺酰氧基-1,2,3,6-四氫吡啶按照制備化合物30a的方法并由下列試劑制備化合物31a:1-叔丁氧羰基哌啶酮(20.0g,100.4mmol)、二異丙基胺(8.08ml,110mmol)、丁基鋰(68.8ml的1.6M己烷，110mmol)、N-苯基三氟甲磺酰亞胺(38.2g,107mmol)、四氫呋喃(300ml)。粗產(chǎn)物利用以(90/10)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量19.7g(產(chǎn)率51％)1HNMR(CDCl3):1.46(s,9H)；2.43(M,2H)；3.62(t,5.7Hz,2H)；4.05(m,2H)；5.75(M,1H).化合物31b:1-叔丁氧羰基-4-苯基乙炔基-1,2,3,6-四氫吡啶按照制備化合物30b的方法并由下列試劑制備化合物31b化合物31a(4g,10.3mmol)、苯基乙炔(1.73ml,15.7mmol)、三乙胺(5.0ml,36.1mmol)、二氯-二-三苯基膦鈀(170mg)、二甲基甲酰胺(40ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量2.18g(產(chǎn)率75％)1HNMR(CDCl3):1.45(s,9H)；2.32(M,2H)；2.52(t,5.7Hz,2H)；4.01(m,2H)；6.08(M,1H)；7.24-7.32(m,3H)；7.38-7.43(m,2H).化合物31c:1-叔丁氧羰基-4-苯乙基-哌啶將化合物31b(1.09g,3.85mmol)的甲醇(50ml)溶液在活性炭上氫化(35PSI)。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾、濃縮，然后利用以(90/10)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量845mg(產(chǎn)率76％)1HNMR(CDCl3):1.03-1.26(m,2H)；1.46(s,9H)；1.55-1.75(m,5H)；2.64(m,4H)；4.07(M,2H)；7.16-7.37(m,5H).化合物31d4-苯乙基哌啶按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物31d化合物31c(850mg,2.87mmol)、三氟乙酸(2.8ml)、二氯甲烷(15ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)到(0/100/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液梯度洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量340g(產(chǎn)率62％)1HNMR(CDCl3):1.12-1.44(m,4H)；1.55(m,2H)；1.75(de,2H)；2.53-2.66(m,4H)；3.10(de,2H)；7.15-7.31(m,5H).化合物31按照制備化合物1的方法并由下列試劑制備化合物31:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(515mg,2.33mmol)、化合物31d(440g,2.33mmol)、三光氣(230g,0.77mmol)、吡啶(180ml×2,2.33mmol×2)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量520mg(產(chǎn)率51％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H36N4O2-1.1C4H4O4-0.15H2O計(jì)算值C64.40；H7.24；N9.88；實(shí)測(cè)值C64.16；H7.21；N10.02；質(zhì)量(DCI/NH3):437(MH+)、294、248、190IR(KBr):3408、3026、2925、2844、1716、1649、150812321HNMR(DMSO):1.06(M,2H)；1.45-1.55(M,3H)；1.68(de,2H)；2.30(s,3H)；2.59(M,6H),2.66(m,2H),2.94(M,4H)；3.69(s,3H)；4.04(de,2H)；6.55(s,2.2H)；6.75(d,8.5Hz,1H)；7.00-7.29(m,7H)；8.18(s,1H).熔點(diǎn)120℃實(shí)施例32N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(N-苯基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酰化合物32a:1-叔丁氧羰基-4-(苯基氨基甲?；?-哌啶按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備32a苯胺(2ml,21.8mmol)、2-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(5g,21.8mmol)、三乙胺(3.1ml,21.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.2g,21.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(100ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量6.05mg(產(chǎn)率91％)1HNMR(CDCl3):1.44(s,9H)；1.61-1.90(m,4H)；2.36(m,1H)；2.76(m,2H)；4.13(M,1H)；4.19(M,1H)；7.09(t,7.3Hz,1H)；7.30(t,7.5Hz,2H)；7.48(d,7.9Hz,2H).化合物32b:4-(苯基氨基甲?；?哌啶按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物32b化合物32a(6.05g,19.9mmol)、三氟乙酸(20ml)、二氯甲烷(100ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。所得產(chǎn)量3.5g(產(chǎn)率85％)1HNMR(CDCl3):1.61-1.93(m,5H)；2.37(tt,3.9和11.5Hz,1H)；2.66(td,3.9and11.5Hz,2H)；3.19(m,2H)；7.09(t,7.4Hz,1H)；7.31(m,2H)；7.51(d,7.9Hz,2H).化合物32按照制備化合物1的方法并由下列試劑制備化合物32:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2.67g,12.1mmol)、化合物32b(2.47g,12.1mmol)、三光氣(1.2g,4.05mmol)、吡啶(935ml×2,12.1mmol×2)、二氯甲烷(135ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量2.97mg(產(chǎn)率55％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H33N5O3-C4H4O4-0.2H2O計(jì)算值C60.98；H6.60；N12.26；實(shí)測(cè)值C61.00；H6.69；N12.28；質(zhì)量(DCI/NH3):452(MH+)、248、205IR(KBr):3395、2945、2838、1635、1602、1508、12321HNMR(DMSO):1.55(M,2H)；1.78(M,2H)；2.32(s,3H)；2.62(M,5H)；2.78(te,2H)；2.96(M,4H)；3.70(s,3H)；4.14(de,2H),6.56(s,2H)；6.77(d,8.7Hz,1H)；6.96-7.08(M,3H)；7.26(t,7.8Hz,2H)；7.58(d,7.7Hz,2H)；8.27(s,1H)；9.91(s,1H).熔點(diǎn)135℃(無(wú)定形)實(shí)施例33N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(苯基-氨基甲基)-吡啶-1-甲酰胺富馬酸鹽按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物33化合物32(500mg,1.1mmol)、氫化鋰鋁(1.8ml的1M四氫呋喃溶液，1.8mmol)、四氫呋喃(10ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量120mg(產(chǎn)率25％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H35N5O2-1.2C4H4O4-0.3H2O計(jì)算值C61.47；H6.99；N12.03；實(shí)測(cè)值C61.34；H7.06；N12.00；質(zhì)量(DCI/NH3):438(MH+)、248、191IR(KBr):3435、2925、2844、1642、1602、15081HNMR(DMSO):1.22(M,2H)；1.75(M,3H)；2.33(s,3H)；2.63(m,4H),2.72(te,2H)；2.92(M,6H)；3.72(s,3H)；4.08(se,1H)；4.18(se,1H)；6.44-6.54(m,3H)；6.58(s,2.4H)；6.78(D,8.66Hz,1H)；7.01-7.09(m,4H)；8.22(s,1H).熔點(diǎn)105℃實(shí)施例344-苯基-乙基吡啶-1-甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基酯富馬酸鹽在喹啉(520ml)的存在下將化合物30(540mg,1.24mmol)用Lindlar鈀(130mg)在乙醇(25ml)溶液中氫化(31PSI)。24小時(shí)后將反應(yīng)化合物用硅藻土過(guò)濾并利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量310mg(產(chǎn)率61％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H33N3O2-1.2C4H4O4-0.1H2O計(jì)算值C64.24；H6.18；N7.66；實(shí)測(cè)值C65.25；H7.06；N7.97；質(zhì)量(DCI/NH3):408(MH+)、251IR(KBr):3415、2921、2844、2354、1702、1601、11851HNMR(DMSO):1.10(M,2H)；1.55(M,3H)；1.77(M,2H)；2.30(s,3H)；2.53(M,6H)；2.88(M,2H)；3.17(M,4H)；4.05(m,2H)；6.50(dd,1.7and7.8Hz,1H)；6.60(s,2.4H)；6.64(m,1H)；6.80(dd,2.1和8.1Hz,1H)；7.23(M,6H).熔點(diǎn)125℃實(shí)施例35N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-甲氧基苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺化合物35a:1-(2-甲氧基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備35a(2-甲氧基苯基)乙酸(3.0g,18.05mmol)、2-叔丁氧羰基哌嗪(3.36g,18.05mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.36g,18.05mmol)、三乙胺(1.32ml,18.05mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(60ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5)乙酸乙酯/石油醚混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量4.78mg(產(chǎn)率79％)1HNMR(CDCl3):1.43(s,9H)；3.20-3.41(M,6H)；3.68(m,4H)；3.81(s,3H)；6.82-7.26(M,4H).化合物35b∶1-(2-甲氧基芐基羰基)哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物35b化合物35a(2.0g,5.08mmol)、三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(30ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.46g(產(chǎn)率98％)1HNMR(CDCl3):2.67-2.82(M,4H)；3.44(t,4.9Hz,2H)；3.63(t,4.9Hz,2H)；3.68(s,2H)；3.82(s,3H)；6.83-7.26(M,4H).化合物35c:1-(2-甲氧基苯乙基)哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物35c化合物35b(1.40g,5.98mmol)、氫化鋰鋁(9ml的1M四氫呋喃溶液,9mmol)、四氫呋喃(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.67mg(產(chǎn)率51％)1HNMR(CDCl3):1.89(se,1H)；2.53(m,6H),2.83(m,2H)；2.93(m,4H)；3.82(s,3H)；6.83-7.26(M,4H).化合物35按照制備化合物1的方法并由下列試劑制備化合物35三光氣(225g,0.76mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(500mg,2.26mmol)、吡啶(180μl×2,2.26mmol×2)、1-(2-甲氧基苯乙基)哌嗪(35c)(497mg,2.26mmol)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.23mg(產(chǎn)率22％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C26H37N5O3-C4H4O4-1.6H2O計(jì)算值C58.83；H7.27；N11.43；實(shí)測(cè)值C59.15；H7.22；N11.07；質(zhì)量(DCI/NH3):468(MH+)、248、222IR(KBr):3420、2926、1607、1542、12421HNMR(DMSO):2.17(s,3H)；2.26(M,4H)；2.30(M,4H)；2.54(M,4H)；2.79(M,4H)；3.22(M,4H)；3.52(s,3H)；3.58(S,3H)；6.38(S,2H)；6.60(d,8.8Hz,1H)；6.66(t,7.3Hz,1H)；6.74(d,7.9Hz,1H)；6.83-6.89(m,2H)；6.95-7.06(m,2H)；8.09(s,1N).熔點(diǎn)115℃實(shí)施例36N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物36a:1-(3,4,5-三甲氧基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備36a:(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸(2.0g,8.88mmol)、2-叔丁氧羰基哌嗪(1.65g,8.88mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.70g,8.88mmol)、三乙胺(0.65ml,8.88mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(60ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5)乙酸乙酯/石油醚混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量3.44mg(產(chǎn)率99％)1HNMR(CDCl3):1.45(s,9H)；3.27-3.42(M,6H)；3.59-3.68(M,4H)；3.84(M,9H)；6.45(S,2H).化合物36b:1-(3,4,5-三甲氧基芐基羰基)哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物36b化合物36a(3.40g,8.63mmol)、三氟乙酸(9ml)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量2.31g(產(chǎn)率91％)1HNMR(CDCl3):2.33-2.45(m,1H)；2.80-2.94(M,3H)；3.42-3.72(M,8H)；3.83(m,9H)；6.45(s,2H).化合物36c:1-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物36c化合物36b(2.30g,7.82mmol)、氫化鋰鋁(12ml的1M四氫呋喃溶液，12mmol)、四氫呋喃(30ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.98mg(產(chǎn)率45％)1HNMR(CDCl3):2.49-2.58(M,6H)；2.68-2.74(M,2H)；2.89-2.94(M,4H)；3.83(m,9H)；6.35(s,2H).化合物36d:4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(叔丁氧羰基)苯胺在氮?dú)夥障聦凑諝W洲專利0533266-11制備的4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(5.0g,22.62mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.42g,24.88mmol)的甲苯(100ml)溶液加熱回流3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物升至室溫并過(guò)夜。隨后減壓濃縮、用水稀釋并以二氯甲烷提取3次。將有機(jī)相合并、用飽和氯化鈉溶液洗滌1次、以硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量6.39mg(產(chǎn)率88％)1HNMR(CDCl3):1.46(s,9H)；2.35(s,3H)；2.61(se,4H)；3.09(se,4H)；3.83(s,3H)；6.41(se,1H)；6.75(d,8.6Hz,1H)；6.95(m,2H).化合物36將丁基鋰(2.2ml的1.6M己烷溶液,3.43mmol)緩慢加至含有化合物36c(0.80g,2.86mmol)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中。在此操作中，反應(yīng)混合物以冰水浴冷卻。10分鐘后，在室溫下將上述混合物通過(guò)套管加至含有化合物36d(0.91g,2.86mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)并在室溫下過(guò)夜。用水稀釋混合物并用乙酸乙酯提取3次。將有機(jī)相合并用飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物利用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.03mg(產(chǎn)率69％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C28H41N5O5-C4H4O4-0.2H2O計(jì)算值C59.71；H7.05；N10.88；實(shí)測(cè)值C59.38；H7.20；N10.77；質(zhì)量(DCI/NH3):528(MH+)、281、248IR(KBr):3409、2936、2824、1581、1508、12321HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.47(m,4H)；2.56-2.69(M,8H)；2.97(se,4H)；3.39(se,4H)；3.62(s,3H)；3.73(s,3H)；3.76(se,6H)；6.55(s,2H)；6.57(s,2H)；6.80(d,8.8Hz,1H)；7.03(se,1H)；7.07(d,8.7Hz,1H)；8.28s,1H).熔點(diǎn)119℃實(shí)施例37N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-萘-2-基乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物37a:1-(萘-2-基乙酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備37a:2-萘基乙酸(1.0g,5.37mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.0g,5.37mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.03g,5.37mmol)、三乙胺(0.39ml,5.37mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5/0.1)乙酸乙酯/石油醚/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.63mg(產(chǎn)率86％)1HNMR(CDCl3):1.40(s,9H)；3.16(m,2H)；3.56(M,4H)；3.60(m,2H)；3.89(s,2H)；7.23-7.81(M,7H).化合物37b:2-萘基-2-基哌嗪-1-基乙酮按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物37b化合物37a(1.36g,4.60mmol)、三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.15g(產(chǎn)率98％)1HNMR(CDCl3):2.63(t,4.8Hz,2H)；2.83(t,4.9Hz,2H)；3.45(t,4.9Hz,2H)；3.65(t,4.9Hz,2H)；3.90(s,2H)；7.26-7.51(M,3H)；7.68(se,1H)；7.76-7.83(M,3H).化合物37c:1-(2-萘-2-基乙基)-哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物37c化合物37b(1.15g,4.52mmol)、氫化鋰鋁(7ml的1M四氫呋喃溶液，7mmol)、四氫呋喃(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.62mg(產(chǎn)率57％)1HNMR(CDCL3):1.95(se,1H)；2.54(se,4H)；2.68(m,2H)；2.95(m,6H)；7.13-7.46(M,3H)；7.64(se,1H)；7.75-7.97(M,3H).化合物37按照制備化合物36的方法并由下列試劑制備化合物37化合物37c(0.50g,2.08mmol)、丁基鋰(1.6ml的1.6M己烷溶液，2.50mmol)、化合物36d(0.67g,2.08mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.67mg(產(chǎn)率66％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C29H37N5O2-C4H4O4-1.5H2O計(jì)算值C65.65；H6.84；N11.60；實(shí)測(cè)值C66.36；H6.92；N11.55；質(zhì)量(DCI/NH3):488(MH+)、241IR(KBr):3373、1600、1505、1363、12261HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.50(M,4H)；2.66(M,6H)；2.94(M,6H)；3.43(se,4H)；2.72(s,3H)；6.58(s,2H)；6.80(d,8.8Hz,1H)；7.03(se,1H)；7.07(d,8.7Hz,1H)；7.42-7.50(M,3H)；7.74(s,1H)；7.85(m,3H)；8.29(s,1H).熔點(diǎn)141℃實(shí)施例38N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-萘-1-基乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物38a:1-(萘-2-基乙酰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備38a:1-萘基乙酸(1.0g,5.37mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.0g,5.37mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.37mmol)、三乙胺(0.39ml,5.37mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5/0.1)乙酸乙酯/石油醚/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.58g(產(chǎn)率83％)1HNMR(CDCl3):1.44(s,9H)；3.23(m,2H)；3.41(m,4H)；3.67(m,2H)；4.17(s,2H)；7.25-7.99(M,7H).化合物38b:2-萘-1-基哌嗪-1-基乙酮按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物38b化合物38a(1.58g,4.46mmol)、三氟乙酸(4.5ml)、二氯甲烷(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.09g(產(chǎn)率96％)1HNMR(CDCl3):2.68(t,5.0Hz,2H)；2.86(t,5.1Hz,2H)；3.41(t,5.0Hz,2H)；3.68(t,5.1Hz,2H)；4.15(s,2H)；7.26-7.58(M,4H)；7.75-7.99(M,3H).化合物38c:1-(2-萘-1-基乙基)-哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物38c化合物38b(0.92g,3.62mmol)、氫化鋰鋁(5.5ml的1M四氫呋喃溶液，5.5mmol)、四氫呋喃(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.22g(產(chǎn)率25％)1HNMR(CDCl3):2.52(se,4H)；2.64(m,2H)；2.90(se,4H)；.3.21(m,2H)；7.27-7.46(M,4H)；7.64(d,7.9Hz,1H)；7.77(d,7.8Hz,1H)；8.09(d,7.8Hz,1H).化合物38按照制備化合物36的方法并由下列試劑制備化合物38化合物38c(0.21g,0.88mmol)、丁基鋰(0.7ml的1.6M己烷溶液，1.06mmol)、化合物36d(0.28g,0.88mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(93/7/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.29mg(產(chǎn)率68％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C29H37N5O2-1.1C4H4O4-0.5H2O計(jì)算值C65.65；H6.84；N11.60；實(shí)測(cè)值C65.06；H7.08；N11.47；質(zhì)量(DCI/NH3):488(MH+)、248IR(KBr):3373、1600、1505、1363、12261HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.50(M,10H)；2.97(se,4H)；3.27(m,2H)；3.46(se,4H)；3.73(s,3H)；6.58(s,2H)；6.80(d,8.6Hz,1H)；7.07(se,1H)；7.09(d,8.5Hz,1H)；7.42(se,2H)；7.51-7.58(M,2H)；7.78(d,6.3Hz,1H)；7.92(d,7.8Hz,1H)；8.08(d,8.2Hz,1H)；8.30(s,1H).熔點(diǎn)143℃實(shí)施例39N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2,3-二氟苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物39a:1-(2,3-二氟芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備39a:(2,3-二氟苯基)乙酸(1.0g,5.81mmol)、1-叔丁氧基羰哌嗪(1.08g,5.81mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.11g,5.81mmol)、三乙胺(0.43ml,5.81mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(25ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5/0.1)乙酸乙酯/石油醚/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.51mg(產(chǎn)率76％)1HNMR(CDCl3):1.44(s,9H)；3.42(M,6H)；3.61(m,2H)；3.74(s,2H)；7.03-7.13(M,3H).化合物39b:1-(2,3-二氟芐基羰基)-哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物39b化合物39a(1.51g,4.44mmol)、三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.88g(產(chǎn)率83％)1HNMR(CDCl3):1.76(m,4H)；3.45(t,5.1Hz,2H)；3.59(t,5.1Hz,2H)；3.71(se,2H)；7.00-7.05(M,3H).化合物39c:1-(2,3-二氟苯乙基)-哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物39c化合物39b(0.88g,3.66mmol)、氫化鋰鋁(5.5ml的1M四氫呋喃溶液，5.5mmol)、四氫呋喃(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(94/6/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.33mg(產(chǎn)率40％)1HNMR(CDCl3):2.51-2.62(M,6H)；2.83-2.95(M,6H)；6.97-7.03(M,3H).化合物39按照制備化合物36的方法并由下列試劑制備化合物39化合物39c(0.14g,0.62mmol)、丁基鋰(0.5ml的1.6M己烷溶液，0.74mmol)、化合物36d(0.20g,0.62mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.11mg(產(chǎn)率38％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C25H33N5O2F2-C4H4O4-2H2O計(jì)算值C59.07；H6.32；N11.88；實(shí)測(cè)值C57.94；H6.44；N11.44；質(zhì)量(DCI/NH3):474(MH+)、248、227IR(KBr):3420、2948、1638、1511、12391HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.50-2.61(M,10H)；2.87(m,2H)；2.97(se,4H)；3.40(se,4H)；3.72(s,3H)；6.58(s,2H)；6.79(d,8.7Hz,1H)；7.06-7.29(M,5H)；8.27(s,1H).熔點(diǎn)110℃實(shí)施例40N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]14-(4-三氟甲基苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物40a:1-(4-三氟甲基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備40a:(4-三氟甲基苯基)乙酸(1.0g,4.90mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(0.91g,4.90mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.94g,4.90mmol)、三乙胺(0.34ml,4.90mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5/0.1)乙酸乙酯/石油醚/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.44mg(產(chǎn)率79％)1HNMR(CDCl3):1.45(s,9H)；3.30(m,2H)；3.38(m,4H)；3.61(m,2H)；3.79(s,2H)；7.33-7.60(M,4H).化合物40b:1-(4-三氟甲基芐基羰基)-哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物40b化合物40a(1.44g,3.87mmol)、三氟乙酸(4ml)、二氯甲烷(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.0g(產(chǎn)率95％)1HNMR(CDCl3):2.72(t,4.9Hz,2H)；2.82(t,5.2Hz,2H)；3.42(t,4.9Hz,2H)；3.62(t,5.0Hz,2H)；3.76(se,2H)；7.33(m,2H)；7.57(m,2H).化合物40c:1-(4-三氟甲基苯乙基)-哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物40c化合物40b(1.0g,3.68mmol)、氫化鋰鋁(5.5ml的1M四氫呋喃溶液，5.5mmol)、四氫呋喃(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(94/6/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.38mg(產(chǎn)率40％)1HNMR(CDCl3):1.65(se,4H)；2.50(se,4H)；2.59(m,2H)；2.86(m,2H)；2.92(M,4H)；7.31(m,2H)；7.53(m,2H).化合物40按照制備化合物36的方法并由下列試劑制備化合物40化合物40c(0.37g,1.43mmol)、丁基鋰(1.08ml的1.6M己烷溶液，1.72mmol)、化合物36d(0.46g,1.43mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.17mg(產(chǎn)率24％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C26H34N5O2F3-C4H4O4-1.1H2O計(jì)算值C57.96；H6.16；N11.27；實(shí)測(cè)值C57.44；H6.09；N11.07；質(zhì)量(DCI/NH3):506(MH+)、259、222IR(KBr):3426、2917、1619、1502、13261HNMR(DMSO):2.33(s,3H)；2.45(m,4H)；2.61(M,6H)；2.86(t,7.5Hz,2H)；2.97(se,4H)；3.41(se,4H)；3.73(s,3H)；6.58(s,2H)；6.79(d,8.7Hz,1H)；7.00(se,1H)；7.07(d,8.7Hz,1H)；7.48(d,7.9Hz,2H)；7.64(d,7.9Hz,2H)；8.28(s,1H).熔點(diǎn)126℃實(shí)施例41N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-氟-3-三氟甲基苯乙基)-哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物41a:1-(2-氟-3-三氟甲基芐基羰基)-4-(叔丁氧羰基)-哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備41a:(2-氟-3-三氟苯基)乙酸(3.0g,13.51mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(2.52g,13.51mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.59g,13.51mmol)、三乙胺(1.80ml,13.51mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(60ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(4/6)乙酸乙酯/石油醚混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量4.70mg(產(chǎn)率89％)1HNMR(CDCl3):1.47(s,9H)；3.43(M,4H)；3.51(Mm,2H)；3.62(m,2H)；3.77(s,2H)；7.20-7.22(M,1H)；7.45-7.55(M,2H).化合物41b:1-(2-氟-3-三氟甲基芐基羰基)-哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物41b化合物41a(4.69g,12.02mmol)、三氟乙酸(13ml)、二氯甲烷(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量3.33g(產(chǎn)率96％)1HNMR(CDCl3):2.85(M,4H)；3.52(t,4.6Hz,2H)；3.64(m,2H)；3.76(s,2H)；7.20-7.26(m,1H)；7.51-7.55(m,2H).化合物41c:1-(2-氟-3-三氟甲基苯乙基)-哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物41c化合物41b(2.71g,9.36mmol)、氫化鋰鋁(14ml的1M乙醚溶液，14mmol)、四氫呋喃(50ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.67mg(產(chǎn)率65％)1HNMR(DMSO):2.34(M,4H)；2.65(M,4H)；2.83(M,2H)；3.06(m,2N)；7.31-7.35(m,1H)；7.61-7.81(m,2H).化合物41按照制備化合物36的方法并由下列試劑制備化合物41化合物41c(1.16g,3.62mmol)、丁基鋰(2.7ml的1.6M己烷溶液，4.34mmol)、化合物36d(1.0g,3.62mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.11mg(產(chǎn)率59％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C26H33N5O2F4-C4H4O4-0.29H2O計(jì)算值C56.33；H5.83；N10.95；實(shí)測(cè)值C56.42；H6.00；N10.76；質(zhì)量(DCI/NH3):524(MH+)、277、248IR(KBr):3386、2953、2830、1648、1508、13331HNMR(DMSO):2.36(s,3H),2.44(t,4.40Hz,4H),2.50(m,2H),2.59(t,7.40,2H),2.67(se,3H),2.88(t,7.4Hz,2H),2.98(se,3H),3.39(se,4H),3.72(s,3H),6.58(s,2H),6.79(d,8.8Hz,1H),7.02-7.09(M,2H),7.34(t,7.7Hz,1H),7.60(t,7.2Hz,1H),7.70(t,7.2Hz,1H),8.28(s,1H).熔點(diǎn)124℃實(shí)施例42N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基］-4-苯乙基-高哌嗪-1-甲酰胺富馬酸鹽化合物42a:1-芐基羰基-4-(叔丁氧羰基)-高哌嗪按照制備化合物2a的方法并由下列試劑制備42a苯基乙酸(1.0g,7.35mmol)、1-叔丁氧羰基高哌嗪(l.45g,7.35mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.41g,13.51mmol)、三乙胺(0.54ml,7.35mmol)、4-二甲基氨基吡啶(一鋼鏟尖)、二氯甲烷(60ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(5/5/0.1)乙酸乙酯/石油醚/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.79mg(產(chǎn)率77％)1HNMR(CDCl3):1.45(s,9H)；1.72(m,2H)；3.27(m,3H)；3.47-3.53(M,4H)；3.65(se,1H)；3.73(s,2H)；7.24-7.33(M,5H).化合物42b:1-芐基羰基高哌嗪按照與制備化合物2b的方法并由下列試劑制備化合物42b化合物42a(1.76g,5.53mmol)、三氟乙酸(6ml)、二氯甲烷(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量1.04g(產(chǎn)率87％)1HNMR(CDCl3):1.71(t,6.0Hz,1H)；1.81(t,6.0Hz,1H)；2.80(m,3H)；2.95(t,5.4Hz,1H)；7.22-7.34(M,5H).化合物42c:1-苯乙基-高哌嗪按照與制備化合物3a相同的方法并由下列試劑制備化合物42c化合物42b(1.01g,2.63mmol)、氫化鋰鋁(7ml的1M四氫呋喃溶液，14mmol)、四氫呋喃(20ml)。反應(yīng)粗產(chǎn)物利用以(90/10/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.43mg(產(chǎn)率46％)1HNMR(DMSO):1.84(m,2H)；2.66(se,8H)；2.85(se,1H)；2.98(M,4H)；7.07-7.37(M,5H).化合物42按照制備化合物36的方法并由下列試劑制備化合物42化合物42c(0.40g,1.56mmol)、丁基鋰(1.2ml的1.6M己烷溶液，1.87mmol)、化合物36d(0.63g,1.56mmol)、四氫呋喃(20ml)。粗產(chǎn)物利用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合液洗脫的快速層析純化。所得產(chǎn)量0.63mg(產(chǎn)率90％)將化合物溶于甲醇中并用富馬酸處理以制得相應(yīng)的富馬酸鹽。后者用乙醚重結(jié)晶。元素分析C26H37N5O2-C4H4O4-0.6H2O計(jì)算值C63.47；H7.28；N12.34；實(shí)測(cè)值C63.63；H7.50；N12.34；質(zhì)量(DCI/NH3):452(MH+)、248、205IR(KBr):3408、1645、1497、1355、12301HNMR(DMSO):1.83(se,2H),2.33(s,3H),2.63(se,4H),2.75(se,6H),2.79(se,2H),2.98(se,4H),3.50(t,5.9Hz,2H),3.55(se,2H),3.73(s,3H),6.57(s,2H),6.79(d,8.8Hz,1H),7.06(se,1H)；7.10(d,8.8Hz,1H)；7.15-7.28(M,5H),8.00(s,1H).熔點(diǎn)131℃從結(jié)合試驗(yàn)、對(duì)5HT1D激動(dòng)劑(如5羥色胺、舒馬坦或5-CT)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(毛喉素刺激)抑制作用的拮抗性研究以及對(duì)克隆的人體5HT1Dα和5HT1Dβ受體的試驗(yàn)都表明本發(fā)明衍生物是有效的5HT1D受體拮抗劑。人體5HT1Da和5HT1Db受體以M.Hamlin和M.Metcalf，分子藥理學(xué)，40,143(1991)和Weinshenk等人，美國(guó)科學(xué)院院報(bào)，89,3630(1992)中公開的序列進(jìn)行了克隆。上述受體的瞬時(shí)基因轉(zhuǎn)染和永久基因轉(zhuǎn)染是在Cos-7和CHO-K1細(xì)胞系中使用電穿孔儀進(jìn)行的。表達(dá)人體5HT1A受體的HelaHA7細(xì)胞系來(lái)源于Tulco(DukeUniv.,Durham,N.C.美國(guó))并按照Fargin等人在“生物化學(xué)雜志”264,14848(1989)中公開的方法進(jìn)行培養(yǎng)。本發(fā)明衍生物與人體5HT1Da、5HT1Db和5HT1A受體的結(jié)合性試驗(yàn)采用了P.Pauwels和C.Palmier(神經(jīng)藥理學(xué)，33,67,1994)描述的方法。用作結(jié)合性試驗(yàn)的培養(yǎng)基包括0.4ml的細(xì)胞膜制品、0.05ml的氚標(biāo)記配體[用于5HT1Da和5HT1Db受體的[3H]-5CT(終濃度2nM)和用于5HT1A受體的[3H]-8OH-DPAT(終濃度1nM)]和0.05ml的待測(cè)化合物(終濃度0.1nM-1000nM)或10μM(終濃度)5羥色胺(5HT1Da和5HT1Db)或1μM(終濃度)的螺噁群(5HT1A)。由人體5HT1Db受體介導(dǎo)的對(duì)環(huán)AMP形成(毛喉素刺激的)的抑制試驗(yàn)是采用按已知技術(shù)用受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(P.Pauwels和C.Palmier,神經(jīng)藥理學(xué)，33,67,1994；細(xì)胞藥理學(xué)，2,183,1995；細(xì)胞藥理學(xué)2,49,1995；歐洲藥理學(xué)雜志，(分子藥理學(xué))290,95,1995)完成的。本發(fā)明所包含的芳基哌嗪衍生的新化合物是有效的和選擇性的5HT1D受體拮抗劑，并且有對(duì)人體5HT1D受體比對(duì)5HT1A、5HT1C、5HT2、α1、α2和D2選擇性更強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。此外，本發(fā)明的衍生物能夠抑制由兔隱靜脈環(huán)內(nèi)的5-羥色胺誘發(fā)的收縮，還可以拮抗豚鼠大腦切片內(nèi)由5-氨甲酰基-色胺(5CT)引起的5-羥色胺釋放抑制作用。上述兩種藥理學(xué)模型通常被認(rèn)為與5HT1D受體的功能鑒定極為相關(guān)，并且在使用本發(fā)明化合物的情況中都能夠證實(shí)它們?cè)谑荏w水平上的拮抗活性。本發(fā)明衍生物因其新的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新的生物特性而明顯區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)。事實(shí)上，如下面對(duì)比試驗(yàn)(表1)所表示的，本發(fā)明產(chǎn)物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)(專利申請(qǐng)F(tuán)R9408981)的對(duì)比結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明產(chǎn)物出乎意料的優(yōu)越性。表1<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="666">Ki(nM)1Dα1Dβ1A無(wú)Z1*34018450Z1=CH2-CH2**2.11.93500</table></tables>*法國(guó)專利申請(qǐng)9408981中的化合物**本發(fā)明所述化合物(實(shí)施例1)上述說(shuō)明性的對(duì)比結(jié)果表明本發(fā)明衍生物所具有的優(yōu)越性是其對(duì)5HT1D受體，尤其是對(duì)5HT1Da受體比對(duì)5HT1DA受體的親和性更高、選擇性更好。本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的上述5HT1D受體拮抗劑所具有的新的并且是預(yù)料之外的特性在對(duì)患中樞神經(jīng)疾病患者的治療中特別有益并且有效。因此，本發(fā)明還包括給予有效劑量的式Ⅰ化合物的用于治療這種患者的方法。并且，5HT1Da和5HT1Db受體介導(dǎo)的環(huán)化酶拮抗作用的試驗(yàn)證明表1中例舉的本發(fā)明說(shuō)明性實(shí)例對(duì)5HT1Da和5HT1Db受體而言都是強(qiáng)的沉默的拮抗劑。上述特性顯然證明了本發(fā)明衍生物的獨(dú)特生物學(xué)特點(diǎn)，特別是當(dāng)這些數(shù)據(jù)在同等條件下與GR-127935中公開的作為5HT1Da受體激動(dòng)劑的衍生物(參見Pauwels和Colpaert，神經(jīng)藥理學(xué)，34,235,1995)目比時(shí)更加突出。此外，本發(fā)明衍生物還能夠調(diào)控被5HT1Dβ受體基因和5HT1Da受體基因轉(zhuǎn)染并受到激素介質(zhì)(例如5羥色胺)刺激的C6型膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。例如，本發(fā)明的化合物例能夠抑制被標(biāo)記的胸腺嘧啶的摻入(由0.1μM舒馬坦刺激)并且具有10-100nM的IC50值(P.Pauwels等人在《神經(jīng)化學(xué)雜志》中公開的方法)。因此，本發(fā)明化合物還適用于這類與細(xì)胞增殖有關(guān)的癌癥和其他疾病的治療。本發(fā)明還包括含有與一種或多種治療劑結(jié)合的作為活性組分的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的生理可接受鹽的藥物組合物，所述治療療例如抗抑郁藥，如三環(huán)類抗抑郁藥(諸如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪)；單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、摩氟苯胺、苯乙肼或反苯環(huán)丙胺)；5羥色胺再攝取抑制劑(例如三氟戊肟胺、舍曲林、氟西汀、帕羅西丁或西酞普蘭)；5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如米那普侖)；或α2拮抗劑(例如米安色林、米爾塔扎平、司普替林、吡烷酮醋胺、effaroxan、氟洛克生)。本發(fā)明的衍生物或它們的生理可接受鹽也可以以與一種5HT1A受體拮抗劑(例如吲哚洛爾、WAY100135、UH-301或WAY-100635)相結(jié)合的藥物組合物形式給藥。這種結(jié)合也包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明的主題還包括含有作為活性組分的式Ⅰ化合物或其一種可藥用鹽的與適當(dāng)賦形劑混合或結(jié)合的藥物組合物。這些組合物可以例如是固體或液體的組合物形式(如乳劑、洗劑或膏霜?jiǎng)?。作為口服給藥的固體組合物可采用片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊、扁囊劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的活性組分與一種或多種惰性稀釋劑，例如淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化硅，在氬氣流下進(jìn)行混合。上述組合物還可以包括除稀釋劑外的其他物質(zhì)，例如一種或多種如硬脂酸鎂或滑石的潤(rùn)滑劑、著色劑、包衣物(糖包衣片劑)或釉料。作為口服給藥的液體組合物可采用含有惰性稀釋劑例如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油的可藥用溶液、混懸液、乳液、糖漿劑和酏劑。上述組合物也可包括除稀釋劑外的其他物質(zhì)，例如濕潤(rùn)劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑或穩(wěn)定物。適宜腸胃外給藥的滅菌組合物可優(yōu)選是含水或不含水的溶液、懸浮液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用的是水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(優(yōu)選橄欖油)、注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)或其他適宜的有機(jī)溶劑。上述組合物也可以包含輔劑，優(yōu)選濕潤(rùn)劑、等滲劑、乳化劑、分散劑或穩(wěn)定劑。滅菌可以是例如除菌過(guò)濾、組合物中摻入滅菌劑、照射處理或加熱的多種方式。還可將組合物制成使用時(shí)才溶解在無(wú)菌水或任何其他注射用無(wú)菌介質(zhì)中的固體滅菌組合物。直腸給藥的組合物是除活性化合物外還包括例如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的賦形劑在內(nèi)的栓劑或直腸用膠囊。表皮給藥的組合物可以例如是膏霜?jiǎng)⑾磩?、洗眼劑、漱口劑、滴鼻劑或氣霧劑。劑量隨所需效果、治療時(shí)間和給藥途徑而定；它們通常介于0.001g-1g(優(yōu)選介于0.005g-0.25g)/天，成人優(yōu)選以口服形式并以活性組分為0.1mg-500mg，尤其1-50mg的單位劑量服用。通常，醫(yī)生將根據(jù)待治療患者的年齡、體重和其他具體因素來(lái)決定適宜的劑量。下列制劑例用于說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物[在下列制劑例中，術(shù)語(yǔ)“活性組分”代表一種或多種(通常是一種)本發(fā)明式Ⅰ化合物]片劑片劑可通過(guò)直接壓片或濕法制粒法制備。直接壓片法是優(yōu)選的，但它并不適宜所有的情況，這取決于活性組分的劑量和物理特性。A-直接壓片mg/片活性組分10.0微晶纖維素B.P.C89.5硬脂酸鎂0.5100.00將活性組分用開孔為250μm的篩來(lái)篩分并與賦形劑混合，然后用6.0mm的沖模壓片。還可以通過(guò)改變壓片的重量和采用合適的沖模來(lái)制備具有不同機(jī)械抗力的片劑。B-濕法制粒mg/片活性組分10.0乳糖Codex74.5淀粉Codex10.0預(yù)膠凝的玉米淀粉Codex5.0硬脂酸鎂0.5壓制的重量100.0將活性組分用250μm的篩來(lái)篩分并且與乳糖、淀粉和預(yù)膠凝淀粉混合。混合的粉末用純水濕潤(rùn)、制成顆粒、篩分并與硬脂酸鎂混合。所得含潤(rùn)滑劑的顆粒以直接壓片方式制成片劑。還可以利用適宜的成膜材料，例如甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素，通過(guò)常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行片劑包衣。也可用糖包衣片劑。膠囊mg/膠囊活性組分10.0*淀粉150089.5硬脂酸鎂Codex0.5填充的重量100.00*來(lái)源于英國(guó)ColorconLtd.,Orpington,Kent的可直接壓片形式的淀粉。將活性組分用250μm的篩來(lái)篩分并與其他物質(zhì)混合。用適宜的填充機(jī)械將該混合物裝入No.2硬明膠膠囊中。還可以通過(guò)改變填充重量以及如需要可改變膠囊大小以制備其他劑量單位。糖漿劑mg/5ml劑量活性組分10.0蔗糖Codex2750.0甘油Codex500.0緩沖劑)矯味劑)著色劑)適量至防腐劑)蒸餾水5.0將活性組分、緩沖劑、矯味劑、著色劑和防腐劑溶解在部分水中并加入甘油。余下的水加熱至80℃并將蔗糖溶解在其中，然后冷卻。將兩種溶液結(jié)合并調(diào)整體積并混合。過(guò)濾所得糖漿以使其澄清。栓劑活性組分10.0mg*WitepsolH15調(diào)至1.0g*歐洲藥典AdepsSolidus的商品名。將活性組分制成WitepsolH15的懸浮液并傾入適當(dāng)?shù)膸в?g栓劑模型的機(jī)械中。靜脈內(nèi)給藥的液體g/L活性組分2.0注射用水Codex調(diào)至1000.0加入氯化鈉以調(diào)節(jié)溶液張力，并通過(guò)加入酸或稀堿或適當(dāng)?shù)木彌_鹽以使pH值達(dá)到最穩(wěn)定和/或利用活性組分的溶解。該溶液經(jīng)制備、澄清后裝入大小適宜的瓶中并通過(guò)融熔玻璃來(lái)封口。將該液體在熱高壓釜中經(jīng)過(guò)一個(gè)適當(dāng)?shù)难h(huán)來(lái)滅菌。滅菌還可以通過(guò)過(guò)濾使溶液滅菌并在無(wú)菌條件下灌裝到無(wú)菌的瓶中。溶液可在氣體氛中灌裝到瓶中。吸入用藥筒g/藥筒微粉化的活性組分1.0乳糖Codex39.0將活性組分在流能研磨機(jī)中微粉化并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)顆粒，然后與片劑用乳糖在高能混合器中混合。用適當(dāng)?shù)哪z囊填充機(jī)將粉狀混合物裝入No.3硬明膠膠囊中。該藥筒中的內(nèi)容物借助于粉末吸入器來(lái)給藥。帶有計(jì)量閥的壓式氣溶膠mg/劑量1罐微粉化的活性組分0.500120mg油酸Codex0.05012mg可藥用三氯氟甲烷22.255.34mg可藥用二氯二氟甲烷60.9014.62mg將活性組分在流能研磨機(jī)中微粉化并將其變成細(xì)顆粒。將油酸在10-15℃下與三氯氟甲烷混合并將粉碎的藥物在具有高剪切效率的混合器中加至上述溶液中。然后將懸浮液按計(jì)算量加入到鋁質(zhì)氣霧罐中，其上裝有可釋放85mg懸液之劑量的計(jì)量閥；再將二氯二氟甲烷通過(guò)閥門注入到該罐中。權(quán)利要求1．式Ⅰ所示的化合物其中，R1代表氫或直鏈或支鏈的含有1-6個(gè)碳原子的烷基；Z2代表O、NH、CH2O或CH2NH；R2和R3相同或不同，并代表氫或選自直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、硫醚、腈基、三氟甲基或鹵素(F、Cl、Br、I)，或當(dāng)R2和R3相鄰時(shí)一起形成5-或6-元環(huán)以構(gòu)成如萘基、四氫萘基、苯并吡喃或苯并二噁烷；X-Y代表NCH2、CH-CH2、C=CH、N或NCH2CH2；Z1代表-(CH2)n-、-(CH2)nCO-、-CO-、-CO(CH2)n-、-SO2-、-SO2(CH2)n-、-O(CH2)n-、-O(CH2)nCO-、-OCO-、-NH(CH2)n-、-NH(CH2)nCO-、-NHCO-、-NHCO(CH2)n-、-NH(CH2)nSO2-、-NHSO2-、-NHSO2(CH2)n-、-CH=CHCO-、-CCCO-、-(CH2)nSO2-、-O(CH2)nSO2-；在X-Y代表CH-CH2的特定情況下，Z1還可以代表-O-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、-OCONH-、-NHCOO-、-NHCONH-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nO-、-CO(CH2)nNH-、-NH(CH2)nO-、-NH(CH2)nNH-、-O(CH2)nNH-、-O(CH2)nO-、-CO(CH2)nO-、-SO2(CH2)nNH-、-SO2(CH2)nO-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)nCONH-、-O(CH2)nSO2NH-、-O(CH2)nCONH-、-NH(CH2)nSO2NH-、-NH(CH2)nCONH-、-NHCO(CH2)nNH-、NHSO2(CH2)nNH-，其中的n代表1-6的整數(shù)，在X-Y代表CH-CH2或C=CH的特定情況下，Z1也可以是-CH=CH-、-CC-；Ar1代表芳香基(苯基、萘基或吡啶基)，該芳基可被例如一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙基、苯基、芐基、含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、巰基、烷氧基(OR4)、硫醚(SR4)基、硝基(NO2)、腈基(CN)、氨基(NH2或NR4R4’)、胺衍生物(NHCOR4、NHSO2R4、NHCONR4R4’、NHCO2R4、NHSO2NR4R’4)、鹵素(氟、氯、溴或碘)、羰基(COH、COR4、COOR4、CONR4R’4)、或含有1-4個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的任選取代的雜環(huán)例如5元雜環(huán)的取代基多樣取代，或該芳基被兩個(gè)位于相鄰碳原子上并且與所連芳基形成環(huán)的取代基取代，或者是Ar-Z1代表通過(guò)飽和碳原子與X鍵合的四氫萘基；R4代表含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R’4代表氫或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；以及它們用于治療的生理可接受的鹽、水合物、溶劑化物和生物前體；它們的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及它們外消旋形式的混合物。2．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其如式Ⅰa所示其中，Ar1、Z1、X-Y、Z2和R1如權(quán)利要求1中所述并且R2代表氫、甲基、甲氧基或氯。3．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于Z2表示O或NH。4．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于Z2表示CH2O或CH2NH。5．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于X-Y表示N-CH2。6．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于X-Y表示CH-CH2或C=CH。7．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于Z1表示-(CH2)n-、CO(CH2)n、SO2(CH2)n、O(CH2)n-、NH(CH2)n、NHCO(CH2)n。8．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于Z1表示(CH2)nCO、CO、O(CH2)nCO、NH(CH2)nCO或CH=CHCO。9．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于Z1表示SO2、(CH2)nSO2、O(CH2)nSO2或NH(CH2)nSO2。10．權(quán)利要求1中的化合物，其特征在于X-Y表示CH-CH2并且Z1表示O、NH、CONH、SO2NH、OCONH、NHCOO、NHCONH、(CH2)nNH、(CH2)nO、NH(CH2)nO、O(CH2)nNH、NH(CH2)nNH、CO(CH2)nNH或CO(CH2)nO。11．制備Ar1、Z1、X-Y、R1、R2和R3具有上述含義并且Z2表示CH2O或CH2NH的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于將式Ⅱ的中間體其中Ar1、Z1和X-Y具有上述含義并且Y’代表例如鹵素(氯、溴或碘)、甲苯磺?；⒓谆酋；蛉谆酋；碾x去基團(tuán)，與式Ⅲ所示的芳基哌嗪在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的存在下進(jìn)行縮合其中X’代表O或NH并且R1、R2和R3具有上述含義。12．制備Ar1、Z1、X-Y具有上述含義并且Z2表示O或NH的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求11中的式Ⅲ中間體，和式Ⅳ芳基哌嗪其中Ar1、Z1、X-Y具有上述含義，與式Ⅻ的親電試劑進(jìn)行縮合其中X1和X2代表例如鹵素(優(yōu)選氯)、O-烷基(優(yōu)選OCCl3)、琥珀酰亞胺基、鄰苯二甲?；蜻溥蚧碾x去基團(tuán)。13．制備X為氮的式Ⅰ化合物的方法其特征在于將式ⅩⅩⅪ的中間體其中Z2、R1、R2和R3具有上述含義并且X-Y為N、NCH2、或NCH2CH2，與式ⅩⅦ親電試劑縮合Ar1-Z1-L(ⅩⅦ)其中Ar1和Z1如上所述，并且L表示離去基團(tuán)，對(duì)該離去基團(tuán)以及試驗(yàn)條件(進(jìn)行縮合)的選擇將依據(jù)Z1的性質(zhì)而定。14．制備Ar1、X-Y、Z1、Z2具有上述含義并且R1為氫的式Ⅰ產(chǎn)物的方法，其特征在于R1為叔丁氧羰基的式Ⅰ化合物中在酸性介質(zhì)中水解。15．含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物作為活性組分并與可藥用載體結(jié)合的藥物組合物其作為藥物。16．含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物作為活性組分并與可藥用載體結(jié)合的藥物組合物，其用于抑郁和強(qiáng)迫性疾病的治療和預(yù)防。17．含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物作為活性組分并與可藥用載體結(jié)合的藥物組合物，其用于治療和預(yù)防焦慮、恐慌發(fā)作、精神分裂癥、進(jìn)攻性、食欲過(guò)盛、酒精中毒、疼痛和例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病的神經(jīng)變性疾病。18．含有權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物作為活性組分并與可藥用載體結(jié)合的藥物組合物，其用于治療和預(yù)防癌癥。19．含有權(quán)利要求13-16中的任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于其另外含有至少一種聯(lián)用的具有抗抑郁活性的第二活性組分，特別是米那普侖和/或5HT1A拮抗劑。全文摘要式Ⅰ化合物,其中R文檔編號(hào)A61P25/24GK1214047SQ9719312公開日1999年4月14日申請(qǐng)日期1997年2月3日優(yōu)先權(quán)日1996年2月2日發(fā)明者S·哈拉茨,C·朱蘭德－勒布倫,P·保威爾斯,P·肖賓,M·馬里恩申請(qǐng)人:皮埃爾法博赫藥品公司