專利名稱：3－吡啶基對映體及其作為鎮(zhèn)痛劑的用途的制作方法
本申請為共同未決的美國專利申請序號08/763278，1996年12月10日遞交的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明領域本發(fā)明涉及作為鎮(zhèn)痛劑具有明顯活性的一類取代的3-吡啶基氧基亞烷基氮雜環(huán)丁烷-2-基化合物的部分(R)和(S)-對映體。此外，一些(R)-對映體具有超過同種化合物的相應的(S)-對映體的驚異提高的毒性的性質。除了具有鎮(zhèn)痛劑的活性外，所述化合物還可有效防止神經元細胞的死亡并有效治療或預防炎癥。
本發(fā)明背景尋找更強和更有效的疼痛控制劑或鎮(zhèn)痛劑一直是醫(yī)學團體重要研究目標。大量的疾病和病癥產生作為疾病或病癥一部分的疼痛。解除這種疼痛是改善或治療整個疾病或病癥的主要方面。疼痛及其可能的緩解(allievation)也與個體患者的精神狀況和身體狀況有關。一種或一類疼痛解除劑可能對某個具體的病人或一群病人沒有效果，這產生尋找其它的為有效鎮(zhèn)痛劑的化合物或藥物的需求。阿片類和非阿片類藥物是兩類主要的鎮(zhèn)痛劑(Dray，A.和Urban.L，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36253-280，1996)。阿片類如嗎啡在腦中作用于阿片受體，從而阻斷疼痛信號在腦和脊髓內的傳遞(Cherney，N.I.，Drug，51713-737，1996)。阿片類如嗎啡具有易濫用成癮性。非阿片類如非甾體抗炎藥(NSAIDs)通常(但不僅僅)阻斷前列腺素的產生以防止神經末梢的敏化，而此種敏化有助于疼痛信號傳遞至腦中(Dray等，Trends inPharmacol.Sci.，15190-197，1994.；Carty，T.J.和Marfat，A.，“COX-2抑制劑，有效減輕NSAID治療炎性疾病中的副作用”，InEmergingDrugsProspect for Improved Medicines.(W.C.Bowman.J.D.Fitzgerald和J.B.Taylor，eds)，Ashley Publications Ltd.，Chap.19.，pp.391411)。大多數常用的處方或非處方(OTC)NSAIDs也常常與這種或那種副作用如胃潰瘍或疼痛有關。例如，已知NSAIDs如阿司匹林引起胃和十二指腸的刺激和潰瘍。
WO 94/08922描述能增強認知功能的吡啶基醚化合物。美國專利申請08/474873和08/485537描述了某些取代的吡啶基醚化合物及其它化合物，這些化合物也可作用于煙堿樣乙酰膽堿受體以刺激或抑制神經遞質的釋放。WO96/31475描述某些3-取代的吡啶衍生物，它們被描述為乙酰膽堿受體調節(jié)劑而對許多疾病有用。雖然這些參考文獻中有些間接提到，在此引用的化合物或類似物可能具有控制疼痛的潛在用途，申請者已經發(fā)現下面所示的較窄范圍的一類式(I)化合物具有驚奇和意外的非常有效的止痛效果。申請者還發(fā)現，在煙堿樣乙酰膽堿受體部位(如結合位點)的活性不必與作為鎮(zhèn)痛劑的化合物效果有關，因為有些具有極高親和力的化合物作為鎮(zhèn)痛劑是無效的。申請者進一步發(fā)現，該系列化合物中的(R)-對映體由于其相對于(S)-對映體的增強的安全性質而特別引人注目。申請者還發(fā)現，在治療疼痛和預防神經元細胞死亡及炎癥方面，要求保護的氮雜環(huán)丁烷基取代的3-吡啶基亞甲基醚化合物比已知的非-氮雜環(huán)丁烷基類化合物有更強的活性。
附圖簡述

圖1顯示實施例4的為(R)-對映體的化合物以濃度依賴方式保護大鼠脊髓培養(yǎng)物免遭SP-誘導的神經毒性損害。
圖2顯示當將小劑量(0.2umol/kg，i.p.)的實施例4化合物與變化劑量(0-21umol/kg，i.p.)的嗎啡共同給予時，在Mouse Hot Plate Paradigm中產生有效的抗感受傷害效果。
圖3顯示實施例4化合物在神經疼痛模型(Chung Model ofNeuropathic Pain)抗異常性疼痛的效果。淡色條反映給予試驗化合物(實施例4)前的應答。深色條代表給予試驗化合物15分鐘后的應答。實施例4的化合物與鹽水比較。
圖4顯示在重復給予(i.p.)21umol/kg嗎啡期間和之后的抗異常性疼痛的效果，與重復給予鹽水后的應答比較。
圖5顯示實施例4化合物在福爾馬林持續(xù)疼痛模型(FormalinModel of Persistent Pain)中相對于鹽水(對照)所產生的明顯抗感受傷害效果及劑量增加降低了感受傷害應答。該試驗中給予的劑量范圍為0.1-0.3umol/kg，p.o.(口服給藥)。
圖6顯示實施例4化合物在角叉藻聚糖爪水腫模型中的抗炎癥效果，其中所述化合物在顯示的劑量上(panel)與地塞米松(dexamethansone)效果相同。圖6也顯示煙堿拮抗劑，美加明(mecamylamine)阻止實施例4的化合物在該模型所顯示的效果。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及控制哺乳動物(包括人)的疼痛的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物或人給予式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R選自H或藥物前體衍生物；Z選自H、氟或氯；X選自H、氟、溴、氯、CN、CHF2、OMe、CH2F或C1-2烷基；及Y選自H、氟、氯、溴、C1-6烷基、乙烯基、乙炔基、3-丙烯基、硝基或OC1-2烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，給予的化合物或其藥學上可接受的鹽具有式IA
其中R選自H或藥物前體衍生物；Z選自H、氟或氯；X選自H、氟、溴、氯、CN、CHF2、OMe、CH2F或C1-2烷基；及Y選自H、氟、氯、溴、C1-6烷基、乙烯基、乙炔基、3-丙烯基、硝基或OC1-2烷基。
本發(fā)明也涉及在需要此種治療的患者中治療或控制疼痛的方法，其包括給予具有上述變量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物在氮雜環(huán)丁烷環(huán)的2位手性中心為(S)-對映體。反過來，本發(fā)明也涉及在需要此種治療的患者中治療或控制疼痛的方法，其包括對給予相應的(R)-對映體，其中X選自氟和氯；而Y為H，其中(R)-對映的式(II)化合物具有超過同種化合物的(S)-對映體的改進的安全性質。
本發(fā)明也涉及治療疼痛的方法，包括共同給予式(I)化合物和鴉片類麻醉劑如嗎啡，其中聯合給藥方案更有效地治療疼痛并具有明顯的抗感受傷害的效果。本發(fā)明涉及治療或預防人或動物疼痛的方法，其包括對需要此種治療的患者給予約0.2umol/kg(i.p.)劑量的式(I)化合物和約2.6-21umol/kg(i.p.)劑量的嗎啡。本發(fā)明化合物可以與其它已知的安全有效麻醉鎮(zhèn)痛劑共同給予，這些藥物是止痛領域專業(yè)人員所熟知的，此種聯合給藥包括在本文的方法范圍內。
本發(fā)明也涉及新的化合物，它們?yōu)橛行У臒焿A樣乙酰膽堿受體調節(jié)劑和有效的疼痛控制劑，其中所述化合物選自式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z、Y、X和2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學結構分別選自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；
H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；及F、H、Me(R)。
本發(fā)明化合物為這樣一些化合物，即作為鎮(zhèn)痛劑、神經元細胞死亡調節(jié)劑或抗炎藥均是有效的。
本發(fā)明也涉及含有式(I)化合物和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，其中所述式(I)化合物具有如上所述的變量R、X、Y、Z和立體化學結構，并且涉及含有此種組合物的劑型。本發(fā)明還涉及生產式(I)化合物的方法，該方法在下文會進一步描述，還涉及用于該方法的關鍵中間體。
本發(fā)明化合物也涉及具有式(I)的藥物前體的衍生物，其中R選自烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氨基甲基、任選取代的乙烯基和氨基甲?；ｕ；砂鞣N取代基，包括通過酰胺鍵連接于氮原子的任選衍生的氨基酸。
本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療或控制疼痛的方法，其包括對需要此種治療的患者給予藥用有效量的式(I)化合物，所述式(I)化合物具有如上定義的變量Z、X和Y。本發(fā)明也涉及某些化合物和藥用組合物。為了本發(fā)明的目的，將在權利要求書中引用的術語定義如下“需要此種治療的患者”廣義是指需要疼痛解除劑或鎮(zhèn)痛劑以減輕或控制具有疼痛感覺的人或獸醫(yī)治療的動物患者，所述疼痛感覺與暫時(急性)或慢性醫(yī)學疾病或紊亂有關。
“藥學上可接受的鹽”定義為這樣一些鹽，在合理的醫(yī)學判斷范圍內，所述鹽適合與人和動物的組織接觸而無未能預見的毒性、刺激性、過敏反應等，且在它們預定用作鎮(zhèn)痛劑、神經元細胞死亡調節(jié)劑或抗炎藥是有效的。藥學上可接受的鹽是本領域公知的。見例如，S.M.Berge，等，在J.Pharm.Sci.，661-19(1977)。所述鹽可以在式I-III化合物的最后分離和純化期間在位(in situ)制備或通過游離堿官能團與適合的有機酸反應而分開制備。代表性的酸加成鹽包括對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月硅酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽等。優(yōu)選的鹽是對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明者發(fā)現，對甲苯磺酸鹽是較少吸濕的、更易結晶的、及更穩(wěn)定的，具有較高的熔點，且比其它的鹽更容易純化。此外，對甲苯磺酸鹽更好地適合于藥用制劑。
“藥物前體”或“藥學上可接受的藥物前體”定義為在體內迅速轉化(例如，通過在血液中的水解和在所述化合物本身傳遞至藥理作用部位期間)而產生母體化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella在Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.(A.C.S.研討會系列之14)A.C.S.(1975)中提供了藥物前體概念的廣泛討論。此類藥物前體包括在此使用的方法范圍內。藥物前體的實例包括氮雜環(huán)丁烷氮的藥學上可接受的非毒性衍生物，包括衍生自C1-C6-烷基羧酸的酰胺，其中烷基鏈是直鏈或支鏈，或衍生自芳族酸(如苯甲酸的衍生物)的酰胺。這些可以通過常規(guī)方法制備。所述酰胺也可以由氨基酸衍生。其它的藥物前體包括烷基衍生物和氮雜環(huán)丁烷氮的氨基甲酸鹽衍生物。藥物前體部分的特殊例子例舉如下。
本發(fā)明者發(fā)現，式(I)的藥物前體(其中R不是H)在體內裂解成其中R為H的式(I)化合物。作為一個例子，已經證實N-烷基氮雜環(huán)丁烷在體內發(fā)生代謝性的去烷基化。因此，對在IP注射1.9μmol/kg實施例98的N-烷基化合物后8小時內對獲得的血樣進行分析，結果表明大量的去烷基化而成為N-H同系物(analog)(即實施例8)的過程發(fā)生在15分鐘內。產生的實施例8化合物的血漿濃度是在由所述化合物的有效IP劑量提供的范圍內，提示其N-甲基藥物前體的止痛效果是由于它在體內轉化為活性的N-H形式的緣故。根據曲線測量下的面積，對于N-甲基化合物，估計轉化率為16％。類似地，IP給予大鼠N-乙基(實施例99)或N-丙基(實施例100)同系物導致在體內轉化為實施例8的化合物，與N-甲基同系物比較，具有改進的轉化率(對于N-乙基為54％，對于N-丙基為30％)。
顯示止痛效果的其它藥物前體是這樣的式(I)化合物，其中R、Z、Y、X和2-氮雜環(huán)丁烷立體化學結構分別如下甲基、H、Cl、H、(S)，甲基、H、H、F、(S)，甲基、H、Br、Cl、(S)，甲基、H、H、Cl、(R)，甲基、H、Br、Cl、(R)，
甲基、H、3-丙炔基、Cl、(S)，甲基、H、甲基、Cl、(S)，甲基、H、F、H、(R)，Boc、H、H、F、(R)，甲基、H、乙基、F、(R)，乙基、H、H、Cl、(R)，甲基、H、H、CH2F、(S)，甲基、H、甲基、Cl、(R)，乙基、H、H、甲基、(S)，甲基、H、甲基、乙基、(S)，甲基、H、Cl、F、(S)，環(huán)己基甲基、H、H、F、(R)，叔-丙基、H、H、Cl、(R)，3-甲基丁炔-3-基、H、H、Cl、(R)，乙基、H、H、甲基、(R)，甲基、H、甲氧基、H、(S)，叔-丁基、H、H、甲基、(S)，“藥學上可接受的載體或稀釋劑”指無毒的，惰性的固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包膠囊材料及任何類型的制劑輔料。一些實例包括糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸鹽；粉末性黃蓍膠；麥芽；明膠，滑石粉；藻酸膠；賦形劑如可可脂和栓劑蠟或其它蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；乙二醇如丙二醇；多元醇如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯，瓊脂，緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸緩沖溶液，以及其它用于藥用制劑的非毒性相容物質。根據藥劑師的判斷，在組合物中也可存在濕潤劑、乳化劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括水溶性抗氧化劑如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等.油溶性抗氧化劑和金屬鰲合劑也可以使用。
“治療有效量”的鎮(zhèn)痛劑指化合物治療疼痛以獲得所需治療應答的足夠量。該術語也指抑制與中樞和外周神經性疼痛有關的疾病(包括(但不限于)AIDS、癌癥、中風、帕金森氏病、糖尿病、骨關節(jié)炎、組織損傷、手術影響(intervention)、及帶狀皰疹后的神經疼痛)中的神經元細胞死亡或者改善、減輕或預防靶向部位的炎癥的必需量?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物和組合物的總的日劑量或用法由主治醫(yī)師在其正確的醫(yī)學判斷后決定。對于任何具體患者的具體的治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括治療的疾病和疼痛或不適癥狀的嚴重程度；使用的具體化合物和具體組合物的活性以及需要此治療的患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣。其它的因素包括給藥的時間、給藥途徑、所用具體化合物的排泄率、療程、與所用具體化合物聯合或同時給予的所用藥物等。本發(fā)明化合物可以單一劑量或分劑量通過各種形式或給藥途徑給予病人或動物，其總的日劑量范圍約為0.001-100mg/kg(體重)，且優(yōu)選0.01-10mg/kg天。當然，該量可以根據具體化合物或藥物的效力而變化，其中這種范圍可以改變而降至0.001mg/kg(體重)/天以下。劑量單位組合物可以含有這種量或其數個分量以組成總的日劑量。
術語“C1-C6-烷基”指直鏈或支鏈的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
markush結構或如上所述的或在權利要求書中所述的變量是不言自明的，并且是標準的化學命名或符號。氮雜環(huán)丁烷環(huán)的2-位是手性中心。
術語“改進的安全性”指本發(fā)明的對映體通常對外周神經節(jié)的煙堿樣乙酰膽堿受體的激活僅引起較低的應答，該應答(如果出現)在體內可能與自主神經(如心血管和胃腸道)系統的不需要的副作用有關。本說明書中表格的數據進一步支持所述的安全性質。而且，顯示一種(R)-對映體具有對骨骼肌亞型的煙堿樣乙酰膽堿受體低12.8倍的親和力，這種現象(如果出現)可能與體內涉及肌肉的協調和張力的不需要的副作用有關。
術語“有效的煙堿樣乙酰膽堿受體結合劑”指在體外篩選中所述化合物在至少微摩爾(μM)范圍內具有結合親和力(Ki)。優(yōu)選的結合親和力是在納摩爾或皮摩爾范圍內。
“氮保護基團“P””選自通常已知可保護氮以使在所述分子的另一個分子部位進行化學修飾或處理的保護基團。此類基團已在，例如Stuart Warren的Organic Synthesis，The Disconnection Approach，pp68-69，(1982)教科書和在多種普遍熟知的有機化學課文中有定義。
“離去基團“L””選自本領域熟知的那些離去基團，這些基團容易被所需的親核試劑取代以形成本發(fā)明化合物。在此特別使用的為對甲苯磺酸酯，但也使用通常用于此目的的任何陰離子離去基團。此類基團在上述Stuart Warren的參考書以及標準有機論著(treaties)中有定義。
如上所述，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物及藥學上可接受的賦性劑或稀釋劑以形成藥用組合物。適合于胃腸外注射的組合物可以含有藥學上可接受的無茵水溶液或非-水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用無菌注射溶液或分散液復制的無菌粉劑。適當的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、及其適當的混合物，植物油(如橄欖油)和注射用有機酯如油酸乙酯。例如，通過使用包衣物如卵磷脂，通過在分散的情況下維持所需的粒度，及通過使用表面活性劑可以維持適當流動性。
這些組合物也可以含有輔助劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可以確保預防微生物的作用。還可能需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及其它鹽等。通過使用延緩吸收的物質，例如單硬脂酸鋁和明膠可以產生延緩吸收的注射用的藥劑形式。如果必要，可以在必要的療程靜脈(IV)給予在此所述的治療疼痛或其它疾病或適應癥的藥物，以減輕病人的不適，應根據合理的醫(yī)學判斷以確定對個體病人和病情的最佳劑量。
如果需要，及為了在延長的時間段內更有效地分布，所述化合物可以摻入到慢-釋或靶向傳遞系統，如聚合物基質、脂質體、及微球中。例如，通過細菌滯留濾器或通過在無菌固體組合物(可以在臨用前將其溶于無菌水)或某些其它的無菌注射介質中中摻入殺菌劑可以對其進行滅菌處理。
口服給藥的固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、及顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常用的惰性賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣混合，且可加入(a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)潤濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些配合物硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑，例如石油；(f)吸收促進劑，例如季銨化合物；(g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油；(h)吸附劑，例如高嶺土和皂土；及(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。
固體劑型如片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑也可以用包衣和加殼，例如腸溶衣和本領域熟知的其它技術制備。它們可以含有鎮(zhèn)靜劑，也可以為在腸道的某一部分以延緩方式釋放活性化合物的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實例為聚合物質和蠟。也可以用上述的一種或多種賦形劑對活性化合物微膠囊包封。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳化液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，口服給藥的液體劑型也可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，如水或其它適合注射的溶劑，助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。
除了此類惰性稀釋劑外，這些液體劑型也可以包括輔助劑如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。除了活性化合物外，懸浮液可以含有懸浮劑，如乙氧基化的異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠或這些物質的混合物等。用于直腸或陰道給藥的組合物也可以用已知的適當載體如可可脂或栓劑蠟或其它物質配制，這些物質通常在室溫為固體但在體溫下為液體，因而可以以這種方式釋放藥物。
局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑型進一步包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或透皮貼劑。如果使用透皮貼劑，活性化合物可以在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑或拋射劑(必要時)混合。通過皮膚快速吸收的化合物可能需要摻有吸收阻滯劑或屏片的制劑。也包括眼用制劑，眼膏、散劑和溶液。
本發(fā)明化合物也可以脂質體的形式傳遞，已知這些脂質體是由磷酯或其它酯類物質衍生的。脂質體是由分散于水性介質中的單或多-層的水合液晶形成的。任何非-毒性、生理上可接受和可代謝的形成脂質體的酯類都可以使用。脂質體制劑也可以含有其它適合的賦形劑，如穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。一般優(yōu)選磷脂或卵磷脂。Prescott，ed.，Methods in Cell Biology，vol.XIV，Academic Press.New York.N.Y.(1976)描述了形成脂質體的方法。
本發(fā)明化合物也可以與外周作用的抗-膽堿能藥物如N-甲基東莨菪胺、N-甲基阿托品，普魯本辛、甲胺太林、甘羅溴銨、咪噻芬、安血定、美加明或五甲哌啶共同給藥，前提是所加的化合物不影響所述活性成分的的疼痛調節(jié)或其它靶向作用。此外，本發(fā)明化合物可以與鴉片類麻醉藥或鎮(zhèn)痛劑如嗎啡共同給藥，其中申請者已表明，當小劑量的本發(fā)明化合物與鴉片類如嗎啡一起給予時，會出現相對于嗎啡單獨使用而改進的止痛效果。這種“改進”發(fā)生于一定劑量的化合物(該劑量在正常時治療疼痛不太有效，，如2umol/kg，i.p.或更小)與增加量的嗎啡合用時，或者可以發(fā)生于較高劑量的本發(fā)明化合物與嗎啡合用時。另外，或作為與嗎啡共同給藥的替代方法，也可以與任何已知的鎮(zhèn)痛劑或抗炎藥共同給藥，只要在疼痛治療或解除方面沒有禁忌癥或降低疼痛治療或解除的效果即可。因此，這種共同給藥包括本發(fā)明化合物和NSAIDs(包括布洛芬，(S)-布洛芬、布洛芬的鹽等)。
流程1舉例說明了本發(fā)明化合物的制備，其中P是氮保護基團，如Boc、Cbz、芳基取代的Cbz、三氟乙?；?、苯磺酰基、芳基取代的苯磺酰基和本領域已知的其它氮保護基團(見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd edition，John Wiley& Sons，New York(1991)；X定義如上；在流程1中，R為Y(如上定義)，或為可以下述的方式轉化為Y的基團，其中例如，在Y位的鹵素由C1-C6-烷基、乙烯基、丙炔基或乙炔基一步或多步取代；*表示手性中心，根據原料，手性中心可以是R或S；及HA為很容易與胺形成藥學上可接受的鹽的酸，如甲苯磺酸、甲磺酸。萘磺酸、鹽酸、苯甲酸、檸檬酸或酒石酸。
在流程1中，醚形成反應可以通過各種方法完成，例如1)(a)在堿如三乙胺或吡啶等存在下，在惰性溶劑THF、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，通過用甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐等處理，或者純吡啶中進行反應，使氮雜環(huán)丁烷醇1的羥基轉化為離去基團；(b)然后在約23℃-約120℃的溫度(影響反應速率的必要溫度)，在引起2的酚質子除去的足夠堿性條件下，例如使用在DMF中氫氧化鉀或氫氧化鈉，用結構2的吡啶醇處理；或者在適當的溶劑如甲醇(其可被蒸發(fā)和用適合于上述偶合反應的溶劑代替)中，通過用氫氧化鉀或氫氧化銫處理可以預先-形成2的鹽，優(yōu)選鉀鹽或銫鹽；(2)在約0℃-約40℃的溫度下，在適當的溶劑如THF、苯或甲苯等中，通過用膦如三苯膦或三丁基膦和偶氮二羧酸酯衍生物，如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或1，1-(偶氮二羰基)二哌啶處理反應物也可以實現醚形成反應(Mitsunobu reaction見Hughes，Organic Reactions，42，335，1992；Abreo，等，J.Med.Chem.1996，39，817)。
一種優(yōu)選的偶合由冷卻Boc保護的醇1的乙酸異丙酯至約0℃開始。加入三乙胺。然后以保持溫度低于約10℃的速率加入甲磺酰氯。然后攪拌該溶液約15分鐘，溫熱至室溫并再攪拌4.5小時。加入8％碳酸氫鈉溶液。分離甲磺?；拇?，溶于DMF中并用氫氧化鈉處理適當的羥基吡啶。加熱該溶液至約80℃約6小時形成化合物3。分離化合物3，溶于乙醇中，然后在回流溫度下用甲磺酸(tosic acid)去保護2小時形成為甲磺酸鹽的相應的化合物4。
N-去保護的精確條件取決于保護基團P的性質且在合適的參考文獻，例如Greene和Wuts(op.cit.)或計算機數據庫，例如SynopsysProtecting Groups Database(Synopsys Scientific Systems，LTD.，Leeds，UK)中有充分描述。對于P＝Boc，所述去保護方便用三氟乙酸和二氯甲烷的合適的混合物(如1∶1)，或用在醚或醇溶劑中的鹽酸HCl處理化合物3進行；對于P＝Cbz，則通過氫解(氫氣，Pd催化劑，在醇溶劑如甲醇或乙醇，或其它溶劑如乙酸乙酯中，其中原料為可溶性的)，或用三甲基硅烷基碘化物(任選通過本領域熟知的方法，在鹵代烴溶劑如氯仿中在位形成)處理進行，對于P＝三氟乙?；?，則通過用親核試劑如金屬氫氧化物、液氨；或硼氫化鈉處理化合物3進行；對于P＝芳基磺?；瑒t通過鈉在液態(tài)氨中，或用萘酸鈉(Sodiumnaphthalenide)在醚溶劑如二甲氧基乙烷或用鈉汞齊在醇溶劑如甲醇中，或通過電解處理3進行。
鹽形成步驟包括首先，通過例如，從堿的水溶液萃取到有機溶劑如乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯中分離游離堿4；用合適的干燥劑，例如硫酸鈉或硫酸鎂干燥有機溶劑；任選除去溶劑并用合適的溶劑如乙醚、乙酸乙酯或乙醇代替；用酸HA的溶液(選自藥學上可接受的種類，如上所例舉)處理。
在流程2中，如Abreo，等(op.cit.)所述，從D-蛋氨酸制備對映體純的(R)-氮雜環(huán)丁烷醇1(R＝Cbz)。首先，用對甲苯磺酰氯處理在氫氧化鈉水溶液中的D-蛋氨酸形成N-對甲苯磺?；?D-蛋氨酸，再根據Sugano和Miyoshi，Bull.Chem.Soc.Japan，1973，46，669的方法，將其用MeI，接著用1N氫氧化鈉處理得到α-(N-對甲苯磺酰基-氨基)-γ-丁內酯。通過Miyoshi等，Chem.Lett.1973，5-6的方法進一步轉化為氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。用溴化氫氣體處理在乙醇中的內酯形成N-對甲苯磺?；?g-溴代正纈氨酸乙酯。用氫氧化鈉處理在伴有約4當量水的DMF中的溴代酯形成(R)-N-對甲苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(可能混有(S)-對映體，用α-甲基芐胺的酰胺衍生物經1H-NMR分析測定)(Abreo，等op.cit.)。用在液氨中的鈉處理N-對甲苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸得到氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，然后根據Abreo等的方法，將其用N-(芐氧基羰基)氧基琥珀酰亞胺處理，得到N-Cbz-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。為了除去污染的(S)-對映體，用D-酪氨酸酰肼處理在甲醇中的N-Cbz衍生物形成(R)-對映體的不溶性的鹽，過濾收集該鹽。隨后釋放的游離酸的旋光性為[α]D＝+105.4(c4.0，CHCI3)。用硼烷·THF處理所述游離酸得到1(R＝Cbz)。S-對映體((S)-1)可以用L-蛋氨酸為原料類似地合成。如果需要富集對映體，可以按照類似于上述的方法，用D-酪氨酸-酰肼對該產物進行旋光拆分。其它的保護基團，例如Boc很容易通過標準方法加入，例如，通過使中間體或Cbz去保護的氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸在所述條件下與合適的標準試劑反應(Greene和Wuts，見上文)。
流程2
a.Abreo，等，J.Med.Chem.1996，39，817.
另外，根據流程3，按照Rodebaugh和Cromwell，J.Het.Chem.，1969，6，435的方法，由γ-丁內酯可以制備外消旋的氮雜環(huán)丁烷-(2)-羧酸5。用溴和催化性的磷或三溴化磷，接著用芐醇和氯化氫氣體處理γ-丁內酯得到α，γ-二溴代丁酸芐酯。在合適的溶劑如乙醇或乙腈中，用1當量的二苯甲基胺處理二溴化物得到N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸芐酯。經鈀催化劑，例如氫氧化鈀氫解得到外消旋體5。根據Rodebaugh和Cromwell，J.Het.Chem.，1969，6，993的方法，對相應的N-Cbz衍生物進行拆分，分別提供(R)-或(S)-N-Cbz-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸6。因此，用氯代甲酸芐酯處理在含水堿中的化合物5的溶液得到外消旋的N-Cbz-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。用L-酪氨酸酰肼處理外消旋體的甲醇溶液引起為不溶性鹽的R-對映體的沉淀，按照流程2所附文中介紹的方法對其進一步處理。根據Rodebaugh和Cromwell，J.Het.Chem.，1969，6，993的方法，從可溶性的部分獲得純(S)-對映體。
流程3
a.Rodebaugh and Cromwell，J.Het.Chem.1969，6，435b.Rodebaugh and Cromwell J.Het.Chem.1969，6，993.
c.Abreo，等，J.Med.Chem.1996，39，817另外，根據流程4，通過新的方法用(R)-氮雜環(huán)丁酮7作原料制備(R)-1，而該原料按照Baldwin等，Tetrahedron 1990，46，4733-48的方法由D-天冬氨酸的二酯制備。優(yōu)選用過量的RMgX消耗二硅烷基化過程形成的鹽酸三乙胺。因此，用三甲基硅烷基氯和三乙胺處理D-天冬氨酸二芐酯的游離堿的乙醚溶液得到中間體N-硅烷基衍生物，用叔丁基氯化鎂對其處理得到7?；蛘?，該方法中的三甲基硅烷基可以由硅烷基，例如叔丁基二甲基硅烷基代替(經Baldwin等證實)，該基團可以用氟離子除去。在-20℃-40℃，在醚溶劑中，用合適的還原劑如二異丁基氫化鋁(DIBAL)、氫化鋁鋰、氫化鋁、一-或二鹵代氫化鋁，或三氯化鋁和氫化鋁鋰的混合物處理7可使2-羰基芐氧基還原為羥甲基及氮雜環(huán)丁酮羰基還原為亞甲基。這種新的轉化方法的范圍意欲包括其它的酯，例如C1-C6烷基酯，并且在適當時，還包括酯基和氮雜環(huán)丁酮羰基的逐步還原。優(yōu)選在羰基部分還原前，將芐酯氫解為游離酸。例如，根據Salzmann，等，(J.Am.Chem.Soc.1980，102，6163-6165)的方法，在室溫下，用硼氫化鈉在甲醇中處理7，或者優(yōu)選在低溫(-20℃-10℃)下，在醚或醚醇混合物中，用硼氫化鋰或硼氫化鈣處理7，提供所述酯基的選擇性還原，得到相應的氮雜環(huán)丁-2-酮-4-甲醇(Tanner和Somfai(Tetrahedron Lett.1987，28，1211-1214)發(fā)現另外的得到(S)-對映體系列中的該中間體的多步驟方法)。隨后用如上所述的合適的還原劑如氫化鋁鋰、氫化鋁、一-或二鹵代氫化鋁，或三氯化鋁和氫化鋁鋰的混合物還原氮雜環(huán)丁酮羰基提供中間體氮雜環(huán)丁烷-2-甲醇?？梢栽O想其它的還原氮雜環(huán)丁酮羰基的方法，例如，用五硫化二磷或Lawesson’s試劑，接著例如在鎳存在下通過還原將氮雜環(huán)丁酮羰基轉化為硫代酰胺。采用標準條件，例如用二碳酸二-叔丁酯處理中間體仲胺可以進行中間體氮雜環(huán)丁烷-2-甲醇的N-保護，以提供產物(R)-1(P＝Boc)。由7至(R)-1(R＝Boc)的過程在0℃-室溫下，在醚中用氫化鋁鋰進行一步還原而得到說明，用標準分離技術分離中間體仲胺(cf.Fieser和Fieser，Reagents for Organic Synthesis.vol.1.p.584)，接著用Boc進行N-保護以保持高手性純度(＞98％ee)。與由D-天冬氨酸開始制備(R)-1類似，可以由L-天冬氨酸制備(S)-1。
流程4
a.Baldwin，等，Tetrahedron 1990，46，4733-48制備各種5-和/或6-取代的吡啶-3-醇2的方法如下吡啶-3-醇(2，X＝R＝H)可從商業(yè)購得(如Aldrich)。
6-甲基吡啶-3-醇(2，X＝Me，R＝H)可從商業(yè)購得(如Aldrich)。
5-氯代吡啶-3-醇(2，X＝H，R＝C)可從商業(yè)購得。
5，6-二氯代吡啶-3-醇(2，X＝R＝Cl)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-醇(2，X＝Cl，R＝Br)可根據Koch和Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)的方法由從商業(yè)(如Aldrich)購得的2-羥基-5-硝基吡啶制備。這樣，用氯酸鉀或溴分別處理2-羥基-5-硝基吡啶各自得到2-羥基-3-鹵代-5-硝基吡啶，將其在喹啉存在下用磷酰氯處理，提供各自的2-氯代-3-鹵代-5-硝基吡啶。在酸性條件下，用鐵或錫處理可使硝基還原得到各自的5-氨基-2-氯代-3-鹵代吡啶。在氟硼酸存在下用亞硝酸鈉或在三氟化硼存在下用亞硝酸烷基酯使中間體重氮化得到中間體重氮鹽，將其與乙酸酐一起加熱得到5-乙酰氧基-2氯代-3-鹵代-吡啶8。整個過程中的關鍵一個步驟是在如流程5所示的條件下使3-氨基轉化為3-羥基。
流程5
流程5描述在三氟化硼醚合物存在下，用亞硝酸烷基酯使8重氮化得到中間體重氮鹽，將其與乙酸酐一起加熱得到5-乙酰氧基-2-氯代-3-鹵代-吡啶9?；蛘?，所述重氮化中間體可如Koch和Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)所述，在酸性條件下使用亞硝酸鈉制備。在溫和的堿性條件下，水解或醇解9的乙酰氧基得到2(X＝Cl，R＝Br或Cl)。
根據Effenberger等(Chem.Ber.，1992，125，1131-1140)的方法，在含水硫酸存在下，通過用亞硝酸鈉處理，接著與含水硫酸一起加熱并萃取分離，或優(yōu)選根據流程5(其中R＝H)所示的條件，通過改進的途徑，可以從市售獲得的2-氯代-5-氨基吡啶制備6-氯代吡啶-3-醇(2，X＝Cl，R＝H)。
按照類似于流程5的條件，通過硝基的還原(Fe，HOAc)，可以從市售(Maybridge)獲得的2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶制備5-甲基-6-氯代吡啶-3-醇。
流程6
a.Clark和Macquarrie，Tet.Lett.1987，28，111-114根據流程6(見上)，在與流程5類似的條件下，6-氟代吡啶-3-醇(2，X＝F，R＝H)和6-氟代-5-甲基吡啶-3-醇(2，X＝F，R＝Me)可由相應的3-氨基化合物11制備。通過對相應的3-硝基吡啶衍生物的催化還原制備化合物11，所述衍生物可根據Clark等(Tet.Lett.1987，28.111-114)的方法，由市售獲得的6-氯代衍生物10制備。因此，例如在四苯基溴化銨存在下，將10的乙腈溶液與氟化鉀一起加熱得到11。
流程7
根據流程7制備中間體2(得自流程1)(X＝H，R＝F或Br)。于室溫下，用芐醇的陰離子，例如在DMF中的芐化鈉處理市售獲得的3，5-二溴代吡啶，得到一芐氧基化合物12。通過在乙酸中的48％的溴化氫中加熱使12去芐基化得到2(X＝H，Y＝Br)。用液氨處理12的甲醇溶液，接著在銅鹽如溴化銅(I)存在下，在鋼釜中于120℃-150℃加熱16-48小時，得到化合物13。在三氟化硼醚合物存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，用亞硝酸烷基酯如亞硝酸叔丁酯處理13，得到中間體四氟硼酸重氮鹽，將其在乙酸酐，或優(yōu)選在惰性溶劑如甲苯中，于50℃-90℃加熱，得到3-芐氧基-5-氟代吡啶。在鈀(O)催化劑如10％鈀炭存在下，在氫氣下，在適當的溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，于室溫攪拌芐氧基化合物得到2(X＝H，R＝F)。
流程8
根據流程8制備中間體2(X＝F，R＝Br)。用芳基重氮鹽，例如用從商業(yè)獲得的對-硝基苯基四氫硼酸重氮鹽處理化合物2(X＝F，R＝Br)(如流程7所述制備)，得到重氮偶合產物14。通過用例如，在乙醇中的氯化錫和鹽酸處理使重氮基還原，提供中間體2-氨基-3-溴代-5-羥基吡啶，將其重氮化，同時或隨后用氟離子處理，得到氟代化合物2(X＝F，R＝Br)。例如，在HF·吡啶存在下，于0℃-70℃用亞硝酸鈉處理中間體2-氨基-3-溴代-5-羥基吡啶得到2(X＝F，R＝Br)。
流程9
a.Odashima等，Bull Chem Soc Jpn 1993，66，797-803根據流程9，以類似于Odashima等(Bull.Chem.Soc.Japan，1993，66，797-803)所述的方法，從3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(V.Koch和S.Schnatterer Synthesis，1990，499-501)制備中間體2(X＝Me，R＝Br)。用丙二酸二乙酯的鈉鹽處理原料，接著水解和脫羧基，用甲基取代2-氯代基團。于100℃加熱3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶和二乙基丙二酸鈉的緊密混合物約1小時。，接著在12N硫酸存在下回流加熱生成的混合物約16小時，得到甲基化的產物。例如，在酸性條件下，如在乙酸水溶液存在下，用鐵或錫還原硝基得到氨基化合物15，在類似于流程5的條件下，其可轉化為2(X＝Me，R＝Br)。
流程10
根據流程10制備本發(fā)明的其它化合物，其中原料3如流程1所述制備，所用的合適的吡啶醇2又如流程5(對于2，X＝Cl，R＝Br)、或流程7(對于2，X＝H，R＝Br)、流程8(對于2，X＝F，R＝Br)，或流程9(對于2，X＝Me，R＝Br)所述獲得。然后經過渡金屬-催化的交叉偶合反應取代溴代取代基，該反應根據Z的性質可以在各種條件下發(fā)生。在(dppp)NiCl2存在下，于40℃-70℃在乙醚中，用1-3當量甲基溴化鎂處理在THF中的溴代化合物3(R＝Br，優(yōu)選X＝H或Me)得到16(Z＝Me)；當X＝Cl或F時，該方法與本說明書公開的備選方法相比，不太令人滿意。用過量的乙烯基三-正丁基錫或烯丙基三-正丁基錫和催化的四(三苯膦)鈀并在80℃-110℃加熱處理在甲苯或苯中的溴代化合物3(R＝Br)得到化合物16(Z＝乙烯基或烯丙基)。在80℃-110℃加熱、在銅鹽如碘化銅(I)存在下，用過量的三甲基硅烷基乙炔或丙炔和催化劑四(三苯膦)鈀任選在密封管中處理在甲苯或苯中的溴代化合物3(R＝Br)得到化合物16(Z＝三甲基硅烷基乙炔基或丙炔-1-基)。在催化量的鈀(II)鹽如乙酸鈀(II)，三芳基膦如三-鄰-甲苯基膦，及堿如三乙胺存在下，任選在密封的容器中于60℃-120℃加熱，用過量的C4-C6烷-1-烯處理在腈溶劑如乙腈或丙腈中的溴代化合物3(R＝Br)得到化合物16(Z＝C4-C6鏈烯基)。于室溫-40℃，在甲醇中，用過量的碳酸鉀處理相應的化合物16(Z＝三甲基硅烷基乙炔基)1-24小時可制備化合物17(其中Y＝乙炔基)。在鉑催化劑如5％鉑炭存在下，在氫氣下，在溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，通過攪拌相應的化合物16(Z＝乙烯基、烯丙基、丙炔基或C4-C6鏈烯基)可制備化合物17(其中Y＝C2-C6烷基)。采用選自流程1所述的方法，通過去保護和形成鹽，將化合物17或化合物16(Z＝Y)轉化為本發(fā)明的化合物，例如，用1∶1三氟乙酸/二氯甲烷處理使16或17(P＝Boc)的N-去保護。
如上所述，本發(fā)明化合物可按包括以下的方法制備(I)使式1的氮雜環(huán)丁烷(其中P如上所定義)與式2的多取代的吡啶基化合物(其中R和X如上所定義)接觸，經偶合和去保護，得到其中Y選自C1-C6烷基、乙烯基或乙炔基的式I化合物或式I化合物的前體。
術語“接觸”意指在進行1或2偶合生成(經去保護)所需產物的必需條件下，使式1或選自式1’化合物的1的修飾的變體與選自多取代的吡啶化合物2或其衍生物接觸，所述式I’化合物結構如下
其中L為由甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯代表的離去基團，其可在堿如三乙胺或吡啶或在純的吡啶存在下，通過使化合物1在惰性溶劑如THF、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中與甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反應而制備，經去保護后得到產物，優(yōu)選的反應條件通常為在溶液中。
如上專指的“其衍生物”選自式2化合物，其中酚質子被吸去(除去)留下親核陰離子或選自式2的去質子化衍生物的鉀鹽或銫鹽。其衍生物也選自Mitsunobu中間體，在約0-約40℃溫度下，在合適的溶劑如THF、苯或甲苯中，使化合物1和2與膦如三苯膦或三丁基膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶接觸生成所述中間體。
更特別的是，本發(fā)明涉及生產R-對映體的方法，其包括(a)制備在氮雜環(huán)丁烷2-位具有(R)立體化學結構的式1化合物或其1’衍生物；(b)制備式2化合物或其衍生物2’；(c)使步驟(a)形成的反應物在合適的條件下與步驟(b)形成的反應物接觸形成式3化合物；(d)在合適的條件下使式3化合物去保護形成R-對映體。
或者，使用上述步驟(a)的(S)-對映體可以進行步驟(a’)-(b’)以形成在氮雜環(huán)丁烷2-位上為(S)-對映體的式I化合物。
本發(fā)明還涉及如上所述的方法，其進一步包括步驟(e)(或(e’)，在為(S)-對映體的情況下)，該步驟包括將酸HA加入步驟(d)(或(d’))產生的去保護化合物中，以形成式4化合物(或其(S)-對映體，在為(e’)的情況下)。
生物學方案對本發(fā)明化合物進行如下所述的針對煙堿性乙酰膽堿受體的體外測定并發(fā)現本發(fā)明化合物為該受體的有效結合劑。還進行體外功能測定以評價所述化合物調節(jié)與離子流有關的煙堿性乙酰膽堿受體的功能和神經保護作用的能力。此外，用已知的疼痛或痛覺動物模型以及抗炎作用來評價本發(fā)明化合物，該模型用于預測高級哺乳動物包括人的疼痛特性(Sheen，K.和Chung，J.M.，Brain Res.，61062-68，1993)。動物神經病模型與人的慢性疼痛的關聯已由Seltzer(Neurosciences，7211-220，1995)描述。
已發(fā)現本發(fā)明化合物可用作煙堿性乙酰膽堿受體結合劑及作為有效的鎮(zhèn)痛劑。下述的實驗表明，本發(fā)明化合物在動物疼痛模型中是有效的。除了該化合物的普通的止痛特性外，一般來說，與相同化學式的(S)-對映體有關的(R)-對映體具有改進的安全范圍，這點已從兩個方面(與自主神經節(jié)-樣受體激活有關的外周副作用和與骨骼肌-樣煙堿性乙酰膽堿受體的激活有關的外周副作用)得到證實。表明這種改進的安全范圍的數據也在下文提出。
體外方案配體的煙堿性乙酰膽堿通道受體的結合效力的測定方案采用大鼠全腦的粗制突觸膜制備物進行[3H]-野靛堿([3H]-CYT)對神經元的煙堿性乙酰膽堿受體的結合測定(Pabreza等，MolecularPharmacol.，1990，399)。在應用前將洗過的膜于-80℃貯存?zhèn)溆谩⒗鋬龅姆盅b物緩慢解凍并懸浮于20體積的緩沖液中(含有120mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鎂。2mM氯化鈣和50mM Tris-Cl，pH7.4于4℃)。于20000xg離心15分鐘后，將沉淀再懸浮于30體積緩沖液中。將勻漿(含有125-150μg蛋白)按一式三份加到含有終體積500μl的實驗化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的試管中。將樣品于4℃孵育60分鐘，然后使用3×4ml的冰冷緩沖液，通過Whatman GF/B濾器(在0.5％聚乙亞胺預浸泡)快速過濾。在4ml Ecolume(ICN)中對該過濾物計數。在10μM(-)-煙堿存在下，測定非特異性結合，值表示為總結合的百分比。用RS-1(BBN)非線性最小二乘曲線-擬合方程確定IC50值，用Cheng和Prusoff校正將IC50值轉化為Ki值(Ki＝IC50/(1+[配體]/配體Kd))?；蛘撸瑪祿杀硎緸榭偺禺愋越Y合的百分比。該結合數據(見表1)提示，本發(fā)明化合物對神經元的煙堿性乙酰膽堿受體具有高的親和力。
表1
*化合物也具有2-氯代取代基**化合物也具有2-氟代取代基從Torpedo Californica電板模型分離組織，以測定哺乳動物神經肌肉連接點受體中煙堿性乙酰膽堿受體的特性。為此，用測定[125I]α-銀環(huán)蛇毒素(106 Ci/mmol)對組織分離物的結合的固相結合測定法測定化合物的結合。于4℃，用在50mM碳酸氫鈉緩沖液(pH9.6)中的0.5μgTorpedo膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)包被96-孔微量滴定板(ImmulonRemovawells Strips，Dynatech，Chantilly，VA)的各孔12小時。然后用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌各孔兩次，用5％牛血清白蛋白(BSA)驟冷1小時。然后將[125I]α-銀環(huán)蛇毒素(約1.9nM/100μl 10mM磷酸緩沖液，pH7.4/0.2％BSA)加入各孔中(作用)一小時。對于競爭性試驗，向各孔(每孔設三個復孔)加入增加濃度的競爭劑(50μl)，接著加入50μl[125I]α-銀環(huán)蛇毒素并孵育1小時。在1μMα-銀環(huán)蛇毒素存在下，測定非特異性結合。孵育后，用PBS洗滌各孔5次。將各孔內容物分別置于各小瓶中，用γ計數器(Model 5000，Beckman，Fullerton，CA)測量放射活性。
表2數據證實，實施例4化合物的(R)-對映體對神經肌肉連接點煙堿性乙酰膽堿受體具有降低12.8倍的親和力(即增加選擇性)，這與其對[3H]-野碇堿標記的神經元煙堿乙酰膽堿受體的相當的活性構成對比(表1)。這些數據表明，實施例4化合物比它的(S)-對映體更安全且較少引起運動(系統)或呼吸(系統)并發(fā)癥。
表2
煙堿性乙酰膽堿受體配體激活外周神經節(jié)受體能力的測定方案根據確立的方法，將人成神經細胞瘤克隆細胞系IMR-32細胞(ATCC，Rockville，MD)維持于對數生長期。將試驗細胞以500,000個細胞/ml的密度接種于24-孔組織培養(yǎng)板中。在加入2μCi/ml的86Rb+(35Ci/mmol)，37℃過夜之前，使培養(yǎng)板中的細胞增殖48小時。根據先前公開的方案(Lukas，R.J.，J.Pharmacol.Exp/Ther.，265294-302，1993)，已進行過86Rb+流量測定，但在86Rb+加入、沖洗和激動劑-誘導的流量步驟中使用了無血清的Dulbecco’s改良培養(yǎng)基。數據反映在1μM濃度時86Rb+流的活性，并且反映該應答為由(S)-煙堿引起的最大應答的百分比。該數據也說明，應答越大，則外周神經節(jié)受體的激活越有效，這進一步提示在體內例如，在心血管和/或胃腸道系統將出現更強烈的不期望發(fā)生的作用。
本發(fā)明化合物的成對的對映體在IMR-32細胞系對86Rb+流激活的數據在表3中作一比較。該數據表明在大多數情況下(6個列出中的5個)，每對中的(R)-對映體在激活86Rb+流方面比相應的(S)-對映體的效力低。因此，期望(R)-對映體可以減少引起外周自主煙堿性乙酰膽堿受體(例如在心血管或胃腸道系統)的副作用。
表
煙堿性乙酰膽堿受體配體作為預防脊髓神經元細胞死亡的藥劑的效力測定方案(-)-煙堿，ABT-418、ABT-089及有關的煙堿性乙酰膽堿受體配體在體內和體外具有指示性神經保護特性(Akaike，A.，等，Brain Res.，644181-187，1994；Donnelly-Roberts等，Brain Res.，72936-44，1996；Marin，P.，等，Neuroreport，51977-1980，1994；Martin，E.J.，等，DrugDev.Res.，31135-141，1994；Shimohama，S.，等，Annals New YorkAcademy of Sciences，356-361，1996)。
實施例4化合物在與神經性疼痛和脊髓神經變性有關的一個模型中對抗神經毒性的效果詳述如下。
如Regan和Choi(J.Neuroscience，43585-591，1991)所述，由妊娠13天的Sprague-Dawley大鼠制備混合的大小直徑的運動神經元的原始脊髓的培養(yǎng)物。將細胞用L15培養(yǎng)基以約50000個細胞/孔的密度平鋪于聚-L-賴氨酸包被的96-孔培養(yǎng)板中，該培養(yǎng)基含有2％馬血清(HS)/33mM葡萄糖/2mM谷氨酰胺/50U/ml青鏈霉素/B27補體/10mg/ml(神經生長因子)NGF。為從脊髓培養(yǎng)物中排除成纖維細胞和Schwann細胞，在第三天使用抗有絲分裂的培養(yǎng)基(無馬血清的L15加10mM尿苷(尿嘧啶核苷)和10MM 5-氟代-2’exoxy-尿苷)2天。將培養(yǎng)物維持于36℃/10％二氧化碳中。
在體外(DIV)7天后，用稀釋于含有B27補體的L-15培養(yǎng)基中的試驗化合物預處理細胞2小時。用含有物質P(SP)(30μM)或300μM谷氨酰胺(Glu)的HBSS(無鎂，但含有3mM氯化鈣)代替預處理的溶液，并與試驗化合物共同使用另外15分鐘。除去該化合物/處理過的溶液，用新鮮L-15/B27培養(yǎng)基代替24小時。神經元損傷評價通過下述方法進行1)測定由受損細胞釋放到培養(yǎng)基中的胞質酶乳酸脫氫酶(LDH)水平或2)用4％臺盼藍(Trypan blue)染色5分鐘，用光學顯微鏡評價形態(tài)學損傷。如上(Donnelly-Roberts，op.cit.)所述，用Cytotox 96測定試劑盒(Promega；Madison，WI)對LDH釋放進行定量。基礎LDH釋放一般是在用0.8％ Triton X-100使細胞溶解后LDH釋放的6-9％之間，而受損一般引起相對于基礎水平2-3倍的增加。為了能夠在板與板之間進行比較，所有的值都按30μM SP-誘導的最大LDH釋放(指定為100％)來歸一化。這些毒性事件是受體介導的，因為SP的作用可以被SP受體拮抗劑、spantide II(100μM)所阻斷，而由Glu-誘導的毒性可被NMDA受體拮抗劑，MK-801(1μM)所阻斷。然而，這些誘導的毒性可能在機理上是不同的，因為MK-801不能防止SP-誘導的毒性。
這些結果證實，實施例4的化合物在抑制廣譜的毒性事件方面比NMDA受體拮抗劑更有效。與MK-801比較，實施例4的化合物減少SP和Glu-誘導的神經毒性，并且其神經保護的EC50是10μM(圖1)。然而，(S)-對映體，實施例19的化合物，作為神經保護劑在脊髓中的效力要低10倍(EC50＝100mM)。通過選擇性煙堿拮抗劑，美加明(10μM)、甲基牛扁亭(MLA，10nM)和α-銀環(huán)蛇毒素(α-BTX，1nM)可阻斷此種神經保護作用，表明了神經元煙堿性受體的機制。這些結果提示式(I)化合物在治療或預防哺乳動物，包括人的神經元細胞死亡的方法中是有效的，因此可用于與中樞和外周神經性疼痛相關的疾病有關的紊亂的治療，包括AIDS、癌癥、中風、帕金森氏病、糖尿病、骨關節(jié)炎、組織損傷、手術影響(intervention)、及治療后的神經痛。因此，本發(fā)明也包括治療神經毒性或脊髓神經變性的方法，包括對需要此種治療的患者給予治療有效量的式I化合物。優(yōu)選的化合物為R-對映體。
體內方案煙堿性乙酰膽堿受體配體在Mouse Hot Plate Paradigm中作為鎮(zhèn)痛劑的效力的測定方案對每一劑量組使用各自的小鼠分組(n＝8只/組)。所有藥物均通過腹腔內途徑給予。對動物給藥30分鐘后進行加熱板試驗。使用的加熱板為自動的加熱板痛覺監(jiān)測儀(model#AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.，Columbus，OH)。將加熱板溫度維持在55℃，截斷時間采用180秒。記錄直至第10次跳躍的等待時間作為附屬測量。認為相對于對照組的第10次跳躍等待時間的增大是抗感受傷害的效果。表4顯示了在各試驗劑量中的最小有效劑量(MED)，在該劑量上，可以觀察到本發(fā)明化合物的如上定義的顯著抗感受傷害效果。該數據顯示，本發(fā)明化合物一般在0.062-62μmol/kg(腹腔注射)劑量范圍內表現出明顯的抗感受傷害效果。
煙堿性乙酰膽堿受體配體作為鎮(zhèn)痛劑在Chung Model中對神經性疼痛的效力的測定方案Chung神經性疼痛模型通過將大鼠(雄性，Sprague-Dawley)的L5和L6神經(支配后肢的神經)單側結扎而產生(Kim和Chung，Pain，1992，50，355-363)。經過充分的恢復期后，這些動物表現出對觸覺刺激(即VonFrey hairs)的異常性疼痛(對正常的非痛覺刺激的撤退反應)的應答。通過測定對不同重量的VonFrey毛發(fā)(hairs)的應答的50％閾值對該應答進行定量測定。將這些毛發(fā)施加于結扎部位同側后爪中-趾區(qū)。在120分鐘時間內，對動物反復進行試驗。在每天給予動物鹽水和每一劑量的試驗化合物后，對每一接受試驗的動物采用交叉設計(crossover design)。與用生理鹽水處理組的50％閾值比較，用試驗化合物治療組的50％閾值有顯著增加，則認為有抗異常性疼痛的效果。
抗異常性疼痛效果被認為在對神經性疼痛的治療中能顯示很強的效力。用這種神經性疼痛模型對本發(fā)明的選擇性化合物進行試驗，其結果列于表4。該表顯示在各試驗劑量中的最小有效劑量(MED)，與對照組相比，選擇的化合物在該劑量產生50％的閾值明顯增加。這些數據表明，8個試驗化合物中的7個在至少一個試驗劑量上顯示明顯的效果，且觀察到的明顯效果出現在0.19-0.62μmol/kg(腹腔注射)的劑量范圍。
表4
＝與生理鹽水對照組比較，在試驗劑量上未觀察到明顯效果。
**化合物也具有2-氟代取代基。
如表4所示，一些化合物的(S)或(R)系列在止痛模型中未顯示活性。包括給予式(I)化合物(其中X和Y如前所定義)的治療或預防疼痛的方法不包括那些在疼痛模型中無活性的如上所示的特殊的(S)或(R)化合物。表現出活性或在后面改進的疼痛模型中可能顯示活性的化合物包括在要求保護的方法范圍內。式(I)化合物也具有作為神經元細胞死亡和/或炎癥改善劑的活性。
煙堿性乙酰膽堿受體配體在Rotarod Appartus中干擾運動能力的效力的測定方案用加速旋轉棒設備(rotarod apparatus)(Omnitech Electronics，Inc.Columbus，OH)評價運動協調能力。在暗光下，用光束活動系統(photobeam activity system)(San Diego Instruments，San Diego，CA)在41×41cm開放平面監(jiān)測運動能力。將小鼠置于一3.5cm直徑園棒上，該園棒在120秒內旋轉速度由0增至40rpm。記錄小鼠從棒上掉下所需的時間，時間最大范圍為120秒。在接受(腹腔注射)后25分鐘，將小鼠置于開放平面5分鐘。將小鼠從開放平面移開后(即注射后30分鐘)，立即進行旋轉棒試驗。在注射后約35分鐘將體溫計插入直腸3cm處測量體溫。(YSI Tele-Thermometer，Yellow Springs Instrument Co.，Inc.，Yellow Springs，OH)。用安定(10.5μmol/kg，i.p.)作陽性對照。
在運動能力、體溫和旋轉棒試驗中測試實施例8的化合物并表明直至達到劑量19才在旋轉棒試驗中起作用。作為對比，實施例9的化合物(0.62μmol/kg)在3次試驗中有2次表現出受損。這證實(R)-對映體(實施例8)比(S)-對映體(實施例9)具有較少的運動協調副作用。
煙堿性乙酰膽堿受體配體在Mouse Hot Plate Paradigm中作為鎮(zhèn)痛劑與鴉片類聯合給予的效力的測定方案在該系列試驗中，實施例4的化合物的非-有效劑量與亞閾值及有效劑量的嗎啡組合?；衔镌谧⑸淦髦泄?混合，并在進行如上所述的小鼠加熱板paradigm前30分鐘經腹膜內途徑共-給藥。對每一劑量組使用各自的動物分組(n＝7-8只/組)。
圖2結果顯示，實施例4的化合物與亞閾值劑量的嗎啡組合可以產生有效的抗感受傷害效果。此外，非-有效劑量的實施例4的化合物與有效劑量的嗎啡組合引起抗感受傷害效果的增強。
綜合考慮，這些結果提示，公開的化合物與鴉片類組合的聯合治療可以產生顯著增強的鎮(zhèn)痛效果。可以想象，這些煙堿性乙酰膽堿配體與其它可獲得的鎮(zhèn)痛劑組合也可以產生增加的有益效果。
煙堿性乙酰膽堿受體配體在神經性疼痛Chung Model中作為鎮(zhèn)痛劑在劑量重復使用后效力的測定方案如上述制備Chung模型所述對動物進行手術處理。為評價每一試驗化合物，建立兩個治療組(每組6只動物)。一組注射(i.p.)試驗化合物，每日兩次，持續(xù)5天，另一組按同樣的方法注射鹽水。在注射前頭兩天，及注射15分鐘后，以及注射第5天按上述對兩組評價其對Von Frey hairs的應答。對鹽水處理組在頭4天及第5天早晨給予鹽水，但在第5天下午接受試驗化合物的刺激(challenge)。試驗化合物如實施例4化合物及嗎啡的結果分別示于表3和4，其中白條反映給予試驗化合物前的應答，而深色條反映給予試驗化合物后15分鐘的應答。
在每一試驗期可觀察到實施例4的化合物顯著的抗異常性疼痛的效果，先前注射(一天兩次)給予實施例4的化合物(0.3μmol/kg，i.p.)的大鼠和先前注射給予鹽水的大鼠之間，未觀察到用實施例4的化合物刺激的抗異常性疼痛作用的差別。該結果表明，在重復給予實施例4的化合物后，其抗異常性疼痛作用并未降低。作為對比，在該模型中，在重復給予(一天兩次)嗎啡(21μmol/kg)后，其作用明顯降低。該結果表明實施例4的化合物在改善慢性神經性疼痛方面可比嗎啡有更大的用途。
煙堿性乙酰膽堿受體配體作為鎮(zhèn)痛劑在福爾馬林模型中對持續(xù)性疼痛的效力的測定方案該試驗按照文獻(Tjlsen，等，Pain，1992，51，5-17)中所建立的方案進行。將50μl 5％福爾馬林，一種強有力的化學刺激物，皮下注射到雄性Sprague-Dawley大鼠后爪之一的背面。大鼠的感受傷害的行為(如畏縮、咬、舔或抬高爪子)一般表現為隨時間變化的雙相模式，簡言之，導入期持續(xù)約5分鐘，接在福爾馬林注射后，接著為較長的應答期，開始于福爾馬林注射后約20分鐘。第二期的應答在注射后約30-50分鐘達到最大，并似乎涉及炎性成分。在第二應答期間(福爾馬林注射后30-50分鐘)，用時間-采樣程序(每分鐘對每只鼠觀察時間為15秒)記錄感受傷害行為。在福爾馬林注射前15分鐘，以不同的劑量給予大鼠(7只一組)試驗化合物。與接受鹽水的類似組比較應答。圖5的結果顯示，口服給予實施例4的化合物后，在持續(xù)性疼痛模型中產生顯著的抗感受傷害效果并表明該化合物可以用作治療急性疼痛的口服鎮(zhèn)痛劑。
煙堿性乙酰膽堿受體配體在爪熱刺激物(Hotbox)模型中作為鎮(zhèn)痛劑的效力的測定方案為了評價對急性熱刺激的感受傷害應答，使用市售的爪熱刺激物(Anesthesiology Research Laboratory，Department of Anesthesiology，University of California at San Diego，La Jolla，CA)。該裝置在此前已有描述(Dirig，D.M.和Yaksh，T.L.，Pain，62321-328，1995)且以Hargreaves等的初期工作(Pain，3277-88，1988)為基礎。將大鼠置于位于該裝置玻璃表面上的Plexiglas小室內。玻璃表面維持于30℃。通過可移動的聚焦投射燈將熱刺激施加于大鼠后爪底部。刺激電流維持于4.8Amps。通過使用光電二極管移動傳感器自動記錄動物從刺激物移開它的爪子時的等待時間。在該研究中，在接觸刺激物后，采用20秒的截斷時間以限制可能的組織損傷。
所有的試驗均以20分鐘的順應期開始。順應期后，測定每只動物的基線值。測定基線值后，給予治療并在治療后各個時間點(如15、30和45分)進行測量。為清除起見，收集該段時間的數據進行統計分析(除非另有所指)。
化合物的原液在無水乙醇中制備，濃度為62μmol/ml。為此，溶液用10％乙醇配制，經腹腔注射給藥。在0.62-6.2μmol/kg的劑量范圍內測試化合物。
使用下列方案以進行測定。每次進行使用6只動物。對于任何給定的測量(如時間點)，對6只動物中的每只的單肢進行試驗，然后在相對的另一肢重復該過程。然后根據兩次的分數計算應答的平均值。
該試驗的數據在下表中給出，這些數據表明，選擇的化合物在0.62-6.2μmol/kg的劑量顯示鎮(zhèn)痛作用。
表顯示選擇的化合物在Hotbox Model中的鎮(zhèn)痛劑量實施例號 鎮(zhèn)痛劑量的化合物(μmol/kg)54 ＞6.271 0.6272 0.6275 6.279 0.6280 0.6281 0.6292 ＞6.295 ＞6.2煙堿性乙酰膽堿受體配體抗炎效力的測定方案使體重約200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Portage，MI)禁食16小時，但可自由飲水。
對用于選擇性研究的Sprague-Dawley大鼠Charles River，PortageMI)(已行腎上腺切除術)也禁食，但可自由飲鹽水。試驗的那一天，對大鼠稱重，使用Buxco體積描記器經水替換測量每只后爪的體積。在這些研究中，所有試驗劑均溶解于無菌的0.9％鹽水中，并經腹腔注射給藥。激發(fā)時，根據Winter等(Winter，C.A.，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544，1962)所述方法，將在無菌的0.9％鹽水中的100μl 1％角叉藻二糖溶液(Sigma)皮下注射到右后爪內。2小時后(除非另有所指)，測量左右后爪的體積以確定水腫的情況。
將角叉藻二糖溶液注射到大鼠足墊后，在接著的2-6小時內發(fā)生急性炎癥反應。通過對爪體積的直接體積描記測量可提供爪腫脹明顯的證據。通過對肌腱和神經的壓力、局部炎癥、和對引起痛覺過敏(即對有害刺激應答的增加)的感受傷害的敏感性(即疼痛受體)可以得知爪體積的增加。
實施例4的化合物減輕角叉藻二糖誘導的爪水腫，其ED30為0.21μmol/kg(i.p.)。而且實施例4的化合物在減輕爪水腫方面與地塞米松效果相同(A板，圖6)。實施例4的化合物對爪水腫的效果可被煙堿性乙酰膽堿受體拮抗劑，美加明阻斷(B板，圖6)。這些數據證實，實施例4的化合物在用于建立抗炎效果的模型中是有活性的，且這些效果受煙堿性乙酰膽堿受體的介導。此外，如上述數據所示，具有在以上治療疼痛方法中定義的變量的式(I)化合物在減輕或治療炎癥的方法中也應是有活性的。
這些數據也提示，本發(fā)明化合物也具有抗炎作用，這些煙堿性乙酰膽堿配體減輕炎癥的附加作用可以有助于最佳地解除疼痛。
對狗的心血管作用的測量方案用戊巴比妥(35mg/kg，靜脈注射)麻醉雄性beagle狗，并持續(xù)靜脈輸注戊巴比妥(5mg/kg/h)。通過機械呼吸泵對動物用室內空氣換氣。將雙相插頭的測微氣壓計導管(Millar，Model SPC-770，7F)通過頸動脈插入左心室測量血壓。通過導管將化合物注射到右股靜脈內。用XYZReal Time Spreadsheet軟件在信號處理工作站(Modular Instruments，Inc.)計算血液動力學變量。手術6分鐘后，獲得被測量各變量的穩(wěn)態(tài)基線值。通過靜脈注射藥物團(bolus)給予試驗化合物并比較其在5分鐘的數據收集期內，誘導血壓和心率改變的相對能力。
表顯示實施例1與實施例19的心血管作用的比較測定 實施例19實施例1化合物 化合物舒張壓升高(mmHg) 67.3±3.2 23.2±4.6心率增加(心跳/分)26.0±7.8 7.8±2.9實施例1的化合物(5-(氮雜環(huán)丁烷甲氧基)-2-氯代吡啶的(R)-對映體)血壓增加的僅為實施例19的化合物(5-(氮雜環(huán)丁烷甲氧基)-2-氯代吡啶的(S)-對映體)所觀察到的血壓增加的1/3。此外，實施例1的化合物在狗中心率增加的僅為實施例19的化合物所觀察到的心率增加的1/3。這些數據提示，實施例1的化合物引起心血管參數的副作用比實施例19的化合物引起的要少。這就是說，(R)-異構體比(S)-異構體安全。
藥物前體在狗中的轉化。
藥物前體形式(R＝ArCO，Z＝Y＝H，X＝F)在口服給予狗后已表明可快速轉化為活性藥物(R＝Z＝Y＝H，X＝F)。數據示于表中。在每個例子中，在0.6-0.8hr范圍內觀察到母體(R＝H)的血漿峰值水平，該水平(Cmax)與母體的有效劑量一致。轉化(F)有效率在27-61％之間變化。這些化合物在體外測定煙堿性受體(K177細胞系)的活性功能時，未發(fā)現有活性，提示在體內的活性來自R＝H形式的轉化。
Cmax(ng/ml) Tmax(hr) t1/2(hr) AUC0-∞F(％)(ng·hr/ml)RhCO6.31 0.61.8 18.89 27.34-NO2C6H4CO6.01 0.8 1.9 18.7627.14-MeOC6H4CO 7.43 0.8 2.0 26.0937.74-FC6H4CO 3.25 0.8 1.6 9.35 13.54-ClC6H4CO 4.54 0.8 2.5 18.6126.94-MeC6H4CO 7.05 0.8 2.4 29.8543.14-MeO2CC6H4CO 10.3 10.8 1.8 42.3761.2對各組狗IV給予20nmol/kg(R＝H)估計的生物利用度給藥前使Beagle狗禁食過夜，但允許自由飲水。以200nmol/kg的劑量對狗(3只一組)給予每種藥物前體。通過口服管飼法給予制劑。(用普通生理鹽水)將藥物前體制備為200nmol/ml(1ml/kg)的溶液。在給藥前，及給藥后的0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6和8小時從每只狗的頸靜脈采血樣。通過離心將血漿與紅細胞分開后，將血漿灌裝到衍生化預柱上，接著用具有熒光檢測的HPLC定量檢測活性藥物的濃度。
實施例以下實施例說明具體的實施例是如何由容易制備的或商業(yè)獲得的原料來制備的。在本發(fā)明范圍內的化合物制備的以上討論也與用于制備鎮(zhèn)痛劑或在此要求保護的和引用的化合物的起始反應物的一般制備有關。以列表形式中提出的實施例根據在此描述的實際制備的實施例的方法可以容易地制得。這些實施例是非限制性的，且應理解在此引用的這些化合物及其用途均在本發(fā)明范圍內。
在該部分，一些術語以縮略語形式指出。這些術語如下緊接著縮略語Boc，叔丁氧基羰基；Cbz，芐氧基羰基；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；MED，最小有效劑量；THF，四氫呋喃；TFA，三氟乙酸；TLC，薄層層析；Ts，tosyl或對甲苯磺?；籓Ts是tosylate或對甲苯磺酸酯根據如以下實施例中提出的命名，該類化合物指定為在吡啶環(huán)3-位具有連接亞甲基-氮雜環(huán)丁烷基部分的醚(O)官能度的3-吡啶基醚。然而，當吡啶基環(huán)為二-或多-取代時，所述吡啶基環(huán)上的實際編號可以改變以便，例如，在實施例4具體描述的式(I)化合物，其中氯代取代基在吡啶基環(huán)的2-位，而醚鍵在5位。本領域的普通技術人員可以容易鑒別這些化合物。
實施例15-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶1a.5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶用三乙胺(35.6ml，0.255mol)，然后用對甲苯磺酰氯(48.5g，0.254mol)處理在195ml二氯甲烷中的(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇(36.5g，0.195mol)溶液。于室溫下攪拌生成的混合物16小時?？焖偌尤?0％氫氧化鈉溶液，攪拌混合物1小時。分離相后，用另外的二氯甲烷萃取水相，合并有機相，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮得到63.1g(R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺?；趸谆s環(huán)丁烷(94.8％)。接著用研磨的氫氧化鉀(17.95g，0.295mol)處理2-氯代-5-羥基吡啶(來自下面的步驟1g，24g，0.185mol)的DMF(690ml)的溶液并于80℃攪拌30分鐘。將溶解于DMF(395ml)中的(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺?；趸谆s環(huán)丁烷(63.1g)快速加入該混合物中。真空濃縮該混合物以除去DMF，用水稀釋所得的殘留物，用EtOAc(3X)萃取。合并有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾，并真空濃縮得到58.5g未純化的產物。層析(硅膠，25％EtOAc在己烷中)該物質得到43.2g 5-(1-叔丁氧基羰基-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶，為澄清油狀物(74％)。在0℃用30分鐘時間滴加225ml三氟乙酸以處理450ml二氯甲烷中的5-(1-叔丁氧基羰基-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(30g，0.1mol)溶液。2小時后，真空除去大量的溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用1.0M K2CO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮得到19.1g黃色油狀物。快速硅膠層析(90∶10氯仿∶甲醇，然后90∶10∶0.5氯仿∶甲醇∶氫氧化銨)得到16.5g標題化合物(收率83％)。MS(CI/NH3)m/z199(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.43(m，2H)，3.42-3.50(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.98-4.07(m，2H)，4.25-4.34(m，1H)，7.22(d，J＝1.7Hz，2H)，8.07(dd，1.7，2.0Hz，1H)。
1b.(R)-氮雜環(huán)丁-2-酮-4-羧酸芐酯氮氣下，向盛有二芐基(R)-天冬氨酸(BACHEM，6.5g，20.6mmol)的燒瓶加入82ml乙醚。將白色的多相混合物冷卻至0℃，然后加入2.6ml(2.23g，20.6mmol)氯代三甲基硅烷，接著攪拌15分鐘。然后經注射器加入2.9ml(2.08g，20.6mmol)三乙胺。攪拌生成的白色多相混合物1小時，然后在氮氣流下，通過中號的多孔玻璃漏斗濾器快速過濾。將混濁的白色濾液置于氮氣下并用20分鐘時間滴加在乙醚中的10.3ml 2M的叔丁基氯化鎂進行處理。使生成的淡黃色的均勻溶液緩慢溫熱至室溫過夜，然后冷卻至0℃。向該溶液緩慢加入用氯化銨飽和的50ml 2N鹽酸。將該雙相混合物轉移至分液漏斗中，分離各層，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取水相。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮得到6.65g黃色油狀物，經靜置后固化。用乙酸乙酯研磨黃色固體并過濾得到1.7g(R)-氮雜環(huán)丁-2-酮-4-羧酸芐酯，為白色結晶固體。合并母液，濃縮用乙醚研磨，過濾得到另外的350mg標題化合物。合并收率49％。MS(CI/NH3)m/z206(M+H)+，223(M＝NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.08(ddd，J＝2.2，2.8，15.1Hz，1H)，3.34(ddd，J＝1.5，5.9，15.1Hz，1H)，4.22(dd，J＝2.8，5.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，6.17(s(br)，1H)，7.37(m，5H)。
步驟1c.(R)-1-(叔-丁氧基羰基)-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇將410mg(2mmol)(R)-氮雜環(huán)丁-2-酮-4-羧酸芐酯和10ml干燥四氫呋喃裝入干燥園底燒瓶中，然后用氮氣吹掃并冷卻至0℃。通過注射器向該澄清的均勻溶液滴加在THF中的10ml 1M氫化鋁鋰。76小時后，使該反應物冷卻至0℃，緩慢加入400μl蒸餾水(大量氣體產生)。攪拌該混合物15分鐘，然后加入400μl 15％氫氧化鈉，再攪拌混合物15分鐘。最后加入800μl蒸餾水。將白色的多相反應物冷卻至室溫，然后通過1/2英寸硅藻土塞過濾并真空濃縮得到420mg淡黃色油狀物。用4ml二氯甲烷，接著用460mg二碳酸二叔丁酯(2.1mmol)處理部分該油狀物(310mg)。于室溫下攪拌該混濁的淡黃色混合物4.5小時，然后真空濃縮得到632mg黃色油狀物?？焖俟枘z層析(硅膠，2∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到167g標題化合物(收率61％)。[α]D20+22.3(c 1.28，CHCl3)；MS(CI/NH3)m/z188(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，1.94(m，1H)，2.15(m，1H)，3.68-3.92(m，5H)，4.44(m，1H)。
1d.(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇實施例1b-1c的另外的方法，根據Rodebaugh，R.M.和Crmwell，N.H.(J.Heterocyclic Chem.，1969，435)的方法從γ-丁內酯制備(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇。在該文獻方法中，用溴和催化的三溴化磷，接著用芐醇和氯化氫氣體處理γ-丁內酯得到α，γ-二溴代丁酸酯，收率62％。用1當量的二苯甲基胺和碳酸鉀于回流下處理在乙醇中的二溴化物約16小時，得到N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸芐酯，收率52％。在甲醇中經氫氧化鈀氫解得到外消旋的氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，收率62％。按照Rodebaugh，R.M.和Cromwell，N.H.(J.Heterocyclic Chem.，1969，993)的方法，于0-5℃用在氫氧化鈉水溶液中的氯代甲酸芐酯處理使外消旋的氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸轉化為N-Cbz衍生物。以定量產率分離后，用1當量的L-酪氨酸酰肼處理在甲醇中的N-Cbz衍生物以沉淀(R)-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的酪氨酸酰肼鹽，收率77-87％。通過正常的提取方法從該鹽中釋放(R)-1-Cbz-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。在10％Pd/C存在下，用4atm氫氣處理甲醇溶液使游離酸氫解19小時得到(R)-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，用甲醇研磨分離，收率88％。用二碳酸二叔丁酯和N-甲基嗎啉在二氧六環(huán)/水(1∶1)中處理該產物得到定量產率的(R)-1-Boc-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。于室溫下，用硼烷-二甲硫配合物處理(R)-1-Boc-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的THF溶液16小時得到標題化合物，收率92％。
1e.(R)-1-芐氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇按照Sugano和Miyoshi，Bull.Chem.Soc.Japan，1973，46，669的方法，從D-蛋氨酸制備標題化合物。將D-蛋氨酸(29.84g，200mmol)溶于水(100ml)中，加入1N氫氧化鈉(200ml，200mmol)得到勻相溶液。必要時冷卻以保持約20℃溫度，加入對甲苯磺酰氯(53.4g，280mmol)。需要時用2小時分小份加入1N氫氧化鈉以維持pH約為9(總量約280ml)，然后于室溫下攪拌該混合物過夜。用4.5N鹽酸使該混合物酸化至pH3-4，然后于-20℃貯存。收集白色結晶(26.1g，43％)。另一部分分離的收獲為琥珀色油狀物，收集該油狀物并真空干燥得到24.8g(41％)。兩次收獲的NMR和MS(m/z 321，(M+NH4)+)與純的N-對甲苯磺?；?D-蛋氨酸一致。將N-對甲苯磺?；?D-蛋氨酸的合并產量(53.5g，176mmol)溶于HOAc(53ml)中，加入88％HCO2H(106ml)，然后加入甲基碘(20ml)，使該混合物于黑暗中靜置過夜。減壓蒸發(fā)揮發(fā)性成分，用乙醚反復研磨殘留物得到半固體殘留物，將其溶解于1N氫氧化鈉(180ml)。將該溶液于90℃保持3小時，同時通過加入3N氫氧化鈉維持pH6-7。用3N鹽酸使該溶液酸化至pH2-3，過濾收集白色沉淀并干燥得到28gα-(N-對甲苯磺?；?氨基)-γ-丁內酯。從于-20℃貯存的母液獲得另外的產量，又得到8.3g產物(合并產率81％)，mp 132-134℃。MSm/z 273，(M+NH4+)，291 M+(NH4)2)+。按照Miyoshi，等，(Chem.Lett.1973，5-6)的方法，將(R)-α-(N-對甲苯磺?；被?-γ-丁內酯(20g)在乙醇(150ml)中的懸浮液維持于65℃，同時向該混合物鼓入溴化氫(g)。在混合物變均勻后，于65℃繼續(xù)緩慢鼓入溴化氫以使在整個反應中維持最大的飽和度。蒸發(fā)揮發(fā)性成分，然后殘留物經層析(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)得到17.8g(約65％)(R)-N-對甲苯磺?；?γ-溴代正纈氨酸乙酯，為淡黃色油狀物。MS(Cl/NH3)m/z 301(M-HBr+NH4)+，381(M+NH4)+；M+(NH4)2)+。向在DMF(725ml)中的N-對甲苯磺酰基-γ-溴代正纈氨酸乙酯(24.24g，66.5mmol)加入水(3.64ml)，接著加入60％氫化鈉(8g)。于10-20℃攪拌該混合物20分鐘，此后用1N鹽酸酸化該混合物，蒸發(fā)溶劑，隨后加入二氯甲烷并蒸發(fā)兩次。加入10％鹽酸沉淀產物，收集該產物，從乙酸乙酯/石油醚中重結晶得到12.3g(72％)(R)-N-對甲苯磺酰基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，為白色絮狀結晶mp 144-145℃；[α]D+146(c 0.61，CHCl3)；MS(CI/NH3)m/z273(M+NH4)。進一步的操作如Abreo等(J.Med.Chem.1996，39，817-825)所述進行。對映純度的分析通過轉化為α-甲基芐胺進行，并通過1H NMR評價，表明為約4∶1的對映體混合物。于-78℃在液氨(25ml)中將該混合物(1.48g，5.8mmol)制成淤漿。加入金屬鈉直至深藍色持續(xù)30分鐘，然后加入固體氯化銨直至藍色消失。因使氨蒸發(fā)，用水浴代替冷浴。使剩余的白色固體小心地溶于水(30ml)和HOAc中以調節(jié)該混合物pH至7.0。然后加入1，4-二氧六環(huán)(30ml)和N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(2.1g，8.7mmol)并攪拌該混合物2小時。使兩相混合物在飽和碳酸鉀和乙醚之間分配并分配。用12N鹽酸酸化水相，然后用CH2Cl2萃取。干燥(硫酸鎂)有機相，濃縮，并層析(氯仿∶甲醇∶HOAc，95∶5∶0.5)得到無色油狀物(955mg，70％)MS(CI/NH3)m/z236(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.47-2.60(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，4.78-4.87(m，1H)，5.65(s，2H)，7.28-7.40(m，5H)。將生成的1-芐氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(932mg，3.96mmol)溶解于甲醇(20ml)中，加入L-酪氨酸酰肼(773mg，3.96mmol)。于回流下加熱該淤漿10分鐘，使冷卻至室溫，然后過濾。將濾餅溶于6M鹽酸中并用EtOAc(2X)萃取。合并有機部分，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到(R)-1-芐氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，為無色油狀物(403mg，55％)[α]D20+104.7(c 4.0，CHCl3)。使在THF(35ml)中的(R)-1-芐氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(2.0g，8.6mmol)冷卻至0℃，滴加1.0MBH3·THF(12.9ml，12.9mmol)。使該混合物溫熱至室溫并攪拌2.5小時。小心加入2N鹽酸溶液。攪拌多相混合物1小時。用二氯甲烷萃取該淤漿，干燥(硫酸鎂)有機相，濃縮，并層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到無色油狀的標題化合物(1.46g，77％)[α]D2015.5(c 1.2，CHCl3)。MS(CI/NH3)m/z222(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.93-2.08(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，3.72-4.01(m，4H)，4.47-4.58(m，1H)，5.12(s，2H)，7.30-7.41(m，5H)。
1f.5-乙酰氧基-2-氯代吡啶于-10℃，將三氟化硼乙醚合物(76.5ml，0.662mol)緩慢加入在180ml3∶1的1，2-二甲氧基乙烷/二氯甲烷中的5-氨基-2-氯代吡啶(40.0g，0.311mol，Aldrich)的溶液中。然后用15分鐘緩慢加入在40ml 1，2-二甲氧基乙烷中的亞硝酸叔丁酯溶液(44.4ml，0.373mol)以使反應溫度維持在-5℃以下。于-10℃攪拌該混合物10分鐘，然后溫熱至0℃，并再攪拌30分鐘。加入戊烷并通過抽濾收集固體(冷庚烷洗滌)，得到69.1g四氟硼酸重氮鹽。將其溶于350ml乙酸酐中，溫熱至75℃(氮氣產生)并攪拌3小時。真空除去揮發(fā)物，用乙醚稀釋深色的殘留物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用乙醚萃取水相。用鹽水洗滌合并的醚萃取物，干燥(硫酸鎂)并濃縮，層析純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，90∶10-70∶30)，得到白色固體的標題化合物(29.4g，55％)mp 45℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.9，8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z172，174(M+H)+；189，191(M+NH4)+1g.2-氯代-5-羥基吡啶于室溫下，將得自實施例1f的5-乙酰氧基-2-氯代吡啶(11.1g，64.7mmol)溶于甲醇中，加入固體碳酸鉀(4.47g，32.4mmol)。攪拌2小時后，真空除去揮發(fā)物，用乙醚和水稀釋殘留物。通過加入1N鹽酸水溶液將水相調節(jié)為pH7。分離各層，用乙醚萃取水相兩次。干燥(硫酸鎂)合并的有機提取物并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(8.03g，96％)mp 155℃；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.20-7.28(m，2H)，7.88(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z130，132(M+H)+；147，149(M+NH4)+。
實施例25-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶對甲苯磺酸鹽向盛有得自實施例1的5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(750mg，3.78mmol)的燒瓶加入15ml無水乙醇，接著加入對甲苯磺酰一水合物(718mg，3.78mmol，Aldrich)。于室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后真空濃縮。用乙酸乙酯研磨灰白色結晶固體，過濾并置于真空烘箱過夜(約16小時，約15mmHg)，得到白色結晶固體的標題化合物(1.38g，99％)mp 158-161℃；[α]D20+5.4°(c 1.05，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.88(s(br)，2H)，8.19(d，J＝2.9Hz，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.11(d，J＝7.0Hz1H)，4.73(m，1H)，4.42(dd，J＝7.0，11.4Hz，1H)，4.33(dd，J＝3.3，11.4Hz，1H)；3.86-3.97(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z199(M+H)+；216(M+NH4)+。
實施例35-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶苯甲酸鹽向盛有得自實施例1的5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(780mg，3.93mmol)的燒瓶加入16ml無水乙醇并用氮氣吹掃。向該溶液中加入苯甲酸(480mg，3.93mmol)。1小時后，真空濃縮該混合物得到粘稠黃色油狀物。攪拌下用10ml乙醚處理該油狀物10分鐘，得到細小的白色結晶沉淀。濾除該固體并用乙醚洗滌，置于真空烘箱中(約20℃，約15mmHg)過夜，得到標題化合物(1.1g，88％)mp 102-104℃；[α]D20+5.35°(c 1.03，MeOH)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.33-7.50(m，5H)，7.10(m，2H)，4.64(m，2H)，4.23(m，2H)，3.91(m，2H)，2.44-2.65(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z199(M+H)+；216(M+NH4)+。
實施例45-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶鹽酸鹽將得自實施例1的5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(478mg，2.4mmol)在乙醚(100ml)中制成淤漿，于室溫下緩慢加入HCl飽和的乙醚直至再無固體沉淀出來。除去溶劑，使黃色固體從甲醇/乙醚重結晶，得到白色的細粉標題化合物(365mg，64％)mp 116-117℃；MS(CI/NH3)m/z199/201(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.76(m，2H)，4.03-4.21(m，2H)，4.42(d，J＝4.1Hz，2H)，4.92-5.00(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.0Hz，1H)，8.15(d，J＝3.0Hz，1H)。C9H12Cl2N2O的分析計算值C，45.98；H，5.14；N，11.91；實測值C，46.03；H，5.06；N，11.76。[α]D20+8.6(c 0.52，MeOH)。
實施例55-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶二鹽酸鹽于0℃向盛有得自實施例1的5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(25.0g，0.126mol)的二氯甲烷液的燒瓶中加入過量的HCl飽和的乙醚溶液。加入完畢后，真空濃縮該白色的多相混合物。從甲醇和乙醚中重結晶得到標題化合物(30.5g，89％)，為白色吸濕的固體mp113-115；[α]D20+11.8(c 0.84，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.76(m，2H)，4.03-4.21(m，2H)，4.42(d，J＝4.1Hz，2H)，4.95(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.0Hz，8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝3.0Hz，1H)。C9H13Cl3N2O的分析計算值C，37.78；H，4.72；N，9.79；實測值C，37.50；H，4.70；N，9.55。
實施例6(R)-3-(2-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二鹽酸鹽于0℃，將偶氮二羧酸二乙酯(1.2ml，7.9mmol)加入三苯膦(2.1g，7.9mol)的THF(60ml)的攪拌溶液中。15分鐘后，將在THF(6.6ml)中的(R)-1-(芐氧基羰基)-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇(1.46g，6.6mmol，以上步驟1e)加入反應容器中，接著加入3-羥基吡啶(690mg，7.3mmol，Aldrich)。于室溫攪拌18小時后，除去溶劑并將殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸鉀洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮并層析(硅膠，EtOAc/己烷，1∶2)得到(R)-1-(芐氧基羰基)-3-((2-氮雜環(huán)丁烷基甲基)氧基)吡啶和三苯膦氧化物的混合物(2.8g)MS(CI/NH3)m/z299(M+H)+。將該混合物的樣品(1.6g)溶于乙醇(25ml)中，在10％Pd/C(320mg)存在下，在一個大氣壓氫氣(1atm)下攪拌4小時。過濾反應物，濃縮并層析(硅膠，氯仿∶甲醇∶氫氧化銨90∶10-90∶10∶0.5)得到標題化合物的游離堿，為琥珀色油狀物(465mg，總收率75％)。[α]D20+5.8(c 1.6，CHCl3)；MS(CI/NH3)m/z165(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22-2.46(m，2H)，3.45-3.51(m，1H)，3.73(dd，J＝7.7，8.5Hz，1H)，4.00-4.10(m，2H)，4.26-4.35(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，8.22(dd，J＝2.9，3.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.5，2.2Hz，1H)。將(R)-3-((2-氮雜環(huán)丁烷基甲基)氧基)吡啶(450mg，2.74mmol)在乙醚(20ml)和甲醇(約2ml)中制成淤漿，然后于室溫下加入用氯化氫氣體飽和的乙醚。除去溶劑，使殘留物從甲醇/乙醚重結晶，得到易吸濕的白色固體(206mg，31％)mp 138-140℃；[α]D20+9.8(c 0.5，MeOH)。MS(CI/NH3)m/z165(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.71(dd，J＝8.5，17.3Hz，2H)，4.05-4.21(m，2H)，4.57(d，J＝4.4Hz，2H)，4.96-5.03(m，1H)，7.99(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)，8.21(ddd，J＝1.2，2.8，9.0Hz，1H)，8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)；C9H12N2O·2HCl·0.2H2O的分析計算值C，44.90；H，6.03；N，11.64；實測值C，44.90；H，5.98；N，11.54。
實施例7(S)-3-(2-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二鹽酸鹽7a.(S)-3-((2-氮雜環(huán)丁烷基甲基)氧基)吡啶二鹽酸鹽在氮氣下攪拌1-丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(2.8g，15.0mmol，下述步驟7C)的THF(40ml)的冰冷溶液。向該溶液加入DEAD(3.54ml，22.46mmol)，接著加入三苯膦(4.78g，22.5mmol)，攪拌該混合物10分鐘。然后向該反應物中加入3-羥基吡啶(2.14g，22.5mmol)和另外的四氫呋喃(40ml)。攪拌18小時后，加入另外的3-羥基吡啶(0.10g，1.05mmol)，再攪拌該反應物24小時。當所有原料氮雜環(huán)丁烷醇消耗盡時，真空濃縮反應混合物。然后用10％硫酸氫鉀溶液(80ml)酸化(pH＜2)該粗制混合物，用乙酸乙酯(3×75ml)洗滌。然后用飽和碳酸鉀溶液堿化(pH＝10)含水部分并用乙酸乙酯(4×75ml)萃取該產物。這些萃取物經干燥(硫酸鎂)，過濾和真空濃縮為紅棕色油狀物(1.84g，50％收率)。經快速硅膠層析純化Rf＝0.19(乙酸乙酯∶己烷，2∶1)得到偶合產物，為淡黃色油狀物，收率25％；MS(CI/NH3)m/z265(M+H)+，282(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.36-8.35(dd，J＝3.7Hz，J＝0.7Hz，1H)，8.24-8.22(dd，J＝4.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，4.56-4.48(m，1H)，4.36-4.31(dd，J＝10Hz，J＝4.9Hz，1H)，4.17-4.12(dd，J＝10Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.92-3.87(dd，J＝8.2，J＝6.8Hz，1H)2.42-2.25(m，2H)，1.42(s，9H)。在氮氣下，向上面化合物(286mg，1.08mmol)的無水乙醇(4ml)的冰冷溶液加入氯化氫飽和的乙醇溶液(4ml)。攪拌反應混合物18小時同時逐漸溫熱至室溫，然后真空濃縮反應混合物，使產物溶于無水乙醇中，用乙醚研磨。經從乙醇和乙醚兩次重結晶得到純的標題化合物，為白色粉末(174mg，87mmol，收率81％)mp 135-137℃；[α]D-5.0(c 0.4，MeOH)。MS(CI/NH3)m/z165(M+H)+；182(M+NH4)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ8.60-8.59(d，J＝2.9Hz，1H)，8.48-8.46(d，J＝5.8Hz，1H)，8.25-8.21(ddd，J＝9.0Hz，J＝2.6Hz，J＝1.1Hz，1H)，5.05-4.97(m，1H)，4.59-4.57(d，J＝4.0Hz，2H)，4.22-4.05(m，2H)，2.77-2.67(dd，J＝16.9Hz，J＝8.45Hz，2H)；C9H12N2O·2.7HCl·0.2H2O的分析計算值C，40.60；H，5.71；N，10.52；實測值C，40.75；H，5.76；N，10.51。
7b.1-丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷羧酸向在300ml 1∶1的水/1，4-二氧六環(huán)中的2-(S)-氮雜環(huán)丁烷羧酸(10.2g，100mmol，Aldrich)的冰冷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(28.5g，131mmol)，接著加入4-甲基嗎啉(11.7g，115mmol)。使反應混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。然后將反應混合物中傾入冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液(250ml)中并用乙酸乙酯洗滌。用硫酸氫鉀酸化(pH＝1)水相，用乙酸乙酯萃取產物。這些有機萃取物經干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮，得到為白色半固體的標題化合物MS(CI/NH3)m/z202(M+H)+，219(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.0(br，s，1H)，4.81-4.76(t，J＝15Hz，1H)，3.99-3.83(m，2H)，2.62-2.38(m，2H)，1.48(s，9H)。
7c.1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇在氮氣下向得自步驟7b的化合物(9.39g，46.7mmol)的THF(100ml)的溶液中加入硼烷·THF配合物(1M，210ml，4.50eq)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌48小時。逐漸加入10％硫酸氫鉀水溶液(60ml)，然后真空蒸發(fā)揮發(fā)性成分。用乙酸乙酯萃取剩下的淤漿。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，提供為無色油狀的標題化合物(8.4g，96％)。MS(CI/NH3)m/z188(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.49-4.40(ddd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz，J＝3.0Hz，1H)，3.95-3.68(m，4H)，2.23-2.12(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.46(s，9H)。
實施例85-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶二苯甲酸鹽8a.5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶二苯甲酸鹽于0℃，將偶氮二羧酸二乙酯(4.7ml，3.0mmol)溶液加入三苯膦(0.80g，3.0mmol)的THF(20ml)的溶液中，攪拌該混合物半小時。然后加入1-(叔-丁氧基羰基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(0.51g，2.7mmol，得自以上實施例1c)和2-氟代-5-羥基吡啶(0.32g，2.8mmol，以下步驟8e)。使該混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷/EtOAc，9∶1至7∶3)提供0.80g偶合產物MS(CI/NH3)m/z283(M+H)+，300(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(m，9H)，3.33(m，1H)，3.89(t，J＝7.31Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.31(m，1H)，4.51(m，1H)，6.85(m，1H)，7.38(m，1H)，7.87(m，1H)。于0℃使6-氟代-3-(1-叔-丁氧基羰基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(760mg，2.70mmol)與在二氯甲烷(2ml)中的TFA(2ml)混合，攪拌該溶液30分鐘。真空除去揮發(fā)物。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鎂)并濃縮有機萃取物，殘留物經層析(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨10∶1∶0.1)得到標題化合物的游離堿(240mg，49％)。通過在醚中用苯甲酸處理使所述堿轉化為二苯甲酸鹽，得到標題化合物(235mg，42％)mp76-80℃；[α]D2.9(c 1，MeOH)。MS(CI/NH3)m/z183(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.23(m，1H)，2.34(m，1H)，3.49(m，1H)，3.66(m，1H)，4.14(m，1H)，4.35(m，1H)，7.12(dd，J＝2.44，8.81Hz，1H)，7.45(m，4H)，7.56(m，2H)，7.63(m，1H)，7.93(m，3H)；C9H11N2OF·2C6H5COOH的分析計算值C，64.78；H，5.44；N，6.57；實測值C，64.65；H，5.48；N，6.45。
8b.2-氟代-5-硝基吡啶將2-氯代-5-硝基吡啶(100g，0.656mol，Aldrich)、氟化鉀(84.1g，1.45mol，Aldrich)、四苯基溴化鏻(95.3g，0.227mol，Aldrich)及乙腈(1.5L)混合，于回流下加熱直至2-氯代-5-硝基吡啶消耗完全。將該混合物體積減少至750ml，用2L乙醚稀釋，過濾并濃縮。用熱己烷研磨生成的殘留物，濃縮合并的己烷萃取物得到標題化合物(48g，54％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(dd，J＝3，6Hz，1H)，8.64(m，1H)，9.15(d，J＝1.6Hz，1H)。
8c.3-氨基-6-氟代吡啶將2-氟代-5-硝基吡啶(52.4g，368mmol，得自上面步驟8b)與在乙醇(100ml)中的5％Pd/C(100mg，Aldrich)混合，于氫氣下攪拌該混合物4天。過濾該混合物并濃縮。粗品產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1-1∶1)得到30.9g(75％)的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.74(dd，J＝3.6HzH，1H)，7.11(m，1H)，7.26(t，J＝1Hz，1H)，MS(CI/NH3)m/z113(M+H)+，130(M+NH4)+。
8d.3-乙酰氧基-6-氟代吡啶將溶于DMF(30ml)中的3-氨基-6-氟代吡啶(5.0g，45mmol，得自上面步驟8c)溶液加入三氟化硼(12.2ml，99mmol)的冷卻(-15℃)溶液中。然后以維持溫度低于0℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(6.3ml，54mmol)。，于-10℃放置該反應物10分鐘，然后溫熱至5℃，并攪拌30分鐘。將戊烷(150ml)加入到反應混合物中，并通過抽濾收集生成的固體，用冷乙醚洗滌，風干，溶于75ml乙酸酐。將該溶液加熱至105℃直至氮氣產生停止。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液(200ml)中并用乙醚(2×150ml)萃取。干燥(硫酸鎂)并濃縮合并的有機萃取物。經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶5)純化得到標題化合物(2.25g，33％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.32(s，3H)，6.96(d，J＝3，9Hz，1H)，7.59(m，1H)，8.03(dd，J＝0.5，1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z156(M+H)+，171(M+NH4)+8e.2-氟代-5-羥基吡啶將5-乙酰氧基-2-氟代吡啶(2.26g，14.6mmol，得自上面步驟8d)溶于20％氫氧化鈉水溶液(15ml)中。于室溫攪拌2小時后，通過加入濃鹽酸中和該溶液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。干燥(硫酸鎂)合并的有機萃取物，蒸發(fā)溶劑。經層析(硅膠，氯仿/甲醇，98∶2)純化得到1.31g(79％)標題化合物MS m/z114(M+H)+，131(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.84(dd，J＝1.85，5.14Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.81(t，J＝2.84Hz，1H)。
實施例95-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶二苯甲酸鹽按照實施例8的方法，用1-叔-丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇代替其1-叔-丁氧基羰基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷甲醇，制備標題化合物mp76-80℃；MS(CI/NH3)m/z183(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65(m，2H)，4.11(m，2H)，4.38(d，J＝4.39，2H)，4.92(m，1H)，7.09(dd，J＝2.83，9.28Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.56(m，2H)，7.63(m，1H)，7.92(m，4H)；C9H11N2OF·2C6H5CO2H的分析計算值C，64.78；H，5.44；N，6.57；實測值C，64.55；H，5.46；N，6.59。
實施例105-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氟代吡啶二鹽酸鹽10a.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氟代吡啶二鹽酸鹽用研磨的氫氧化鉀(400mg，7.10mmol)處理3-氟代-5-羥基吡啶(500mg，4.43mmol，來自下面的步驟10f)的二甲基甲酰胺(20ml)的溶液并于80℃攪拌30分鐘。將溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中的1-(叔丁氧基羰基)-(2S)-對甲苯磺酰氧基甲基氮雜環(huán)丁烷(1.05g，4.39mmol，如下面步驟10b制備)快速加入該混合物中，隨后于80℃攪拌反應混合物16小時。濃縮該混合物以除去二甲基甲酰胺，用水稀釋所得的殘留物，用EtOAc(3X)萃取。合并有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。該物質經快速層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，10∶1)純化得到5-氟代-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(692mg，56％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.30(m，2H)，3.92(m，2H)，4.16(m，1H)，4.40(m，1H)，4.54(m，1H)，7.05(m，1H)，8.20(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z283(M+H)+。于0℃將在二氯甲烷中的HCl/乙醚加入上面的5-氟代-3-(1-Boc-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(320mg，1.14mmol)中，攪拌該溶液2小時。除去溶劑，使殘留物從EtOH/乙醚中重結晶得到標題化合物(250mg)mp 165-167℃；[α]D2527.8(c 0.56，MeOH)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.70(m，2H)，4.10(m，2H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，5.01(m，1H)，7.80(tt，J＝3Hz，1H)，8.42(dd，J＝3，6Hz，2H)；MS(CI/NH3)m/z183(M+H)+，200(M+NH4)+。
10b.(S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺酰氧基甲基氮雜環(huán)丁烷用對甲苯磺酰氯(27.6g，0.145mol)處理在40ml吡啶中的(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇(22.6g，0.121mol)溶液。于室溫下攪拌生成的混合物16小時。用二氯甲烷稀釋，隨后用1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸鉀水溶液和鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮有機相。經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，80∶20)純化得到32.8g的白色固體，經從二氯甲烷/乙烷中重結晶得到為白色針狀的標題化合物mp 59-60℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(m，9H)，2.15-3.28(m，2H)，2.44(s，3H)，3.74-3.81(m，2H)，4.13(dd，J＝3.1，10.2Hz，1H)，4.23-4.34(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)。MS(CI/NH3)m/z242(M+H)+。
10c.3-芐氧基-5-溴代吡啶將在800ml DMF中的氫化鈉(60％在礦物油中)(40.9g，1.0225mol)冷卻至0℃，緩慢加入芐醇(105ml，1.014mol)。于20℃攪拌反應混合物1小時，然后加入3，5-二溴代吡啶(200.4g，846mmol)并攪拌該混合物16小時。用飽和氯化銨(500ml)淬滅該混合物，用水稀釋，用乙醚萃取。用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚重結晶粗產物得到標題產物(161g，72％)mp 63-68℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37-8.27(m，2H)，7.5-7.35(m，6H)，5.1(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z264，266(M+H)+。
10d.3-氨基-5-芐氧基吡啶將上述實施例10c的產物(41.3g，156mmol)、溴化亞銅(I)(22.43g，156mmol)、甲醇(275ml)及液氨(50ml)在不銹鋼反應器中混合并加熱至130℃24小時。使該混合物冷卻至室溫，然后濃縮。將殘留物懸浮于300ml飽和碳酸鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷溶液，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。粗產物經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到標題化合物(15.6g，50％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21-8.29(m，2H)，7.44-1.26(m，6H)，5.10(s，2H)；MS(CI/NH3)m/z201(M+H)+。
10e.3-氟代-5-芐氧基吡啶在氮氣下，將溶于DMF(100ml)中的實施例10d的產物(10g，50mmol)加入三氟化硼醚合物(9.3ml，75mmol)的冷卻至-15℃的溶液中，以維持溫度低于-5℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(7.8ml，65mmol)。，于-10℃ 10分鐘后將該反應物溫熱至5℃，并攪拌30分鐘。將戊烷(200ml)加入到反應混合物中，并通過抽濾收集固體，用冷乙醚洗滌，然后溶于乙酸酐(150ml)中，將生成的溶液加熱至70℃直至氮氣產生停止。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液中并用乙醚萃取。干燥(硫酸鈉)醚溶液并濃縮。粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，6∶1)得到2.0g標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.17(s，2H)，7.04(tt，J＝3Hz，1H)，7.41(m，5H)，8.15(d，J＝3Hz，1H)，8.25(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z204(M+H)+，221(M+NH4)+10f.3-氟代-5-羥基吡啶在10％Pd/C(50mg)存在下，在氫氣環(huán)境中攪拌實施例10e的產物(2.0g，9.85mmol)4小時，過濾該混合物并濃縮，得到1.1g(93％)為白色固體的標題化合物1H NMR(300MHz)δ7.78(tt，J＝3Hz，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，8.56(d，J＝3Hz，1H)，10.72(b，1H)；MS(CI/NH3)m/z114(M+H)+，131(M+NH4)+。
實施例115-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氟代吡啶二苯甲酸鹽按照實施例10a的方法，用相應的(R)-異構體(實施例1c)代替1-叔-丁氧基羰基-2-(S)-對甲苯磺酰氧基甲基氮雜環(huán)丁烷，得到游離胺化合物(65％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.30(m，2H)，3.92(m，2H)，4.16(dd，J＝3Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.58(m，1H)，7.05(tt，J＝3Hz，1H)，8.20(dd，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z283(M+H)+。于0℃將在二氯甲烷中的HCl/乙醚加入上述的5-(N-Boc-(2R)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)-3-氟代吡啶(692mg，2.45mmol)中。除去溶劑，殘留物從乙醇/乙醚中重結晶得到標題化合物(365mg)mp 163-165℃；[α]D25-30.0(c0.51，MeOH)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.72(m，2H)，4.15(m，2H)，4.52(d，J＝4.5，2H)，4.98(m，1H)，7.40(d，J＝12Hz，1H)，8.42(b，2H)；MS(CI/NH3)m/z183(M+H)+，200(M+NH4)+。C9H12FClN2O·0.3HCl的分析計算值C，47.08；H，5.40；N，12.20；實測值C，47.25；H，4.90；N，12.04。
實施例125-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代吡啶二鹽酸鹽12a.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代吡啶二苯甲酸鹽于0℃，將三苯膦(4.01g，15.3mmol)和DEAD(2.43ml，15.3mmol)溶于30ml THF中，攪拌該混合物10分鐘。加入1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(2.86g，15.3mmol，以上步驟7c)和3-溴代-5-羥基吡啶(1.51g，10.2mmol，以上步驟10c)，于室溫下攪拌該混合物40小時。真空除去揮發(fā)性成分，用己烷研磨殘留物，濃縮分離的己烷部分，殘留物經層析(硅膠，己烷/乙醚，10∶1-10∶2)得到5-溴代-3-((1-叔-丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基)甲氧基)吡啶，為無色油狀物(1.669g)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.31(m，2H)，3.89(m，2H)，4.12(m，1H)，4.322(m，1H)，4.52(m，1H)，7.43(m，1H)，8.92(m，2H)MS(CI/NH3)m/z344(M+H)+。用在二氧六環(huán)中的4M HCl處理5-溴代-3-(2-(1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基)甲氧基)吡啶得到標題化合物的游離堿。將其轉化為二鹽酸鹽并從甲醇/乙醚中重結晶，提供標題化合物mp 163-165℃；[α]D25-5.1(c 0.57，甲醇)。1H NMR(D2O，300MHz)δ8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.43(d，J＝4.0Hz，2H)，4.20-4.02(m，2H)，2.67(q，J＝8.5Hz，2H)；MS(CI/NH3)m/z243/246(M+H)+，260/262(M+NH4)+。C9H13N2OBrCl2的分析計算值C，34.21；H，4.15；N，8.86；實測值C，34.18；H，4.17；N，8.89。
12b.3-溴代-5-羥基吡啶于回流下，將得自實施例10c的3-芐氧基-5-溴代吡啶與48％HBr/HOAc(60ml)加熱16小時。用過量碳酸氫鈉使反應淬滅，用乙酸乙酯萃取堿性混合物，用硫酸鈉干燥萃取物。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，甲醇/四氯化碳，1/10)得到標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z174，176(M+H)+，191，193(M+NH4)+。
實施例135-甲基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二苯甲酸鹽于0℃，向5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(400mg，1.20mmol，上述步驟12a)的THF(10ml)溶液加入催化量的[1，3-雙(二苯膦基)-丙烷]氯化鎳(II)(3.8mg)，接著加入MeMgBr(0.8ml，3.0M在THF中，Aldrich)。使該混合物回流3小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，蒸發(fā)除去揮發(fā)性成分，使殘留物溶于二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液中。經硫酸鎂干燥有機萃取物并濃縮。殘留物經層析(硅膠；二氯甲烷/甲醇，10∶0.2-10∶0.5)得到5-甲基-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶，為油狀物(177mg，53％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(m，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.90(t，J＝8.33Hz，2H)，4.14(m，1H)，4.31(m，1H)，4.51(m，1H)，7.04(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18(d，J＝3.33Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z279(M+H)+。于0℃將TFA(10ml)加入上述產物(170mg，0.6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。攪拌30分鐘后，用15％氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取物并濃縮。粗產物經層析(硅膠；二氯甲烷/甲醇，10∶1)得到5-甲基-3-(氮雜環(huán)丁烷基-(2S)-甲氧基)吡啶，為油狀物(93mg，64％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28(m，1H)，2.36(s，3H)，2.39(m，1H)，3.43(m，1H)，3.65(q，J＝3.33Hz，1H)，3.98-4.02(m，2H)，4.22(m，1H)，7.12(m，1H)，8.04(s，1H)，8.14(d，J＝3.33Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z179(M+H)+。將上述產物在乙醚中制成淤漿并滴加在乙醚中的HCl。除去溶劑，使生成的固體從甲醇/乙醚中重結晶得到標題化合物，為淡黃色的易吸濕固體1H NMR(D2O，300MHz)δ2.36(s，3H)，2.67(q，J＝8.33Hz，2H)，4.04-4.21(m，2H)，4.40(d，J＝3.40Hz，2H)，4.90(m，1H)，7.40(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)。MS(CI/NH3)m/z179(M+H+)+。C10H14N2O·1.5HCl的分析計算值C，51.57；H，6.71；N，12.03；實測值C，51.53；H，6.86；N，12.03。
實施例145-甲基-3-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽按照實施例12a的方法，用1-叔-丁氧基羰基(2R)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(得自實施例1d)代替其1-叔-丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇，制備5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶。按照實施例13的方法，用對映的5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶代替其5-溴代-3-(1-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶，制備為白色固體的標題化合物[α]D-5.38(c 0.93，MeOH)。1H NMR(D2O)δ2.40(s，3H)，2.70(q，2H，J＝9.30Hz)，4.04-4.20(m，2H)，4.42(d，2H，J＝5.0Hz)，4.95-5.00(m，1H)，7.45(s，1H)，8.08(s，1H)，8.15(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z179(M+H)+，196(M+NH4)+。C10H14N2O·1.5HCl的分析計算值C，51.57；H，6.71；N，12.03；實測值C，51.53；H，6.86；N，12.03。
實施例155-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2，3-二氯吡啶鹽酸鹽15a.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2，3-二氯吡啶鹽酸鹽于0℃，將三苯膦(2.6g，9.94mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.6ml，9.94mmol)的THF(16ml)溶液攪拌15分鐘。加入1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(1.55g，8.28mmol，來自以上步驟7c)和5，6-二氯-3-吡啶醇(1.5g，9.1mmol)。于室溫下緩慢加熱反應混合物至室溫并攪拌過夜。除去溶劑并將殘留物再溶于二氯甲烷中。用飽和碳酸鉀水溶液洗滌該溶液，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，1∶5)得到5，6-二氯-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(1.08g)MS(CI/NH3)m/z333(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.22-2.42(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，4.12(dd，J＝2.7，10.1Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，7.41(d，J＝2.8Hz，1H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)。于0℃向5，6-二氯-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)-吡啶(1.06g，3.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入TFA(10ml)。使該溶液溫熱至室溫并攪拌45分鐘，真空除去揮發(fā)性成分。用飽和碳酸鉀溶液處理殘留物，然后用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥有機萃取物并濃縮。殘留物經層析(硅膠，甲醇∶氯仿∶氫氧化銨，1∶10∶0-1∶10∶0.05)得到標題化合物的游離堿(475mg，收率64％)mp59-60℃；MS(CI/NH3)m/z233(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.44(m，2H)，3.45(m，1H)，3.73(dd，J＝8.4，15.8Hz，1H)，3.98-4.08(m，2H)，4.28(m，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)。將該堿(336mg)在乙醚中制成淤漿并用在乙醚中的飽和HCl處理使其轉化為鹽酸鹽。經從甲醇/乙醚中重結晶得到標題化合物(317mg，收率81％)mp 181-182℃；MS(CI/NH3)m/z233(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.74(m，2H)，4.03-4.21(m，2H)，4.44(d，J＝4.4Hz，1H)，4.95(m，1H)，7.79(d，J＝2.9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.9Hz，1H)。C9H11N2OCl2·1.0HCl的分析計算值C，40.10；H，4.11；N，10.39；實測值C，39.89；H，4.08；N，10.25。
15b.5-氨基-2，3-二氯代吡啶按照Koch和Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)的方法。以維持溫度低于≤60℃的速率將碳酸鉀(21.4g，0.18mol)的水溶液(300ml)滴加到在12N鹽酸中的2-羥基-5-硝基吡啶(70.0g，0.5mol)中。于約50℃攪拌該混合物30分鐘，接著冷卻至室溫，然后于冰浴上進一步冷卻。過濾收集黃色固體，用冷水洗滌，于50℃真空干燥，得到3-氯代-2-羥基-5-硝基吡啶(72.4g，83％)，為黃色粉末。于0℃向氧氯化磷(37.4ml，0.4mol)加入喹啉(23.6ml，0.2mol)，接著加入得自上面的3-氯代-2-羥基-5-硝基吡啶(70g，0.4mol)。將該混合物于120℃加熱2.5小時，此時該混合物變?yōu)樯钌后w。冷卻至100℃后，小心加入水(150ml)，使該混合物冷卻至0℃。過濾收集沉淀的固體，用冷水洗滌，于50℃真空干燥，得到2，3-二氯代-5-硝基吡啶(68.6g，89％)。攪拌下向在水(800ml)和乙酸(160ml)的混合液中的2，3-二氯代-5-硝基吡啶(68.5g，0.39mol)中加入金屬鐵直至原料被耗盡(TLC分析)。過濾該混合物，用乙酸乙酯反復洗滌濾餅。用乙酸乙酯萃取含水濾液，合并有機部分并濃縮。使殘留物經層析(硅膠，甲醇/氯仿，0.5∶99.5-1∶99)得到標題化合物(44.5g，70％)，為淡橙色粉末MS(CI/NH3)m/z163和165(M+H)+，180和182(M+NH4)+。
15c.5-乙氧基-2，3-二氯代吡啶于-15℃，將在二甲氧基乙烷(20ml)中的實施例15b的化合物(10.0g，61.3mmol)的溶液加入含有三氟化硼醚合物(11.3ml，91.9mmol)的燒瓶中。然后以維持內溫低于-5℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(8.7ml，73.5mmol)的二甲氧基乙烷(61ml)的溶液。于5℃攪拌該混合物0.75小時，然后加入戊烷(200ml)。過濾該混合物，用冷的乙酸乙酯洗滌濾餅，然后干燥得到15.0淺橙色固體。在乙酸酐存在下將該物質逐漸加熱至70℃，并保持此溫度直至氣體發(fā)生停止，然后再保持半小時。使該混合物冷卻至室溫，真空濃縮，然后用乙醚稀釋。用水洗滌該溶液，然后干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，1∶9)得到標題化合物(9.2g，73％)，為澄清的黃色油狀物MS(CI/NH3)206和208(M+H+)。
15d.5，6-二氯-3-吡啶醇用2N氫氧化鉀溶液(67ml，133mmol)處理實施例15c的產物(9.15g，44.4mmol)，并攪拌該混合物18小時。用水稀釋該混合物并用酸處理至pH為6-7。過濾收集固體沉淀，用水洗滌，然后于50℃干燥得到5.4g(94％)為白色固體的標題化合物MS(CI/NH3)164，166，168(M+H+)。
實施例165-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2，3-二氟代吡啶鹽酸鹽按照實施例15a的方法，用1-叔-丁氧基羰基-(2R)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(3mmol)(步驟1d)代替其1-Boc-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇，制備標題化合物(212mg，收率83％)mp 166-168℃；[α]25D9.5(c 0.55，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z233，235，237(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.74(m，2H)，4.03-4.20(m，2H)，4.44(d，J＝4.4Hz，1H)，4.91-5.00(m，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)；C9H11N2OCl2·1.0HCl的分析計算值C，40.10；H，4.11；N，10.39；實測值C，40.01；H，4.02；N，10.33。
實施例175-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氯代吡啶鹽酸鹽于0℃，將三苯膦(2.52g，9.6mmol)加入偶氮二羧酸二乙酯(1.52ml，9.6mmol)的THF(56ml)的溶液中，攪拌該反應混合物半小時。然后加入1-叔-丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(1.44g，7.7mmol，步驟7c)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-醇(1.4g，6.4mmol；根據V.Koch和S.Schnatterer(Synthesis，1990，499-501)的方法由2-羥基-5-硝基吡啶制備)。使該混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，100∶1)提供5-溴代-6-氯代-3-(1-叔-丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶MS(CI/NH3)m/z377，379(M+H)+。于0℃將TFA加入上面產物(360mg，0.95mmol)的二氯甲烷溶液中，并攪拌該混合物30分鐘。真空除去揮發(fā)物。殘留物用碳酸氫鈉中和，然后用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經層析(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨10∶1∶0.1)得到標題化合物的游離堿。通過用在醚中的氯化氫處理使所述堿轉化為標題化合物(224mg)mp 168-169℃；[α]25D-4.81(c 0.13，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.69(dd，J＝7.0，8.5，2H)，4.06-4.20(m，3H)，4.43(d，J＝4.5，2H)，4.95(m，1H)，7.94(d，J＝3.0，1H)，8.17(d，J＝3.0，1H)；MS(CI/NH3)m/z 277，279(M+H+)。C9H10N2OBrCl·0.9HCl的分析計算值C，34.83；H，3.54；N，9.03；實測值C，34.85；H，3.56；N，8.82。
實施例185-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氟代吡啶鹽酸鹽于0℃將三苯膦(1.10g，4.20mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.65ml，4.2mmol)的THF(10ml)的溶液攪拌半小時，接著加入含有(R)-氮雜環(huán)丁醇(0.6g，3.2mmol，得自以上步驟1d)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-醇(0.80g，3.8mmol；如實施例17制備)的THF(5ml)溶液。用24小時使該混合物溫熱至室溫，然后濃縮。用己烷/乙醚的混合物研磨殘留物，過濾除去三苯膦氧化物。濃縮濾液，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，60∶40)提供5-(1-叔-丁氧基羰基-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氯代吡啶，為油狀物(1.10g，91％)。然后將得自上面的產物溶于二氯甲烷(30ml)中并于0℃冷卻。加入TFA(過量)，用1小時使該混合物溫熱至室溫。濃縮溶液，加入飽和碳酸鈉溶液(30ml)，接著用乙醚和二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，濃縮得到標題化合物的游離堿(0.83g，100％)。使含有堿(0.34g，1.2mmol)的溶液溶于二氯甲烷(10ml)并冷卻至0℃，接著滴加HCl的醚溶液直至混合物變渾濁。除去溶劑，使產物從乙醇/二氯甲烷/乙醚中重結晶，得到為白色固體的標題化合物(0.34g，81％)mp 175℃；[α]D237.2(c 0.5，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.65-2.73(q，2H)，4.03-4.20(m，2H)，4.43(d，J＝4.2Hz，2H)，4.92-4.98(m，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 277(M+H+)。C9H11Cl2BrN2O·0.1H2O的分析計算值C，34.23；H，3.57；N，8.87；實測值C，34.26；H，3.36；N，8.68。
實施例195-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶二鹽酸鹽根據實施例12a的方法，將950mg(5.1mmol)1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇樣品(如以上實施例7c制備)和550mg(4.25mmol)2-氯代-5-羥基吡啶(以上實施例1g)加入在20ml THF中的三苯膦和DEAD(各5.1mmol)的溶液中，產生1.09g 3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-6-氯代吡啶[α]D25-67.3(c 1.1，CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(d，J＝3.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.36(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.77(t，J＝7.7Hz，2H)，2.36-2.29(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.36(s，9H)；MS(CI/NH3)m/z299/301(M+H)+。于室溫下，將部分該物質(1.02g)與10ml 4.5N鹽酸一起攪拌30分鐘。除去溶劑，使產物從甲醇/乙醚中重結晶得到340mg標題化合物mp113-115℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ8.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.42(d，J＝4.4Hz，2H)，4.19-4.02(m，2H)，2.68(q，J＝8.5Hz，2H)；MS(CI/NH3)m/z299/301(M+H)+。C9H13N2OCl3的分析計算值C，39.80；H，4.82；N，10.32；實測值C，40.12；H，4.84；N，10.35。
實施例205-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-甲基吡啶二鹽酸鹽在實施例15a的條件下，使得自實施例7c的化合物(0.232g，1.24mmol)的冰冷溶液與5-羥基-2-甲基吡啶(Aldrich，0.142g，1.30mmol)反應，經硅膠純化(乙酸乙酯/己烷2∶1)得到2-甲基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(0.123g，36％)。MS(CI/NH3)m/z279(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.29(m，1H)，4.13(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，3.89(t，J＝7.75Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.37-2.28(m，2H)，1.41(m，9H)。用飽和乙醇化的HCl(5ml)處理該物質(0.12g，0.44mmol)18小時。真空除去揮發(fā)物，用乙醚洗滌該固體，蒸發(fā)至干燥并經重結晶(乙醇/乙醚)得到為白色固體的標題化合物(0.074g，63％)mp 141-144℃；[α]D24-7.89(c 0.19，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z 179(M+H+)；1H NMR(D2O，300MHz)δ8.33(d，J＝2.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.48(d，J＝4.4Hz，2H)，4.21-4.04(m，2H)，2.70(q，J＝8.5Hz，2H)，2.62(s，3H)；C10H16Cl2N2O·0.5H2O的分析計算值C，44.62；H，6.74；N，10.41；實測值C，44.55；H，7.02；N，10.50。
實施例215-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氯代吡啶二鹽酸鹽在實施例15a的條件下，使得自實施例7c的化合物(0.242g，1.20mmol)的冰冷溶液與5-氯代-2-羥基吡啶(0.187g，1.40mmol)反應，經層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)純化得到5-((1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷)甲氧基)-3-氯代吡啶(0.137g，88％)。MS(CI/NH3)m/z299(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，J＝1.38Hz，1H)，8.21(br.s，1H)，7.29(t，J＝2.2Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.34(m，1H)，4.13(dd，J＝10.3，2.9Hz，1H)，3.91-3.86(m，2H)，2.51(s，3H)，2.38-2.29(m，2H)，1.43(s，9H)。用飽和乙醇化的HCl(5ml)處理部分該物質(0.13g，0.44mmol)16小時。真空除去揮發(fā)物，從乙醇/乙醚中重結晶該固體得到為白色固體的標題化合物(0.094g，80％)mp 156-157℃；[α]D23-3.23°(c 0.16，MeOH)；MS(CI/NH3)199(M+H+)，216(M+NH4)+。1H NMR(D2O，300MHz)δ8.41(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(t，J＝2.1Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.50(d，J＝4.0Hz，2H)，4.20-4.03(m，2H)，2.69(q，J＝8.45Hz，2H)；C9H13Cl3N2O·0.5H2O的分析計算值C，38.53；H，5.03；N，9.98；實測值C，38.51；H，5.16；N，9.96。
實施例225-乙烯基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二鹽酸鹽將在甲苯(30ml)中的5-溴代-3-(2-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(1.37g，3.99mmol，以上步驟12a)與乙烯基三丁基錫(1.44ml，4.79mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(140mg，0200mmol)混合。于100℃攪拌該混合物過夜，冷卻至室溫，然后真空除去揮發(fā)物。層析純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯5∶1-1∶1)得到乙烯基取代的吡啶，為油狀物(1.06g，92％)MS(CI/NH3)m/z 291(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.30-2.42(m，2H)，3.87(t，J＝7.72Hz，2H)，4.11(dd，J＝2.94，9.92Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.53(m，1H)，5.80(d，J＝12.67Hz，1H)，5.83(d，J＝19.33Hz，1H)，6.68(dd，J＝12.67，19.33Hz，1H)，7.29(t，J＝2.67Hz，1H)，8.24(d，J＝3.30，1H)。于0℃使部分該物質(191mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入TFA(1.8ml)。攪拌30分鐘后，用15％氫氧化鈉水溶液堿化該溶液并用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取物并濃縮。層析純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨10∶0.4-10∶1∶0.3)得到標題化合物的游離胺，為油狀物(101mg，81％)LMS(CI/NH3)m/z191(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44-2.56(m，2H)，3.72(m，1H)，3.88(m，1H)，4.16(m，2H)，4.54(m，1H)，5.40(d，J＝11.03Hz，1H)；5.82(d，J＝17.65Hz，1H)，6.66(dd，J＝11.0，17.65Hz，1H)，7.26(m，1H)，8.18(d，J＝3.33Hz，1H)，8.22(d，J＝1.67Hz，1H)。將該胺在乙醚中制成淤漿并滴加在乙醚中的1.0M HCl溶液。除去揮發(fā)物，經從甲醇/乙醚中重結晶得到標題化合物，為黃色吸濕粉末mp 88-90℃；[α]D23+2.58°(c 0.62，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z191(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.64-2.76(m，2H)，4.04-4.20(m，2H)，4.49(d，J＝4.1Hz，2H)，4.96(m，1H)，5.58(d，J＝11.0Hz，1H)，6.04(d，J＝17.7Hz，1H)，6.83(dd，J＝11.0Hz，J＝17.7Hz，1H)，7.85(t，J＝1.9Hz，1H)，8.33(d，J＝14.3，1H)；C11H14N2O·1.8HCl的分析計算值C，51.64；H，6.22；N，10.95；實測值C，51.59；H，5.92；N，10.75。
實施例235-乙基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二鹽酸鹽將在甲苯(30ml)中的5-(N-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)-3-溴代吡啶(1.37g，3.99mmol，以上步驟12a)與乙烯基三丁基錫(1.44ml，4.79mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(140mg，0.20mmol)混合。于100℃攪拌該反應混合物16小時。減壓除去溶劑，生成的殘留物經層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯5∶1-1∶1)得到3-乙烯基-5-(N-叔丁氧基羰基-(S)-氮雜環(huán)丁烷-2-甲氧基吡啶，為油狀物(1.06g，92％)MS(CI/NH3)m/z 291(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.30-2.42(m，2H)，3.87(t，J＝7.7Hz，2H)，4.11(dd，J＝2.9，9.9Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.53(m，1H)，5.80(d，J＝12.7Hz，1H)，5.83(d，J＝19.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝12.6，19.3Hz，1H)，7.29(t，J＝2.7Hz，1H)，8.24(d，J＝3.3Hz，1H)。于室溫下將在碳上的5％Pt(54mg，Aldrich)和3-乙烯基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基吡啶(540mg，1.87mmol)在甲醇(10ml)的懸浮液置于氫氣下16小時。過濾除去催化劑并濃縮溶劑，得到3-乙基-5-(N-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷-2-甲氧基吡啶，為油狀物(480mg，88％)MS(CI/NH3)m/z 293(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝8.3Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，2.64(q，J＝8.3Hz，2H)，3.88(t，J＝8.3Hz，2H)，4.12(dd J＝3.3，8.0Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.51(m，1H)，7.08(t，J＝3.3Hz，1H)，8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)。于0℃向得自上面的產物(479mg，1.64mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液加入TFA(5.5ml)。30分鐘后，用15％氫氧化鈉水溶液堿化該溶液并用二氯甲烷(3X)萃取。經硫酸鎂干燥有機萃取物，過濾并濃縮。經層析(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨10∶0.4∶0-10∶1∶0.3)純化得到標題化合物的游離堿，為油狀物(228mg，72％)MS(CI/NH3)m/z 193(M+H+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，J＝8.3Hz，3H)，2.20-2.48(m，2H)，2.62(q，J＝8.3Hz，2H)，3.46-3.54(m，2H)，3.64(q，J＝8.7Hz，1H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝2.7Hz，1H)，8.07(d，J＝1.7Hz，1H)，8.13(d，J＝3.3Hz，1H)。將該游離胺溶于乙醚中，小心滴加在乙醚中的HCl。然后除去溶劑，從甲醇/乙醚中重結晶該鹽得到標題化合物，為白色吸濕固體[α]D25+3.85°(c 3.64，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z193(M+H)+；1HNMR(D2O，300MHz)δ1.23(t，J＝7.8Hz，3H)，3.84-3.90(m，3H)，4.37(dd，J＝3.4，11.2Hz，2H)，4.54(dd，J＝7.5，11.2Hz，1H)，4.64-4.60(m，2H)，4.92(m，1H)，7.62(s，1H)，8.26(s，1H)；C11H16N2O·1.8HCl的分析計算值C，51.23；H，6.96；N，10.86；實測值C，51.03；H，6.70；N，10.96。
實施例245-丙基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽于0℃，向在THF(30ml)中的5-(N-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代吡啶(1.50g，4.37mmol，以上實施例12a)的溶液中加入[1，3-雙(二苯膦?；?-丙烷]鎳(II)(14.0mg)，接著加入丙基氯化鎂(5.50ml，2M乙醚溶液中，Aldrich)。使該混合物回流3小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取所需產物。經硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。殘留物經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，10∶1-1∶1)得到5-丙基-3-(N-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶，為油狀物(292mg，22％)MS(CI/NH3)m/z 307(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，J＝8.3Hz，3H)，1.42(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.60-1.70(m，2H)，2.22-2.40(m，2H)，2.56(t，J＝8.3Hz，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.90(m，1H)，4.13(m，1H)，4.51(m，1H)，7.04(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18(d，J＝3.3Hz，1H)。將TFA(3ml)加入5-丙基-3-(N-叔丁氧基羰基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(290mg，0.950mmol)的二氯甲烷(3ml)的0℃溶液中。攪拌30分鐘后，用15％氫氧化鈉水溶液堿化反應混合物，用二氯甲烷(3X)萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并濃縮。層析(硅膠；乙酸乙酯/甲醇，10∶0.5)純化得到標題化合物的游離堿，為油狀物(103mg，53％)MS(CI/NH3)m/z 207(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，J＝8.3Hz，3H)，1.58-1.70(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.55(t，J＝8.3Hz，2H)，3.57(m，1H)，3.76(q，J＝8.3Hz，1H)，4.04-4.10(m，2H)，4.39(m，1H)，7.03(t，J＝3.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.14(d，J＝3.3Hz，1H)。將游離堿溶于乙醚中并小心滴加在乙醚中的飽和HCl。除去溶劑，使生成的固體從甲醇/乙醚中重結晶得到標題化合物，為黃色的易吸濕固體mp 79-80℃；MS(CI/NH3)m/z207(M+H)+。1HNMR(D2O，300MHz)δ1.01(t，J＝3.05Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，2.80(t，J＝7.1Hz，2H)，4.04-4.21(m，3H)，4.44-4.60(m，2H)，7.40(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)。C12H18N2O·2HCl·H2O的分析計算值C，48.49；H，7.46；N，9.43；實測值C，48.35；H，7.23；N，9.48。
實施例252-氯代-3-甲基-5-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶檸檬酸鹽25a.2-氯代-3-甲基-5-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶檸檬酸鹽于0℃，向三苯膦(0.55g，2.09mmol)和(S)-(1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷基甲醇(0.39g，2.09mmol，實施例7c)的THF(5ml)溶液加入2-氯代-3-甲基-5-羥基吡啶(0.20g，1.39mmol，下面步驟25b)。將該混合物溫熱至室溫，然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.33ml，2.09mmol)，攪拌該混合物16小時。真空除去溶劑，殘留物用己烷稀釋，并用超聲處理30分鐘。過濾分離生成的沉淀并用己烷洗滌。真空除去己烷，殘留物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到含有三苯膦氧化物的產物。
于0℃，向得自上面產物的二氯甲烷(6ml)溶液加入三氟乙酸(6ml)。于0℃攪拌該混合物40分鐘，然后溫熱至室溫并再攪拌30分鐘。然后加入飽和碳酸鉀，用二氯甲烷萃取該混合物。然后經硫酸鎂干燥有機層并濃縮。殘留物經層析(硅膠，1％氫氧化銨/10％甲醇/乙酸乙酯)得到0.12g(27％)2-氯代-3-甲基-5-(2S)-吡咯烷基甲氧基)吡啶，為淡黃色油狀物MS(CI/NH3)m/z 213(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.34-2.55(m，2H)，3.64(m，1H)，3.84(q，J＝9Hz，1H)，4.03-4.98(m，2H)，4.45(m，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，7.93(d，J＝3.0，1H)。
將上面的產物溶于乙醇中，用在乙醇中的檸檬酸(108mg)處理。真空除去溶劑。用乙醚研磨生成的鹽，真空干燥得到白色粉末mp125-127℃；[α]D25-4.2(c 1.0，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z 213(M+H+)；1HNMR(D2O，300MHz)δ2.27(d，J＝10.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.41-2.91(m，8H)，4.0-4.21(m，2H)，4.40(d，J＝5Hz，1H)，4.93(m，1H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(d，J＝3.0，1H)。C10H13N2OCl·1.2C6H8O7·H2O的分析計算值C，44.79；H，5.38；N，6.07；實測值C，44.85；H，5.29；N，5.91。
25b.2-氯代-3-甲基-5-羥基吡啶將2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(3.2g，18.5mmol；Maybridge ChemicalCo.)溶于機械攪拌的水/HOAc(60ml，5∶1)溶液中。用5小時加入鐵粉，維持溫度在40℃以下，并攪拌直至原料耗盡。過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。用乙酸乙酯萃取含水濾液，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機部分，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，98∶2)得到5-氨基-2-氯代-3-甲基吡啶，為橙色油狀物(2.34g，89％)MS(CI/NH3)m/z 143(M+H+)；NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，5.40(br s，2H)，6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)。
于-14℃，向三氟化硼乙醚合物(5.8ml，47.5mol)的DME(18ml)溶液滴加在DME(60ml)的5-氨基-2-氯代-3-甲基吡啶(4.5g，31.7mol)的溶液。攪拌該混合物15分鐘，然后滴加亞硝酸叔丁酯(4.5ml，38mmol)的DME(60ml)溶液。于0℃攪拌該混合物1小時，然后加入戊烷(100ml)產生固體。過濾收集固體，干燥得到標題化合物(6.9g)1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.58(s，3H)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H)，9.41(d，J＝2.4Hz，1H)。
將上述固體(2.49g)的乙酸酐(20ml)溶液于70℃加熱4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，加入水(200ml)。用碳酸鉀將該溶液調至pH9，接著用乙酸乙酯萃取。然后用水和鹽水洗滌有機層，干躁(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經層析(硅膠己烷/乙酸乙酯，50∶50)得到5-乙酰氧基-2-氯代-3-甲基吡啶為油狀物(1.45g，76％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.32(s，3H)，2.39(s，3H)，7.37(dd，J＝1.5，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝2.7，1H)；MS(CI/NH3)m/z 186(M+H)+，203(M+NH4)+。
用2N氫氧化鉀水溶液水解上獲得的乙酸酯(1.25g，6.7mmol)。用乙酸將該溶液調至pH6.0，接著用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。殘留物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，50∶50)得到標題化合物，為油狀物(1.2g，100％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，3H)，7.19(，J＝3.0Hz，1H)，7.83(d，J＝3.0H，1H)；MS(CI/NH3)144(M+H)+，146(M+3H)+，161(M+H+NH4)+，163(M+H+NH4)+。
實施例262-氯代-3-乙烯基-5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽向在甲苯(30ml)中的得自以上實施例17的5-溴代-6-氯代-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(1.00g，2.65mmol)中加入四(三苯膦)鈀(O)(93mg，0.081mmol)和乙烯基三丁基錫(0.93ml，3.18mmol)。于95℃加熱該混合物過夜，然后真空除去揮發(fā)物，殘留物經層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇100∶2)得到2-氯代-3-乙烯基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶，為油狀物(720mg，84％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.33(m，2H)，3.89(t，J＝8.5Hz，2H)，4.14(m，1H)，4.36(m，1H)，4.52(m，1H)，5.50(d，J＝10.9Hz，1H)，5.80(d，J＝17Hz，1H)，6.98(dd，J＝17.6Hz，J＝11.2Hz，1H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(CI/NH3)m/z 325(M+H)+；用在二氯甲烷中的TFA處理產物，經萃取后處理，得到標題化合物的游離堿。通過用在乙醚中的HCl處理使該游離胺轉化為鹽酸鹽，得到標題化合物，為淡黃色吸濕固體mp 121℃(dec)；MS(CI/NH3)m/z225(M+H+)，242(M+NH4+)。C11H13ClN2O·1.1HCl的分析計算值C，49.90；H，5.37；N，10.58；實測值C，49.84；H，5.25；N，10.27。
實施例272-氯代-3-乙基-5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽在氫氣(氣囊)下，將在碳上的5％ Pt和2-氯代-3-乙烯基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(上面實施例26，440mg，1.36mmol)在甲醇(10ml)中的懸浮液攪拌過夜。過濾該混合物并濃縮濾液得到2-氯代-3-乙基-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶，為無色油狀物(219mg，51％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.32(m，2H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.89(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(dd，J＝3.0，9.8Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 327(M+H)+。于0℃，向得自上面產物(216mg，0.66mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1.8ml)。使該溶液溫熱至室溫。然后用10％氫氧化鈉水溶液調節(jié)至pH11，用二氯甲烷萃取。然后經硫酸鎂干燥有機萃取物并濃縮。殘留物經層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇，100∶3-100∶15)得到油狀的標題化合物的游離堿(60mg，40％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(m，3H)2.38(m，2H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)3.57(m，1H)，3.80(m，1H)，4.08(m，2H)，4.38(m，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 227(M+H)+；將所述游離堿溶于THF中，用在乙醚中的1M HCl處理得到鹽酸鹽，經乙醚研磨并真空干燥得到標題化合物，為白色固體mp 102-104℃；[α]D23-9.68(c 0.62，MeOH)；1H NMR(D2O，300MHz)δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.71(m，4H)，4.11(m，2H)，4.42(d，J＝4Hz，2H)，4.95(m，1H)，7.51(d，J＝3Hz，1H)，8.00(d，J＝3Hz 1H)。C11H15N2OCl·1.1HCl的分析計算值C，49.52；H，6.08；N，10.50；實測值C，49.63；H，5.89；N，10.20。
實施例28
2-氯代-3-乙基-5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽將在甲苯(10ml)中的2-氯代-3-溴代-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(1.20g，3.18mmol，得自上面實施例17)與乙烯基三丁基錫(1.98ml，6.36mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(305mg)混合。于100℃攪拌該反應混合物16小時。真空除去溶劑，使生成的殘留物層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯5∶1)得到2-氯代-3-(3-丙烯基)-5-(1-叔丁氧基羰基-(S)-氮雜環(huán)丁烷基-2-甲氧基)吡啶，為油狀物(947mg，88％)MS(CI/NH3)m/z339(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.45(d，J＝6.60Hz，2H)，3.89(t，J＝7.72Hz，2H)，4.11(dd，J＝2.94，9.92Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.51(m，1H)，5.10-5.20(m，2H)，5.93(m，1H)，7.17(d，J＝2.94Hz，1H)，7.98(d，J＝3.31Hz，1H)。使以上產物(945mg，2.79mmol)和在碳上的5％Pt(500mg)的甲醇(10ml)的懸浮液于氫氣下攪拌16小時。過濾除去催化劑并真空除去溶劑，得到所需產物(770mg，81％)，為油狀物MS(CI/NH3)m/z 341(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.60-1.74(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(t，J＝7.5Hz，2H)，4.11(dd J＝3.1，9.8Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)。將得自上面的產物(759mg，2.22mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，于0℃加入THF(3ml)。攪拌30分鐘后，使反應混合物中緩慢溫熱至室溫。用15％氫氧化鈉水溶液堿化反應混合物，并用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并濃縮。粗品產經層析(硅膠，二氯甲烷∶甲醇，10∶0.4-10∶1∶0.3二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)得到標題化合物的游離堿，為油狀物(193mg，50％)MS(CI/NH3)m/z 241(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98(t，J＝7.35Hz，3H)1.58-1.70(m，2H)，2.60-2.70(m，4H)，3.96-4.10(m，2H)，4.24-4.32(m，2H)，4.79(m，1H)，7.16(d，J＝3.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.9Hz，1H)。將得自上面的游離堿溶于乙醚中，并小心滴加在乙醚中的HCl。然后除去溶劑，使產物從甲醇/乙醚中重結晶得到白色吸濕的固體mp 148-150℃；[α]D-8.54(c2.67，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z241(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ0.95(t，J＝7.1Hz，3H)1.60-1.74(m，2H)，2.71(t，J＝8.1Hz，4H)，4.04-4.22(m，2H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，4.97(m，1H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝3.1Hz，1H)；C12H17N2OCl·1.6HCl·0.1H2O的分析計算值C，47.90；H，6.30；N，9.31；實測值C，47.97；H，5.91；N，9.14。
實施例293-丁基-2-氯代-5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽將Pd(OAc)2(67mg，Aldrich)和三-鄰甲苯膦(335mg，Aldrich)加入在甲苯(10ml)中的2-氯代-3-溴代-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)-吡啶(1.00g，2.70mmol，得自上面步驟17)中。用20分鐘向混合物中鼓入丁烯。于100℃在密封管中攪拌該反應混合物16小時，冷卻至室溫，然后減壓除去揮發(fā)性成分。殘留物經層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯5∶1-2∶1)得到油狀物(715mg，76％)MS(CI/NH3)m/z 353(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.13(t，J＝7.4Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.20-2.50(m，4H)，3.89(t，J＝7.7Hz，2H)，4.09(m，1H)，4.28(m，1H)，5.00(m，1H)，5.54(m，1H)，7.1(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)。使得自以上的2-氯代-3-丁烯基吡啶(420mg，1.19mmol)和在炭(40mg)上的5％Pt的甲醇(10ml)的懸浮液置于氫氣(氣囊)下16小時。過濾除去催化劑并真空除去溶劑，得到所需產物(310mg，74％)MS(CI/NH3)m/z 355(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.56-1.60(m，4H)，2.22-2.40(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.84-3.94(m，2H)，4.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(t，J＝7.1Hz，1H)。于0℃將得自上面的產物(310mg，0.87mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入TFA(1.2ml)。攪拌30分鐘后，用15％氫氧化鈉水溶液堿化反應混合物，并用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并濃縮。粗品產物經層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨，10∶0.4∶0-10∶1∶0.3)，得到標題化合物的游離堿，為油狀物(165mg，75％)MS(CI/NH3)m/z 255(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，2.54-2.66(m，4H)，2.38-2.56(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.86(m，1H)，4.04-4.20(m，2H)，4.49(m，1H)，7.15(d，J＝3.1Hz，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)。將得自上面的游離堿溶于乙醚中，并小心滴加在乙醚中的HCl。除去溶劑，使生成的鹽從甲醇/乙醚中重結晶得到標題化合物，為白色固體mp88-90℃；[α]D-8.00(c 1.92，MeOH)；MS(CI/NH3)m/z255(M+H)+；1HNMR(D2O，300MHz)δ0.93(t，J＝7.3Hz，3H)1.35-1.42(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，2.60-2.78(m，4H)，4.02-4.22(m，2H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，4.97(m，1H)，7.50(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)；C13H19N2OCl·1.5HCl·0.1H2O的分析計算值C，50.17；H，6.70；N，9.00；實測值C，50.27；H，6.95；N，8.89。
實施例302-氯代-3-乙炔基-5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽將2-氯代-3-溴代-5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲氧基)吡啶(1.00g，2.65mmol，得自上面步驟17)與在甲苯(20ml)中的三甲基硅烷基乙炔(0.45ml，3.18mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(305mg)、碘化銅(I)(50mg)和三乙胺(1ml)混合。于100℃攪拌該反應混合物16小時。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯5∶1-2∶1)得到三甲基硅烷基乙炔基-取代的吡啶，為油狀物(770mg，74％)MS(CI/NH3)m/z 395(M+H+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.80-3.92(m，2H)，4.12(m，1H)，4.32(m，1H)，4.49(m，1H)，7.38(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(d，J＝3.0Hz，1H)。將固體碳酸鉀(293mg，2.12mmol)加入得自上面的產物(760mg，1.93mmol)的甲醇(20ml)溶液中。于室溫下攪拌反應混合物2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。經硫酸鎂干燥有機層并濃縮得到乙炔基取代的吡啶(610mg，98％)MS(CI/NH3)m/z 323(M+H+)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.20-2.40(m，2H)，3.46(s，1H)，3.84-3.92(m，2H)，4.07(m，1H)，4.33(m，1H)，4.52(m，1H)，7.41(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(d，J＝2.9Hz，1H)。于0℃，將得自上面的產物(605mg，1.88mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，并加入THF(2ml)。攪拌30分鐘后，使反應混合物中緩慢溫熱至室溫。然后用15％氫氧化鈉水溶液堿化該混合物，并用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥合并的有機萃取物并濃縮。粗產物經層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨，10∶0.4∶0-10∶1∶0.3)得到標題化合物的游離堿，為油狀物(265mg，64％)MS(CI/NH3)m/z 223(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.20-2.40(m，2H)，3.45(m，1H)，3.74(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，4.25(m，1H)，7.38(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)。將得自上面的游離堿溶于乙醚(2ml)中，并小心滴加在乙醚中的HCl。除去溶劑，使產物從甲醇/乙醚中重結晶得到棕色吸濕的固體mp 90℃(分解)；MS(CI/NH3)m/z223(M+H)+；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.71(q，J＝8.2Hz，2H)，4.04-4.22(m，2H)，4.44(d，J＝4.1Hz，4H)，4.92-5.00(m，1H)，7.77(d，J＝3.5Hz，1H)，8.19(d，J＝3.1Hz，1H)；C11H11N2OCl·1.1HCl·0.5H2O的分析計算值C，48.60；H，4.63；N，10.30；實測值C，48.70；H，4.81；N，10.01。
實施例315-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氟代吡啶二苯甲酸鹽31a.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氟代吡啶二苯甲酸鹽于0℃將三苯膦(1.19g，4.4mmol)加入偶氮二羧酸二乙酯(0.7ml，4.4mmol)的THF(25ml)的溶液中，攪拌該反應混合物半小時。然后加入1-叔-丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(0.85g，4.5mmol，實施例7c)和5-溴代-6-氟代吡啶-3-醇(0.75g，4.0mmol；步驟31d)。使該混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，5∶1)提供5-溴代-6-氟代-3-(1-叔-丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(1.02g，72.3％)MS(CI/NH3)m/z362，379(M+H)+，(M+NH4+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(m，1H)，7.60(dd，J＝3.1，7.1Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.35(m，1H)；4.11(dd，J＝3.1，10.2Hz，1H)，3.88(m，2H)，2.33(m，2H)，1.45(s，9H)。于0℃將TFA(2ml)加入得自上面產物(0.70g，1.9mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。30分鐘后，真空除去揮發(fā)性成分，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥并濃縮有機萃取物。殘留物經層析(硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨10∶1∶0.1)，得到標題化合物的游離堿282mg(56％)。通過用在醚中的苯甲酸處理使所述堿轉化為鹽，得到標題化合物(207mg，)MS(CI/NH3)m/z261，278(M+H)+，(M+NH4+)；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.69(dd，J＝7.0，8.5，2H)，4.11(m，1H)，4.40(d，J＝4.4，2H)，4.63(m，1H)，4.95(m，1H)，7.53(m，8H)，7.93(m，7H)；C9H10N2OBrF·2C6H5COOH的分析計算值C，54.67；H，4.39；N，5.54；實測值C，54.45；H，4.25；N，5.58。
31b.3-溴代-2-(4-硝基苯偶氮基)-5-羥基吡啶將得自實施例12b的5-溴代-5-吡啶醇(8.7g，0.050mmol)和氫氧化鉀(1.1g，19.6mmol)溶于水(200ml)中。加入如J.Org.Chem.，441572-15783(1979)所述制備的對-硝基苯四氟硼酸重氮鹽(11.8g，0.50mol)的懸浮液。攪拌該反應物1小時，用乙酸(50ml)稀釋并過濾。使粗產物風干，然后經層析(硅膠，氯仿/甲醇，95∶5-90∶10)提供標題化合物(5.45g，收率34％)MS(CI/NH3)m/z323，325(M+H)+；NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.48-8.43(m，2H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)。
31c.2-氨基-3-溴代-5-羥基吡啶將得自以上31b的化合物(5.0g，15.8mmol)和氯化錫(25g，111mmol)懸浮于濃鹽酸和乙醇(150ml)中，于回流下使該混合物加熱1小時。使該混合物冷卻至0℃，然后過濾。用碳酸氫鈉(180g)中和濾液并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經層析(硅膠，氯仿/甲醇/氫氧化銨，95∶5∶0.5-90∶10∶1)提供標題化合物(3.3g，收率34％)MS(CI/NH3)m/z189，191(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.57(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)。
31d.3-溴代-2-氟代-5-羥基吡啶將得自31c的化合物(3.0g，15.9mmol)溶HF·吡啶(50ml)中，使該溶液冷卻至0℃并在氮氣下攪拌，用20分鐘分次加入亞硝酸鈉(1.09g，15.8mmol)。將該混合物加熱至50℃ 1小時，冷卻至0℃，用20％氫氧化鈉水溶液堿化。用二氯甲烷(5×100ml)洗滌水相，用鹽酸中和，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。干燥(硫酸鎂)有機萃取物，過濾并真空濃縮。得到為褐色固體的標題化合物MS(CI/NH3)m/z192，194(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.38(d，J＝2.6Hz，1H)，9.20(d，J＝2.6Hz，1H)。
實施例325-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-甲基-2-氟代吡啶苯甲酸鹽32a.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-甲基-2-氟代吡啶苯甲酸鹽按照實施例6的方法，用2-氟代-5-羥基-3-甲基吡啶(下面實施例32e)和(S)-1-芐氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇(以上實施例7c)代替3-羥基吡啶和(R)-1-芐氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇，分別得到6-氟代-5-甲基-3-(1-芐氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(收率60％)MS(CI/NH3)m/z331(M+H)+，348(M+NH4+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(br s，1H)，7.29(m，5H)，7.18(br s，1H)，5.05(m，2H)，4.59(m，1H)；4.3(br s，1H)，4.09(m，1H)，3.99(m，1H)，2.26-2.05(m，2H)，2.05(s，3H)。通過氫解(10％ Pd/C，甲醇，一個氫氣大氣壓)除去上面產物的芐氧基羰基基團，通過用在乙醚中用苯甲酸處理游離胺制備所述鹽得到標題化合物，為灰白色固體(53％)mp 104-108℃；[α]D-5.55(c 0.55，MeOH)；1H NMR(DMSO)δ7.90(m，2H)，7.70(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.39(t，J＝7.2，2H)，4.27(m，1H)，4.17(dd，J＝7.3，10.4Hz，2H)，4.08(dd，J＝4.9，10.4Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.47(m，1H)，2.35(m，1H)，2.19(s，3H)，2.16(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z197(M+H)，214(M+NH4)+；C10H13N2OF·C7H6O2的分析計算值C，64.14；H，6.02；N，8.80；實測值C，63.90；H，6.10；N，8.70。
32b.2-氟代-3-甲基-5-硝基吡啶將2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(15.0g，86.9mmol；得自MaybridgeChemical Co.)、KF(12g，258mmol)和四苯基溴化鏻(20g，47.7mmol)在200ml乙腈中混合并回流加熱4天。用乙醚(500ml)稀釋該混合物，過濾并濃縮該溶液。殘留物經熱己烷研磨，然后濃縮合并的己烷溶液得到8.4g(60％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(dd，J＝1.6Hz，1H)，8.43(m，1H)，2.42(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z157(M+H)+。
32c.3-氨基-6-氟代-5-甲基吡啶將2-氟代-3-甲基-5-硝基吡啶(得自步驟32b)與100mg 5％Pd/C的乙醇(100ml)混合，并在氫氣中攪拌該混合物16小時。過濾并濃縮該混合物。粗產物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，99∶1∶-94∶6)得到5.2g(78％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.26(t，J＝2.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1Hz，1H)，5.11(br，s，2H)，2.10(s，3H)；MS(CI/NH3)m/z127(M+H)+；144(M+NH4)+。
32d.3-乙酰氧基-6-氟代-5-甲基吡啶于-15℃，氮氣下，將溶于DME(30ml)中的步驟32c的產物(5.1g，40mmol)加入三氟化硼醚合物(10ml，81mmol)中。以維持溫度低于0℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(5.5ml，46mmol，Aldrich)。再加入DME(25ml)。于-10℃放置10分鐘后，該反應物溫熱至5℃，并攪拌30分鐘。將戊烷(400ml)加入到反應混合物中，并通過抽濾收集生成的固體，用冷乙醚洗滌，風干，溶于100ml乙酸酐。將該溶液加熱至70±5℃ 1小時。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液(200ml)中并用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚溶液并濃縮。粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到標題化合物(3.62g，53％)MS m/z170(M+H)+，187(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.8(m，1H)，7.34(m，1H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)；32e.2-氟代-5-羥基-3-甲基吡啶將步驟32d的產物(3.6g，21.3mmol)溶于20％氫氧化鈉水溶液(25ml)中。原料耗盡后，加入鹽酸中和該溶液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。干燥(硫酸鎂)有機萃取物，蒸發(fā)溶劑。粗產物經己烷研磨得到2.35g(87％)標題化合物MS(CI/NH3)m/z128(M+H)+，145(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(t，J＝2.2，1H)，7.17(m，1H)，2.25(s，3H)。
實施例335-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氯代-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽33a.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氯代-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽按照實施例10的方法，用3-氯代-氟代-5-羥基吡啶(3.0ml)代替3-氟代-5-羥基吡啶，制備5-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-氯代-2-氟代吡啶(668mg，70％)，為無色油狀物[α]D-56.5(c 2.7，二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.24-2.40(m，2H)，3.84-3.91(m，2H)，4.12(dd，J＝2.7，11.2Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.50(m，1H)；7.46(dd，J＝3.1，7.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，2.7Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z317，319(M+H)+。于0℃攪拌上面化合物(780mg，2.46mmol)在1∶1二氯甲烷/TFA中的溶液。30分鐘后濃縮反應溶液，用二氯甲烷稀釋殘留物，用飽和碳酸鉀洗滌。干燥(硫酸鈉)有機萃取物并濃縮。層析(硅膠，90∶10∶1-90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)提供407mg(76％)標題化合物的游離堿MS(CI/NH3)m/z217，219(M+H)+。將游離胺(387mg，1.79mmol)溶于甲醇(5ml)中，并加入對甲苯磺酸一水合物(340mg，1.79mmol)。濃縮溶液，固體從甲醇/己烷中重結晶得到白色固體的標題化合物mp 99℃；1H NMR(D2O)δ2.40(s，3H)，2.69(q，J＝8.5Hz，2H)，4.05-4.18(m，2H)，4.41(d，J＝4.3Hz，2H)，4.94(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(dd，J＝3.1，7.31Hz，1H)，7.87(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z217，219(M+H)+，234，236(M+NH4)+；C9H10N2OFCl·C7H8O3的分析計算值C，49.42；H，4.67；N，7.20；實測值C，49.14；H，4.56；N，6.98。
33b.2-氯代-2-(4-硝基苯偶氮基)-5-羥基吡啶于0℃，向5-氯代-3-吡啶醇(20.0g，0.154mmol，Aldrich)和氫氧化鉀(13.0g，0.232mmol)的水(300ml)溶液加入對-硝基苯四氟硼酸重氮鹽(36.6g，0.154mmol，Aldrich)。1小時后，加入50ml冰醋酸，過濾鮮紅色沉淀并風干。層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95∶5-90∶10)提供標題化合物，為鮮紅色固體(28.8g，67％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(m，2H)，8.39(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z279，281(M+H)+；33c.2-氨基-3-氯代-5-羥基吡啶于0℃，將硼氫化鉀(12.0g，221mmol，氮氣發(fā)生)分次加入步驟33b的重氮基化合物(8.82g，31.7mmol)和氯化銅(I)(9.40g，95.0mmol，Aldrich)在甲醇(150ml)的懸浮液中。使深色的混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，然后過濾并濃縮。使殘留物溶于冰醋酸(75ml)中，并加入30％氫溴酸/HOAC(75ml)。過濾該混合物(HOAc洗滌)，濃縮濾液提供8.64g(89％)未純化的標題化合物，為二氫溴酸鹽1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.40(br s，1H)，7.16(d，J＝2.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z145，147(M+H)+。
33d.3-氯代-2-氟代-5-羥基吡啶向溶于HF·吡啶(100g，Aldrich)的得自33c的化合物(11.8g，38.4mmol)的0℃溶液分次加入亞硝酸鈉(2.92g，42.3mmol)。將該反應混合物加熱至50℃ 1小時，然后冷卻至0℃，用20％氫氧化鈉水溶液堿化。用EtOAc洗滌水相，用1N鹽酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)后一萃取物，過濾并真空濃縮。層析純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，50∶50)提供1.49g(25％)為褐色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.54(m，1H)，7.67(m，1H)，10.44(s，1H)；MS(CI/NH3)m/z148，150(M+H)+；實施例345-溴代-6-甲基-3-[(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二鹽酸鹽34a.5-溴代-6-甲基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶二鹽酸鹽將三苯膦(6.3g，24mmol)溶于THF(100ml)中，冷卻至0℃并用DEAD(3.8ml，24mmol)處理15分鐘。然后加入5-溴代-6-甲基-3-吡啶醇(3g，16mmol，見下面實施例34e)和1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(3.4g，18mmol，得自步驟7c)，允許該混合物緩慢溫熱至室溫。3天后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，4∶1)提供為油狀的標題化合物，污染有衍生自DEAD的肼副產物MS(CI/NH3)m/z357(M+H)+，279。將得自上面的產物(0.40g，1.12mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，于0℃用TFA(2ml)處理1小時。濃縮溶液，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑提供0.25g(76％)中性產物，使其溶于乙醚中，并用在乙醚中的1N HCl處理。收集生成的固體并用新鮮乙醚洗滌，提供151mg(41％)的標題化合物mp 153-155℃；[α]D-7.4(c 0.54，MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ2.63-2.76(m，2H)，2.78(s，3H)，4.04-4.18(m，2H)，4.50-4.63(m，2H)，4.88-4.96(m，1H)，8.50(d，J＝2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z257(M+H)+，274(M+NH4)+；C10H13N2OBr·2HCl的分析計算值C，36.39；H，4.58；N，8.49；實測值C，36.31；H，4.66；N，8.41。
34b.3-溴代-2-甲基-5-硝基吡啶于室溫下，用氫化鈉(80％在礦物油中，3.5g，0.116mol)處理丙二酸二乙酯(17.6ml，0.116mol)的乙醚(250ml)溶液，攪拌反應混合物1小時。然后用5分鐘分次加入3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(25g，105mmol)(根據V.Koch和S.Schnatterer，Synthesis，1990，499-501的方法由2-羥基-5-硝基吡啶制備)。攪拌該混合物1小時后，蒸發(fā)溶劑，使殘留物于100℃加熱1小時。該混合物冷卻后，加入12N硫酸，于回流加熱該混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，然后進一步冷卻同時用50％氫氧化鈉處理產生堿性pH。用氯仿(3X)萃取生成的溶液，用水洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得17.1g標題化合物，為紅色油狀物1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.81(s，3H)，8.61(d，J＝2Hz，1H)，9.26(d，J＝2Hz，1H)。
34c.5-氨基-3-溴代-2-甲基吡啶將上面實施例34b的化合物(17.1g，78.8mmol)溶于HOAc(50ml)和水(150ml)，用2小時分次加入鐵粉(13.3g，236mmol)進行處理，過濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。分離各層，用乙酸乙酯萃取水相。用1M碳酸氫鈉和水洗滌合并的有機部分，然后干燥(硫酸鎂)并濃縮得到12.65g(65％)標題化合物MS(CI/NH3)m/z 187(M+H+)，204(M+NH4)+。
34d.5-乙酰氧基-3-溴代-2-甲基吡啶按照實施例1f的方法，用亞硝酸叔丁酯和BF3·OEt2處理實施例34c的化合物(12.6g，67mmol)，接著用乙酸酐處理。粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，4∶1)得到標題化合物(12.0g，58％)MS(CI/NH3)m/z230(M+H)+。
34e.3-溴代-5-羥基-2-甲基吡啶于0℃，用15％氫氧化鈉水溶液(75ml)攪拌實施例34d的產物，使混合物溫熱至室溫。1小時后，冷卻下用6N鹽酸水溶液酸化該混合物，用乙酸乙酯萃取生成的懸浮液。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)并濃縮提供7.0g(95％)標題化合物，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.59(s，3H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)。MS(CI/NH3)m/z188(M+H)+，207(M+NH4)+。
實施例356-甲基-5-乙烯基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽于90℃，用在甲苯(30ml)中的乙烯基三丁基錫(1.62ml，5.56mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.29g，0.25mmol)處理5-溴代-6-甲基-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(0.95g，2.7mmol，上述步驟34a)過夜。使反應物冷卻至室溫，經硅膠層析，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫得到6-甲基-5-乙烯基-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(0.49g，60％)MS(CI/NH3)m/z305(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.22-2.38(m，2H)，2.52(s，3H)，3.91(t，J＝2，6Hz，1H)，4.13(dd，J＝3，10Hz，1H)，4.30-4.36(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.40(dd，J＝1，11Hz，1H)，5.64(dd，J＝1，17Hz，1H)，6.84(dd，J＝11，17Hz，1H)，7.32(d，J＝3Hz，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)。于0℃，用8ml 1∶1 TFA-二氯甲烷處理上面的產物(0.47g，1.53mmol)2小時。真空除去揮發(fā)物，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。用水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，提供產物(277mg，收率89％)。將一半樣品溶于乙醚中并用在乙醚中的1M HCl處理提供85mg灰白色固體的標題化合物mp 154-155℃；[α]D-8.9(c 0.45，MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ2.63-2.77(m，2H)，2.74(s，3H)，4.08-4.16(m，2H)，4.52-4.64(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，5.80(d，J＝11Hz，1H)，6.15(d，J＝17Hz，1H)；7.02(dd，J＝11，17Hz，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.48(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z205(M+H)+；C12H16N2O·2.1HCl的分析計算值C，51.32；H，6.50；N，9.97；實測值C，51.60；H，6.21；N，9.82。
實施例366-乙基-6-甲基-3-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽使6-甲基-5-乙烯基-3-(1-叔丁氧基羰基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(0.26g，0.86mmol，得自以上實施例35)溶于申醇(15ml)中，用10％Pd/C(50mg)和一個大氣壓氫氣處理。1天后，除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷-乙酸乙酯，1∶1)得到5-乙基-6-甲基-3-(1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(0.12g，45％)。MS(CI/NH3)m/z307(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.23-2.38(m，2H)，2.47(s，3H)，2.60(q，J＝7Hz，2H)，3.86-3.93(m，2H)，4.12(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.10Hz，1H)，4.43-4.53(m，1H)，7.04(d，J＝3Hz，1H)，8.05(d，J＝3Hz，1H)。于0℃用10ml 1∶1 TFA-二氯甲烷處理上面的產物(0.26g，0.85mmol)1小時。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用氯仿萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，蒸發(fā)提供標題化合物的游離堿(132mg，75％)。將其溶于乙醚中并用在乙醚中的1M HCl處理，過濾收集生成的鹽提供標題化合物(52mg，25％)。蒸發(fā)母液進一步提供73mg標題化合物mp 150-153℃；[α]D-7.6(c 0.62，MeOH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.34(t，J＝7Hz，3H)，2.63-2.76(m，2H)，2.72(s，3H)，4.04-4.19(m，2H)，4.49-4.63(m，2H)，4.88-4.97(m，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)；8.40(d，J＝2Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z207(M+H)+；C12H18N2O·2HCl·0.1H2O的分析計算值C，51.29；H，7.25；N，9.97；實測值C，51.21；H，7.14；N，9.77。
實施例37-53具有X和Y如表5定義的式(I)的R-對映體可以各自根據表5中制備相應的(S)-對映體的方法制備，使用相應的N-保護的(R)-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇作為原料以代替N-保護的(S)-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇。
實施例545-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-丙氨?；?藥物前體向5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶(得自實施例8，102mg，0.60mmol)的THF(20ml)溶液加入N-BOC-L-丙氨酸(106mg，1.0eq)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(107mg，1.0eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(68mg，1.0eq)，于20-25℃攪拌生成的混合物約2小時。真空除去揮發(fā)物，殘留物經層析純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。獲得為黃色油狀產物(155mg，73％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.37(ddd，J＝3，7，10Hz，1H)，6.84(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.0-52(m，1H)，4.0-4.7(br m，5H)，3.49(d，J＝6Hz，1H)，2.47(m，2H)，1.41(s，9H)，1.29(d，J＝7Hz，3H)MS(CI/NH3)m/e354，298，254；[α]D20-49.78°(c＝0.10，二氯甲烷)；C17H24N3O4F·0.55H2O的分析計算值C，56.20；H，6.96；N，11.57；實測值C，56.23；H，7.03；N，11.26。
實施例555-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙酰基-L-苯丙氨?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-乙?；?L-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為無色油狀產物，收率56％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.1-7.4(m，6H)，6.84(m，1H)，6.12(m，1H)，4.4-5.0(m，2H)，3.5-4.2(m，3H)，2.97(m，3H)；2.0-2.2(m，2H)，1.96(s，3H)；MS(CI/NH3)m/e372；[α]D20-46.21°(c＝0.20，二氯甲烷)；C20H22N3O3F的分析計算值C，64.68；H，5.97；N，11.31；實測值C，64.44；H，5.99；N，11.06。
實施例56
5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙?；?L-丙氨?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-乙?；?L-丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為無色油狀產物，收率78％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.37(m，1H)，6.86m(1)，6.2(m，1H)，4.4-4.8(m，3H)，3.9-4.4(m，3H)；2.48(m，2H)，1.96(s，3H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)；MS(CI/NH3)m/e 296，183；[α]D20-86.72°(c 0.15，二氯甲烷)；C14H18N3O3F·0.4H2O的分析計算值C，56.58；H，6.26；N，13.89；實測值C，55.66；H，6.38；N，13.93。
實施例575-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-苯丙氨酰基)藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-BOC-L-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為淡色油狀產物，收率98％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(m，1H)，7.30(m，5H)，7.15(m，1H)，6.83(dd，J＝3，5Hz，1H)，5.18(m，1H)，4.46(m，2H)，4.25(m，1H)，3.6-4.2(m，2H)，2.96(m，3H)；2.13(m，2H)，1.41(s，9H)；MS(CI/NH3)m/e430，330；[α]D2036.72°(c＝0.15，二氯甲烷)；C23H28N3O4F·0.1H2O的分析計算值C，64.05；H，6.59；N，9.74；實測值C，64.03；H，6.28；N，9.73。
實施例585-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(一甲基鄰苯二甲?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用一甲基鄰苯二甲酸酯代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為無色油狀產物，收率99％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.52(m，3H)，7.22(m，1H)，6.87(m，1H)，4.1-4.9(m，3H)，3.91(m，3H)；3.78(m，2H)，2.44(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 345；[α]D20-18.21°(c＝0.20，二氯甲烷)；C18H17N3O4F·0.55H2O的分析計算值C，61.03；H，5.15；N，7.91；實測值C，61.09；H，5.12；N，7.90。
實施例595-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙?；?D-苯丙氨?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-乙?；?D-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為白色泡沫物的產物，收率97％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.2-7.5(m，6H)，6.87(m，1H)，6.27(m，1H)，4.6-5.0(m，2H)，3.8-4.2(m，3H)，3.54(m，1H)；2.9-3.1(m，2H)，2.01(s，3H)；1.8-2.4(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e372；[α]D20+56.67°(c＝0.15，二氯甲烷)；C20H22N3O3F·0.45H2O的分析計算值C，63.30；H，6.08；N，11.07；實測值C，63.29；H，5.93；N，11.09。
實施例605-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-乙酰基-D-丙氨?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-乙酰基-D-丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為淡黃色油狀產物，收率86％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.36(m，1H)，6.85(m，1H)，6.26(m，1H)，4.71(m，1H)，4.1-4.6(m，5H)；2.47(m，2H)，1.98(s，3H)，1.22(d，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 296；[α]D20+95.67°(c＝0.30，二氯甲烷)；C14H18N3O3F·0.40H2O的分析計算值C，55.58；H，6.26；N，13.89；實測值C，55.57；H，6.30；N，13.80。
實施例615-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用4-(二甲基氨基甲基)苯甲酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為淡黃色油狀產物，收率59％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，4H)，6.83(m，1H)，4.88(m，1H)，4.1-4.6(m，3H)；3.60(br s，2H)，2.50(m，6H)，1.03(d，J＝7Hz，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 372；[α]D20+97.00°(c＝0.60，二氯甲烷)；C21H26N3O2F·0.3H2O的分析計算值C，66.93；H，7.11；N，11.15；實測值C，66.99；H，7.13；N，11.17。
實施例625-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-苯丙氨?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-BOC-D-苯丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為無色油狀產物，收率79％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.31(m 3)，7.19(m，3H)，6.87(m，1H)，5.52(m，1H)，4.62(m，1H)，3.7-4.4(m，4H)；3.53(m，1H)；2.95(m，2H)，1.8-2.4(m，2H)；1.37&1.44(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e430，274，330；[α]D20+33.20°(c＝0.20，二氯甲烷)；C23H28N3O4F·0.65H2O的分析計算值C，62.61；H，6.69；N，9.52；實測值C，62.64；H，6.66；N，9.36。
實施例635-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-丙氨?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用N-BOC-D-丙氨酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為無色油狀產物，收率99％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.72(m，1H)，4.53(m，1H)；4.1-4.3(m，4H)；2.46(m，2H)，1.43(s，9H)；1.20(d，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e354，298，254；[α]D20+79.20°(c＝0.52，二氯甲烷)；C17H24N3O4F·0.25H2O的分析計算值C，57.05；H，6.90；N，11.74；實測值C，57.09；H，6.91；N，11.58。
實施例645-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-氧代-四氫呋喃-4-(S)-甲酰基(carboxoyl))藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用S-4-羧基丁內酯代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為無色油狀產物，收率65％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.37(m，1H)，6.86(m，1H)，4.7-5.1(m，2H)，4.0-4.6(m，4H)；2.43(m，6)；MS(CI/NH3)m/e 295，199，174，123；[α]D20+94.0°(c＝0.30，二氯甲烷)；C14H15N2O4F·0.4H2O的分析計算值C，55.77；H，5.28；N，9.24；實測值C，55.88；H，5.39；N，9.28。
實施例655-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-氧代-四氫呋喃-4-(R)-甲?；?藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用R-4-羧基丁內酯代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為淡黃色油狀產物，收率63％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.37(m，1H)，6.86(m，1H)，4.86(m，1H)，4.76(m，1H)；4.60(m，1H)，4.32(t，J＝8Hz，2H)，4.11(m，1H)，2.50(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/e 295；[α]D20+77.50°(c＝0.16，二氯甲烷)；C14H15N2O4F·0.4H2O的分析計算值C，55.77；H，5.28；N，9.29；實測值C，55.82；H，5.34；N，9.21。
實施例665-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-(羥甲基)苯甲酰基)藥物前體按照實施例54的方法制備標題化合物，但用2-羥甲基苯甲酸代替其N-BOC-L-丙氨酸。得到為淡色油狀產物，收率44％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(m，1)，7.37(m，5H)，6.87(m，1H)，4.90(m，1H)，4.71(m，1H)；4.60(br d，J＝11Hz，1H)，4.43(br d，J＝11Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.99(m 1)，2.50(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 317，200，183，169，152；[α]D20-12.18°(c＝0.12，二氯甲烷)；C17H17N2O3F·0.1H2O的分析計算值C，64.18；H，5.45；N，8.81；實測值C，64.24；H，5.39；N，8.73。
實施例675-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(L-苯丙氨?；?藥物前體將BF3·Et2O(103mg，1.0eq)加入5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-苯丙氨?；?藥物前體(得自實施例57，310mg，0.70mmol)的二氯甲烷(20mg)的溶液中。于室溫下攪拌該溶液1小時，然后用5％碳酸氫鈉淬滅并萃取到二氯甲烷(100ml)中，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經層析純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。獲得無色油狀的產物，收率53％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.26(m，6H)，6.84(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.46(dd，J＝5，10Hz，1H)，4.16(dd，J＝3，10Hz，1H)，3.93(q，J＝8Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.14(m，1H)，2.91(dd，J＝8，13Hz，1H)，2.82(dd，J＝7，13Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.09(m，1H)MS(DCI/NH3)m/e330，120；[α]D20-52.71°(c＝0.30，二氯甲烷)；C18H20N3O2F·0.5H2O的分析計算值C，63.86；H，6.26；N，12.42；實測值C，63.77；H，6.08；N，12.40。
實施例685-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(L-丙氨?；?藥物前體按照實施例67的方法，通過使5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-L-丙氨?；?藥物前體(得自實施例54)去保護獲得該化合物。獲得無色油狀的產物，收率26％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.37(m，1H)，6.96(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.55(m，1H)，4.20(m，2H)，4.06(m，1H)，3.38(q，J＝7Hz，1H)，2.47(m，2H)，1.23(d，J＝7Hz，3H)MS(DCI/NH3)m/e254；[α]D20-31.62°(c＝0.05，二氯甲烷)；C12H16N3O2F·1.15H2O的分析計算值C，52.60；H，6.73；N，15.34；實測值C，52.58；H，6.56；N，15.27。
實施例695-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(D-苯丙氨?；?藥物前體按照實施例67的方法，通過使5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-苯丙氨?；?藥物前體(得自實施例62)去保護獲得該化合物。獲得無色油狀的產物，收率53％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，5H)，6.87(m，1H)，4.67(m，1H)，4.31(m，1H)，4.10(m，2H)，3.6-4.0(m，2H)，2.88(m，2H)，2.40(m，1 H)，2.24(m，1H)MS(DCI/NH3)m/e 330；[α]D20+20.75°(c＝0.27，二氯甲烷)；C18H20N3O2F·0.5H2O的分析計算值C，63.89；H，6.26；N，12.42；實測值C，63.92；H，6.06；N，12.48。
實施例705-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(D-丙氨?；?藥物前體按照實施例67的方法，通過使5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-BOC-D-丙氨?；?藥物前體(得自實施例63)去保護獲得該化合物。獲得無色油狀的產物，用在乙醇中的leq對甲苯磺酸處理該油狀物形成為無色半固體的對甲苯磺酸鹽(17％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90m(1)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.00(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.55(m，1H)，4.39(m，1H)，4.21(m，2H)，4.02(m，1H)，2.52(m，2H)，2.37(s，3H)，1.34(d，J＝7Hz，3H)MS(DCI/NH3)m/e254，183，141；[α]D20+11.10°(c＝0.05，二氯甲烷)；C12H16N3O2F·C7H8O3S的分析計算值C，52.42；H，5.57；N，7.64；實測值C，53.31；H，5.77；N，7.34。
實施例715-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-琥珀酰亞氨基甲基)藥物前體將5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8，150mg，0.42mmol)與琥珀酰亞胺(47mg，1.1eq)和碳酸鉀(88mg，1.5eq)混合。加入乙醇(20ml)，接著加入福爾馬林水溶液(36％，110mg，3.2eq)。將該混合物于40-45℃攪拌2-3小時，然后冷卻至25℃并濃縮至白色固體。經硅膠層析純化，用1％甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得無色油狀的標題化合物(70mg，59％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.41(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.34(AB四重峰，J＝13Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.76(m，1H)，3.43(dt，J＝3，8Hz，1H)，3.24(m，1H)，2.76(s，4H)，2.11(m，1H)，2.02(m，1H)MS(DCI/NH3)m/e294((M+1))，183；C14H16N3O3F·0.5H2O的分析計算值C，55.62；H，5.67；N，13.90；實測值C，55.76；H，5.61；N，13.92。
實施例725-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-苯鄰二甲酰亞氨基甲基)藥物前體按照實施例71的方法，使5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)與苯鄰二甲酰亞胺混合得到標題化合物m.p.97-100℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m，1H)，7.76(m，3H)，7.33(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.05(m，2H)，3.82(m，1H)，3.45(m，1H)，3.28(q，J＝8Hz，1H)，2.13(m，1H)，2.00(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e342(M+1)，183；C18H16N3O3F·0.50H2O的分析計算值C，61.70；H，4.89；N，11.99；實測值C，61.68；H，4.93；N，11.87。
實施例735-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(N-(2-羥基苯甲?；?氨基甲基)藥物前體按照實施例71的方法，使5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)與水楊酰胺混合得到標題化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，6.78(m，3H)，4.39(dd，J＝6，12Hz，1H)，4.24(dd，J＝5，12Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.80(m，1H)，3.45(q，J＝6Hz，1H)，3.27(q，J＝8Hz，1H)，2.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e332((M+1))，183，155，138；C17H18N3O3F·0.50H2O的分析計算值C，59.99；H，5.62；N，12.34；實測值C，59.78；H，5.67；N，12.06。
實施例745-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2，5-二氫-2-氧代-呋喃-4-基)藥物前體將5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8，200mg，0.56mmol)與特窗酸(84mg，1.5eq)和碳酸鉀(77mg，1eq)及無水乙醇的混合物于40-45℃在密封試管中加熱2-3小時。過濾該混合物，真空濃縮濾液。產物經硅膠層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，提供標題化合物(86mg，56％)m.p.93℃(乙酸乙酯/乙醚)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.90(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.67(m，4H)，4.18(m，2H)，4.08.dt(5，J＝9Hz，1H)，3.95(m，1H)，2.68(m，1H)，2.39(m，1H)；MS(APCI)m/e265((M+1))；C13H16N2O3F的分析計算值C，59.08；H，4.95；N，10.60；實測值C，58.90；H，4.88；N，10.52。
實施例755-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(5，5-二甲基-3-氧代己烯基)藥物前體根據實施例74的方法，通過與5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮的反應，從5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，收率65％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.35(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.02(m，1H)，4.62(m，1H)，4.29(m，H)，4.15(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(m，1H)，2.59(m，1H)，2.37(m，1H)，2.14(br s，2H)，2.09(m，2H)，1.05(s，3H)，1.03(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 305((M+1))；C17H21N2O3F·0.75H2O的分析計算值C，64.23；H，7.13；N，8.81；實測值C，63.89；H，7.03；N，8.73。
實施例765-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(3-氧代環(huán)己烯基)藥物前體根據實施例74的方法，通過與5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮的反應，從5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，收率77％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.35(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.61(m，1H)，4.26(m，1H)，4.13(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(m，1H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)，2.27(m，4H)，1.94(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 277((M+1))；C15H17N2O2F·0.75H2O的分析計算值C，62.16；H，6.43；N，9.66；實測值C，62.15；H，6.30；N，9.67。
實施例775-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基)藥物前體根據實施例74的方法，通過與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的反應并加熱20小時，從5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，收率81％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.29(m，H)，4.17(m，6H)，4.02(m，1H)，2.58(m，1H)，2.26(m，1H)，1.30(t，J＝7Hz，3H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 353(M+1)；C17H21N2O5F的分析計算值C，57.94；H，6.00；N，7.95；實測值C，57.63；H，6.05；N，7.77。
實施例785-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(乙氧基羰基)藥物前體向5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8，0.2g，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液和10ml碳酸氫鈉溶液中加入氯代甲酸乙酯(0.064g，0.59mmol)。于室溫下攪拌反應混合物2小時。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.09g(63％)標題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.28(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.86(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.26(m，1H)，4.14(m，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，3.96(t，J＝3，8Hz，1H)，2.38(m，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/e255；C12H15N2O3F·0.5H2O的分析計算值C，56.69；H，5.95；N，11.02；實測值C，56.40；H，5.78；N，10.92。
實施例795-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用氯代甲酸苯酯代替其氯代甲酸乙酯，收率83％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(dd，J＝2，3Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.18(m，1H)，7.06(br d，J＝8Hz，2H)，6.86(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.46(dd，J＝4，10Hz，1H)，4.12(m，3H)，2.48(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e303；C16H15N2O3F的分析計算值C，63.57；H，5.00；N，9.27；實測值C，63.82；H，4.86；N，8.99。
實施例805-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-硝基苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用4-硝基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率82％m.p.68-70℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(m，2H)，7.91(m，1H)，7.39(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.88(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.47(m，1H)，4.19(m，3H)，2.52(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e348；[α]D2011.18°(c＝0.004，二氯甲烷)；C16H14N3O5F的分析計算值C，55.33；H，4.06；N，12.10；實測值C，54.95；H，4.00；N，11.96。
實施例815-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-甲氧基苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用4-甲氧基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率65％m.p.60-61℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.40(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.97(br d，J＝9Hz，2H)，6.86(m，3H)，4.72(m，1H)，4.46(dd，J＝4，10Hz，1H)，4.15(m，3H)，3.77(s，3H)，2.48(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e333；[α]D209.11°(c＝.0047，二氯甲烷)；C17H17N2O4F的分析計算值C，61.44；H，5.16；N，8.43；實測值C，61.39；H，5.11；N，8.22。
實施例825-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-甲氧基羰基)苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用4-(甲氧基羰基)苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率84％mp 90-92℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(m，2H)，7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.15(d，2H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，3H)，3.9(s，3H)，2.5(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e361(M+1)，378(M+NH4)。
實施例835-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-甲氧基苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用4-甲基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率96％mp 68-70℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.12(d，2H)，6.93(d，2H)，6.86(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.45(m，1H)，4.13(m，3H)，2.47(m，2H)，2.3(s，3H)；MS(CI/NH3)m/e317(M+1)，334(M+NH4)。
實施例845-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-氟代苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用4-氟代苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率72％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(d，4H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，3H)，2.5(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e321(M+1)，338(M+NH4)。
實施例855-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(4-氯代苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用4-氯代苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率85％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.02(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.47(m，1H)，4.17(m，3H)，2.5(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e337(M+1)，354(M+NH4)。
實施例865-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2，6-二甲基苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)制備標題化合物，但用2，6-二甲基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯，收率43％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.03(s，3H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.5(m，1H)，4.18(m，3H)，2.5(m，2H)，2.15(bs，6H)；MS(CI/NH3)m/e331(M+1)，348(M+NH4)。
實施例875-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(2-甲基苯氧基羰基)藥物前體按照實施例78的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽(得自實施例8)以定量產率制備標題化合物，為無色油狀物，但用2-甲基苯基氯代甲酸酯代替其氯代甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)δ8.13(m，2H)，7.9(m，1H)，7.4(m，1H)，7.15(d，2H)，6.88(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.5(m，1H)，4.18(m，3H)，2.5(m，2H)，2.15(s，3H)；MS(CI/NH3)m/e317(M+1)，334(M+NH4)。
實施例885-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(1-乙酰氧基-1-甲基)乙氧基羰基)藥物前體88a.對-硝基苯基碳酸異丙烯酯將氯代甲酸異丙酯(5.0g，41.5mmol)加入對-硝基苯酚(6.3g，45.6mmol)在氯仿(100ml)的冰冷的懸浮液中。用20分鐘向該攪拌的反應混合物滴加吡啶(3.32g，41.5mmol)。于冰浴溫度攪拌15分鐘后，使反應混合物升溫并在室溫下攪拌16小時。用水、1N鹽酸、1％氫氧化鈉的冰冷水溶液、水和鹽水洗滌反應混合物。干燥(硫酸鎂)有機層并蒸發(fā)溶劑。接著使固體殘留物從己烷中結晶提供標題化合物(7.8g，收率84％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，4.82(t，1H，J＝1.0Hz)，4.96(d，1H，J＝1.0Hz)，7.40-7.46(m，2H)，8.27-8.32(m，2H)。
88b.2-氯代-2-丙基對-硝基苯基碳酸酯將得自步驟88a的碳酸異丙烯酯(7.5g，33.6mmol)溶于乙醚(100ml)和氯仿(100ml)的混合液中。使該混合物冷卻至0℃，然后鼓入氯化氫氣體。于室溫下靜置16小時后，向該混合物鼓入氮氣以除去過量的HCl，蒸發(fā)溶劑得到標題化合物(8.0g，92％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.11(s，6H)，7.39-7.44(m，2H)，8.27-8.32(m，2H)。
88c.2-乙酰氧基-2-丙基對-硝基苯基碳酸酯將2-氯代-2-丙基對-硝基苯基碳酸酯(8.0g，30.8mmol)和醋酸汞(11.0g，34.6mmol)在二氯甲烷(400ml)中的混合物于室溫下攪拌72小時。用含有幾滴碳酸氫鈉溶液的鹽水洗滌反應混合物，然后碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥(硫酸鎂)有機層并蒸發(fā)得到油狀物(5.4g，62％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.93(s，6H)，2.10(s，3H)，7.37-7.42(m，2H)，8.26-8.31(m，2H)。
88d.5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(1-乙酰氧基-1-甲基)乙氧基羰基)藥物前體將3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-6-氟代-吡啶(得自實施例8，0.30g，1.65mmol)和得自步驟88c的2-乙酰氧基-2-丙基對-硝基苯基碳酸酯(0.49g，1.73mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液于室溫下攪拌24小時。用水(25ml)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、1％氫氧化鈉的冰冷水溶液、1N鹽酸、水和鹽水洗滌有機層，然后干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘留物經層析得到淡黃色油狀物(0.175g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.40(m，1H)，6.86(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.34(m，1H)，4.14(m，3H)，3.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34-2.44(m，2H)，2.01(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79(s，3H)；MS(DC/NH3)m/e327((M+1))；[α]D20+74.5°(c＝0.2，甲醇)；C15H19N2O5F的分析計算值C，54.81；H，5.60；N，8.26；實測值C，55.21；H，5.87；N，8.58。
實施例895-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基羰基)藥物前體將在DMF(2ml)中的5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶樣品(得自實施例8(0.13g，0.7mmol))和(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊-4-烯-4-基)甲基對-硝基苯基碳酸酯(根據J.Alexander等，J.Med.Chem.1996，39，480-486制備)0.21g，0.73mmol)在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、1N鹽酸、2％碳酸鈉和鹽水洗滌有機層。經硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。使殘留物經硅膠層析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.17g(72％)產物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.36(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.61(m，1H)，4.36(m，1H)，4.11(dd J＝3，10Hz，1H)，3.99(m，2H)，2.42(m，2H)，2.15(s，3H)；MS(DCI/NH3)m/e339，183；[α]D20+6.43°(C＝0.0042，CH2Cl2)，C15H15N2O6F的分析計算值C，53.26；H，4.47；N，8.28；實測值C，53.52；H，4.58；N，8.15。
實施例905-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基羰基)藥物前體按照實施例450的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶(得自實施例8)制備標題化合物，但用(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基對-硝基苯基碳酸酯(J.Alexander等，J.Med.Chem.1996，39，480-486)代替其(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊-4-烯-4-基)甲基對-硝基苯基碳酸酯，收率61％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.59(m，2H)，7.44(m，3H)，7.35(m，1H)，6.84(dd J＝3，9Hz，1H)，5.09(m，2H)，4.63(m，1H)，4.37(m，1H)，4.11(dd J＝3，10Hz，1H)，4.03(m，2H)，2.44(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e401，194；[α]D20+3.07°(c＝0.0035，二氯甲烷)；C20H17N2O6F的分析計算值C，60.00；H，4.28；N，7.00；實測值C，59.81；H，4.30；N，6.98。
實施例915-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((吡咯烷-1-基)羰基)藥物前體將在甲苯(10ml)中的5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自實施例8，0.09g，0.49mmol)和吡咯烷碳酰氯(0.073g，0.54mmol)的溶液回流5小時。蒸發(fā)反應混合物，并在二氯甲烷/水中分配。干燥(硫酸鎂)有機層并濃縮。殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，得到0.07g(51％)產物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.38(m，1H)，6.85(m，1H)，4.5-4.8(m，2H)，3.8-4.2(m，3H)，3.33(m，4H)，2.36(m，2H)，1.84(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e280，169；[α]D20+6.57°(c＝0.0026，二氯甲烷)；C14H18N3O2F·0.75H2O的分析計算值C，57.42；H，6.71；N，14.35；實測值C，57.51；H，6.43；N，14.36。
實施例925-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-((吡咯烷-1-基)羰基)藥物前體按照實施例91的方法，由5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶(得自實施例8)制備標題化合物，但用二乙基氨基甲酰氯代替其吡咯烷碳酰氯，收率46％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.39(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.20(ddJ＝5，10Hz，1H)，4.10(dd，J＝3，10Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.84(m，1H)，3.18(m，4H)，2.33(m，2H)，1.09(t，J＝7Hz，6H)；MS(DCI/NH3)m/e282；[α]D20+2.66°(c＝0.005，二氯甲烷)；C14H20N3O2F的分析計算值C，59.77；H，7.17；N，14.94；實測值C，59.65；H，7.04；N，14.90。
實施例935-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(乙?；?藥物前體在氮氣下，將5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自實施例8，162mg，0.89mmol)、乙酸酐(0.12ml，1.26mmol)、TEA(0.2ml，1.47mmol)和二氯甲烷(30ml)混合并攪拌16小時。用飽和碳酸鈉水溶液(30ml)、鹽水(2×30ml)萃取該溶液并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3)得到160mg(80％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.74(s，3H)，2.16(m，H)，2.40(m，1H)，3.86(br s，2H)，4.25(dd J＝3.5，10.5，1H)，4.36(d，J＝4.5，10.5，1H)，4.58(br s，1H)，7.01(dd，J＝3.5，8.5，1H)，7.57(m，1H)，7.90(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e225(M+H)+242(M+NH4)+；[α]D+91.7°(c 1，MeOH)；C11H13FN2O2·0.2C4H8O2的分析計算值C，58.6；H，6.08；N，11.58；實測值C，58.27；H，6.04；N，11.63。
實施例945-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(叔丁氧基羰基)藥物前體于室溫下，將5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自實施例8，0.12g，0.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.23g，1mmol)和DMAP(0.13ml，1mmol)的二氯甲烷(10ml)攪拌16小時。蒸發(fā)該混合物，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到0.14g(71％)產物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.38(ddd，J＝3，6，9Hz，1H)，6.85(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.31(m，1H)，4.12(dd J＝3，10Hz，1H)，3.89(t，J＝8Hz，2H)，2.33(m，2H)，1.42(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e283，227；C14H19N2O3F的分析計算值C，59.56；H，6.78；N，9.92；實測值C，59.34；H，6.65；N，9.88。
實施例951-(3-硫代丙酰基)5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的亞硫酸氫鹽藥物前體于-78℃及攪拌下，向3，3’-二硫代二丙酸(100mg，0.48mmol)和三乙胺(53mg，0.53mmol)的THF(1.0ml)的溶液滴加氯代甲酸異丁酯(68mg，0.51mmol)。于-78℃攪拌1小時后，將5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自實施例8，175mg，0.96mmol)加入到反應混合物中。使生成的溶液溫熱至25℃并攪拌3小時。所有的原料耗盡后，真空蒸發(fā)有機溶劑。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到標題化合物(102mg，21％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32-2.65(m，8H)，2.79-2.97(m，4H)，3.89-4.27(m，6H)，4.50(dd J＝4.4Hz，9.8H，2H)，4.61-4.83(m，1H)，6.85(dd，J＝3.8Hz，8.2H，2H)，7.37(m，2H)，7.87(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e539(M+1)；[α]D20+101°(c＝0.10，MeOH)；C24H28N4O2F2S2·0.5CHCl3的分析計算值C，51.96；H，5.07；N，9.89；實測值C，52.13；H，5.40；N，10.25。
實施例965-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶的1-(S-(苯基甲基)半胱氨酰基)(cysteinoyl)藥物前體于-78℃及攪拌下，向S-芐基-N-Cbz-(L)-半胱氨酸和三乙胺的THF溶液滴加氯代甲酸異丁酯。于-78℃攪拌1小時后，將5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基-2-氟代吡啶(得自實施例8，175mg，0.96mmol)加入到反應混合物中。使生成的溶液溫熱至25℃并攪拌3小時。所有的原料耗盡后，真空蒸發(fā)有機溶劑。殘留物經N-去保護及硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到標題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.40(m，6H)，7.86(m，1H)，6.84(m，1H)，4.66(m，1H)，4.51(m，1H)，4.04-4.22(m，2H)，3.96(m，1H)，3.75(s，2H)，3.38(m，1H)，2.74(m，1H)，2.58(m，1H)，2.34-2.48(m，2H)，1.63-2.04(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e376(M+H)+；[α]D20+110°(c＝0.05，MeOH)；C19H22N3O2FS·0.1H2O的分析計算值C，60.49；H，5.93；N，11.14；實測值C，60.11；H，6.01；N，10.80。
實施例972-氯代-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽97a.2-氯代-3-(1-Boc-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶采用實施例10c和10d的方法，但用Boc-(R)-羥甲基氮雜環(huán)丁烷代替用于步驟10c的Boc-(S)-羥甲基氮雜環(huán)丁烷，用2-氯代-3-羥基吡啶代替用于步驟10d的3-氯代-5-羥基吡啶。得到為油狀的標題化合物(535mg，93％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.40(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.16(m，1H)，4.55(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H)；8.00(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e299(M+1)+。
97b.2-氯代-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例407b的方法處理實施例459a的產物。殘留物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，95∶5-90∶10)，得到標題化合物的游離堿，為白色固體，通過用在乙醇中的對甲苯磺酸處理使其轉化為鹽得到標題化合物(398mg)。mp 102-104℃；[α]25D＝+5.78°(c＝0.74，MeOH)；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.28(s，3H)，2.52(m，2H)，2.62(m，1H)，3.98(m，2H)，4.42(d，J＝3Hz，2H)，4.78(br，1H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝6Hz，，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.64(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.05(dd，J＝3，6Hz，1H)，8.90(br，1H)；MS(APCI)m/z199(M+H)+，231(M+H+MeOH)+。C9H11ClN2O·1.2TsOH·0.5H2O的分析計算值C，50.45；H，5.25；N，6.76；實測值C，50.30；H，5.15；N，6.56。
實施例986-氟代-3-(1-甲基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽98a.1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲基-對甲苯磺酸鹽于0℃，向1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲醇(30.76g，218.8mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液加入三乙胺(25.2ml，179mmol)和對甲苯磺酰氯(34.46g，181mmol)。攪拌該混合物16小時，過濾，然后用2N氫氧化鈉(50ml)、2N鹽酸(50ml)、鹽水洗滌濾液，干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，9∶1-6∶4)得到44.1g(78.8％)的標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.43(m，3H)，2.45(s，3H)，3.84-3.92(m，2H)，4.13(m，1H)，4.36(m，1H)，4.58(m，1H)，5.0(br.s 2H)，7.26-7.27(m，7H)。MS(CI/NH3)m/e376(M+H)+393(M+NH4)+。C19H21NO5S的分析計算值C，60.78；H，5.64；N，3.73；實測值C，60.40；H，5.82；N，3.75。[α]D＝+53.75(c 1.0，CHCl3)。
98b.6-氟代-3-(1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基吡啶采用實施例10d的方法，但用步驟98a的產物代替用于叔丁氧基羰基-(S)-甲苯磺酰氧甲基氮雜環(huán)丁烷和用得自實施例8的2-氟代-5-羥基吡啶代替3-氟代-5-羥基吡啶。得到無色油狀的產物1H NMR(dmso-d6，300MHz)δ2.21(m，1H)，2.38(m，1H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，4.19(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.34(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.54(m，1H)，5.01(m，2H)，6.97(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.50(m，1H)，7.85(m，1H)。MS(CI/NH3)m/e317(M+H)+C17H17FNO3的分析計算值C，64.55；H，5.42；N，8.86；實測值C，64.57；H，5.44；N，8.83。[α]D+74.6°(c 1.1，CHCl3)。
98c.6-氟代-3-(1-甲基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽將得自實施例98b的6-氟代-3-(1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基吡啶(1g，3.16mmol)與10％Pd-C(50mg)和仲甲醛(1g)在乙醇(10ml)中混合，在氫氣(1atm)下攪拌該混合物16小時。過濾該混合物并濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用對甲苯磺酸處理，使生成的鹽從乙酸乙酯-醚中結晶提供標題化合物(813mg，74％)m.p.121-125℃；1HNMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.45(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，4.37(dd，J＝5.5，11.6Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.00(q，J＝10.2Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.67(m，1H)，2.62(m，1H)，2.40(s，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.38；MS(CI/NH3)m/e 197(M+H)+；C17H21N2O4FS的分析計算值C，55.42；H，5.75；N，7.60；實測值C，55.07；H，5.79；N，7.40。
實施例996-氟代-3-(1-乙基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例98c的方法，但用原料乙醛代替仲甲醛，制備標題化合物，收率27％m.p.106-109℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(dJ＝8.0Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.43(m，2H)，4.23(m，1H)，3.98(q，J＝9.7Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.30(m，1H)，2.64(m，2H)，2.40(s，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.38；MS(CI/NH3)m/e 211(M+H)+；C18H23N2O4FS的分析計算值C，56.53；H，6.06；N，7.32；實測值C，56.28；H，5.97；N，7.20。
實施例1006-氟代-3-(1-丙基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例98c的方法，但用原料丙醛代替仲甲醛，制備標題化合物，收率40％m.p.93-95℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.92(m，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(dd，J＝2.5，9.2Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.44(m，2H)，4.23(m，1H)，4.01(m，1H)，3.34(m，1H)，3.20(m，1H)，2.63(q，J＝8.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.66(m，2H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.35；MS(CI/NH3)m/e 225(M+H)+；C19H25N2O4FS的分析計算值C，57.56；H，6.36；N，7.07；實測值C，57.37；H，6.13；N，6.82。
實施例1016-氟代-3-(1-(1-甲基乙基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例98c的方法，但用原料丙酮代替仲甲醛，制備標題化合物，收率22％m.p.93-95℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.88(m，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.6，8.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.39(m，2H)，4.14(m，1H)，4.02(q，J＝9.5Hz，1H)，3.58(七重峰.，J＝6.7Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.38(s，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.42；MS(CI/NH3)m/e 225(M+H)+；C19H25N2O4FS·0.1CH3OH的分析計算值C，57.19；H，6.29；N，6.77；實測值C，56.98；H，6.38；N，6.94。
實施例1026-氟代-3-(1-丁基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例98c的方法，但用原料丁醛代替仲甲醛，制備標題化合物，收率83％m.p.93-97℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.42(br，2H)，4.23(m，1H)，4.00(m，1H)，3.35(m，1H)，3.25(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，1.61(m，2H)，1.37(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.32；MS(CI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析計算值C，58.52；H，6.63；N，6.82；實測值C，58.23；H，6.68；N，6.72。
實施例1036-氟代-3-(1-(2-甲基丙基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例98c的方法，但用原料異丁醛代替仲甲醛，制備標題化合物，收率43％m.p.103-104℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(br，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝3，9Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.44(br，2H)，4.26(m，1H)，4.04(m，1H)，3.30(m，1H)，3.07(dd，J＝9.2，12.8Hz，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，2.04(m，1H)，0.98(d，J＝7.3Hz，3H)，0.96(d，J＝7.3Hz，3H)；19FNMR(471MHz，D2O)δ-78.3；MS(DCI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析計算值C，58.52；H，6.63；N，6.82；實測值C，58.36；H，6.58；N，6.77。
實施例1046-氟代-3-(1-戊基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例472c的方法，但用原料戊醛代替仲甲醛，制備標題化合物，收率64％m.p.77-79℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.90(br，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(dd，J＝2，6，8.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.42(br s，2H)，4.23(m，1H)，4.01(m，1H)，3.35(m，1H)，3.23(m，1H)，2.62(q，J＝8.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.62(m，2H)，1.31(m，4H)，0.86(m，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.3；MS(CI/NH3)m/e 253(M+H)+；C21H29N2O4FS的分析計算值C，59.41；H，6.89；N，6.60；實測值C，59.25；H，6.81；N，6.48。
實施例1056-氟代-3-(1-甲基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽105a.6-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶按照實施例98的方法，但用1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇代替其1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲醇。獲得澄清油狀的產物1H NMR(dmso-d6，300MHz)δ2.21(m，1H)，2.38(m，1H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，4.19(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.34(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.54(m，1H)，5.01(m，2H)，6.97(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.28(m，5H)，7.50(m，1H)，7.85(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e 317(M+H)+；C17H17FNO3的分析計算值C，64.55；H，5.42；N，8.86；實測值C，64.37；H，5.30；N，8.83。[α]D-74.7(c 1.0，氯仿)。
105b.6-氟代-3-(1-甲基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽按照實施例98c的方法制備標題化合物，但用6-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基)吡啶代替其R對映體。獲得為白色固體的產物m.p.124-126℃；[α]D＝+15.93(c 0.5，MeOH)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.92(s，1H)，7.68(m，3H)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，4.8(br s，1H)，4.45(m，2H)，4.27(br s，1H)，4.02(br s，1H)，2.99(s，3H)，2.68(m，2H)，2.40(s，3H)；MS(CI/NH3)m/z 197(M+H)+；C10H13FN2O·TsOH的分析計算值C，55.42；H，5.75；N，7.60；實測值C，55.33；H，5.74；N，7.59。
實施例1066-氟代-3-(1-乙基)-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例105b的方法制備標題化合物，但用原料乙醛代替其中的仲甲醛，獲得為白色固體的產物，收率47％m.p.101-103℃；1HNMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(dJ＝8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.2Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.44(m，2H)，4.23(m，1H)，3.98(m，1H)，3.42(1)，3.30(dq，J＝12，7Hz，1H)，2.63(br q，J＝8Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.36；MS(CI/NH3)m/e 211(M+H)+；C18H23N2O4FS的分析計算值C，56.53；H，6.06；N，7.32；實測值C，56.54；H，6.05；N，7.26。
實施例1076-氟代-3-(1-丙基)-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例105b的方法制備標題化合物，但用丙醛代替其仲甲醛，獲得為白色固體的產物，收率74％m.p.95-104℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.90(m，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.41(m，2H)，4.23(m，1H)，4.00(q，J＝10Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.20(m，1H)，2.62(m，2H)，2.39(s，3H)，1.65(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.34；MS(CI/NH3)m/e 225(M+1)+；C19H25N2O4FS的分析計算值C，57.56；H，6.36；N，7.07；實測值C，57.51；H，6.27；N，6.90。
實施例1086-氟代-3-(1-丁基)-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例105b的方法制備標題化合物，但用丁醛代替其仲甲醛，獲得為白色固體的產物，收率82％m.p.88-93℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.90(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.42(m，2H)，4.22(m，1H)，4.00(q，J＝9Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，1.61(m，2H)，1.37(hex，J＝7Hz，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；19FNMR(471MHz，D2O)δ-78.31；MS(CI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析計算值C，58.52；H，6.63；N，6.82；實測值C，58.28；H，6.64；N，6.60。
實施例1096-氟代-3-(1-(2-甲基丙基)-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例105b的方法制備標題化合物，但用異丁醛代替仲甲醛，獲得為白色固體的產物，收率83％m.p.104-106℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.11(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.45(m，2H)，4.25(m，1H)，4.05(m，1H)，3.29(m，1H)，3.07(dd，J＝13，9Hz，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3H)，2.05(m，1H)，0.97(t，J＝7Hz，6H)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.29；MS(CI/NH3)m/e 239(M+H)+；C20H27N2O4FS的分析計算值C，58.52；H，6.63；N，6.82；實測值C，58.36；H，6.68；N，6.73。
實施例1106-氟代-3-(1-戊基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽根據實施例105b的方法制備標題化合物，但用戊醛代替仲甲醛，獲得為白色固體的產物，收率49％m.p.71-73℃；1H NMR(500MHz，D2O)δ7.91(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.11(m，1H)，4.82(m，1H)，4.43(m，2H)，4.23(m，1H)，3.99(m，1H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，2.62(m，2H)，2.40(s，3)，1.63(m，2H)，1.32(m，4H)，0.87(m，3)；19F NMR(471MHz，D2O)δ-78.31；MS(DCI/NH3)m/e253((M+H)+)；C21H29N2O4FS的分析計算值C，59.41；H，6.89；N，6.60；實測值C，59.13；H，6.86；N，6.53。
實施例1116-氟代-3-(1-(1，1-二甲基丙基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽111a.5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代-吡啶于室溫下，向5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶(530mg，2.91mmol)和3-氯代-3-甲基-1-丁炔(0.654ml，5.82mmol)的THF(6ml)溶液中加入催化量的碘化銅(I)(14mg，0.15mmol)，引起沉淀形成。攪拌該混合物1小時，用乙醚稀釋，用1N鹽酸水溶液洗滌。分離各層，用15％氫氧化鈉水溶液(pH＝12)堿化水相并用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉干燥二氯甲烷萃取物并濃縮。經層析(硅膠，98∶2二氯甲烷/甲醇)純化得到290mg(40％)標題化合物，為淡黃色油狀物[α]D23-93.8(c 1.03，二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3，)δ1.21(s，3H)，1.29(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，1H)，2.39(s，1H)，3.23-3.29(m，2H)，3.90-4.06(m，3H)，3.90-4.06(m，3H)，6.85(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.82(dd，J＝1.7，3.1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z249(M+H+)。
111b.5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代-吡啶對甲苯磺酸鹽向得自以上步驟111a的5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶(58mg，0.23mmol)的乙醇(3ml)溶液加入對甲苯磺酸·一水合物(44mg，0.23mml)。攪拌該溶液1小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。用乙醚研磨固體，然后真空干燥，得到93mg(95％)標題化合物，為白色固體mp 155-157℃；1H NMR(D2O)δ1.55(s，3H)，1.62(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55(m，2H)，3.26(s，1H)，4.06(m，1H)，4.21(m，1H)，4.42(d，J＝4.0Hz，2H)，5.05(m，1H)，7.10(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z249(M+H+)。C14H17FN2O·C7H8O3S的分析計算值C，59.98；H，5.99；N，6.66；實測值C，59.78；H，5.91；N，6.52。
111c.5-[1-(1，1-二甲基丙基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶在氫氣(氣囊)下，將得自以上步驟111b的5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶(210mg，0.846mmol)和10％的活性炭(20mg)上的鈀的甲醇(10ml)懸浮液攪拌18小時。通過硅藻土墊過濾除去催化劑(二氯甲烷洗滌)，濃縮有機溶液得到206mg黃色油狀物。經層析(硅膠，90∶10二氯甲烷/甲醇)純化得到190mg(89％)標題化合物，為無色油狀物[α]D23-40.9(c 1.13，二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.94(s，3H)，1.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.95(m，1H)，2.07(m，1H)，3.10-3.35(m，2H)，3.82(m，1H)，3.92-4.05(m，2H)，6.84(m，1H)，7.31(m，1H)，7.81(dd，J＝2.4，2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z253(M+H+)。
111d.5-[1-(1，1-二甲基丙基)-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽將得自以上步驟111c的游離胺(84mg，0.33mmol)溶于乙醇(3ml)中，加入對甲苯磺酸·一水合物(63mg，0.33mmol)。攪拌該溶液2小時，然后真空除去揮發(fā)物。用乙醚研磨固體，然后高真空下干燥，得到145mg(95％)標題化合物，為白色固體mp 84-86℃；1H NMR(D2O)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.37(s，3H)，1.68(m，2H)，2.40(s，3H)，2.54(t，J＝8.6Hz，1H)，4.02(m，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，2H)，4.97(m，1H)，7.11(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.91(dd，J＝1.2，3.1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z253(M+H+)。C14H17FN2O·1.2C7H8O3S的分析計算值C，58.62；H，6.72；N，6.10；實測值C，58.62；H，6.81；N，6.45。
實施例1126-氟代-3-(1-(1，1-二甲基丙基)-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽按照實施例111a和b的方法，但用5-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶代替其5-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶，制備5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶，收率21％。按照實施例111c和d的方法，但用對映體原料5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶代替其5-[1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基]-2-氟代吡啶，制備為白色固體的標題化合物mp 67-70℃；1H NMR(D2O)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.37(s，3H)，1.67(m，2H)，2.40(s，3H)，2.54(t，J＝8.5Hz，1H)，4.02(m，1H)，4.15(m，1H)，4.43(m，2H)，4.96(m，1H)，7.11(dd，J＝3.0，9.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(dd，J＝1.8，3.1Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z253(M+H+)。C14H17FN2O·C7H8O3S·0.8H2O的分析計算值C，57.46；H，7.03；N，6.38；實測值C，57.46；H，6.95；N，6.27。
實施例1136-二氟代甲基-3-((1-甲基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基)甲氧基)吡啶檸檬酸鹽113a.6-羥基甲基-3-((1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基)甲氧基)吡啶根據實施例2a的方法，使(S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇的樣品(1.64g，8.18mml)和1.05g(6.29mmol)的6-乙酰氧基甲基-3-羥基吡啶(如Deady和Dayhe，Aust.J.Chem.，256536(1983)所述制備)與三苯膦(540mg，2.06mmol)和DEAD(0.33ml，2.06mmol)的THF(25ml)溶液反應。在室溫下，將在含有氫氧化鉀(450mg)的甲醇(4ml)中的產物攪拌4小時，然后中和并濃縮。殘留物經層析(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化，得到標題化合物(240mg，兩步41％)。MS(DCI/NH3)m/e295(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.24-2.48(m，2H)，3.84-3.96(m，2H)，4.18(dd，J＝2.6，11Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.53(m，1H)，4.82(s，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(m，1H)，8.31(d，J＝3.0Hz，1H)。
113b.6-二氟代甲基-3-((1-叔丁氧基羰基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基)甲氧基)吡啶向在磷酸(3ml)中的以上步驟113a的化合物(127mg，0.43mmol)樣品中加入二環(huán)己基碳二亞胺(310mg，1.5mml)，并于25℃攪拌該溶液2小時。過濾固體，濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)有機層，過濾，除去溶劑。殘留物(110mg)無需進一步純化而直接用于下一步反應。MS(DCI/NH3)m/e293(M+H)+；向該粗品產物(110mg，0.38mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.1ml)，將該溶液冷至-780℃。向該溶液中加入DAST(42μl，0.39mmol)，然后于-78-0℃攪拌該溶液1.5小時。使反應混合物溫熱至室溫，通過加入飽和碳酸氫鈉淬滅該反應。用氯仿萃取該混合物，除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到標題化合物(52mg，44％)MS(DCI/NH3)m/e315(M+H)+；1HNMR(CDCl3300MHz)δ1.55(s，9H)，2.34(s，3H)，2.11-2.44(m，2H)，3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，4.17(dd，J＝2.9，10Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.53(m，1H)，6.62(t，J＝55.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，8.36(d，J＝3.0Hz，1H)。
113c.6-二氟代甲基-3-((1-甲基-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基)甲氧基)吡啶檸檬酸鹽用在二氯甲烷(3ml)中的對甲苯磺酸(64.6mg，0.34mmol)處理得自以上步驟113b的化合物。使生成的化合物回流6小時。減壓除去溶劑。殘留物用乙醚研磨數次得到極易吸濕的白色固體(102mg)。MS(CI/NH3)m/e215(M+H)+，232(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3300MHz)δ2.38(s，3H)，2.69(q，J＝8.5Hz，2H)，4.03-4.11(m，2H)，4.45(d，J＝4.4Hz，2H)，4.96(m，1H)，6.79(t，J＝55.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.7，8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝3.0Hz，1H)。C10H12F2N2O·2.5C7H8SO3·2H2O的分析計算值C，48.52；H，5.33；N，4.12；實測值C，48.46；H，5.27；N，4.10。[α]D25＝1°(c 0.28，甲醇)。
實施例1143-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶對甲苯磺酸鹽114a.3-(1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶對甲苯磺酸鹽于室溫下，將氫氧化鉀(0.2g，3.8mmol)加入到5-氯代-3-羥基吡啶(0.3g，2.6mmol)的DMF溶液中。然后加入1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷甲基對甲苯磺酸鹽(0.8g，2.4mmol，得自實施例10d)，于80℃攪拌反應混合物16小時。通過用在乙酸乙酯中的水/鹽水(1∶1)洗滌除去DMF。干燥有機層，濃縮并經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，5∶1-1∶1)得到油狀物(0.6g，87％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.21-2.40(m，2H)，3.89(t，2H，J＝8Hz)，4.12(m，1H)，4.36(m，1H)，4.52(m，1H)，7.29(m，1H)，8.20(d，1H，J＝2Hz)，8.25(d，1H，J＝3Hz)；MS(CI/NH3)m/z299(M+H)+；114b.3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶對甲苯磺酸鹽于0℃，向在二氯甲烷(4ml)中的3-(1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-氯代吡啶(0.6g，2.1mmol)溶液加入TFA(3ml)。于0℃-25℃攪拌反應混合物。30分鐘后，用15％氫氧化鈉堿化之并用二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥有機層，濃縮并層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇，10∶0.4-10∶1)得到油狀物(0.4g，93％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44-2.64(m，2H)，3.80(m，1H)，3.98(m，1H)，4.08(m，1H)，4.24(m，1H)，4.61(m，1H)，7.26(m，1H)，8.23(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z199(M+H+)。用TsOH使所述游離堿轉化為鹽，白色固體mp100-102℃；1H NMR(D2O，300MHz)δ2.38(s，3H)，2.60-2.78(m，2H)，4.00-4.20(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，4.98(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.60(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，8.20-8.24(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z199(M+H)+。C9H11ClN2O·TsOH·0.5H2O的分析計算值C，50.59；H，5.31；N，7.37；實測值C，50.91；H，5.02；N，7.00。[α]D259.3°(c 0.4，甲醇)。
實施例1156-甲基-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶根據實施例17的方法制備標題化合物，但用1-叔丁氧基羰基-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷甲醇代替其中的(S)對映體，并用6-甲基-3-吡啶醇代替3-溴代-2-氯代-5-羥基吡啶。去保護并轉化為如實施例17a的鹽酸鹽后，獲得白色固體mp 134-136℃；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.48(s，3H)，2.69(m，2H)，4.12(m，2H)，4.41(d，J＝4Hz，2H)，4.95(七重峰，J＝4Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.47(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e179(M+H)+；C10H14N2O·HCl·H2O的分析計算值C，54.13；H，7.18；N，12.67；實測值C，53.85；H，6.98；N，12.38。
實施例1162，6-二氟-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽116a.3-羥基-2，6-二氟吡啶將2M LDA的庚烷/THF/ethylbenene溶液(38ml，76mmol)加入2，6-二氟吡啶(6.7ml，73.8mmol)的THF(100ml，冷卻至-78℃)溶液。于-78℃攪拌該混合物1小時，加入硼酸三甲酯(6.8ml，89.7mmol)。攪拌該混合物1小時，使其溫熱至20℃，然后用HOAc(10ml)淬滅該反應。用20％氫氧化鈉水溶液(20ml)堿化該溶液，加入過氧化氫(50％，200ml)，攪拌該混合物16小時。通過加入鹽酸(2M，aq)中和該混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸鎂)合并的乙酸乙酯萃取物。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1-6∶4)得到2.7g(28％)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.75(dd，J＝3.0，5.5Hz，1H)，7.48(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/e149(M+NH4)+。
116b.2，6-二氟-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將得自實施例116a的2，6-二氟-3-羥基吡啶(2g，15.26mmol)、1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲基對甲苯磺酸酯(5.73g，15.26mmol，在實施例105中制備)和氫氧化鉀(1.4g，24.9mmol)在DMF(15ml)中混合，于90℃加熱1小時，冷卻至20℃并傾入鹽水(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物。用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯95∶5-6∶4)得到1.75g(34％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，120℃ 300MHz)δ2.22(m，1H)，2.42(m，1H)，3.85-3.90(m，2H)，4.23(m，1H)，4.40(m，1H)，4.54(m，1H)，5.01(s，1H)，6.93(dd，J＝3.0，5.5Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e335(M+H)+，352(M+NH4)+。C17H16F2N2O3的分析計算值C，61.07；H，54.82；N，8.38；實測值C，61.10；H，4.84；N，7.90116c.2，6-二氟-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽將得自實施例116b的2，6-二氟-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(640mg，1.9mmol)與在炭(50mg)上的10％Pd及對甲苯磺酸一水合物(1.1g，5.7mmol)在30ml乙醇中混合，在氫氣下攪拌該該混合物16小時。濃縮該混合物，用乙醚研磨，然后從乙酸乙酯/乙醚中重結晶，得到231mg(32.4％)標題化合物mp 140-143℃；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.40(s，3H)，2.69(m，2H)，4.12(m，2H)，4.46(d，J＝4.5，2H)，4.94(m，1H)，7.01(m，1H)，7.38(d，J＝8.0，2H)，7.70(d，J＝8.0，2H)，7.81(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e201(M+H)+，218(M+NH4)+。C9H10F2N2O·C7H8O3S的分析計算值C，51.61；H，4.87；N，7.52；實測值C，51.37；H，4.89；N，7.40。[α]D-1.44°(c 1 MeOH)。
實施例117
2-氟-6-甲基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽117a.3-羥基-6-甲基-2-硝基吡啶將5-羥基-6-甲基吡啶(23.6g，216mmol)溶于濃硫酸(50ml)中并冷卻至0℃。用1小時加入發(fā)煙硝酸(50ml)。于室溫下攪拌該溶液1小時，傾入冰(400g)中，并過濾。將固體溶解于乙酸乙酯中，用鹽水(100ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機萃取物，蒸發(fā)溶劑得到12.1g(36.3％)標題化合物。mp 102-105℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.44(s，3H)，7.52(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(ESI-Q1 MS)m/e153(M-H)+。C6H6N2O3的分析計算值C，46.76；H，3.92；N，18.18；實測值C，46.65；H，3.98；N，18.10。
117b.2-氨基-3-羥基-6-甲基吡啶將得自實施例117a的3-羥基-6-甲基-2-硝基吡啶(10.5g，68mmol)與在乙醇(100ml)中的10％Pd/C(100mg)混合，在氫氣下攪拌該該混合物16小時。過濾該混合物并濃縮，得到8.40g(99％)標題化合物mp141-145℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，6.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e125(M+H)+，142(M+NH4)+。
117c.2-氟代-3-羥基-6-甲基吡啶將得自實施例117b的2-氨基-3-羥基-6-甲基吡啶(8.35g，67.25mmol)溶于HF水溶液(48％100ml)中，冷卻至-5℃。以維持溫度低于0℃的速率加入亞硝酸鈉(5.2g，75.4mmol)。加入完畢后，將該溶液加熱至30℃。30分鐘后，使溶液冷卻至0℃，通過加入氫氧化鈉(20％aq)中和該溶液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。干燥(硫酸鎂)有機萃取物，蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到4.68g(54.7％)標題化合物mp 133-135℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(s，3H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e 128(M+H)+，145(M+NH4)+。C6H6FNO的分析計算值C，56.69；H，4.76；N，11.02；實測值C，56.72；H，4.73；N，11.03。
117d.2-氟-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將得自實施例117c的2-氟代-3-羥基-6-甲基吡啶(1g，7.87mmol)、1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲基對甲苯磺酸酯(2.37g，7.5mmol，如實施例105制備)和氫氧化鉀(0.66g，11.76mmol)在DMF(25ml)中混合，并于90℃加熱1小時，冷卻至20℃并傾入鹽水(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物。用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)得到1.31g(53％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，120℃ 300MHz)δ2.26(m，1H)，2.33(s，3H)，2.48(m，1H)，3.82-3.88(m，2H)，4.19(q，J＝3，1H)，4.35(q，J＝4.5，1H)，4.53(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.28(m，5H)，7.43(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e331(M+H)+，348(M+NH4)+。C18H18FN2O3的分析計算值C，65.44；H，5.8；N，8.48；實測值C，65.04；H，5.86；N，7.90。[α]D-70.38(c 1，MeOH)。
117e.2-氟-6-甲基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽將得自實施例117d的2-氟-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(714mg，2.16mmol)與10％Pd/C(50mg)及對甲苯磺酸一水合物(830mg，4.36mmol)在30ml乙醇中混合，在氫氣下攪拌該該混合物16小時。過濾該混合物，濃縮，殘留物經乙醚研磨，從乙酸乙酯/乙醚中重結晶產物，得到480mg(60％)標題化合物mp 141-143℃；1HNMR(D2O 300MHz)δ2.40(s，6H)，2.65-2.71(m，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.43(d，J＝4.5，2H)，4.81-95(m，1H)，7.16(d，J＝8.0，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.55(d，J＝8.0，2.5，2H)，7.70(d，J＝8.0，2H)。MS(DCI/NH3)m/e197(M+H)+214(M+NH4)+。C10H13FN2O·C7H8O3S的分析計算值C，55.42；H，5.75；N，7.60；實測值C，55.27；H，5.69；N，7.44。[α]D-3.2(c 1 MeOH)。
實施例1182-氟-6-甲基-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽
118a.2-氟-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將得自實施例117c的2-氟代-3-羥基-6-甲基吡啶(0.5g，3.47mmol)、得自實施例98a的1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲基對甲苯磺酸酯(1.1g，3.9mmol)和氫氧化鉀(0.3g，5.33mmol)在DMF(5ml)中混合并于80℃加熱2小時，冷卻至室溫并傾入飽和氯化銨(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物，用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，已烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3)得到592mg(51.7％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，120℃ 300MHz)δ2.22(m，1H)，2.33(s，3H)，2.41(m，1H)，3.83-3.88(m，2H)，4.19(q，J＝3，1H)，4.35(q，J＝5，1H)，4.53(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.28(m，5H)，7.43(m，1H)；MS(CI/NH3)m/e331(M+H)+，348(M+NH4)+。C18H19FN2O3的分析計算值C，65.44；H，5.8；N，8.48；實測值C，65.19；H，5.95；N，8.69。[α]D+68.15°(c 1，MeOH)。
118b.2-氟代-6-甲基-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽將得自實施例118a的2-氟代-6-甲基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(500mg，1.51mmol)與在30ml乙醇中的10％Pd/C(50mg)及對甲苯磺酸一水合物(600mg，3.15mmol)混合，在氫氣下攪拌該混合物16小時。過濾該混合物，濃縮，殘留物經乙醚研磨，從乙酸乙酯/乙醚中重結晶產物，得到270mg(50％)標題化合物mp 158-160℃；1HNMR(D2O 300MHz)δ2.40(s，6H)，2.65-2.70(m，2H)，4.07-4.18(m，2H)，4.42(d，J＝4.5，2H)，4.91-95(m，1H)，7.15(d，J＝8.0，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.55(d，J＝8.0，2.0，2H)，7.69(d，J＝8.5，2H)。MS(DCI/NH3)m/e197(M+H)+214(M+NH4)+。C10H13FN2O·C7H8O3S·0.4H2O的分析計算值C，54.36；H，5.85；N，7.46；實測值C，54.48；H，5.81；N，7.28。[α]D+2.05(c 1 MeOH)。
實施例1196-甲氧基-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶
119a.5-乙酰氧基-2-甲氧基吡啶在氮氣下，將溶于100ml二甲氧基乙烷中的24g(193mmol，Aldrich)5-氨基-2-甲氧基吡啶加入47.6ml三氟化硼醚合物的冷卻至-10℃的溶液中。以維持溫度低于0℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(20.2ml，193mmol，Aldrich)。于-10℃放置1小時后，將戊烷(400ml)加入到反應混合物中，棄去戊烷溶液，殘留物用冷乙醚洗滌，并溶于200ml乙酸酐中，將生成的溶液加熱至100℃±5℃ 1小時。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液(200ml)中并用乙醚(3×200ml)萃取。干燥(硫酸鎂)醚溶液，真空除去溶劑，殘留物經硅膠層析，用95∶5-80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到7.3g(20.7％)標題化合物MS(CI/NH3)m/e168(M+H)+，185(M+NH4+)+；1H NMR(CDCl3300MHz)δ2.30(s，3H)，3.92(s，3H)，6.75(d，J＝9.0Hz 1H)，7.35(dd，J＝2.5，9.0，1H)7.95(d，J＝3.0Hz 1H)。C8H9NO3的分析計算值C，57.48；H，5.43；N，8.38；實測值C，57.46；H，5.40；N，7.99。
119b.2-甲氧基-5-羥基吡啶于0℃將實施例119a的產物(6.8g，40.7mmol)溶于20％氫氧化鈉水溶液(50ml)中，使該溶液溫熱至室溫并攪拌3小時。通過加入鹽酸中和該溶液，用乙酸乙酯萃取含水混合物，用水和鹽水洗滌有機萃取物，然后干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑得到5.05g(99％)。從乙酸乙酯/乙醚中重結晶產物，得到3.6g(70.6％)標題化合物mp 80-82℃；MS m/e126(M+H)+143(M+NH4)+。1H NMR(CDCl3300MHz)δ3.88(s，3H)，6.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(dd，1H，J＝3.0，9.01H)，7.88(d，1H，J＝3.0Hz)。C6H7NO的分析計算值C，57.59；H，5.64；N，11.19；實測值C，57.55；H，5.62；N，11.13。
119c.6-甲氧基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將得自實施例119b的3-羥基-6-甲氧基吡啶(514mg，4.1mmol)、得自實施例98a的1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷甲基對甲苯磺酸酯(1.2g，3.26mmol)和氫氧化鉀(355mg，6mmol)在DMF(10ml)中混合，并于80℃加熱3小時，冷卻至室溫并傾入碳酸鈉(100ml)中。用乙醚萃取得到的混合物，用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1-7∶3)得到672mg(67.2％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，120℃ 300MHz)δ2.20(m，1H)，2.37(m，1H)，2.82(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，4.13(m，1H)，4.27(m，1H)，4.52(m，1H)，5.02(s，1H)，6.67(d，J＝11，1H)，7.26-7.32(m，6H)，7.83(d，J＝3，1H)。MS(DCI/NH3)m/e331(M+H)+，348(M+NH4)+。C18H20N2O4的分析計算值C，65.84；H，6.14；N，8.53；實測值C，65.98；H，6.23；N，8.51。
119d.6-甲氧基-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將得自實施例119c的6-甲氧基-3-(1-Cbz-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(300mg，0.91mmol)與在30ml乙醇中的10％Pd/C(50mg)混合，在氫氣下攪拌該該混合物16小時。過濾該混合物并濃縮。通過用在乙酸乙酯中的對甲苯磺酸處理使粗品游離堿轉化為鹽。濃縮該混合物，殘留物經乙醚研磨，從乙酸乙酯/醚中重結晶產物，得到167mg(33.9％)標題化合物mp 139-142℃；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.39(s，6H)，2.60-2.70(m，2H)，2.98(s，3H)，4.04-4.15(m，2H)，4.36(d，J＝4.5，2H)，4.95(m，1H)，7.08(d，J＝9.0，1H)，7.36(d，J＝8.0，2H)，7.68(d，J＝8.0，4H)，7.75(dd，J＝3.5，9.5，1H)，7.91(d，J＝3.0，1H)；MS(DCI/NH3)m/e195(M+H)+。C10H14N2O2·2C7H8O3S的分析計算值C，53.52；H，5.61；N，5.20；實測值C，53.24；H，5.68；N，5.07。[α]D+3.55(c 1，MeOH)。
實施例1205-乙氧基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽120a.3-芐氧基-5-溴代吡啶將在800ml DMF中的氫化鈉(60％在礦物油中)(40.9g，1.03mol)冷卻至0℃，緩慢加入芐醇(105ml，1.02mol)。于20℃攪拌反應混合物1小時，然后加入3，5-二溴代吡啶(200.4g，846mmol)并攪拌該混合物16小時。用飽和氯化銨(500ml)淬滅該混合物，用400ml水稀釋，用乙醚萃取。用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中重結晶粗產物得到161g(72％)標題化合物mp 63-68℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.1(s，1H)，7.35-7.50(m，6H)，8.27-8.37(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z264，266(M+H)+。
120b.3-氨基-5-芐氧基吡啶將所述步驟120a的產物(41.3g，156mmol)、溴化銅(I)(22.43g，156mmol)、甲醇(275ml)及液氨(50ml)在不銹鋼反應器中混合并加熱至130℃24小時。允許該混合物冷卻至室溫，然后濃縮。將殘留物懸浮于300ml飽和碳酸鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷溶液，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。粗產物經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到標題化合物(15.6g，50％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.10(s，2H)，7.30-7.45(m，6H)，8.20-8.30(m，2H)；MS(CI/NH3)m/z201(M+H)+。
120c.3-乙酰氧基-5-芐氧基吡啶在氮氣下，將溶于DMF(100ml)中的步驟120b的產物(10g，50mmol)加入三氟化硼醚合物(9.3ml，75mmol)的冷卻至-15℃的溶液中以維持溫度低于-5℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(7.8ml，65mmol)。于-10℃放置10分鐘后將該反應物溫熱至5℃，并攪拌30分鐘。將戊烷(200ml)加入到反應混合物中，并通過抽濾收集固體，用冷乙醚洗滌，并溶于乙酸酐(150ml)中。將生成的溶液加熱至70℃直至氮氣發(fā)生停止。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液(150ml)中并用乙醚萃取。干燥(硫酸鈉)醚萃取物并濃縮。粗產物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，6∶1)得到2.0g標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，5.15(s，2H)，7.15(t，1H，J＝3Hz)，7.35-7.42(m，5H)，8.15(d，1H，J＝3Hz)，8.30(d，1H，J＝3Hz)；MS(CI/NH3)m/z244(M+H)+，261(M+NH4)+120d.3-芐氧基-5-羥基吡啶將步驟120c的產物(2g，8.4mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入碳酸鉀(600mg，4.34mmol)。在所有原料消耗盡時，通過加入1N鹽酸中和該溶液。用乙醚萃取該混合物，干燥(硫酸鈉)有機萃取物并濃縮。粗產物經己烷研磨提供為白色固體的標題化合物(1.3g，82％)1H NMR(DMSO，300MHz)δ5.15(s，2H)，6.80(t，1H，J＝3Hz)，7.35-7.42(m，5H)，7.75(d，1H，J＝3Hz)，7.85(d，1H，J＝3Hz)，9.95(br s，1H)；MS(CI/NH3)m/z202(M+H)+，219(M+NH4)+。
120e.5-芐氧基-3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲醇(36.5g，0.195mol)溶于195ml二氯甲烷中，接著加入三乙胺(36.5ml，0.255mol)和對甲苯磺酰氯(48.5g，0.254mol)。于室溫下攪拌生成的混合物16小時?？焖偌尤?0％氫氧化鈉溶液，攪拌混合物1小時。分離相后，用另外的二氯甲烷萃取水相，合并有機相，然后用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)生成的溶液，過濾，并真空濃縮得到63.1g的Boc-(S)-甲苯磺?；趸谆s環(huán)丁烷(94.8％)。
接著用研磨的氫氧化鉀(154mg，2.74mmol)處理3-芐氧基-5-羥基吡啶(350mg，1.74mmol，來自步驟120d)的DMF(20ml)的溶液并于80℃攪拌30分鐘。將溶解于DMF(5ml)中的Boc-(S)-甲苯磺?；趸谆s環(huán)丁烷(585mg，1.74mmol)快速加入該混合物中，并于80℃攪拌該混合物16小時。真空濃縮該混合物以除去DMF，用水稀釋殘留物，用EtOAc萃取。合并有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，過濾，并真空濃縮得到800mg粗產物。該物質經層析(硅膠，己烷/EtOAc，10∶1)純化得到標題化合物(575mg，90％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，2.26-2.30(m，2H)，3.90-2.94(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35(m，1H)，4.54(m，1H)，5.10(s，2H)，6.95(s，1H)，7.40-7.46(m，5H)，8.20(br s，2H)。MS(CI/NH3)m/z371(M+H)+；120f.5-羥基-3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶在10％Pd/C(200mg)存在下，在氫氣中攪拌在甲醇(25ml)中的實施例120e的產物(5.0g，13.51mmol)4小時，過濾并濃縮該混合物得到3.4g(92％)標題化合物，為無色油狀物1H NMR(CDCl3.，300Hz)δ1.40(s，9H)，2.30(m，2H)，3.90(t，J＝9Hz，2H)，4.10(m，1H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，6.85(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)。MS(CI/NH3)281(M+H)+。
120g.5-乙氧基-3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶用研磨的氫氧化鉀(170mg，1.7mmol，)處理5-羥基-3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(500mg，1.78mmol，得自步驟120f)的甲基甲酰胺(15ml)的溶液，并于室溫下攪拌30分鐘。將對甲苯磺酸乙酯(430mg，2.14mmol)快速加入該混合物中，隨后于80℃攪拌生成物過夜。濃縮該混合物以除去二甲基甲酰胺，用水稀釋殘留物，用EtOAc萃取。合并有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮得到1.0g未純化的產物。該物質經快速層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，1∶1)純化得到537mg(98％)標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(s，9H)，1.42(t，J＝6Hz，1H)，2.30(m，2H)，3.92(t，J＝9Hz，2H)，4.05(q，J＝6Hz，2H)，4.16(m，1H)，4.30(m，1H)，4.54(m，1H)，6.80(m，1H)，7.95(m，2H)；MS(CI/NH3)m/e309(M+H)+。
120h.5-乙氧基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶于0℃，向得自步驟120g的5-乙氧基-3-(2-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(540mg，1.75mmol)加入在二氯甲烷(15ml)中的三氟乙酸(1.5ml)。攪拌該溶液2小時，使之溫熱至室溫，然后用10％氫氧化鈉調節(jié)至pH11，用二氯甲烷萃取。然后經硫酸鎂干燥有機萃取物并濃縮。殘留物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，95∶5)得到標題化合物的游離堿(300mg，82％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(t，J＝6Hz，3H)，2.18(m，2H)，2.95(m，1H)3.58(m，2H)，4.02(m，2H)，4.15(q，J＝6Hz，2H)，6.75(t，J＝3Hz，1H)，7.95(t，J＝3Hz，2H)。MS(CI/NH3)m/e 209(M+H)+。
120i.5-乙氧基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶對甲苯磺酸鹽通過用在乙醇中的對甲苯磺酸處理使得自步驟120h的化合物(100mg，0.484mmol)轉化為鹽，得到標題化合物(125mg)mp 105℃(分解)；[α]25D＝-6.8°(c＝0.47，MeOH)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(t，J＝6Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.50(m，2H)，3.95(q，J＝6Hz，2H)，4.15(m，2H)，4.38(d，J＝3Hz，2H)，4.98(br，1H)，6.95(t，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.90(d，J＝3Hz，1H)，8.02(d，J＝3Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z209(M+H)+。C11H16N2O2·1.2TsOH·0.8H2O的分析計算值C，54.28；H，6.39；N，6.53；實測值C，54.60；H，6.29；N，6.20。
實施例1212-氯代-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽121a.2-氯代-3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶于0℃，將偶氮二羧酸二乙酯(1.04ml，6.6mmol)溶液加入三苯膦(1.73g，6.6mmol)的THF(26ml)的溶液中，攪拌反應混合物15分鐘。然后加入1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇(1.03g，5.5mmol)和2-氯代-3-吡啶醇(785mg，6.0mmol，Aldrich Chemical Co.)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。除去溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌該溶液，經硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經硅膠柱層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-1∶1)洗脫，得到標題化合物(611mg)。MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
121b.2-氯代-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽于0℃向得自步驟121a的2-氯代-3-(1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(469mg，1.66mmol)溶液加入在二氯甲烷(5ml)中的TFA(5ml)，攪拌反應混合物30分鐘。然后真空去除揮發(fā)性組分。用飽和碳酸鉀水溶液處理殘留物，然后用二氯甲烷萃取，經硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經硅膠柱層析，用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨(10∶1∶0-10∶1∶0.5)洗脫，得到標題化合物的游離堿(217mg)。使所述堿(156mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，然后通過用在醚中的飽和HCl處理使所述堿轉化為鹽得到標題化合物(142mg)。mp 155-156℃；MS(DCI/NH3)m/z199，201(M+H)+，216(M+NH4)+。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.7-2.79(m，2H)，4.13-4.24(m，2H)，4.44-4.58(m，2H)，4.98(m，1H)，7.45(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.4，4.5Hz，1H)。C9H11N2OCl·1.0HCl的分析計算值C，45.98；H，5.14；N，11.91；實測值C，45.76；H，5.09；N，11.64。
實施例1222-氨基-3-(2(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽122a.2-氟代-3-羥基吡啶將2-氟代-3-羥基吡啶(8.25g，75mmol；來自Aldrich)溶于HF·吡啶(100g，Aldrich)中，冷卻至0℃。用30分鐘加入亞硝酸鈉(5.4g，78mmol)。將該溶液攪拌30分鐘，然后于0℃緩慢傾入300ml 25％氫氧化鈉中。過濾該含水混合物，用二氯甲烷(6×75ml)萃取。用20％氫氧化鈉水溶液將所述水溶液調至pH6，用乙酸乙酯(6×100ml)萃取，然后經硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物并濃縮。殘留物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯(9∶1-6∶4)得到3.93g標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(m，1H)，7.37(m，1H)，7.11(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 114(M+H)+，131(M+NH4)+。
122b.2-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶按照實施例17a的方法，但用2-氟代-3-羥基吡啶和1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇分別代替5-溴代-9-氯代吡啶-3-醇和1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲醇。收率56％。1H NMR(DMSO-d6，130℃，300MHz)δ7.72(m，1H)，7.55(m，1H)，7.30-7.20(m，5H)，7.17(m，1H)，5.01(s，1H)，4.56(m，1H)，4.41(dd，J＝11.11，1H)，4.5(dd，J＝10.68，1H)，3.90-3.85(t，J＝7.26，2H)，2.42(m，1H)，2.25(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+，317(M+NH4)+。
122c.2-氟代-3-(2-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽將2-氟代-3-(1-Cbz-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(步驟122b，1.1g，34.8mmol)與100mg 5％Pd/C的乙醇(25ml)混合，并在氫氣中攪拌該混合物16小時。過濾并濃縮該混合物。粗產物經層析(硅膠，氯仿，99∶1∶-94∶6)得到480g(76％)標題化合物的游離堿。通過用在醚中的1MHCl處理使所述堿轉化為鹽。使該鹽從EtOH/Et2O中重結晶3次得到150mg標題化合物1H NMR(D2O，300MHz)δ7.81(m，1H)，7.67(m，1H)，7.35(m，1H)，4.97(m，1H)，4.5-4.48(t，J＝2.04Hz，2H)，4.21-4.06(m，2H)，2.75-2.66(tt，J＝6.95Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z183(M+H)+；200(M+NH4)+。C9H11N2OF·HCl·0.3H2O的分析計算值C，48.24；H，5.67；N，12.50；實測值C，84.30；H，5.56；N，12.15。
實施例1236-氰基-3-(2(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽123a.3-氨基-6-溴代吡啶將2-溴代-5-硝基吡啶(30.75g，151.5mmol)、水(250ml)和乙酸(110ml)的混合物加熱至45℃。以維持溫度低于53℃的速率加入鐵粉(24.5g，439mmol)，然后于48℃±5℃攪拌該混合物1小時。冷卻該混合物至室溫，并通過硅藻土助濾劑過濾，用乙酸乙酯洗滌。分離各層并用乙酸乙酯萃取水相，用飽和碳酸鈉和鹽水洗滌合并的有機部分，經硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘留物經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，100∶0-50∶50)得到20.4g標題化合物MS(CI/NH3)m/z 173(M+H)+，190(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.86-6.90(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.21-7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85-7.86(d，1H，J＝3Hz)。
123b.3-乙酰氧基-6-溴代吡啶在氮氣下，將溶于35ml二甲氧基乙烷中的18g(104mmol)3-氨基-6-溴代吡啶(得自以上步驟123a)加入25.6ml冷卻至-15℃的三氟化硼醚合物(208mmol，Aldrich)中。然后以維持溫度低于0℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(14.7ml，125mmol，Aldrich)。然后加入二甲氧基乙烷(65ml)和二氯甲烷(60ml)以助攪拌。于-10℃放置10分鐘后，將該反應物溫熱至5℃，并攪拌30分鐘。將戊烷(400ml)加入到反應混合物中，并通過抽濾收集固體，用冷乙醚洗滌，風干，并溶于125ml乙酸酐中。將生成的溶液加熱至100℃±5℃ 1小時。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液中并用乙醚萃取。經硫酸鎂干燥醚萃取物，真空去除溶劑。粗產物經硅膠層析，用100∶0-60∶40己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到13.6g標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.9，7.5Hz，1H)，2.35(s，3H)。MS(CI/NH3)m/e216(M+H)+，233(M+NH4)+123c.2-溴代-5-羥基吡啶于0℃，將步驟123b的產物(12.8g，60mmol)溶于15％氫氧化鈉水溶液(50ml)中，使該溶液溫熱至室溫并攪拌60分鐘。在所有原料消耗盡后，通過加入1N鹽酸中和該溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和鹽水洗滌有機萃取物，然后干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑得到9.8g標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12-7.16(dd，1H，J＝3.2Hz)，7.36-7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04-8.05(d，1H，J＝2.4Hz)。MS m/e174(M+H)+。
123d.6-溴代-3-(1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶采用實施例17a所述方法，將實施例123c產物偶合到1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲醇上。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.20-2.43(m，2H)，4.88(t，J＝8.0Hz，2H)，4.17(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)，4.43-4.58(m，1H)，7.42(t，J＝2.0Hz，1H)，8.25-8.32(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/e343(M+H)+，360(M+NH4)+。
123e.6-氰基-3-(1-BOC-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將氰酸鋅(0.295g，2.50mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.249g，0.20mmol)加入在脫氣DMF(10ml)中的實施例123d的產物(1.22g，3.60mmol)中，并于80℃加熱5小時。使該混合物冷卻至室溫，傾入飽和碳酸氫鈉中。用乙酸乙酯(400ml)萃取水層，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。粗產物經層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到無色油狀物(0.784g，75％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.22-2.42(m，2H)，3.82-3.87(m，2H)，3.18(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.48-4.60(m，1H)，7.32-7.58(m，1H)，7.62(d，J＝11.5Hz，1H)，8.42(d，J＝4.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e290(M+H)+，307(M+NH4)+。
123f.6-氰基-3-(2(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽根據實施例17b所述方法，將實施例123e產物去保護并轉化為所述鹽酸鹽1H NMR(CDCl3)δ2.66-2.74(m，2H)，4.02-4.19(m，2H)，4.50(d，2H，J＝4.4Hz)，4.84-4.99(m，1H)，7.63(dd，1H，J＝3.0，11.5Hz)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，8.48(d，1H，J＝3.0Hz)。MS(CI/NH3)m/z190.00(M+H)+，207.00(M+NH4)+。C10H11N3O·1.0HCl·0.1Et2O·0.1H2O的分析計算值C，53.18；H，5.66；N，17.89；實測值C，53.07；H，5.46；N，17.87。
實施例1243-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-溴代-6-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽124a.5-溴代-6-甲基-3-(1-BOC-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶將5-溴代-3-羥基-6-甲基吡啶(1.10g，5.85mmol)和氫氧化鉀(0.52g，9.28mmol)在DMF(20ml)中的化合物于80℃加熱1小時，加入1-BOC-2-(R)-甲磺?；趸谆s環(huán)丁烷(2.0g，5.86mmol)的DMF(10ml)溶液。將反應混合物于80℃加熱過夜。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(150ml)稀釋棕色的溶液，用蒸餾水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮。粗產物經層析(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到無色油狀物(1.18g，56％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(s，9H)，2.30(m，2H)，2.59(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.10(dd，1H，J＝7.2Hz)，4.29(m，1H)，4.50(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.7Hz)，8.18(d，1H，J＝2.7Hz)；MS(DCI/NH3)m/z357(M)+。
124b.3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-溴代-6-甲基吡啶用冰浴將得自步驟124a化合物(0.5g，1.40mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液冷卻至0℃，通過滴液漏斗滴加三氟乙酸(3ml)。于0℃攪拌反應混合物中2小時。真空濃縮該混合物，使生成的殘留物溶解于乙酸乙酯(40ml)中，并用1M碳酸鉀洗滌。合并堿性水洗液，用鹽水飽和，用乙酸乙酯回提數次以回收所需產物。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物并真空濃縮。粗產物經層析(硅膠，80∶19∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨)得到無色油狀物(0.33g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.30(m，3H)，2.57(s，3H)，3.48(m，1H)，3.71(q，1H，J＝8.0Hz)，4.01(m，2H)，4.28(m，1H)，7.41(d，1H，J＝2，7Hz)，8.15(d，1H，J＝2.7Hz)；MS(DCI/NH3)m/z257(M)+。
124c.3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-溴代-6-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽將得自實施例124b的5-溴代-6-甲基-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶(0.32g，1.24mmol)的乙醇(5ml)溶液加入對甲苯磺酸一水合物(0.23g，1.21mmol)。于室溫下攪拌反應混合物半小時并真空濃縮。使殘留物溶于甲醇(2ml)中，用乙醚研磨，過濾收集沉淀，干燥得到白色固體(0.48g，91％)mp 142-144℃；[α]D23+5.2(c 0.5，MeOH)；1H NMR(D2O 300MHz)δ2.39(s，3H)，2.55(s，3H)，2.67(q，2H，J＝8.5Hz)，4.09(m，2H)，4.37(d，2H，J＝4.4Hz)，4.92(m，1H)，7.35(d，2H，J＝7.7Hz)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.75(d，1H，J＝2.8Hz)，8.16(d，1H，J＝2.7Hz)。MS(DCI/NH3)m/z257(M)+。C10H13BrN2O·TsOH的分析計算值C，47.56；H，4.93；N，5.62；實測值C，47.42；H，5.13；N，6.59。
實施例1255-溴代-6-氟代-3-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶根據實施例31中詳述的方法制備標題化合物的游離堿，但用對映體物質1-叔丁氧基羰基-2-(2R)-氮雜環(huán)丁烷甲醇代替其1-叔丁氧基羰基-2-(2S)-氮雜環(huán)丁烷甲醇。通過將等價的對甲苯磺酸一水合物加入到5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-溴代-2-氯代吡啶中來制備對甲苯磺酸鹽。真空除去揮發(fā)物。殘留物經乙醚研磨，然后真空下干燥，得到標題化合物，為白色固體mp 238-240℃；[α]D218.4(c 0.5，MeOH)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.39(m，1H)，2.52(m，1H)，3.93(m，2H)，4.36(m，1H)，4.43(m，1H)，4.73(m，1H)，7.11(d，2H，J＝7.9Hz)，7.48(d，2H，J＝7.9Hz)，8.00(m，1H)，8.08(dd，1H，J＝2.4，4.9Hz)，8.85(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z261，263(M+H)+。C9H10BrFN2O·1.7 TsOH·0.5H2O的分析計算值C，44.17；H，4.44；N，5.10；實測值C，44.07；H，4.08；N，4.70。
實施例1265-乙基-6-氟代-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶126a.3-溴代-2-氟代-5-硝基吡啶將3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(119g，0.500mol，根據V.Koch和S.Schnatterer，Synthesis，1990，497-498的方法制備)、氟化鉀(79.5g，1.37mol)和四苯基溴化鏻(109g，0.260mol)在乙腈(1.5L)中混合，于回流下加熱4天，直至GLC顯示3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶消耗完全。真空將該混合物體積減少至750ml，用2L乙醚稀釋殘留物液體。過濾該混合物并濃縮濾液。用熱己烷研磨殘留物，濃縮合并的己烷萃取物得到62.8g(54％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.14(m，2H)。
126b.5-氨基-3-溴代-6-氟代吡啶向得自上面步驟126a的3-溴代-2-氟代-5硝基吡啶(5.0g，23mmol，)的甲醇(100ml)加入氯化錫(II)二水合物。使該混合物回流加熱3小時。然后冷卻至室溫，真空濃縮。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋而形成乳化液，過濾。將濾液傾入分液漏斗中，分離各層。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有合并的機萃取物，干燥(硫酸鎂)并濃縮。層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，70∶30)純化提供3.61g(83％)標題化合物，為黃色固體mp 91-92℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(dd，J＝2.5，7.5Hz，1H)，(dd，J＝2.0，2.5Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z191，193(M+H)+，208，210(M+NH4)+。
126c.5-氨基-2-氟代-3-乙烯基吡啶向得自以上步驟126b的5-氨基-2-氟代-3-溴代吡啶(3.25g，170mmol)的甲苯(20ml)的攪拌溶液加入三丁基(乙烯基)錫(Aldrich，7.64g，20.4mmol)、接著加入四(三苯膦)鈀(O)(Aldrich，0.63g，1.7mmol)。于100℃攪拌該反應混合物24小時。真空除去溶劑，殘留物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷4∶6)純化得到所需產物，為米色固體(2.30g，98％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.61(br s，2H)，5.44(d，J＝11.5Hz，1H)，5.83(d，J＝17.5Hz，1H)，6.66(m，1H)，7.18(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.52(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z 139(M+H+)，156(M+NH4)+126d.5-氨基-3-乙基-2-氟代吡啶將得自以上步驟126c的5-氨基-2-氟代-3-乙烯基吡啶(2.30g，16.6mmol)的甲醇(50ml)溶液加入到10％的活性炭鈀(Aldrich，0.1g)的甲醇(75ml)懸浮液中。將該混合物置于氫氣(氣囊)下48小時。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為米色固體(2.31g，99％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，6.96(dd，J＝3.0，5.1Hz，1H)，7.45(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z141(M+H)+，158(M+NH4)+。
126e.5-乙酰氧基-3-乙基-2-氟代吡啶于-10℃，將三氟化硼醚合物(Aldrich，4.23ml，34.5mmol)緩慢加入在3∶1二甲氧基乙烷∶二氯甲烷(50ml)中的得自以上步驟126d的5-氨基-3-乙基-2-氟代吡啶(2.30g，16.4mmol)的攪拌溶液中。用15分鐘加入亞硝酸叔丁酯(Aldrich，2.34ml，19.7mmol)溶液，同時維持反應溫度在-5℃以下。使反應混合物溫熱至0℃，并攪拌30分鐘。加入戊烷(500ml)并通過過濾收集固體四氟硼酸重氮鹽。將重氮鹽溶于乙酸酐(40ml)中，于95℃加熱2小時(于80℃時觀察到有氮氣發(fā)生)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙醚(250ml)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×150ml)洗滌。用乙醚(2×150ml)萃取合并的水相。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鎂)并濃縮，粗產物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，4∶6)純化得到黃色油狀物的標題化合物(2.22g，74％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.67(q，J＝7.0Hz，2H)，7.35(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，7.84(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z184，(M+H)+；201(M+NH4)+。
126f.3-乙基-2-氟代-5-羥基吡啶向得自步驟126e的5-乙酰氧基-3-乙基-2-氟代吡啶(2.22g，12.1mmol)的甲醇(50ml)的攪拌溶液加入碳酸鉀(0.84g，6.10mmol)。于室溫下攪拌反應混合物24小時。蒸發(fā)溶劑，用乙醚(100ml)和水(100ml)稀釋殘留物。分離各相，通過加入1N鹽酸水溶液中和該水相(pH7)，用乙醚(2×100ml)萃取。用鹽水(50ml)洗滌合并的醚萃取物，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)溶劑。粗產物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，4∶6)純化得到為灰白色固體的所需物質(1.18g，69％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，7.24(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)，7.62(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z142，(M+H)+；159(M+NH4)+。
126g.5-(1-叔丁氧基-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙基-2-氟代吡啶將粉末狀的氫氧化鉀(JT Baker，0.34g，6.1mmol)加入到得自實施例126f的3-乙基-2-氟代-5-羥基吡啶(0.53g，3.8mmol)的DMF(10ml)溶液中，于室溫下攪拌反應混合物1.5小時直至氫氧化鉀溶解。加入得自實施例10c的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-對甲苯磺?；趸谆?氮雜環(huán)丁烷(1.28g，3.8mmol)，于80℃攪拌反應混合物18小時。冷卻至室溫后，用水(50ml)稀釋該溶液，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用鹽水(25ml)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，并真空除去溶劑。粗產物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，3∶7)純化得到標題化合物，為黃色油狀物(0.93g，79％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，J＝7.7Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.33(m，2H)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H)，3.90(m，2H)，4.11(dd，J＝3.0，7.0Hz，2H)，4.29(m，1H)，4.51(m，1H)，7.25(m，1H)，7.68(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z311(M+H)+，328(M+NH4)+。
126h.5-((2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙基-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽將得自上面步驟126g的偶合產物(0.93g，3.0mmol)的溶液溶于無水二氯甲烷(10ml)中，冷卻至0℃。加入三氟乙酸(Aldrich，10ml)。于0℃攪拌該溶液1小時。小心地將該反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用鹽水(25ml)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)溶劑。粗產物經柱層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷，1∶9，然后氯仿/甲醇/NH4OH，80∶20∶1)純化得到標題化合物的游離堿，為黃色油狀物(0.22g，35％)。將該油狀物溶于乙醇中，冷卻至0℃，加入對甲苯磺酸一水合物(Aldrich，0.20g，1.0mmol)。于0℃攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經乙醚研磨得到灰白色固體(0.27g，24％自游離胺中分離)mp 106-108℃；[α]D21-20.4(c 0.6，二氯甲烷)游離堿；1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.5Hz)，2.28(s，3H)，2.39(m，1H)，2.50(m，1H)，2.61(q，2H，J＝7Hz)，3.85(m，1H)，3.95(m，1H)，4.37(m，2H)，4.70(m，1H)，7.10(d，2H，J＝7.5Hz)，7.47(d，2H，J＝7.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝3.5Hz)，7.78(m，1H)，8.83(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z211(M+H)+，228(M+NH4)+。C11H15FN2O·1.5TsOH的分析計算值C，55.11；H，5.81；N，6.24；實測值C，54.94；H，5.86；N，6.23。
實施例1272-氯代-3-甲基-5-(2-(R)--氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶檸檬酸鹽按照實施例25步驟a和b的方法，但用(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇代替其(S)-1-叔丁氧基羰基-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇，制備標題化合物mp 104-106℃；[α]D25+10.3°(c 0.3，MeOH)；MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。1H NMR(D2O 300MHz)δ2.27(d，J＝10.5Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.41-2.91(m，8H)，4.08-4.13(m，2H)，4.40(d，J＝4Hz，1H)，4.93(m，1H)，7.49(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(d，J＝3.0Hz，1H)；C10H13N2OCl·C6H8O7的分析計算值C，47.45；H，5.19；N，6.92；實測值C，47.16；H，5.48；N，7.08。
實施例1285-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-溴代-吡啶對甲苯磺酸鹽128a.5-氨基-2-溴代吡啶將2-溴代-5-硝基吡啶(Aldrich，30.75g，151.5mmol)、水(250ml)和乙酸(110ml)的混合物加熱至45℃。以維持溫度低于53℃的速率加入鐵粉(24.5g，439mmol)，然后于48℃±5℃攪拌該混合物。冷卻該混合物至室溫，并通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，用乙酸乙酯萃取含水混合物，用飽和碳酸鈉和鹽水洗滌合并的有機部分，經硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘留物經硅膠層析，用100∶0-50∶50己烷/乙酸乙酯洗脫，得到20.4g標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.88(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝3Hz)；MS(CI/NH3)m/z 173(M+H)+，190(M+NH4)+；128b.5-乙酰氧基-2-溴代吡啶在氮氣下，將溶于35ml DME中的18g(104mmol)5-氨基-2-溴代吡啶(得自以上步驟128a)加入25.6ml冷卻至-1 5℃的三氟化硼醚合物(208mmol，Aldrich)中。然后以維持溫度低于0℃的速率加入亞硝酸叔丁酯(14.7ml，125mmol，Aldrich)。然后加入DME(65ml)和二氯甲烷(60ml)。于-10℃放置10分鐘后將該反應物溫熱至5℃，并攪拌30分鐘。將戊烷(400ml)加入到反應混合物中，并通過抽濾收集固體，用冷乙醚洗滌，風干，并溶于125ml乙酸酐中，將生成的溶液加熱至100℃±5℃1小時。真空除去溶劑，將殘留物懸浮于飽和碳酸鈉水溶液中并用乙醚萃取。經硫酸鎂干燥醚溶液，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用100∶0-60∶40己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到13.6g標題化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，7.37(dd，1H)，7.51(d，1H)，8.19-8.21(d，1H)。MS m/z216(M+H)+，233(M+NH4)+128c.2-溴代-5-羥基吡啶于0℃，將步驟128b的產物(12.8g，60mmol)溶于15％氫氧化鈉水溶液(50ml)中，使該溶液溫熱至室溫并攪拌60分鐘。在所有原料消耗盡后，通過加入1N鹽酸中和該溶液。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取含水混合物。用鹽水(4×50ml)、水(2×50ml)洗滌有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑得到9.8g標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.14(dd，1H，J＝3.2Hz)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04(d，1H，J＝2.4Hz)。MS(CI/NH3)m/z174(M+H)+。
128d.5-(2-(1-Boc-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-溴代吡啶在實施例1的條件下，使得自上面步驟128c的2-溴代-5-羥基吡啶(0.130g，0.75mmol)與得自實施例1的Boc-(R)-(甲苯磺酰基氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷(0.255g，0.75mmol)反應，得到無色油狀物(0.208g，收率8 1.3％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(s，9H)，2.20-2.42(m，2H，因溶劑而模糊)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.11(dd，1H，J＝2.9，10.0Hz)，4.32(m，1H)，4.50(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝3.2，8.7Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(d，1H，J＝3.8Hz)，；MS(CI/NH3)；m/z 343(M+H)+，360(M+NH4)+；128e.5-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-溴代吡啶對甲苯磺酸鹽將得自步驟128d的產物(0.17g，0.52mmol)溶于二氯甲烷(5.6ml)中，冷卻至0℃。然后加入三氟乙酸(1.4ml)，于0℃攪拌該混合物2小時。減壓除去溶劑，使殘留物溶于鹽水(25ml)，用氯仿/異丙醇3∶1的混合物(3×20ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經硫酸鈉干燥并濃縮得到無色油狀物的游離堿(0.127g，收率100％)。將該游離堿(0.123g，0.506mmol)溶于乙醇(10ml)中，冷卻至0℃，用對甲苯磺酸(0.096g，0.505mmol)處理。于0℃攪拌30分鐘后，除去乙醇得到為白色固體的標題化合物(0.209g，收率100％)mp 174-176℃；[α]D25+5.2(c0.9，甲醇)；1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.29(s，3H)，2.34-2.59(m，2H)，3.82-4.04(m，2H)，4.29-4.46(m，2H)，4.74(m，1H)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42-7.51(m，3H)，7.61(d，1H，J＝8.9Hz)，8.19(d，1H，J＝3.4Hz)，8.79-8.96(bs，1H)；MS(CI/NH3)m/z243(M+H)+，260(M+NH4)+。C9H11BrN2O·TsOH的分析計算值C，46.27；H，4.61；N，6.75；實測值C，46.65；H，4.63；N，6.37。
實施例1295-((2R)--氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代-3-乙烯基吡啶對甲苯磺酸鹽129a.5-(1-Boc-2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶按照下面實施例131的方法，但用得自實施例1的對映體(R)-1-叔丁氧基羰基-2-對甲苯磺?；趸谆?氮雜環(huán)丁烷代替其(S)-1-叔丁氧基羰基-2-對甲苯磺?；趸谆?氮雜環(huán)丁烷，制備為澄清油狀物的標題化合物，收率76％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.24-2.42(m，2H)，3.92(m，1H)，4.13(dd，J＝3.0，7.0Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.54(m，1H)，5.49(d，J＝11.0Hz，1H)，5.89(d，J＝18.0Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.47(dd，J＝2.7，5.1Hz，1H)，7.76(m，1H)；MS(CI/NH3)；m/z309(M+H)+，326(M+NH4)+。
129b.5-(2-(R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽于0℃，向得自上面步驟129a的產物(0.21g，0.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(10ml)。于0℃攪拌1小時后，真空除去揮發(fā)物成分。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯(3X)萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經柱層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷，1∶9，然后氯仿/甲醇/氫氧化銨，80∶20∶1)得到所需物質，為黃色油狀物(0.10g，68％)。將該油狀物溶于乙醇中，冷卻至0℃，加入對甲苯磺酸一水合物(0.09g，0.5mmol)。于0℃攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，固體經乙醚研磨得到為淡黃色固體的標題化合物(0.05g，20％自游離胺中分離)mp 84-85℃；[α]D23+12.6(c 0.5，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，2.40(m，1H)，2.51(m，1H)，3.86-4.02(br m，2H)，4.38(m，2H)，4.74(m，1H)，5.60(d，J＝11.0Hz，1H)，6.09(d，J＝17.5Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(m，2H)，8.85(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z209(M+H)+，226(M+NH4)+。C11H13FN2O·TsOH·0.3H2O的分析計算值C，56.03；H，5.64；N，7.26；實測值C，55.87；H，5.43；N，7.20。
實施例1303-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶鹽酸鹽130a.3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶將四(三苯膦)鈀(O)(100mg)、烯丙基三丁基錫(1.72ml，5.54mmol)加入3-(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-溴代吡啶(0.95g，2.77mol，得自實施例12步驟a)中。攪拌并回流該混合物兩天。蒸發(fā)溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯5∶1-1∶1)得到油狀物(250mg，30％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.22-2.42(m，2H)，3.37(d，2H，J＝7.0Hz)，3.87-3.92(m，2H)，4.16(m，1H)，4.30(m，1H)，4.50(m，1H)，5.07-5.17(m，2H)，5.9(m，1H)，7.07(m，1H)，8.08(m，1H)，8.19(d，1H，J＝3.0Hz)。MS(CI/NH3)m/z 305(M+H)+。
130b.3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶將得自以上步驟130a的產物(250mg，0.82mmol)的CH2Cl2(2ml)液冷卻至0℃，然后小心加入TFA(1.1ml)。于0℃攪拌反應混合物40分鐘。使該混合物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。用1％氫氧化鈉水溶液中和后，用二氯甲烷(3X)萃取反應混合物。經硫酸鎂干燥合并的有機層，濃縮并層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨，10∶0.3∶0-10∶1∶0.03)得到淡黃色油狀物(365mg，69％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28(m，1H)，2.42(m，1H)，3.37(d，2H，J＝6.5Hz)，3.52(m，1H)，3.76(m，1H)，4.04(m，2H)，4.30(m，1H)，5.06-5.16(m，2H)，5.94(m，1H)，7.04(m，1H)，8.08(d，1H，J＝2.0Hz)，8.18(d，1H，J＝3.0Hz)；MS(CI/NH3)m/z239(M+H+)。
130c.3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-5-(3-丙烯基)-吡啶鹽酸鹽將氯化氫(1.0M在乙醚中)小心地加入以上步驟130b的產物中，得到標題化合物1H NMR(D2O)δ2.70(q，2H，J＝8.5Hz)，3.49(d，2H，J＝6.5Hz)，4.02-4.20(m，2H)，4.44(d，2H，J＝4.5Hz)，4.95(m，1H)，5.12-5.20(m，2H)，6.05(m，1H)，7.53(s，1H)，8.15(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(CI/NH3)m/z205(M+H)+。C12H16N2O·2HCl·0.2H2O的分析計算值C，54.14；H，6.82；N，10.52；實測值C，54.30；H，6.82；N，10.49。；[α]25D-3.5(c 0.63，MeOH)。
實施例1315-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽131a.3-溴代-2-氟代-5-硝基吡啶將3-溴代-2-氯代-5-硝基吡啶(119g，0.500mol，根據V.Koch和S.Schnatterer，Synthesis，1990，497-498的方法制備)、氟化鉀(79.5g，1.37mol)和四苯基溴化鏻(109g，0.260mol)在乙腈(1.5L)中混合，于回流下加熱4天，直至GLC顯示3-溴代-氯代-5-硝基吡啶消耗完全。真空將該混合物體積減少至750ml，然后用2L乙醚稀釋。過濾該混合物并濃縮濾液。用熱己烷(2×1L，然后2×0.5L)研磨殘留物，濃縮合并的己烷萃取物得到62.8g(54％)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.14(m，2H)。
131b.5-氨基-3-溴代-6-氟代吡啶向得自上面步驟131a的3-溴代-2-氟代-5硝基吡啶(5.0g，23mmol，)的甲醇(100ml)加入氯化錫(II)二水合物。使該混合物回流加熱3小時。然后冷卻至室溫，真空濃縮。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋而形成乳化液，過濾。將濾液傾入分液漏斗中，分離各層。用乙酸乙酯(2X)萃取水相。用鹽水洗滌有合并的機萃取物，干燥(硫酸鎂)并濃縮。層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，70∶30)純化提供3.61g(83％)標題化合物，為黃色固體mp 91-92℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15(dd，J＝2.5，7.5Hz，1H)，(dd，J＝2.0，2.5Hz，1H)。MS(CI/NH3)m/z191，193(M+H)+，208，210(M+NH4)+。
131c.5-氨基-3-乙烯基-2-氟代吡啶向得自以上步驟131b的5-氨基-3-溴代-2-氟代吡啶(3.25g，17.0mmol)的甲苯(20ml)的攪拌溶液加入三丁基(乙烯基)錫(7.64g，20.4mmol)、接著加入四(三苯膦)鈀(O)(Aldrich，0.63g，1.7mmol)。于100℃攪拌該反應混合物24小時。真空除去溶劑，殘留物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷4∶6)純化得到標題化合物，為米色固體(2.30g，98％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.61(br s，2H)，5.44(d，J＝11.5Hz，1H)，5.83(d，J＝17.5Hz，1H)，6.66(m，1H)，7.18(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.52(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z 139(M+H+)，156(M+NH4)+131d.5-乙酰氧基-3-乙烯基-2-氟代吡啶于-10℃，將三氟化硼醚合物(Aldrich，5.60ml，45.6mmol)緩慢加入在3∶1二甲氧基乙烷∶二氯甲烷(50ml)中的得自以上步驟131c的產物(3.00g，21.7mmol)的溶液中，用15分鐘加入亞硝酸叔丁酯(Aldrich，3.10ml，26.0mmol)溶液，同時維持反應溫度在-5℃以下。使反應混合物溫熱至0℃，并攪拌30分鐘。加入戊烷(500ml)并通過過濾收集固體四氟硼酸重氮鹽。將重氮鹽溶于乙酸酐(40ml)中，于95℃加熱2小時(于約85℃時觀察到有氮氣發(fā)生)。冷卻至室溫后，真空濃縮深色的混合物。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙醚(3×150ml)萃取。用鹽水(50ml)洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，粗產物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，40∶60)純化得到黃色油狀物的標題化合物(1.51g，40％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，5.54(d，J＝11.0Hz，1H)，5.90(d，J＝18.0Hz，2H)，6.75(m，1H)，7.66(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z182，(M+H)+；199(M+NH4)+。
131e.3-乙烯基-2-氟代-5-羥基吡啶向得自以上步驟131d的產物(1.40g，7.70mmol)的甲醇(50ml)的攪拌溶液加入碳酸鉀(0.53g，3.8mmol)。于室溫下攪拌反應混合物24小時。蒸發(fā)溶劑，用乙醚(100ml)和水(100ml)稀釋殘留物。分離各相，通過加入1N鹽酸水溶液中和(pH≈7)該水相，用乙醚(2×100ml)萃取。用鹽水(50ml)洗滌合并的醚萃取物，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。粗產物經柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷，40∶60)純化得到為灰白色固體的標題化合物(0.81g，76％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.50(d，J＝11.0Hz，1H)，5.87(d，J＝17.5Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.72(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.69(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z140，(M+H)+；157(M+NH4)+。
131f.5-(1-Boc-(2S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶將粉末狀的氫氧化鉀(0.36g，6.5mmol)加入到得自以上步驟131e的產物(0.60g，4.3mmol)的DMF(10ml)溶液中，于室溫下攪拌反應混合物1.5小時直至氫氧化鉀溶解。加入1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷甲基-對甲苯磺酸酯(1.96g，4.3mmol，得自實施例10)，于80℃攪拌反應混合物18小時。用水(50ml)稀釋反應混合物中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用鹽水(25ml)洗滌合并的有機萃取物，并真空除去溶劑。粗產物經柱層析(硅膠，二氯甲烷/甲醇，98∶2)純化得到所需物質，為黃色油狀物(1.44g，＞100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，9H)，2.45(m，2H)，3.90(m，1H)，4.13(dd，J＝3.0，7.5Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.54(m，1H)，5.49(d，J＝11.0Hz，1H)，5.89(d，J＝17.5Hz，1H)，6.74(m，1H)，7.47(m，1H)，7.76(m，1H)；MS(CI/NH3)m/z309(M+H)+，326(M+NH4)+。
131g.5-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-3-乙烯基-2-氟代吡啶對甲苯磺酸鹽于0℃將三氟乙酸(10ml)加入得自上面步驟1131f的偶合產物(1.44g，4.70mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。于0℃攪拌1小時，真空除去揮發(fā)性成分。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘留物，用乙酸乙酯(3X)萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。殘留物經柱層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷，1∶9，然后氯仿/甲醇/NH4OH，80∶20∶1)純化得到所需物質，為黃色油狀物(0.37g，41％)[α]D25-2.8(c0.4，MeOH)。將該油狀物溶于乙醇中，冷卻至0℃，加入對甲苯磺酸一水合物(0.34g，1.8mmol)。于0℃攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，固體經乙醚研磨得到為白色固體的標題化合物(0.30g，48％自游離胺中分離)mp 251-253℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(s，3H)，2.38(m，1H)，2.43(m，1H)，3.86-4.02(m，2H)，4.40(m，2H)，4.74(m，1H)，5.60(d，J＝11.0Hz，1H)，6.09(d，J＝16.5Hz，1H)，6.74(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(m，2H)，8.86(br s，2H)；MS(CI/NH3)m/z209(M+H)+，226(M+NH4)+。C11H13FN2O·1.3 TsOH的分析計算值C，55.87；H，5.46；N，6.48；實測值C，56.23；H，5.68；N，6.28。
實施例1325-硝基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽132a.3-芐氧基-5-溴代吡啶將在800ml DMF中的氫化鈉(60％在礦物油中)(40.9g，1.0225mol)冷卻至0℃，緩慢加入芐醇(105ml，1.014mol)。于20℃攪拌反應混合物1小時，然后加入3，5-二溴代吡啶(200.4g，846mmol)并攪拌該混合物16小時。用飽和氯化銨(500ml)淬滅該混合物，用400ml水稀釋，用乙醚(5×300ml)萃取。用50％鹽水洗滌合并的乙醚萃取物并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，粗產物從乙醚申重結晶粗產物得到161g(72％)標題化合物mp 63-68℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37-8.27(m，2H)，7.5-7.35(m，6H)，5.1(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z264，266(M+H)+。
132b.3-氨基-5-芐氧基吡啶將步驟132a的產物(41.3g，156mmol)、溴化銅(I)(22.43g，156mmol)、甲醇(275ml)，及液氨(50ml)在不銹鋼反應器中混合并加熱至130℃24小時。允許該混合物冷卻至室溫，然后濃縮。將殘留物懸浮于300ml飽和碳酸鈉水溶液中并用二氯甲烷(4×500ml)萃取。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷溶液，干燥(硫酸鎂)，并濃縮。粗產物經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，9∶1-7∶3)得到15.6g(50％)標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21-8.29(m，2H)，7.44-1.26(m，6H)，5.10(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z201(M+H)+。
132c.3-氨基-5-羥基吡啶在5％ Pd/C(100mg)存在下，在氫氣中攪拌在甲醇(25ml)中的實施例132b的產物(15.47g，77.25mmol)48小時，過濾并濃縮該混合物，然后使粗產物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，9∶1)得到4.5g(53％)標題化合物MS(DCI/NH3)m/z111(M+H)+；128(M+NH4)+。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.4(d，J＝3Hz，1H)，7.3(d，J＝2.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝2.6Hz，1H)。
132d.3-羥基-5-硝基吡啶將過硫酸鉀(56.8g，210mmol)研磨加入31.5ml濃硫酸中，將該溶液加入實施例132c的產物(2.75g，25mmol)的濃硫酸(27ml)的溶液中。使該混合物靜置72小時，然后傾入冰上，用濃氫氧化銨調至pH6。用乙酸乙酯(4×100ml)萃取該溶液，然后干燥(硫酸鈉)乙酸乙酯萃取物并濃縮。粗產物經層析(硅膠，氯仿/甲醇，99∶1-9∶1)得到1.65g(47％)標題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，J＝3Hz，1H)，8.51(d，H＝3Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.5Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z141(M+H)+；158(M+NH4)+。
132e.5-硝基-3(1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶根據實施例17a的方法，使1-Boc-2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲醇(868mg，4.64mol)與得自實施例132d的3-羥基-5-硝基吡啶(500mg，3.57mmol)偶合。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯，5∶1)得到標題化合物(800mg，73％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，2.56(m，2H)，4.52(m，4H)，4.82(m，1H)，8.25(t，J＝3Hz，1H)，8.65(d，J＝3Hz，1H)，9.05(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。
132f.5-硝基-3-(2-(S)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)吡啶鹽酸鹽于0℃將HCl/乙醚加入在二氯甲烷中的實施例132e的產物(800mg，2.58mmol)中，攪拌該溶液1小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙醇/乙醚中重結晶得到標題化合物(750mg)mp 162-164℃(分解)；1HNMR(D2O 300MHz)δ2.45(m，2H)，4.62(m，4H)，4.96(m，1H)，8.26(t，J＝3Hz，1H)，8.75(d，J＝3Hz，1H)，9.25(d，J＝3Hz，1H)；MS(APCI)m/z210(M+H)+。C9H12ClN3O3·0.30HCl的分析計算值C，42.13；H，4.83；N，16.38；實測值C，42.28；H，4.87；N，16.24。
在此引用的以上列出的實施例以及在具有各種變量的式(I)范圍內的實施例的化合物用于預防或治療疼痛，除本文所指明的某些疼痛外。所述化合物也用于治療神經元細胞的死亡及用于治療炎癥。申請人也對以前沒有要求保護或公開的那些(S)化合物和(R)化合物提出了權利要求。
權利要求
1.治療或控制哺乳動物包括人的疼痛的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物或病人給予式IA化合物或其藥學上可接受的鹽
其中Z、Y、X和2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學結構分別選自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；及F、H、Me(R)。
2.權利要求1的在需要此種治療的病人中治療或控制疼痛的方法，其中所述化合物選自(S)對映體。
3.權利要求1的在需要此種治療的病人中治療或控制疼痛的方法，其中所述化合物選自(R)對映體。
4.權利要求1的在需要此種治療的病人中治療或控制疼痛的方法，其中Z是H，Y是H和X選自氯和氟。
5.權利要求4的在需要此種治療的病人中治療或控制疼痛的方法，其中所述化合物為5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求4的在需要此種治療的病人中治療或控制疼痛的方法，其中所述化合物為5-((2R)-氮雜環(huán)丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶或其藥學上可接受的鹽。
7.式IA化合物或其藥學上可接受的鹽
其中Z、Y、X和2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學結構分別選自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；及F、H、Me(R)。
8.權利要求7的化合物，其中藥學上可接受的鹽選自對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽，檸檬酸鹽或富馬酸鹽。
9.權利要求7的化合物，其中藥學上可接受的鹽為甲苯磺酸鹽。
10.權利要求7的化合物，其中X是氯，Z是H和Y選自H、氯、溴和甲基。
11.權利要求10的化合物，其中2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學是(R)。
12.權利要求11的化合物，其中Y是H。
13.權利要求7的化合物，其中X是氟，Z是H和Y選自H、乙烯基、溴和甲基。
14.權利要求13的化合物，其中2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學是(R)。
15.權利要求14的化合物，其中Y是H。
16.含有權利要求7的化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物。
17.抑制神經元細胞死亡的方法，其包括對需要此種治療的病人給予權利要求7的化合物。
18.治療或預防炎癥的方法，其包括對需要此種治療的病人給予權利要求7的化合物。
19.在需要此種治療的病人中治療或控制疼痛的方法，其包括給予權利要求7的化合物和鴉片類或NSAID鎮(zhèn)痛劑的組合或聯合給藥方案。
20.權利要求19的方法，其中所述化合物定義為Z是H，Y是H，及X選自氯和氟的(R)對映體，且其中所述鴉片類為嗎啡。
21.權利要求20的方法，其中所述化合物增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。
22.下式的中間體化合物
其中L選自可由親核試劑取代的陰離子離去基團而P選自氮保護基團。
23.權利要求22的中間體化合物，其中P是Boc而L是O-Ts。
24.生產權利要求7的化合物的方法，其包括(a)在堿的存在下，在惰性溶劑中使具有式1’的氮雜環(huán)丁烷
其中P是氮保護基團，L是陰離子離去基團，與具有下式2的多取代的吡啶基化合物反應
(b)除去P。
25.權利要求24的方法，其中通過對甲苯磺酸除去P直接形成對甲苯磺酸鹽。
26.權利要求24的方法，其中2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學是(R)。
27.權利要求24的方法，其中2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學是(S)。
28.權利要求24的方法，其另外包括將酸加入去保護產物中以形成藥學上可接受的鹽。
29.權利要求24的方法，其中氮雜環(huán)丁烷通過下述方法制備，其包括(a)在叔胺堿存在下，使D-天冬氨酸或相應的酯O-R’，其中R’選自C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，與選自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化試劑反應；(b)用RMgX處理步驟(a)的產物，其中R為空間位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；(c)裂解硅烷基部分形成式7’化合物
其中R’在此選自H、C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，其中取代基選自常用的芳族取代基；(d)用選自二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、一-或二鹵代氫化鋁、AlH3的還原劑或三氯化鋁和氫化鋁鋰的混合物還原式7’化合物，或用選自NaBH4、LibH4或CaBH4的還原劑還原，接著用氫化鋁還原劑處理；(e)用氮保護基團P保護氮雜環(huán)丁烷氮以形成下式化合物，
30.權利要求24的方法，其中氮雜環(huán)丁烷通過下述方法制備，其包括(a)在叔胺堿存在下，使L-天冬氨酸或相應的酯O-R’，其中R’選自C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，與選自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化試劑反應；(b)用RMgX處理步驟(a)的產物，其中R為空間位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；(c)裂解硅烷基部分形成式7”化合物
其中R’在此選自H、C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，其中取代基選自常用的芳族取代基；(d)用選自二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、一-或二鹵代氫化鋁、AlH3的還原劑或三氯化鋁和氫化鋁鋰的混合物還原式7”化合物，或用選自NaBH4、LiBH4或CaBH4的還原劑還原，接著用氫化鋁還原劑處理；(e)用氮保護基團P保護氮雜環(huán)丁烷氮以形成下式化合物，
31.權利要求24的方法，其中氮雜環(huán)丁烷通過下述方法制備，其包括(a)在叔胺堿存在下，使D-天冬氨酸或相應的酯O-R’，其中R’選自C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，與選自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化試劑反應；(b)用RMgX處理步驟(a)的產物，其中R為空間位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；(c)裂解硅烷基部分形成式7’化合物
其中R’此時選自H、C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，其中取代基選自常用的芳族取代基；(d)通過形成相應的硫代內酰胺，接著通過還原性脫硫化反應還原式7’化合物；(e)用氮保護基團P保護氮雜環(huán)丁烷氮以形成下式化合物，
32.權利要求24的方法，其中氮雜環(huán)丁烷通過下述方法制備，其包括(a)在叔胺堿存在下，使L-天冬氨酸或相應的酯O-R’，其中R’選自C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，與選自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化試劑反應；(b)用RMgX處理步驟(a)的產物，其中R為空間位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；(c)裂解硅烷基部分形成式7”化合物
其中R’此時選自H、C1-C6烷基、芐基和取代的芐基，其中取代基選自常用的芳族取代基；(d)通過形成相應的硫代內酰胺，接著通過還原性脫硫化反應還原式7”化合物；(e)用氮保護基團P保護氮雜環(huán)丁烷氮以形成下式化合物，
33.控制哺乳動物包括人的疼痛的方法，其包括對需要此種治療的哺乳動物或病人給予式I的藥物前體或其藥學上可接受的鹽
其中Z、Y、X和2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學結構分別選自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；和F、H、Me(R)；及其中R是藥物前體部分。
34.權利要求33的方法，其中R與氮雜環(huán)丁烷氮一起形成選自下列的部分叔胺；酰胺；氨基甲酸酯；脲；烯胺；及酰氨基甲胺。
35.權利要求33的方法，其中R選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正丁基、環(huán)己基甲基、3-甲基-1丁炔-3-基、任選的N-保護的-Ala、任選的N-保護的-Phe、鄰苯二甲?；柞?、4-二乙基氨基苯甲酰基、2-羥基甲基苯甲酰基、乙酰基、
叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、4-羰基甲氧基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、1-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基羰基、芐氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、
其中R’是H或Me，
其中兩個氮雜環(huán)丁烷連接，N-琥珀酰亞氨基甲基和N-鄰苯二甲亞酰氨基甲基。
36.式I的藥物前體或其藥學上可接受的鹽
其中Z、Y、X和2-氮雜環(huán)丁烷的立體化學結構分別選自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；和F、H、Me(R)；及其中R是藥物前體部分。
37.權利要求36的化合物，其中R與氮雜環(huán)丁烷氮一起形成選自下列的部分叔胺；酰胺；氨基甲酸酯；脲；烯胺；及酰氨基甲胺。
38.權利要求36的化合物，其中R選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正丁基、環(huán)己基甲基、3-甲基-1丁炔-3-基、任選的N-保護的-Ala、任選的N-保護的-Phe、鄰苯二甲酰基甲酯、4-二乙基氨基苯甲酰基、2-羥基甲基苯甲?；?、乙?；?br> 叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、4-羰基甲氧基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、1-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基羰基、芐氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、
其中R’是H或Me，
其中兩個氮雜環(huán)丁烷連接，N-琥珀酰亞氨基甲基和N-鄰苯二甲亞酰氨基甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及控制哺乳動物包括人的疼痛的方法,其包括對需要此種治療的哺乳動物或病人給予式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及選擇的式(Ⅰ)的(R)和(S)化合物,其可用作鎮(zhèn)痛劑、神經元細胞死亡抑制劑及抗炎劑。
文檔編號A61K31/443GK1245496SQ97181628
公開日2000年2月23日 申請日期1997年12月10日 優(yōu)先權日1996年12月10日
發(fā)明者M·W·霍爾拉戴, S·P·阿內里, H·白, M·J·達特, N·H·林, J·K·林奇, Y·S·奧爾, K·B·賴特爾, J·P·蘇利范, J·T·瓦斯卡克, P·P·埃里克 申請人:艾博特公司