專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有難溶于水的藥物、表面活性劑及固體基質(zhì)的藥物組合物，特別是涉及具有優(yōu)良的溶出性及口服吸收性的藥物組合物。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以用于醫(yī)療領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
當提供難溶于水的藥物制劑、特別是口服制劑的時候，將羥丙基甲基纖維素類聚合物和藥物固溶化，調(diào)制成固體分散體，例如，對于眾所周知具有優(yōu)良免疫抑制作用的、難溶于水的下述FK506(或FR-900506)同樣也提供了這類固體分散體(特開昭62-277321號)。

俗名他利莫司化學(xué)名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮但是，這些固體分散體的口服吸收性稍稍有些不規(guī)則的傾向。本發(fā)明的發(fā)明者們經(jīng)過悉心的研究，結(jié)果發(fā)明了即使在水中難溶的藥物(難溶于水的藥物)也具有優(yōu)良的溶出性和高吸收率和/或不規(guī)則程度小的吸收性等優(yōu)點的藥物組合物。
發(fā)明公開本發(fā)明是以含有難溶于水的藥物、表面活性劑及固體基質(zhì)的藥物組合物及其制造方法為要點。以下進行詳細說明。
可以適用于本發(fā)明藥物組合物的“難溶于水的藥物”，只要是對水難溶的藥物即可，例如以上述FK506為代表化合物的下述三環(huán)類化合物(I)或其可藥用鹽。

(式中R1及R2、R3及R4、R5及R6相鄰的各對是各自獨立的，a)代表2個相鄰的氫原子、或b)與結(jié)合的碳原子間也可以再形成一個鍵另外，R2也可以是烷基、R7代表氫原子、羥基、被保護的羥基、或烷氧基，或者也可以與R1一起代表氧代基，R8及R9分別獨立，代表氫原子或羥基，R10代表氫原子、烷基、被1個以上羥基取代的烷基、烯基、被1個以上羥基取代的烯基、或被氧代基置換的烷基，X代表氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或式-CH2O-所代表的基團，Y代表氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或式N-NR11R12或N-OR13代表的基團，R11及R12分別獨立，代表氫原子、烷基、芳香基或甲苯磺?；?，
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23分別獨立，代表氫原子或烷基，R20及R21分別獨立的代表氧代基、或者也可以是各個獨立的(R20a、氫原子)及(R21a、氫原子)、R20a及R21a是獨立的代表羥基、烷氧基、或式OCH2OCH2CH2OCH3代表的基團、或者R21a代表被保護的羥基、而且R20a及R21a也可以一起代表環(huán)氧化物環(huán)中的氧原子，n表示1或2。
除上述含意之外，進一步的Y、R10及R23和與它們結(jié)合的碳原子也可以連在一起表示飽和或不飽和的5元或6元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基團，其雜環(huán)基團也可以被選自烷基、羥基、被1個以上羥基取代的烷基、烷氧基、苯基及式-CH2Se(C6H5)所表示的基團中的1個以上的基團取代。
化合物(I)或可藥用鹽作為具有免疫抑制作用的物質(zhì)是眾所周知的(參照特開昭61-148181號公報、歐洲專利公開第0323042號)，特別是FK506應(yīng)用于心臟、肝臟、腎臟、骨髓、皮膚、角膜、肺臟、胰臟、小腸、肌肉、神經(jīng)、四肢等臟器移植的排斥反應(yīng)及各種自身免疫疾病的治療·預(yù)防等。
上述化合物(I)或其可藥用鹽可以采用與上述2個專利公報中所公開的相同的方法制得。特別是，通過培養(yǎng)鏈霉菌屬·tsukubaensis(streptomyces tsukubaensis)No.9993(微工研條寄第927號，F(xiàn)ERM-BP 927)或吸水鏈霉菌yakushimaensis亞種(streptomyces hygroscopicus subsp·yakushimaensis)No.7238(微工研條寄第928號，F(xiàn)ERM-BP 928)制得的三環(huán)化合物編號為FR-900506，F(xiàn)R-900520，F(xiàn)R-900523，F(xiàn)R-900525(特開昭61-148181號)。
首先，詳細說明通式(I)中使用的各定義及其具體例子，以及其優(yōu)選實施方式。
所謂“低級”如果沒有特別說明是指含有1-6個碳原子的基團。
作為“烷基”的優(yōu)選例可以是直鏈或支鏈脂肪族碳水化合物殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等低級烷基。作為“烯基”的優(yōu)選例子可以是含有1個雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族碳水化合物殘基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低級烯基。
作為“芳香基”的優(yōu)選例子可以舉出苯基、甲苯基、二甲苯基異丙苯基、三甲苯基、萘基等。
作為“被保護的羥基”中適合的保護基，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、丙基硫代甲基、異丙基硫代甲基、丁基硫代甲基、異丁基硫代甲基、己基硫代甲基等低級烷基硫代甲基類1-(低級烷基硫代)(低級)烷基，進一步的優(yōu)選C1-C4烷基硫代甲基，最優(yōu)選甲基硫代甲基；例如三甲硅烷基、三乙硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、三叔丁基硅烷等三(低級)烷基硅烷基，例如甲基-二苯基硅烷基、乙基-二苯基硅烷基、丙基-二苯基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基等低級烷基-二芳香基硅烷基等類三取代硅烷基，進一步的說優(yōu)選三(C1-C4)烷基硅烷基及C1-C4烷基二苯基硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲硅烷基及叔丁基-二苯基硅烷基；羧酸、磺酸及氨基甲酸衍生得到的脂肪族?；⒎枷阕艴；氨环枷阕寤鶊F取代的脂肪族?；弱；?。
脂肪族酰基，例如甲?；?、乙?；⒈；⒍□；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；?、羧乙?；Ⅳ缺；?、羧丁?；?、羧己?；瓤梢杂?個以上類似羧基的適當取代基的低級烷?；?，還例如環(huán)丙氧基乙酰基、環(huán)丁氧基丙?；h(huán)庚氧基丁?；?、氧基乙?；?、氧基丙?；ⅹ把趸□；?、氧基戊?；ⅹ把趸乎；瓤梢杂?個以上低級烷基類適當取代基的環(huán)(低級)烷氧基(低級)烷?；?，樟腦磺?；?，具有1個以上羧基或被保護的羧基等適當取代基的低級烷基氨基甲酰基等，例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲?；?、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲?；Ⅳ燃夯被柞；若?低級)烷基氨基甲酰基，或三甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?、三乙硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；⑹宥』坠柰榛已趸驶被柞；?、三甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲?；热?低級)烷基硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲?；缺槐Ｗo的羧基(低級)烷基氨基甲?；取?br> 作為芳香族?；睦涌梢耘e出苯甲?；?、甲苯甲?；?、二甲苯酰基、萘甲?；⑾趸郊柞；?、二硝基苯甲?；?、硝基萘甲?；染哂?個以上硝基等適當取代基的芳香烴酰基，苯磺酰基、甲苯磺?；?、二甲苯磺?；⑤粱酋；?、氟苯磺?；?、氯苯磺?；?、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等具有1個以上鹵素等適當取代基的芳烴磺?；?。
作為被芳香族基團取代的脂肪族?；梢耘e出的例子有苯乙酰基、苯丙?；?、苯丁?；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；扔?個以上低級烷氧基和三鹵代(低級)烷基等適當取代基的芳基(低級)烷?；?。
上述?；校鼉?yōu)選的?；梢耘e出的例子有可以帶有羧基的C1-C4的烷酰基、環(huán)烷基部分含有2個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；?、樟腦磺?；?、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、可含有1個或2個硝基的苯甲酰基、含有鹵素的苯磺酰基、含有C1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基，其中，最優(yōu)選乙?；?、羧丙酰基、氧基乙酰基、樟腦磺酰基、苯甲?；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；⒌獯交酋；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?。
作為“由五元或六元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基團”的優(yōu)選例子可以舉出吡咯基、四氫呋喃基等。
作為化合物(I)的可藥用鹽是無毒的、可藥用的常用鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽，三乙胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等胺鹽等無機或有機鹽。
化合物(I)中，存在1對以上由于構(gòu)象異構(gòu)體或手性碳和雙鍵而產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體，這類構(gòu)象異構(gòu)體或異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化合物(I)及其鹽可以形成溶劑合物，這種場合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的溶劑合物可以舉出水合物及乙醇合物。
三環(huán)化合物(I)中更優(yōu)選的是R3及R4、R5及R6相鄰的各對，與其結(jié)合的碳原子之間形成另一個鍵，R8和R23分別獨立，為水原子，R9為羥基，R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基、X(氫原子、氫原子)或氧代基，Y為氧代基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分別為甲基，R20和R21是獨立的(R20a、氫原子)或(R21a、氫原子)，(其中R20a和R21a分別為羥基或烷氧基、或R21a為被保護的羥基)，n為1或2的化合物。FK506是三環(huán)化合物中最優(yōu)選的化合物、其它優(yōu)選例可以舉出下述物質(zhì)。
1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，17、19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮、12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-烯丙基-12-[2-[4-[(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰氧基]-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮(FR900520)，及17-乙基-1，14、20-三羥基-12-[2-(3、4-二羥基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮。
另外，本發(fā)明中能夠使用的難溶于水藥物的其它例子可以舉出下述尿素衍生物(II)及其可藥用鹽。
以下具體說明上述尿素衍生物(II)的通式中使用的各種定義及其優(yōu)選的具體例子。
“低級”如果沒有特殊的限定是指碳原子數(shù)為1至6。
“環(huán)(低級)烷基”中的低級部分是指碳原子數(shù)為3至6?！碍h(huán)(低級)烯基”中的低級部分是指碳原子數(shù)為3至6。
“烷基”包括低級烷基及高級烷基。
“環(huán)烷基”包括環(huán)(低級)烷基及環(huán)(高級)烷基。
“低級烷基”及“低級烷氨基”及“芳基(低級)烷基”中低級烷基部分的合適例子可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等直鏈或支鏈烷基，其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基或異戊基。
合適的“環(huán)(低級)烷基”可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。合適的“環(huán)(低級)烯基”可以舉出環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
“高級”如果沒有特別限定是指碳原子數(shù)為7至20。作為合適的“高級烷基”可以舉出庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、甲基庚基、甲基辛基、甲基壬基、甲基癸基、乙基庚基、乙基辛基、乙基壬基和乙基癸基等直鏈或支鏈烷基，其中優(yōu)選具有7至10個碳原子的物質(zhì)，最優(yōu)選庚基或壬基。
合適的“環(huán)高級烷基”可以舉出的例子有環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十三烷基、環(huán)十四烷基、環(huán)十五烷基、環(huán)十六烷基、環(huán)十七烷基、環(huán)十八烷基、環(huán)十九烷基、環(huán)二十烷基等，其中優(yōu)選具有7至10個碳原子的物質(zhì)，最優(yōu)選環(huán)庚基。
合適的“低級烷氧基”可以舉出的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等直鏈或支鏈烷氧基，其中優(yōu)選甲氧基。
合適的鹵素可以舉出的例子有氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟或氯。
合適的“芳香基”可以舉出的例子有苯基、萘基、低級烷基取代的苯基(例如甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、異丙苯基、二異丙苯基等)等，其中優(yōu)選苯基或低級烷基取代的苯基。
合適的“低級烷氨基”可以舉出的例子有甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等單或二(低級烷基)氨基，其中優(yōu)選二甲氨基。合適的“芳香基(低級)烷基”可以舉出的例子有苯基(低級)烷基(例如芐基、苯乙基、苯丙基等)、二苯甲基、三苯甲基、甲苯基甲基、二甲苯基甲基、三甲苯基甲基、異丙苯基甲基等，其中優(yōu)選苯基(低級)烷基，最優(yōu)選芐基。
合適的“低級亞烷基”可以舉出的例子有亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、乙基亞乙基等直鏈或支鏈亞烷基。R24、R26及R27上的芳香基可以被1至5個上述取代基取代，優(yōu)選取代基數(shù)為1、2或3。
R25中作為低級烷基取代基的芳香基可以被1至5個上述取代基取代，優(yōu)選取代基數(shù)為1、2或3。
合適的“被鹵素取代的芳香基”可以舉出的例子有氯苯基、二氯苯基、二氟苯基、三氯苯基或三氟苯基。
合適的“雜環(huán)基團”可以舉出的例子有具有至少1個氮原子、氧原子或硫原子等的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團。
作為如上定義的“雜環(huán)基團”的優(yōu)選例，可以舉出的例子有具有1至4個氮原子的3至8元環(huán)(更優(yōu)選5至6元環(huán))的不飽和雜單環(huán)基團，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、四嗪基、四唑基等；具有1至4個碳原子的3至8元環(huán)(更優(yōu)選5至6元環(huán))的飽和雜單環(huán)基團，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；具有1至5個碳原子的不飽和縮合雜環(huán)基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基(indolidinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；具有1至2個氧原子以及1至3個氮原子的3至8元環(huán)的不飽和雜單環(huán)基團，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基等；具有1至2個氧原子以及1至3個氮原子的3至8元環(huán)的飽和雜單環(huán)基團，例如嗎啉基、斯德酮基等；具有1至2個氧原子以及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；具有1至2個硫原子以及1至3個氮原子的3至8元環(huán)的不飽和雜單環(huán)基團，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基等；具有1至2個硫原子的3至8元環(huán)的不飽和雜單環(huán)基團，例如噻吩基；具有1至2個硫原子以及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；具有1個氧原子的3至8元環(huán)的不飽和雜單環(huán)基團，例如呋喃基等；具有1至2個硫原子的不飽和縮合雜環(huán)基團，例如苯并噻吩基等；具有1至2個氧原子的不飽和縮合雜環(huán)基團，例如苯并呋喃基等。
雜環(huán)基團優(yōu)選吡啶基或呋喃基。
“酰胺”中合適的?；糠挚梢耘e出的例子有羧基；酯化的羧基；可以被選自低級烷基、環(huán)(低級)烷基、芳香基和羥基的取代基取代的氨基甲?；?；低級烷酰基；雜環(huán)羰基；低級烷基磺?；取?br> 酯化的羧基可以舉出的例子有取代或非取代的低級烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)、取代或非取代的芳香氧基羰基(例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基)、取代或非取代的芳香基(低級)烷氧基羰基(例如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等)等。
低級烷?；梢耘e出的例子有甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；⒓乎；?，其中優(yōu)選乙?；?br> “雜環(huán)羰基”中的雜環(huán)部分可以與“雜環(huán)基團”所示的例子相同。
低級烷基磺?；梢耘e出的例子有甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基等，其中優(yōu)選甲基磺?；?br> 合適的“酰胺”可以舉出的例子有低級烷酰胺和低級烷基磺酰胺，其中優(yōu)選乙酰胺或甲基磺酰胺。
合適的化合物(II)的可藥用鹽可以舉出的例子有常用的無毒的鹽，例如無機酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸加成鹽(例如甲酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)等。
上述尿素衍生物(II)或其可藥用鹽是對于治療、預(yù)防高膽固醇血癥、高血脂、動脈粥樣硬化很有用的化合物，通過特開平5-140102號等已經(jīng)公知，可以采用其中記載的方法進行制造。
下面說明本發(fā)明中使用的表面活性劑。
表面活性劑可以使用可藥用的天然或合成的表面活性劑，其中天然表面活性劑可以使用來源于動物或植物的各種物質(zhì)，另外合成的表面活性劑，陽離子性、陰離子性、非離子性等都可以使用。
例如下述優(yōu)選的表面活性劑?！ぞ垩跻蚁┩榛?聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基醚(日本藥典)，等)·聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(商標名Tween 20，商標名Tween 40，商標名Tween 60，商標名Tween 65，商標名Tween 80等)·聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯(聚氧乙烯甘油單硬脂酸酯等)·聚氧乙烯丙二醇單脂肪酸酯
(聚氧乙烯丙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇單油酸酯等)·聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蠟等)·天然油脂、蠟類的聚氧乙烯衍生物(聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油(商標名HCO-40、HCO-60、cremophor RH40、cremophor RH60等)、聚氧乙烯羊毛脂等)·聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯(聚氧硬脂酸酯40(日本藥典)等)、聚乙二醇單月桂酸酯等)·丙二醇單或二脂肪酸酯(丙二醇單辛酸酯(商標名Sefsol-218等)、丙二醇二辛酸酯(商標名Sefsol-228等)、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯(商標名Sefsol-220等)、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單異辛酸酯(商標名Sefsol-2126等)、丙二醇二異辛酸酯(商標名Sefsol-2226等)、Miglyol 840(商標名)等)·脫水山梨醇脂肪酸酯(脫水山梨醇單油酸酯(商標名Span80等)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(商標名Span60等)、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(商標名Span40等)、脫水山梨醇單月桂酸酯(商標名Span20等)、脫水山梨醇單辛酸酯(商標名Sefsol-418等)等)·蔗糖脂肪酸酯(商標名DK-SS、DK-F160、DK-F140、DK-F110(第一工業(yè)制藥)等)·聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物型表面活性劑(商標名普朗尼克F87、普朗尼克F127、普朗尼克F68、普朗尼克L44、普朗尼克P123、普朗尼克P85、Poloxamer 188、Poloxamer 235、Poloxamer 403、Poloxamer 407等)·烷基硫酸酯鹽(月桂基硫酸鈉等)·磷脂(精制卵磷脂、精制大豆磷脂等)·膽汁酸鹽(?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉等)·脂肪酸(油酸、亞油酸等)·一元醇脂肪酸酯
(肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸異十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異十八烷基酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸異十六烷基酯、異辛酸十六烷基酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油酸十八碳烯酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸酯、新癸酸辛基十二烷基酯等)·乙二醇脂肪酸酯(乙二醇單辛酸酯(商標名Sefsol-118等)、乙二醇二辛酸酯(商標名Sefsol-128等)、乙二醇單異辛酸酯(商標名Sefsol-1126等)、乙二醇二異辛酸酯(商標名Sefsol-1226等)等)·其它多元醇脂肪酸酯(單辛酸四甘油酯(商標名Sefsol-618等)、六辛酸四甘油酯(商標名Sefsol-668等)等)·二元酸二酯(己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、苯二甲酸二乙酯等)·醇類(油醇、鯨蠟醇、硬脂醇等)·其它(角鯊?fù)椤⒔酋徬┑?。
在本發(fā)明中，上述表面活性劑可以單獨使用或多數(shù)并用。更優(yōu)選的表面活性劑為聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇單或二脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯等，其中更優(yōu)選聚氧乙烯硬化蓖麻油與丙二醇單或二脂肪酸酯的組合使用。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語“固體分散體”是眾所周知的，例如J.Pharma.Sci.，60(9)，1281～(1971)(引用其作為說明書的一部分)所述的那樣，是指藥物以非晶體形態(tài)分散在惰性載體或其基質(zhì)內(nèi)的固體狀態(tài)。
本發(fā)明中所使用的固體基質(zhì)，只要是可藥用的，而且可以與難溶于水的藥物形成固體分散體的固體基質(zhì)即可使用，例如下述的具體例子?！ぞ酆衔铩簿垡蚁┻量┩橥?、聚乙烯聚吡咯烷酮、纖維素聚合物(羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素等)、果膠、環(huán)糊精類、半乳甘露聚糖、平均分子量在4000以上的聚乙二醇、明膠等〕·糖類(葡萄糖、蔗糖、半乳糖、山梨醇、麥芽糖、木糖醇、甘露醇、乳糖等)·酸(枸櫞酸、琥珀酸等)·其它(輕質(zhì)硅酸酐、季戊四醇、季戊四醇四乙酸酯、尿素、羥基烷基黃嘌呤類、氨基甲酸乙酯等)另外，使用時可以使用其中一種或使用兩種以上的混合物。更優(yōu)選的固體基質(zhì)為纖維素聚合物或聚乙烯吡咯烷酮等水溶性聚合物、糖類、輕質(zhì)硅酸酐等水溶性物質(zhì)，最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、輕質(zhì)硅酸酐或其組合。
另外，除上述成分以外，還可以根據(jù)需要添加常用的賦形劑(例如淀粉等)、崩解劑(例如croscarmellose sodium、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、交聯(lián) 聚乙烯吡咯酮(crosspovidone)等)、著色劑、矯味劑、芳香劑、稀釋劑、抗氧化劑(維生素E等)或潤滑劑(例如合成硅酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等)。
另一方面，本發(fā)明藥物組合物的制備方法是按照如下方法進行的。
將難溶于水的藥物和表面活性劑完全溶解于有機溶劑(例如乙醇)之后，加入適量固體基質(zhì)，將得到的混合物充分混合。除去有機溶劑后，通過將殘渣干燥、粉碎，可以制造出固體狀態(tài)的本發(fā)明的藥物組合物。另外，在上述混合的時候，如果需要還可以加入賦形劑或低取代度羥丙基纖維素(L-HPC-21)等崩解劑。
難溶于水的藥物的有效給藥量，根據(jù)其藥物的種類、接受治療的患者各自的年齡和疾病的種類、程度或其它原因而不同，通常用于治療疾病的有效成分為1日0.01-1000mg，優(yōu)選0.05-500mg，更優(yōu)選0.1-100mg，一般1次平均給藥約0.1mg，0.5mg，1mg，5mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg。
本發(fā)明的藥物組合物中各成分的配比希望能相應(yīng)于其種類分別設(shè)定，優(yōu)選以下配比。
藥物組合物中難溶于水的藥物的配比相對于總量為0.01-2％，優(yōu)選0.1-10％。
難溶性藥物、表面活性劑及固體基質(zhì)的優(yōu)選重量比為1∶0.1-100∶1-300，更優(yōu)選1∶1-50∶5-150，最優(yōu)選1∶4-40∶10-100。
另外，優(yōu)選添加作為其它成分的崩解劑的場合很多，這時推薦相對于總量為1-60％，更優(yōu)選2-30％。
以下結(jié)合實施例具體的說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。實施例1(組合物A)使用與特開平5-140102號的實施例6(2)同樣制得的N-苯甲基-N-〔3-(4-氯苯基)-5-甲基苯并呋喃-2-基甲基〕-N’-(2，4，6-三氟苯基)尿素(以下簡稱為化合物M)的原粉末，制備下述組合物。
化合物M原粉末 10mg丙二醇單辛酸酯(Sefsol-218) 60mg蔗糖脂肪酸酯(DK-SS)100mg羥丙基甲基纖維素(TC-5RW) 330mg低取代度羥丙基纖維素(L-HPC-21) 500mg合計 1000mg在乙醇(25ml)中加入化合物M原粉末(100mg)、丙二醇單辛酸酯(0.6g)及蔗糖脂肪酸酯(1g)，使其完全溶解。然后，加入羥丙基甲基纖維素(3.3g)，使其充分膨潤后混合，再加入低取代度羥丙基纖維素(5g)，進行混合。將其轉(zhuǎn)移至不銹鋼盤，真空干燥一晝夜后，用乳缽粉碎。
該粉末用32目篩篩過后，再真空干燥一夜得到組合物A。
與實施例1相同，分別制備實施例2和3的各組合物。實施例2(1)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg
聚乙烯吡咯烷酮 95mg合計 100mg(2)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg羥丙基甲基纖維素 95mg合計 100mg(3)FK506 1mg聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80) 10mg乳糖 89mg合計100mg(4)FK506 1mg聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯10mg羥丙基甲基纖維素 89mg合計 100mg(5)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇單辛酸酯10mg乳糖 85mg合 計 100mg實施例3(1)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg聚乙烯吡咯烷酮50mg乳糖 45mg合計 100mg(2)FK506 1mg
聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 45mg合計 100mg(3)FK506 1mg聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯10mg聚乙烯吡咯烷酮50mg乳糖 39mg合計 100mg(4)FK506 1mg聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯10mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 39mg合計 100mg(5)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇單辛酸酯10mg聚乙烯吡咯烷酮50mg乳糖 35mg合計100mg(6)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油6mg丙二醇單辛酸酯10mg聚乙烯吡咯烷酮50mg乳糖 33mg合計100mg(7)FK506 1mg
聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇單月桂酸酯 10mg聚乙烯吡咯烷酮 50mg乳糖 35mg合計100mg(8)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇二辛酸酯 10mg聚乙烯吡咯烷酮 50mg乳糖 35mg合計 100mg(9)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇單辛酸酯 5mg丙二醇二辛酸酯 5mg聚乙烯吡咯烷酮 50mg乳糖 35mg合計 100mg(10)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 8mg丙二醇單辛酸酯 10mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 31mg合計 100mg(11)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇單辛酸酯 10mg羥丙基甲基纖維素 50mg
乳糖 35mg合計 100mg(12)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇單月桂酸酯 10mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 35mg合計 100mg(13)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇二辛酸酯10mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 35mg合計 100mg(14)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇單辛酸酯5mg丙二醇二辛酸酯5mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 35mg合計100mg(15)FK506 1mg精制大豆卵磷脂10mg聚乙烯吡咯烷酮50mg乳糖 39mg合計100mg(16)FK506 1mg
精制大豆卵磷脂 10mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 39mg合計 100mg(17)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇單辛酸酯 10mg聚乙烯吡咯烷酮 50mg乳糖 20mgCroscarmellose sodium 15mg合計100mg(18)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇單辛酸酯 10mg羥丙基甲基纖維素 50mg乳糖 20mgCroscarmellose sodium 15mg合計100mg(19)FK506 0.2mg丙二醇單辛酸酯 5mg蔗糖脂肪酸酯 2mg羥丙基甲基纖維素 60mg低取代度羥丙基纖維素 32.8mg合計100mg(20)FK506 2mg聚氧乙烯硬化蓖麻油 4mg丙二醇單辛酸酯 10mg聚乙烯吡咯烷酮 20mg
輕質(zhì)硅酸酐10mg交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(crospovidone)5mg玉米淀粉 適量合計 120mg(21)FK506 1mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇單辛酸酯10mg聚乙烯吡咯烷酮30mg交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(crospovidone)5mg硬脂酸鈣 0.24mg玉米淀粉 適量合計 120mg(22)FK506 3mg聚氧乙烯硬化蓖麻油4mg丙二醇單辛酸酯10mg聚乙烯吡咯烷酮30mg交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(crospovidone)5mg玉米淀粉 適量α-維生素E0.3mg合計 120mg實施例4(溶出試驗)按照日本藥典第2種方法(槳式方法)進行溶出試驗。試驗液為水900ml，攪拌漿的轉(zhuǎn)速為50rpm。將實施例1制造的組合物添加到試驗液中后，在5、15、30、60、90和120分各取試驗液0.3ml。將其在10000rpm條件下離心3分鐘，取其上層0.1ml，加入到預(yù)先裝入0.4ml甲醇的塑料管中，混合，用0.5μm的薄膜過濾后采用高效液相色譜法進行分析。對于實施例1的組合物，上述操作進行3次(n＝3)。
結(jié)果如

圖1所示。
另外，使用的對照組為與特開昭62-277321號實施例4同樣制得的化合物M原粉末(10mg)、羥丙基甲基纖維素(40mg)、低取代度羥丙基纖維素(50mg)形成的固體分散體。
從圖1的結(jié)果可以看出本發(fā)明的組合物具有優(yōu)良的溶解性。實施例5(評價口服吸收性)(1)試驗方法將下述試驗和對照組合物給予3～6只雄獵犬口服，比較其口服吸收性。使用12kg左右的犬，給藥(FK506的給藥量為1mg/犬)前24小時斷食，但在試驗開始前和給藥后都可以自由地攝取水。給藥大約在上午9點半進行，同時給予40ml水。給藥后在每個規(guī)定時間使用滅菌注射器由前腕部的靜脈取血1ml，轉(zhuǎn)移到含有肝素的塑料管中，進行藥物濃度測定之前始終在約-80℃條件下儲藏。全血中藥物濃度的測定按照由特開平1-92659號公知的FK506特異性酶免疫分析法(EIA法)進行。最高血藥濃度(Cmax)為各測定時點中全血中藥物濃度的最大值，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)采用梯形法計算。
另外，作為經(jīng)口吸收性的變動幅度(波動)的指標，求出CV值(標準偏差/平均值)。結(jié)果如表1所示。(2)試驗組合物·實施例3(19)所制得的組合物·對照組合物與國際申請WO91/19495的實施例1和2相同，調(diào)制(在下述(a)～(d)形成的固體分散體中加入(e)、(F)，然后膠囊化)的由下述處方組成的組合物(1mg膠囊)。
(a)FK5061mg(b)羥丙基甲基纖維素 1mg(c)乳糖 2mg(d)Croscarmellose sodium1mg(e)乳糖 59.35mg(f)硬脂酸鎂 0.65mg表1組合物 Cmax AUC0-8hr(ng·hr/ml)平均 CV(％) 平均 CV(％)實施例3(19) 5.13014.9 20對照組合物＜3.0 ＞50 ＜5.0 ＞50
從表1的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的藥物組合物吸收好，而且吸收性的變動幅度小，具有優(yōu)良的口服吸收性。
另外，本申請所引用的專利、專利申請和文獻中的內(nèi)容都是本說明書記載的一部分。發(fā)明的效果本發(fā)明的藥物組合物是具有穩(wěn)定性、操作性優(yōu)良，溶解性高、和/或吸收好、其變動幅度小等優(yōu)良的口服吸收性等優(yōu)點的固體分散體。由于是難溶于水的化合物使之不能充分溶解或者口服吸收性不穩(wěn)定不得不放棄口服制劑的開發(fā)，或作為藥物不能充分發(fā)揮其作用的化合物，按照本發(fā)明都可以提供出口服制劑。
另外，本組合物也可以采用外用、注射、滴眼、滴鼻等給藥途徑來使用。特別是用作口服制劑時，本組合物可以作為膠囊劑、片劑、顆粒劑、細粒劑等直接服用，或者預(yù)先分散于水、果汁等，作為液體劑型服用。用作外用劑時，預(yù)先分散于水等，可以作為洗劑使用。用作注射劑時，將本組合物分散于水、生理鹽水等之后再給藥。用作滴鼻劑時，預(yù)先分散于水等之后再滴鼻。用作滴眼劑時，可以預(yù)先分散于等滲緩沖液等之后再點眼。
另外，通過適當選擇各種成分(特別是固體基質(zhì))，可以調(diào)節(jié)藥物的溶出速度和/或釋放速度制成緩釋制劑。
另外，作為難溶于水的藥物使用的是上述三環(huán)化合物(I)時，從其藥理作用出發(fā)，本發(fā)明的藥物組合物對于治療和預(yù)防下述疾病或下述狀態(tài)是很有用的。
心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰臟、小腸、手足、肌肉、神經(jīng)、錐間盤、氣管、成肌細胞、軟骨等器官或組織的移植時產(chǎn)生的排斥反應(yīng)；由于骨髓移植所產(chǎn)生的移植物對宿主反應(yīng)；類風濕性關(guān)節(jié)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I糖尿病等自身免疫疾?。灰约安≡晕⑸?例如煙曲霉、尖孢鐮孢、星形發(fā)癬菌)引起的感染。
而且三環(huán)化合物(I)的制劑對于治療和預(yù)防以下疾病也是很有用的。
炎性或增殖亢進性皮膚病以及免疫學(xué)的中介皮膚疾病(例如牛皮癬、變應(yīng)性濕疹、接觸性皮炎、濕疹狀皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、水泡類天皰瘡、水泡性表皮松懈、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、紅斑性狼瘡、痤瘡及斑形脫發(fā))；自身免疫性疾病的眼病(例如角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、貝切特氏病關(guān)聯(lián)的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、穆爾氏潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特氏-小柳-原田綜合癥、干性角膜結(jié)膜炎(干眼)、小水皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內(nèi)分泌眼病等)；可逆的阻塞性氣管疾病〔哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘及塵埃性哮喘)、特別是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)型哮喘和氣管反應(yīng)性亢進)以及支氣管炎等〕；粘膜及血管的炎癥(例如胃潰瘍、貧血和血栓引起的血管損傷、缺血性腸疾病、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、燒傷引起的腸損傷、白三烯B4-中介疾病)；腸的炎癥/過敏反應(yīng)(例如小兒脂肪便、直腸炎、嗜氧性胃腸炎、肥大細胞增生病、克羅恩氏病和潰瘍性大腸炎)；在距離胃腸道較遠的部位出現(xiàn)癥候性癥狀的與食物有關(guān)的過敏性疾病(例如偏頭痛、鼻炎和濕疹)；腎病(例如間質(zhì)性腎炎、古德帕斯徹氏綜合癥、溶血性尿毒癥綜合癥和糖尿病性腎病)；神經(jīng)性疾病(例如多發(fā)性肌炎、格-巴二氏綜合征、美尼爾氏綜合征、多發(fā)性神經(jīng)炎、單發(fā)性神經(jīng)炎、腦梗塞、阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)及神經(jīng)根病)；腦缺血、頭部障礙(例如腦出血(例如蛛網(wǎng)膜下出血、腦內(nèi)出血)、腦血栓、腦栓塞、心動停止、中風、暫時性腦缺血發(fā)作、高血壓性腦疾病)；內(nèi)分泌疾病(例如甲狀腺機能亢進和巴塞多氏病)；血液疾病(例如純紅細胞性發(fā)育不全、再生障礙性貧血、發(fā)育不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫斑病、自身免疫性溶血性貧血、粒細胞缺乏癥、惡性貧血、巨成紅細胞性貧血和紅細胞發(fā)生不全)；
骨疾病(例如骨質(zhì)疏松)；呼吸系統(tǒng)疾病(例如類肉瘤病、肺纖維病和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎)；皮膚疾病(例如皮膚肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗病、光敏性疾病和皮膚T細胞淋巴瘤)；循環(huán)系統(tǒng)疾病(例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合癥、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動脈炎和心肌病)；膠原病(例如硬皮病、韋格內(nèi)氏肉芽腫和病斯耶格倫氏綜合征)；肥胖癥；嗜酸性肌膜炎；牙周病〔例如牙齦、牙周、牙槽骨、牙骨質(zhì)的損傷〕；腎病綜合癥(例如腎小球性腎炎)；男性脫毛癥或老年性脫毛癥；肌肉營養(yǎng)不良；膿皮病和賽塞利綜合癥；染色體異常(例如唐氏綜合癥)；阿狄森氏??；活性氧中介疾病(例如臟器損傷(保存、移植或缺血性疾病(血栓、心肌梗塞)時產(chǎn)生的(心臟、肝臟、腎臟、消化道等)臟器的缺血性血流損傷))；腸疾病(例如內(nèi)毒素休克、假膜性大腸炎、由藥物或射線引起的大腸炎)；腎性疾病(例如缺血性急性腎衰、慢性腎衰)；肺疾病(例如肺中的氧或藥物(例如潑尼松、爭光霉素等)引起的中毒、肺癌、肺氣腫)；眼病(例如白內(nèi)障、鐵沉著病(眼球鐵質(zhì)沉著)、視網(wǎng)膜炎、色素沉著病、老年斑、玻璃體瘢痕、角膜堿燒傷)；皮膚炎(例如多形性紅斑、線形免疫球蛋白A皮膚炎、水泥皮炎)；以及其它疾病(例如牙齦炎、牙周炎、敗血癥、胰炎或環(huán)境污染(例如大氣污染)、老化、致癌物質(zhì)、癌轉(zhuǎn)移、高山病引起的疾病)；組胺或白三烯C4游離引起的疾??；冠狀動脈的再狹窄、手術(shù)后腸道的粘連；自身免疫性疾病和炎癥狀態(tài)(例如原發(fā)性粘膜水腫、自身免疫性萎縮性胃炎、早發(fā)性閉經(jīng)、男性不育癥、青年型糖尿病、尋常性天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、晶狀體葡萄膜炎、特發(fā)性白血球減少、活動性慢性肝炎、特發(fā)性肝硬化、圓盤狀紅斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關(guān)節(jié)炎(例如變形性關(guān)節(jié)炎)或多發(fā)性軟骨炎)；人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、后天性免疫缺陷綜合癥(AIDS)；過敏性結(jié)膜炎；外傷、燒傷、手術(shù)等引起的肥厚性瘢痕或瘢痕瘤等。
而且，三環(huán)化合物(I)的制劑具有肝臟再生作用和/或肝細胞肥大和增生的刺激作用。因而，本發(fā)明的藥物組合物對于肝病〔例如免疫原性疾病(自身免疫性肝臟疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化或硬化性膽管炎等慢性自身免疫性肝臟疾病)、部分肝臟切除、急性肝臟壞死(例如毒物、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的壞死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化及肝衰竭(例如突發(fā)性肝炎、遲發(fā)型肝炎以及由急性轉(zhuǎn)為慢性的肝衰竭)〕的治療和預(yù)防是很有用的。
此外，三環(huán)化合物(I)的制劑由于其化學(xué)療法作用的增強作用、巨細胞病毒感染的預(yù)防和治療作用、抗炎作用、抑制肽基-脯氨?；悩?gòu)酶或rotamase的活性、抗瘧疾活性、抗腫瘤活性等藥理作用對于各種疾病的預(yù)防和治療是有用。
圖面說明圖1表示采用漿法進行溶出試驗的結(jié)果。
另外，本說明書第4頁11～12行記載的鏈霉菌屬·tsukubaensis(streptomyces tsukubaensis)No.9993(微工研條寄第927號，F(xiàn)ERM-BP 927)保存在通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工學(xué)工業(yè)技術(shù)研究所(舊稱通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院微生物工業(yè)技術(shù)研究所)(地址日本國茨城縣筑波市東1丁目1番3號，保存日1984年10月5日)，此外在同頁12～14行記載的吸水鏈霉菌yakushimaensis亞種(streptomyces hygroscopicus subsp·yakushimaensis)No.7238(微工研條寄第928號，F(xiàn)ERM-BP 928)也保存在上述通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工學(xué)工業(yè)技術(shù)研究所(保存日1985年1月12日)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有難溶于水的藥物、表面活性劑和固體基質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，固體基質(zhì)為固體聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，該藥物組合物為固體分散體。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，難溶于水的藥物為具有下述通式的三環(huán)化合物(I)或其可藥用鹽，
(式中R1及R2、R3及R4、R5及R6相鄰的各對是各自獨立的，a)代表2個相鄰的氫原子、或b)與結(jié)合的碳原子之間也可以再形成一個鍵另外，R2也可以是烷基、R7代表氫原子、羥基、被保護的羥基、或烷氧基，或者也可以與R1一起代表氧代基，R8及R9分別獨立，代表氫原子或羥基，R10代表氫原子、烷基、被1個以上羥基取代的烷基、烯基、被1個以上羥基取代的烯基、或被氧代基取代的烷基，X代表氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或式-CH2O-所代表的基團，Y代表氧代基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或式N-NR11R12或N-OR13代表的基團，R11及R12分別獨立，代表氫原子、烷基、芳香基或甲苯磺?；?，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23分別獨立，代表氫原子或烷基，R20及R21分別獨立的代表氧代基、或者也可以是各個獨立的(R20a、氫原子)及(R21a、氫原子)、R20a及R21a是獨立的代表羥基、烷氧基、或式OCH2OCH2CH2OCH3代表的基團、或者R21a代表被保護的羥基、而且R20a及R21a也可以一起代表環(huán)氧化物環(huán)中的氧原子，n表示1或2，除上述含意之外，進一步的說Y、R10及R23與其結(jié)合的碳原子也可以一起表示飽和或不飽和的5元或6元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基團，其雜環(huán)基團也可以被選自烷基、羥基、被1個以上羥基取代的烷基、烷氧基、苯基及式-CH2Se(C6H5)所表示的基團中的1個以上的基團取代)。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，三環(huán)化合物(I)為R3及R4、R5及R6分別相鄰的各對與其結(jié)合的碳原子間形成另一個鍵，R8和R23分別獨立地為氫原子，R9為羥基，R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基，X為(氫原子、氫原子)或氧代基，Y為氧代基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20分別為甲基，R20和R21是獨立的(R20a、氫原子)或(R21a、氫原子)，(其中R20a和R21a分別為羥基或烷氧基、或R21a為被保護的羥基)，而且n為1或2的化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，三環(huán)化合物(I)為17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制造方法，包括以下步驟，在溶解有難溶于水藥物和表面活性劑的有機溶劑中加入固體基質(zhì)進行混合的步驟，并且從得到的混合物中除去有機溶劑、干燥、粉碎的步驟。
全文摘要
提供一種含有難溶于水的藥物、表面活性劑和固體基質(zhì),具有優(yōu)良的溶出性和口服吸收性的藥物組合物。
文檔編號A61P17/02GK1245424SQ97181680
公開日2000年2月23日 申請日期1997年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月6日
發(fā)明者秦武久, 德永雄二, 下條文男, 木村在久, 廣瀨威夫, 上田聰 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社