專利名稱：含有氯吡格雷和一種抗血栓形成藥活性成分的新的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是一種由氯吡格雷和阿司匹林組成的具有抗血小板凝集活性的活性成分的新的組合，以及含有它們的藥物組合物。
構(gòu)成該組合物的活性成分以其游離態(tài)或其一種藥學(xué)可接受鹽的形式存在。
在過去的十年里，人們對于血小板在與動脈粥樣硬化相關(guān)疾病(心肌梗塞形成，絞痛，大腦疾病發(fā)作，外周動脈病，等等)的進展中所起的作用的研究顯示出極大的興趣。已經(jīng)證明的血小板在動脈血栓形成中的作用使開發(fā)了幾種抑制血小板這些功能的藥物，而對于ADP在血栓形成過程中起基本作用的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致開發(fā)出了噻氯匹定，這是一種有潛力的抗血栓形成藥物。這種噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物公開于專利FR 73 03503。噻氯匹定選擇性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板凝集以及ADP介導(dǎo)的其它拮抗劑引起的血小板凝集[Feliste等，血栓研究(Thromb.Res.),1987,48,403-415]。
在多中心雙盲臨床研究中，證明噻氯匹定在預(yù)防血管意外傷害高?；颊叽竽X疾病發(fā)作中明顯比阿司匹林或安慰劑更有效(Gent等，Lancet,1989,8649,1215-1220；Hass等，N.Eng.J.Med.,1989,321,501-507)。也證明其對于中心或外周血管意外傷害高危患者明顯比安慰劑更有效(Janzon等，Scand.J.Int.Med.,1990,227,301-308)。
盡管至今已知阿司匹林和噻氯匹定通過兩種不同的機理作用，進行了一些研究來比較這兩種藥物的有效性，但是只是最近一些研究建議與阿司匹林結(jié)合施用噻氯匹定以代替目前對于移植金屬血管內(nèi)膜修復(fù)患者不好的治療效果在急性血栓形成方面特別令人感興趣(Van Belle等，Cor.Art.Dis.,1995,6,341-345)。
專利FR 75 12084要求保護噻氯匹定和阿司匹林的組合作為賦予血動力學(xué)作用的抗血小板凝集的用途，其定性和定量上都比單獨的噻氯匹定優(yōu)越得多。這些結(jié)果借助于通過測定ADP或膠原誘導(dǎo)的血小板凝集進行的與血小板凝集抑制性質(zhì)相關(guān)的藥學(xué)研究被證明。獲得的這些結(jié)果預(yù)計了噻氯匹定與阿司匹林的組合在尤其是在外科手術(shù)之后出現(xiàn)的一些類型的急性血栓形成中的治療學(xué)上的重要性，但還不足以從中得出對動脈粥樣硬化疾病或動脈內(nèi)膜切除術(shù)或進行金屬血管內(nèi)膜修復(fù)術(shù)中的血管意外傷害的第二預(yù)防作用的指示法。
此外已知，抗血小板凝集劑的其它組合例如阿司匹林-雙嘧達莫的組合，是在預(yù)防患者腦血管意外傷害或發(fā)生血管分路閉合的研究中針對于單獨的雙嘧達莫或阿司匹林的臨床研究的主題。這些研究的結(jié)論是阿司匹林-雙嘧達莫的組合在大腦動脈栓塞局部缺血或趨向于血栓形成的第二預(yù)防作用中不比用單獨的雙嘧達莫或單獨的阿司匹林產(chǎn)生任何顯著的改進作用(Acta..Neurol.Scand.,1987,76(6),413-421；血栓(Thrombosis),1994,AlertNo.12；血栓，1994,Alert No.9；血栓，1993,Alert No.9；血栓，1993,AlertNo.2)。
今天，冠狀動脈和頸動脈水平上的金屬血管內(nèi)膜修復(fù)術(shù)可以被認為是預(yù)防和治療中心和外周血管意外傷害中一個重要的治療上的進展。然而因為其金屬性質(zhì)，這些修復(fù)術(shù)具有潛在的親血栓形成作用，現(xiàn)在基本上借助于抗血栓劑和主要的抗血小板凝集劑來防止這種作用。
作為另一種噻吩并吡啶衍生物的公開于EP099802的氯吡格雷也被證實是一種有潛力的抗凝血劑，其作用機理與噻氯匹定相同(Savi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,269,772-777；Herbert等，新血管藥物研究(Cardiovasc.Drug Rev.),1993,11,180-198)。
其應(yīng)用對于一些病態(tài)例如心血管和腦血管系統(tǒng)的疾病是有益的，所述疾病例如與動脈粥樣硬化或與糖尿病相關(guān)的血栓栓塞疾病，例如不穩(wěn)定性絞痛，大腦疾病發(fā)作，血管成形術(shù)后的再狹窄，動脈內(nèi)膜切除術(shù)或金屬動脈內(nèi)膜修復(fù)術(shù)，與栓塞后的再栓塞，與梗塞形成，與局部缺血起源的癡呆，與外周動脈疾病，與血滲析，與心房纖維性顫動相關(guān)的或與應(yīng)用血管修復(fù)術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)期間相關(guān)的，或與穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的絞痛相關(guān)的血栓栓塞疾病。
根據(jù)使用的凝集劑，氯吡格雷在動物和人體內(nèi)的功效比噻氯匹定高大約10-50倍。而且與后者不一樣，氯吡格雷實際上具有即刻抗凝集活性，其在給藥后15分鐘內(nèi)出現(xiàn)抗凝集活性，而噻氯匹定為了達到功效，需要以高得多的劑量至少3天延長給藥。而且與噻氯匹定不同，氯吡格雷可以靜脈途徑給藥，而且通過該途徑具有與通過口服途徑獲得的效果完全相等的抗凝集作用(Herbert等，心血管藥物研究，1993,11,180-198)。而只能通過口服途徑給藥的噻氯匹定卻未產(chǎn)生這種情況。
令人非常吃驚和出人意料的是，證明本發(fā)明氯吡格雷-阿司匹林組合產(chǎn)生這兩種活性成分的協(xié)同作用。該作用與兔血小板與膠原的凝集有關(guān)，其特征在于ADP和花生四烯酸的新陳代謝機制，膠原由于其連接依賴性而是唯一的可以使用的凝集劑。
此外，關(guān)于在兔的連接頸動脈和頸靜脈的導(dǎo)管中植入的形成血栓的表面(絲線)的植入所誘導(dǎo)的形成動脈源血栓發(fā)現(xiàn)了類似的協(xié)同作用。
本發(fā)明組合物不會由于放血時間延長而增大出血的可能性，而且毒性很低。其毒性與其作為治療這些疾病和治療上述血栓源疾病的藥物的用途相適應(yīng)。
本發(fā)明組合物可以配制成用于對包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥的藥物組合物，用于治療上述疾病。
根據(jù)本發(fā)明，可以以藥學(xué)可接受鹽的形式施用氯吡格雷和阿司匹林。
這些鹽是藥學(xué)上常用的鹽，例如乙酸鹽，苯甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，2,5-二羥基苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，月桂基磺酸鹽，氫醌磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
在下文中，氯吡格雷的量和阿司匹林的量以等量的沒有成鹽的游離形式的氯吡格雷和阿司匹林表示。
有益的是，本發(fā)明組合物含有的氯吡格雷和阿司匹林的摩爾比(阿司匹林/氯吡格雷)在2.5和11.5之間，優(yōu)選在5和9之間，更優(yōu)選在7和8之間。
本發(fā)明組合物可以以要治療的哺乳動物的每千克體重0.1-100mg氯吡格雷或阿司匹林的日劑量使用。
對于人來說，根據(jù)要治療的對象的年齡和治療的類型預(yù)防或治愈，各成分的日劑量可以在每天1-500mg范圍內(nèi)變化。
在本發(fā)明藥物組合物中，一般以每單位劑量含有0.1-500mg所述活性成分的劑量單位配制活性成分。
因此本發(fā)明的目的是含有氯吡格雷和阿司匹林的組合為活性成分的藥物組合物。優(yōu)選制備可通過口服或腸胃外途徑給藥的組合物。
在用于口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以以與常規(guī)藥物載體混合的用于給藥的單位形式對動物和對人給藥。合適的給藥單位形式包括用于口服給藥的形式，例如片劑，明膠膠囊，粉劑，粒劑和口服溶液或懸浮液，用于舌下或口腔含化給藥的形式，用于皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式和用于直腸給藥的形式。
當制備片劑形式的固體組合物時，主要活性成分與例如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石粉，阿拉伯膠等這樣的藥物賦形劑混合。片劑可以用蔗糖或其它合適的材料包衣，或者可以處理片劑使其具有緩釋活性，使其持續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。
明膠膠囊形式的制劑通過將活性成分與一種稀釋劑混合和通過將得到的混合物倒入軟的或硬明膠膠囊中來獲得。
糖漿或酏劑形式的制劑可以含有活性成分和一種優(yōu)選沒有熱量的甜味劑，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，以及味覺增強劑和合適的著色劑。
水可分散的粒劑或粉劑可以含有與分散劑或濕潤劑，或懸浮劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或矯味劑混合的活性成分。
對于直腸給藥，采用由在直腸溫度下融化的粘合劑，例如可可脂或聚乙二醇制備的栓劑。
對于腸胃外，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥，使用水懸浮液，等滲鹽水溶液，滅菌和可注射溶液，其中含有藥學(xué)相容的分散劑和/或濕潤劑，例如聚乙二醇或丁二醇。
活性成分也可以視具體情況而定與一種或幾種載體或添加劑配制成微膠囊形式。
組合的活性成分也可以以與環(huán)糊精例如α-,β-或γ-環(huán)糊精，2-羥基丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精復(fù)合的形式存在。
當本發(fā)明組合物通過腸胃外和/或口服途徑對人給藥時，優(yōu)選氯吡格雷的日劑量是50-100mg，阿司匹林的日劑量是100-500mg。
注意，根據(jù)本發(fā)明，氯吡格雷和阿司匹林二者都可以通過口服途徑給藥，或者二者都通過腸胃外途徑給藥，或者一種通過口服途徑給藥(優(yōu)選阿司匹林)，另一種通過腸胃外途徑給藥(優(yōu)選氯吡格雷)。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，通過腸胃外和/或口服途徑對人給藥的氯吡格雷的日劑量在65-100mg之間，在65-85mg之間更好，通過腸胃外途徑給藥的阿司匹林的日劑量在200-400mg之間，在315-335mg之間更好。
優(yōu)選的是，在這種情況下氯吡格雷的劑量是每天75mg，阿司匹林的劑量是每天325mg。
本發(fā)明活性成分的組合是藥物研究的主題。如上所述，針對用膠原凝集兔血小板的試驗進行研究(Born等，J.Physiol.,1963,168,178-95)。簡要地說，通過口服途徑用噻氯匹定(100mg/kg/天)對2.5-3kg新西蘭兔治療3天，或者通過靜脈內(nèi)途徑用氯吡格雷(10mg/kg)治療。最后一次給藥后1小時，用阿司匹林(1mg/kg)靜脈內(nèi)途徑處理動物。
給藥阿司匹林5分鐘后，用乙醚麻醉動物，并且從耳中動脈采取2ml血樣，并與0.2ml 3.8％檸檬酸鈉水溶液混合。將血樣在15℃以500g離心10分鐘，獲得富血小板血漿。然后借助于通過將抗凝血樣離心(3000g,15分鐘)獲得的低血小板的血漿，將血小板數(shù)目調(diào)節(jié)至106細胞/μl。
根據(jù)Born的方法(Born等，J.Physiol.,1963,168,178-95)借助于雙道凝集測試儀(Chrono Log)，在37℃，攪拌下(900rpm)，測定血小板的凝集作用。血小板的凝集作用是膠原(12.5μg/ml)誘發(fā)的。
根據(jù)Umetsu等所述(Thromb.Haemostas.,1978,39,74-83)，關(guān)于在兔的頸動脈和頸靜脈之間植入的動靜脈分路中存在的絲線上的血栓形成，測定氯吡格雷或噻氯匹定與阿司匹林組合的抗血栓作用。簡要地說，通過口服途徑用噻氯匹定(100mg/kg/d)對2.5-3kg新西蘭兔治療3天，或者通過靜脈內(nèi)途徑用氯吡格雷(10mg/kg)治療。
通過皮下給予戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉動物。在右頸動脈和左頸靜脈之間放入含有5cm長絲線的與6cm長中心部分(內(nèi)徑0.9mm)連接的12cm長(內(nèi)徑0.6mm；外徑0.9mm)的兩個聚乙烯管。最后給藥噻氯匹定或氯吡格雷1小時后用阿司匹林(1mg/kg)靜脈內(nèi)途徑處理動物。然后放入分路的中心部分，然后在血液在分路中循環(huán)20分鐘后去除。然后測定絲線上存在的血栓的重量。
表1所示的結(jié)果表明，通過靜脈內(nèi)途徑對兔給予單一劑量的氯吡格雷(10mg/kg)或阿司匹林(1mg/kg)，抑制膠原誘發(fā)的血小板凝集。對于膠原誘發(fā)的血小板凝集，口服途徑給藥噻氯匹定(100mg/kg/天)三天，也顯示出顯著的抑制效果。
在所有的情況下，對于膠原誘發(fā)的血小板凝集，氯吡格雷和阿司匹林的結(jié)合給藥都產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用。也就是說，當組合給藥這些產(chǎn)品時，獲得的抗凝集效果總是大于兩種試驗產(chǎn)品分別獲得的效果的簡單加和。
與獲得的噻氯匹定和阿司匹林的抗凝集效果之間所發(fā)現(xiàn)的簡單加和效果相比，以及與專利FR73 03503中所要求保護的效果相比，該活性完全是新的和意料之外的。
以相同的方式，氯吡格雷的抗血栓活性通過與阿司匹林的組合而加強。在這些條件下，關(guān)于膠原誘發(fā)的血小板凝集，發(fā)現(xiàn)了顯著的協(xié)同作用(表2)。
表1單獨或組合產(chǎn)品對膠原誘發(fā)的兔血小板凝集的作用
表中給出的值是5個試驗±標準誤差的平均值(n=5)。
表2單獨或組合產(chǎn)品對兔動靜脈分路中植入的絲線上動脈血栓形成的作用
(表中給出的值是5個試驗±標準誤差的平均值(n=5)。
權(quán)利要求
1．含有活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態(tài)或藥學(xué)可接受鹽的形式存在。
2．權(quán)利要求1的含有活性成分組合的藥物組合物，其中至少與一種藥學(xué)賦形劑組合。
3．權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中該組合物呈可通過腸胃外途徑或通過口服途徑給藥的形式。
4．上述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其特征在于氯吡格雷和阿司匹林以2.5-11.5，優(yōu)選5-9的阿司匹林/氯吡格雷摩爾比存在。
5．上述任一項權(quán)利要求用于治療血小板凝集誘導(dǎo)的病狀的藥物組合物，所述病狀包括穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的絞痛，心血管和腦血管系統(tǒng)疾病，例如與動脈粥樣硬化或與糖尿病相關(guān)的血栓栓塞疾病，例如不穩(wěn)定性絞痛，大腦疾病發(fā)作，血管成形術(shù)后的再狹窄，動脈內(nèi)膜切除術(shù)或金屬動脈內(nèi)膜修復(fù)術(shù)，或與栓塞后的再栓塞相關(guān)的血栓栓塞疾病，與梗塞形成，與局部缺血起源的癡呆，與外周動脈疾病，與血滲析，與心房纖維性顫動相關(guān)的或與應(yīng)用血管修復(fù)術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)期間相關(guān)的疾病。
6．上述任一項權(quán)利要求的藥物組合物在制備用于治療血小板凝集誘導(dǎo)的病狀的藥物方面的用途，所述病狀包括穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的絞痛，心血管和腦血管系統(tǒng)疾病，例如與動脈粥樣硬化或與糖尿病相關(guān)的血栓栓塞疾病，例如不穩(wěn)定性絞痛，大腦疾病發(fā)作，血管成形術(shù)后的再狹窄，動脈內(nèi)膜切除術(shù)或金屬動脈內(nèi)膜修復(fù)術(shù)，或與栓塞后的再栓塞相關(guān)的血栓栓塞疾病，與梗塞形成，與局部缺血起源的癡呆，與外周動脈疾病，與血滲析，與心房纖維性顫動相關(guān)的血栓栓塞或與應(yīng)用血管修復(fù)術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)期間相關(guān)的血栓栓塞疾病，所述治療包括對人每天給與1-500mg氯吡格雷和1-500mg阿司匹林，該劑量以游離形式的氯吡格雷和阿司匹林的當量定量表示。
7．權(quán)利要求6的用途，其中治療包括腸胃外和/或口服途徑每天給與50-100mg氯吡格雷和100-500mg阿司匹林。
8．權(quán)利要求6的用途，其中治療包括腸胃外和/或口服途徑每天給與65-100mg，優(yōu)選65-85mg氯吡格雷和200-400mg，優(yōu)選315-335mg阿司匹林。
9．治療血小板凝集誘導(dǎo)的病狀的方法，包括共同給與有效量的氯吡格雷和給與有效量的阿司匹林，給與的氯吡格雷和阿司匹林是游離態(tài)或藥學(xué)可接受鹽的形式。
10．權(quán)利要求9的方法，用于治療穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的絞痛，心血管和腦血管系統(tǒng)疾病，或施用血管修復(fù)術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)期間出現(xiàn)的疾病。
11．權(quán)利要求10的方法，用于治療與動脈粥樣硬化，與糖尿病相關(guān)的，與栓塞后的再栓塞，與梗塞形成，與局部缺血起源的癡呆，與外周動脈疾病，與血滲析，與心房纖維性顫動相關(guān)的血栓栓塞疾病。
12．權(quán)利要求11的方法，用于治療與動脈粥樣硬化和與糖尿病相關(guān)的選自不穩(wěn)定性絞痛，大腦疾病發(fā)作，血管成形術(shù)后的再狹窄，動脈內(nèi)膜切除術(shù)或金屬動脈內(nèi)膜修復(fù)術(shù)的血栓栓塞疾病。
13．權(quán)利要求9的方法，包括對人每天給與1-500mg氯吡格雷和1-500mg阿司匹林，該劑量以游離形式的氯吡格雷和阿司匹林的當量定量表示。
14．權(quán)利要求9的方法，包括對人腸胃外和/或口服途徑每天給與50-100mg氯吡格雷和100-500mg阿司匹林，該劑量以游離形式的氯吡格雷和阿司匹林的當量定量表示。
15．權(quán)利要求9的方法，包括對人腸胃外和/或口服途徑每天給與65-100mg，優(yōu)選65-85mg氯吡格雷和200-400mg，優(yōu)選315-335mg阿司匹林，該劑量以游離形式的氯吡格雷和阿司匹林的當量定量表示。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含活性成分組合的藥物組合物,其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林,這兩種成分以游離態(tài)或藥學(xué)可接受鹽的形式存在。
文檔編號A61K31/4353GK1211922SQ9719239
公開日1999年3月24日 申請日期1997年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月19日
發(fā)明者A·伯納特, J-M·赫伯特, P·薩特 申請人:薩諾費公司