專利名稱：控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋組合物，該控釋組合物具有一個(gè)外層包被包衣組合物的藥心，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。
藥物的控釋制劑，特別是緩釋制劑的優(yōu)點(diǎn)在于，由于可以延時(shí)保持恒定的藥物血漿濃度，即使降低給藥頻率，也能保證發(fā)揮出活性成分的持續(xù)的藥效。另外，通過抑制藥物血液水平的快速上升，此類制劑預(yù)期也能減少副作用。因此，許多控釋系統(tǒng)，包括膠囊劑在內(nèi)，都具有一個(gè)外層包裹一種控釋膜的藥心(日本公開Nos145056/1995及206679/1995，加拿大專利申請公開說明書20,68366號，WO94/22431，EP0377518，EP0630646，EP0631781，日本特許公報(bào)No.72130/1995)。這種膠囊劑的控釋膜由疏水的聚合物制成，該聚合物含有一種親水的或可溶于水的物質(zhì)，藥物的釋放或釋放速率就由膜的組成來控制。
很多藥物在大腸中的吸收速率不如在小腸中的高?？蒯尳M合物的口服劑型通過小腸的時(shí)間相對較短，例如，這種組合物中的活性成分到達(dá)大腸的時(shí)間一般為5-6小時(shí)，由此看來，由于在給藥后的5-6小時(shí)以后阻止了藥物的吸收，因此很難設(shè)計(jì)出每日給藥一或兩次的緩釋劑型，并要求藥物的有效血漿濃度保持12-24小時(shí)。而且，即使藥物在整個(gè)胃腸道都能被吸收，在通過胃腸道的過程中，由于控釋制劑中藥物濃度的降低和在胃腸道下段中的失水，藥物在大腸中的釋放也被極大地抑制了。因此很難獲得令人滿意的緩釋制劑，尤其是主要在小腸被吸收的藥物的緩釋制劑。
考慮到上述情況，本發(fā)明人作了廣泛的研究，研制出一種適用于口服的、外包一種包衣組合物的控釋組合物，該控釋組合物在腸道中釋放藥物的速率要比在胃中的高，使藥物的血漿濃度幾乎保持恒定，確保藥物在體內(nèi)延時(shí)發(fā)揮藥效。本發(fā)明的研制基于下述發(fā)現(xiàn)一種控釋組合物經(jīng)口服給藥后在通過胃腸道時(shí)，在小腸和大腸的釋放速率比在胃中的高，該控釋組合物具有一個(gè)外包一種包衣組合物的藥心，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及(1)一種控釋組合物，該控釋組合物具有一個(gè)外層包有一種包衣組合物的藥心，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物，(2) (1)中的控釋組合物，所述水不溶物具有成膜能力，(3) (1)中的控釋組合物，所述水不溶物是一種纖維素醚或一種纖維素酯，(4) (1)中的控釋組合物，所述水不溶物是乙基纖維素。(5) (1)中的控釋組合物，所述可溶脹聚合物具有一個(gè)酸性離解基團(tuán)，其溶脹取決于PH條件。(6) (1)中的控釋組合物，所述可溶脹聚合物是一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物。(7) (5)中的控釋組合物，所述可溶脹聚合物的分子量為約1,000,000至10,000,000。(8) (1)中的控釋組合物，所述可溶脹聚合物的粘度在0.2％中性溶液中為約1,500至60,000厘泊。(9) (1)中的控釋組合物，所述包衣組合物可進(jìn)一步含有一種親水物質(zhì)。(10) (9)中的控釋組合物，所述親水物質(zhì)是一種具有一個(gè)羥烷基或羧烷基的多糖。(11) (9)中的控釋組合物，所述親水物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素。(12) (1)中的控釋組合物，所述包衣組合物對所述藥心之比不低于1％(W/W)。(13) (1)中的控釋組合物，所述包衣組合物中水不溶物和可溶脹聚合物的含量比各自為約40％至95％(W/W)和1％至40％(W/W)。(14) (9)中的控釋組合物，所述包衣組合物中水不溶物、可溶脹聚合物和親水物質(zhì)的含量比各自為約40至95％(W/W)、約1％至40％(W/W)和0至40％(W/W)。(15) (1)中的控釋組合物，所述水不溶物是乙基纖維素，所述可溶脹聚合物是一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物。(16) (1)中的控釋組合物，所述藥物是一種鴉片類化合物。(17) (14)中的控釋組合物，所述藥物是嗎啡或其鹽。(18) (1)中的控釋組合物，所述藥物是一種擬交感神經(jīng)藥。(19) (1)中的控釋組合物，所述藥物的含量不低于0.5％(W/W)。(20) (1)中的控釋組合物，為顆粒劑、微粒劑、片劑或膠囊劑的形式。(21)一種包衣組合物，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。(22) (21)中的包衣組合物，進(jìn)一步含有一種親水物質(zhì)。(23)一種控釋組合物的制備方法，該方法是將藥心用一種包衣組合物進(jìn)行包覆，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。(24)一種包衣組合物的用途，用于制備每日口服一次的治療藥劑，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。(25)一種伴有疼痛的疾病的治療方法，該方法是在必要時(shí)給哺乳動(dòng)物服用有效量的含有(17)或(18)的控釋組合物的藥劑。


圖1和圖2表示在體外條件下，pH對藥物(鹽酸嗎啡)釋放量的影響。
圖中，-○-表示在pH1.2時(shí)，藥物(鹽酸嗎啡)釋放量隨時(shí)間的變化；-●-表示在pH6.8時(shí)藥物(嗎啡)釋放量隨時(shí)間的變化。
圖3表示對禁食Beagle狗給藥后，藥物(嗎啡)血漿濃度隨時(shí)間的變化。
圖中，-●-表示將從實(shí)施例9中得到的組合物給藥后，藥物(嗎啡)血漿濃度隨時(shí)間的變化；-○-表示將對照藥MSContin給藥后，藥物(鹽酸嗎啡)血漿濃度隨時(shí)間的變化。
可用于本發(fā)明的藥物的例子包括以下這些，但并不限于它們鴉片類化合物諸如嗎啡或其藥學(xué)上可接受的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽)，氫嗎啡酮，羥考酮，美沙酮，度冷丁，雙氫可待因，可待因，雙氫嗎啡，丁丙諾啡和芬太尼；消炎藥諸如Naploxen Na，鹽酸異丙安替比林，布洛芬，優(yōu)絡(luò)芬，雙氯芬酸鈉；擬交感神經(jīng)藥諸如鹽酸麻黃堿，硫酸沙丁胺醇，硫酸特布他林和鹽酸苯丙醇胺；抗過敏藥諸如苯胺和特非那定；抗組胺藥諸如馬來那敏，鹽酸苯海拉明和富馬酸氯馬斯??；心臟病藥物諸如鹽酸普魯卡因，鹽酸普萘洛爾和硫酸奎尼??；抗高血壓藥諸如美托洛爾，卡托普利，鹽酸肼屈嗪和鹽酸地爾硫?。豢股刂T如青霉素V鉀，氯唑西林鈉，鹽酸甲硝唑，阿莫西林，頭孢氨芐和克紅霉素；支氣管擴(kuò)張藥諸如茶堿和沙丁胺醇；抗心律失常藥諸如普魯卡因和奎尼??；抗腫瘤藥諸如氟他胺和氟尿嘧啶；抗驚厥藥諸如苯妥英鈉，乙琥胺和丙戊酸鈉；作用于中樞神經(jīng)的物質(zhì)諸如鹽酸氯丙嗪，安定和奮乃靜；胃腸道制劑諸如鹽酸雷尼替丁，西咪替丁，法莫替丁，奧美拉唑和蘭索拉唑；抗糖尿病藥諸如阿卡波糖，voglibose和甲苯磺丁脲；膽堿能藥諸如氯貝膽堿，溴新的明和卡巴膽堿；維生素類；氨基酸類；和肽類。
其中，優(yōu)選堿性藥物。
這些藥物中，優(yōu)選鴉片類化合物，更優(yōu)選為嗎啡或其藥學(xué)上可接受的鹽。該鹽包括無機(jī)鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，及有機(jī)酸鹽，如酒石酸鹽和酒石酸氫鹽。就嗎啡來說，通常選用鹽酸鹽和硫酸鹽作為藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的水不溶物不受限制，只要能成膜即可。具體地說，實(shí)用的水不溶物包括纖維素醚諸如乙基纖維素和丁基纖維素；纖維素酯諸如乙酸纖維素和丙酸纖維素；聚乙烯酯諸如聚乙酸乙烯酯和聚丁酸乙烯酯；丙烯酸聚合物諸如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰乙基酯，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，尤其是EodragitTM共聚物(Rohm& Pharma)Eudragit RS(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯三甲基銨聚合物100L，PML，30DL，100，PM和30D)；氫化油諸如氫化蓖麻油(如Lubri蠟)；蠟類諸如巴西棕櫚蠟；單酸甘油酯類；甘油三石蠟酯；和聚甘油脂肪酸酯。
這些水不溶物中，優(yōu)選纖維素酯，更優(yōu)選為乙基纖維素。當(dāng)水不溶物為纖維素酯時(shí)，其在5％溶液中的粘度約為5至120厘泊(cp)，優(yōu)選為5至50厘泊。
本發(fā)明的不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物，舉例來說，有溶脹幾乎不依賴pH值的聚合物和具有一個(gè)酸性離解基團(tuán)、溶脹取決于pH值的聚合物。
這些可溶脹聚合物中，優(yōu)選那些具有一個(gè)酸性離解基團(tuán)的聚合物，并且，在胃中酸性pH條件下幾乎不溶脹、在小腸和大腸中中性pH條件下溶脹。
溶脹幾乎不依賴pH值的聚合物的例子有羥丙基纖維素，如高粘度的羥丙基纖維素(在200℃、2％水溶液中粘度約為1,000至4,000厘泊)和低級取代的羥丙基纖維素；等等。
具有一個(gè)酸性離解基團(tuán)、且溶脹取決于pH值的聚合物的例子有交聯(lián)的丙烯酸聚合物，如CarbomerTM934P，940，941，974P，980及1342，聚卡波非，聚卡波非鈣(均由BF Goodrich公司制造)，和HI VIS WAKOTM103，104，105及304(均由WAKO純化學(xué)藥品公司制造)。這種溶脹取決于pH值的聚合物的粘度在0.2％中性溶液中的粘度約為1,500至60,000厘泊，優(yōu)選3,000至50,000厘泊。分子量約為1,000,000至10,000,000，優(yōu)選1,000,000至5,000,000，更優(yōu)選為1,000,000至3,500,000。
本發(fā)明的控釋組合物(以下簡稱本發(fā)明的組合物)中，包衣組合物可進(jìn)一步含有一種親水物質(zhì)。
這種情況下，親水物質(zhì)有可以具有一個(gè)硫酸根的多糖，如支鏈淀粉，糊精和藻酸的堿金屬鹽；具有一個(gè)羥烷基或羧烷基的多糖，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；和聚乙二醇。
這些親水物質(zhì)中，優(yōu)選具有一個(gè)羥烷基或羧烷基的多糖，更優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的包衣組合物中，水不溶物的含量比約為40至95％(W/W)，優(yōu)選60至90％(W/W)；可溶脹聚合物的含量比約為1至40％(W/W)，優(yōu)選為5至40％(W/W)。包衣組合物可進(jìn)一步含有一種親水物質(zhì)。這時(shí)，包衣組合物中親水物質(zhì)的含量比為0至約40％(W/W)，優(yōu)選0至約30％(W/W)，尤其為約1至30％(W/W)。
本發(fā)明的組合物的制備是先制備藥心，再用一種液態(tài)包衣組合物包覆所得藥心，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種可溶脹聚合物，該包衣組合物熱溶或溶解或分散在一種溶劑中。
以下詳細(xì)說明本發(fā)明的組合物的制備方法。
I、藥心的制備包層包裹一種包衣組合物的本發(fā)明的藥心(以下有時(shí)簡稱藥心)可以制成任何劑型。例如，不包衣的片劑，丸劑，顆粒劑和微料劑都以可以被接受。
當(dāng)藥心為顆粒劑或微粒劑時(shí)，其平均粒徑優(yōu)選為150至2,000微米，更優(yōu)選為500至800微米。本說明書中，平均粒徑為500微米或以下的顆粒稱作微粒。
藥心可由常用的制備方法制備。例如，將藥物與一種適當(dāng)?shù)馁x形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等混合，再用濕壓法造粒處理、流化床法造粒處理，或諸如此類。
藥心的藥物含量約為0.5至95％(W/W)，優(yōu)選5.0至60％(W/W)，更優(yōu)選為30至60％(W/W)。
藥心中的賦形劑，舉例來說有糖類，如蔗糖，乳糖，甘露醇及葡萄糖，淀粉，結(jié)晶纖維素和磷酸鈣。
粘合劑可用聚乙烯醇，羥丙基纖維素，聚乙二醇，Pluronic F-68，阿拉伯樹膠，明膠和淀粉。崩解劑可用羧甲基纖維素鈣(ECG505)，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)，聚乙烯吡咯烷酮和低級取代的羥丙基纖維素(L-HPC)。潤滑劑和抗絮凝劑可用滑石和硬脂酸鎂。
除了上述制備方法以外，藥心也可由諸如轉(zhuǎn)鼓造粒、盤式包衣、流化床包衣和熔化造粒制備，其中，藥物或其與賦形劑、潤滑劑等的混合物是一點(diǎn)一點(diǎn)加入的，而溶解在適當(dāng)溶劑如水或低級醇(如甲醇，乙醇)中的粘合劑噴涂在惰性載體顆粒表面，作藥心的中心。惰性載體顆?？捎谜崽?、乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素或蠟，它們的平均粒徑優(yōu)選為100至1,500微米。
藥心的成分并不限于上述物質(zhì)，只要它們是藥學(xué)上可接受的。
所得藥心表面可包覆一種保護(hù)劑，使藥物與包衣組合物分離開。保護(hù)劑包括上述親水物質(zhì)。作為保護(hù)劑，優(yōu)選具有一個(gè)羥烷基或一個(gè)羧烷基的多糖，更優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。使用保護(hù)劑時(shí)，它對藥心的包覆比為1至15％(W/W)，優(yōu)選1至10％(W/W)，更優(yōu)選為2至8％(W/W)。
保護(hù)劑可由常用的包覆方法包覆。特別地，使用諸如流化床包衣或盤式包衣的方法，將保護(hù)劑噴涂包覆藥心。
II、用包衣組合物包覆藥心將上述步驟I中得到的藥心，用一種液態(tài)包衣組合物包覆，得到本發(fā)明的組合物，該包衣組合物含有上述水溶物中的一種、可溶脹聚合物和可選的親水物質(zhì)，該包衣組合物熱溶或溶解或分散在一種溶劑中。
包衣組合物的包覆方法，是將包衣組合物溶液噴涂上述步驟1得到的藥心，完成包覆。
包衣組合物溶液中的水不溶物、可溶脹聚合物和親水物質(zhì)的含量比，要選擇一適宜的范圍，使膜中每一種成分的含量分別落在上述范圍內(nèi)。
包衣組合物對藥心的用量比為1至90％(W/W)，優(yōu)選5至50％(W/W)，更優(yōu)選為10至40％(W/W)。
包衣溶液的溶劑可用水、有機(jī)溶劑或它們的混合物。水和有機(jī)溶劑的混合比(水/有機(jī)溶劑，按體積計(jì))任選自1至100％，優(yōu)選1至30％。有機(jī)溶劑并不受限制，只要它能溶解上述水不溶物。有機(jī)溶劑可用低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇；低級酮如丙酮；乙腈；氯仿；和二氯甲烷。這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選低級醇，更優(yōu)選為乙醇和異丙醇。
包衣組合物的溶劑優(yōu)選水及其與一種有機(jī)溶劑的混合物。
可按常規(guī)的包覆方法進(jìn)行噴涂包覆過程。具體地說，可按諸如流化床包衣法或盤式包衣法進(jìn)行噴涂包覆藥心。這時(shí)，可加入一種適當(dāng)?shù)目剐跄齽?，如滑石、二氧化鈦等；增塑劑，如甘油脂肪酸酯，硬化蓖麻油，檸檬酸三乙酯等，或諸如此類。
如此得到的本發(fā)明的組合物在給藥時(shí)可以以非口服劑型(例如，肌內(nèi)的、皮下的或內(nèi)臟植入制劑，鼻的、直腸的或子宮的粘膜制劑)或以口服劑型(例如，顆粒劑、微粒劑、片劑)。當(dāng)組合物是以顆粒或微粒的形式時(shí)，可將其包裝入膠囊等中，作口服制劑。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選用作一種口服制劑。
由于毒性低，本發(fā)明的組合物在必要時(shí)可安全地用在需要治療的哺乳動(dòng)物(例如，人、牛、豬、狗、貓、小鼠、大鼠、兔)身上，治療或預(yù)防疾病。
只要能確保達(dá)到藥物的有效量，可對本發(fā)明的組合物的劑量進(jìn)行適當(dāng)選擇，選擇取決于藥物的類型和成分，制劑的劑量方式，藥物釋放的持續(xù)時(shí)間，所治療的疾病(傳統(tǒng)用藥治療的疾病，用本發(fā)明的控釋組合物中含有的藥物也能治療)，受治療動(dòng)物的品種等等。通常，比方說，如果所用藥物是鹽酸嗎啡，口服每日一次，治療或預(yù)防伴有疼痛的疾病，那么，對每位癌癥病人在必要時(shí)，每次服用劑量可適當(dāng)選擇為每天約4毫克至600毫克，用于治療伴有疼痛的疾病。不過，劑量也可以超出上述范圍，只要服用安全，因病人的具體情況而異。
當(dāng)藥物是鹽酸嗎啡時(shí)，本發(fā)明的控釋組合物每次的服用劑量可適當(dāng)選擇在每位癌癥病人每天約10毫克至2,000毫克的范圍，來治療伴有疼痛的疾病。
因?yàn)楸景l(fā)明的控釋組合物在它的包衣組合物中含有一種可溶脹聚合物，盡管在給藥后活性成分在胃中的釋放非常有限，但在藥物從上到下通過小腸和大腸的過程中，隨著可溶脹聚合物在給藥后不斷溶脹，活性成分的釋放速率也不斷提高。因此，本發(fā)明的控釋組合物優(yōu)點(diǎn)在于，由于失水造成的藥物從控釋組合物中的釋放衰減得到了補(bǔ)償，確保藥物在體內(nèi)持續(xù)釋放超過6小時(shí)，特別是12至24小時(shí)。所以，本發(fā)明的控釋組合物可以每日口服一次，使用方便。特別地，本發(fā)明還提供了鴉片類止痛藥，如嗎啡的每日口服一次的劑量方式，產(chǎn)生較高的生物利用度。尤其，鑒于聚合物的pH依賴的溶脹能力，優(yōu)選含有具有一個(gè)酸性離解基團(tuán)的聚合物的組合物。
本發(fā)明的控釋組合物在胃腸道中的轉(zhuǎn)移也預(yù)期能夠被包衣組合物中的可溶脹聚合物的高粘度延遲，從而使本發(fā)明的控釋組合物也可以通過向其中加入一種快速釋放制劑而設(shè)計(jì)成一種緩釋制劑，一經(jīng)給藥就能在較長時(shí)間內(nèi)保持相當(dāng)?shù)乃幬镅獫{濃度。實(shí)施例以下通過下列實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例將對本發(fā)明作更詳盡的說明，但本發(fā)明并不僅限于此。實(shí)施例1將110克鹽酸嗎啡、480克乳糖、300克玉米淀粉、150克微晶纖維素(Avicel)、30克羧甲基纖維素鈣(ECG-505)和30克羥丙基纖維素混合，加入適量Pluronic F-68水溶液(7％(W/W))，然后在立式成粒機(jī)(FM-VG Fuji Sangyo)中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)ujiPaudal)壓出，用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)ujiPaudal)制粒。所得顆粒產(chǎn)物減壓干燥(40℃，15小時(shí))，然后按大小篩分、分粒，得到500至1,250微米的核心顆粒。將核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆得到包覆的核心顆粒。羥丙基甲基纖維素對核心顆粒的用量為3％(W/W)。所得包覆顆粒再用乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物(III VIS WAKO 104，Wako純化學(xué)藥品公司)(按重量計(jì)70∶10∶20)的包衣溶液噴涂包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量按重量計(jì)為20％，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣溶液的制備是，向乙醇與水的混合物(體積比7∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，使其均勻分散，并加入適量增塑劑。實(shí)施例2將750克鹽酸苯丙醇胺、103克玉米淀粉、162克微晶纖維素(Avicel)、32.4克低級取代的羥丙基纖維素和32.4克羥丙基纖維素混合，加入適量水，然后在立式成粒機(jī)(FM-VG FujiSangyo)中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)uji Paudal)制粒。所得顆粒產(chǎn)物減壓干燥(40℃，15小時(shí))，然后按大小篩分、分粒得到500至1,250微米的核心顆粒。將核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水的混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆，得到包覆的核心顆粒。羥丙基甲基纖維素對核心顆粒的用量為10％(W/W)。所得包覆顆粒再用乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物(Carbomer934P)(重量比80∶5∶15)的包衣溶液噴涂包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量為20％(W/W)，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣溶液的制備是，向乙醇與水的混合物(體積比6∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，加入適量增塑劑，并攪拌直至形成均勻混合物。實(shí)施例3將750克鹽酸苯丙醇胺、103克玉米淀粉、162克微晶纖維素(Avicel)、32.4克低級取代的羥丙基纖維素和32.4克羥丙基纖維素混合，加入適量水，然后在立式成粒機(jī)(FM-VG FujiSangyo)中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)uji Paudal)制粒。所得顆粒產(chǎn)物減壓干燥(40℃，15小時(shí))，然后按大小篩分、分粒，得到500至1,250微米的核心顆粒。將核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水的混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆得到包覆的核心顆粒。羥丙基甲基纖維素對核心顆粒的用量為3％(W/W)。所得包覆顆粒再用乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品)(重量比70∶15∶15)的包衣溶液噴涂包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量按重量計(jì)為20％，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣溶液的制備是，向乙醇與水的混合物(體積比8∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，加入適量增塑劑和滑石，并用力攪拌直至形成均勻分散系。實(shí)施例4向預(yù)先于80℃熱熔的四甘油五元二十二碳烷酸酯中加入10％(W/W)的鹽酸嗎啡。用力攪拌后，混合物噴淋冷卻，得到球狀顆粒，然后按大小篩分、分粒得到177至500微米的微粒。微粒以溶解在乙醇中的乙基纖維素和一種均勻分散的交聯(lián)丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品)(重量比70∶30)的包衣溶液噴涂包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量為20％(W/W)。實(shí)施例5將7.7克鹽酸苯丙醇胺、42克乳糖、30克微晶纖維素(Avicel)、30克交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(AC-Di-Sol)和0.3克硬脂酸鎂混合，直接壓片得到藥片(直徑6毫米)。所得藥片以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品公司)(重量比70∶15∶15)的包衣溶液噴涂包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量為重量比20％。包衣溶液的制備是，向乙醇與水混合物(體積比8∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，加入適量增塑劑，使混合物均勻分散。實(shí)施例6將100克鹽酸嗎啡、42克玉米淀粉、40克微晶纖維素(Avi-cel)、36克羧甲基纖維素鈣(ECG505)和36克羥丙基纖維素混合，加入適量的聚乙烯(160)聚丙烯(30)甘醇(PluronicF-68)的水溶液(6％(W/V))，然后在混合缽中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，并用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)uji Paudal)制粒。減壓干燥(40℃，16小時(shí))后，所得顆粒產(chǎn)物按大小篩分、分粒得到500至1,250微米的顆粒。將這些核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆，得到包覆的核心顆粒。相對于核心顆粒，羥丙基甲基纖維素的用量為3％(W/W)。所得包覆的顆粒以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的聚丙酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品)(重量比70∶20∶10)的包衣溶液包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量按重量比為20％，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣溶液的制備也是向乙醇與水混合物(體積比7∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，使其均勻分散，并加入適量增塑劑。實(shí)施例7將100克鹽酸嗎啡、42克玉米淀粉、40克微晶纖維素(Avi-cel)、36克羧甲基纖維素鈣(ECG505)和36克羥丙基纖維素混合，加入適量的聚乙烯(160)聚丙烯(30)甘醇(PluronicF-68)的水溶液(6％(W/V))，然后在混合缽中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，并用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)uji Paudal)制粒。減壓干燥(40℃，16小時(shí))后，所得顆粒產(chǎn)物按大小篩分、分粒得到500至1,250微米的顆粒。將這些核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆，得到包覆的核心顆粒。相對于核心顆粒，羥丙基甲基纖維素的用量為3％(W/W)。所得包覆的顆粒以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物(HI VI SWAKO104，Wako純化學(xué)藥品)(重量比70∶20∶10)的包衣溶液包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量按重量比為30％，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣溶液的制備也是向乙醇與水混合物(體積比7∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，使其均勻分散，并加入適量增塑劑。實(shí)施例8將100克鹽酸嗎啡、42克玉米淀粉、40克微晶纖維素(Avi-cel)、36克羧甲基纖維素鈣(ECG505)和36克羥丙基纖維素混合，加入適量的聚乙烯(160)聚丙烯(30)甘醇(PluronicF-68)的水溶液(6％(W/V))，然后在混合缽中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，并用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)uji Paudal)制粒。減壓干燥(40℃，16小時(shí))后，所得顆粒產(chǎn)物按大小篩分、分粒得到500至1,250微米的顆粒。將這些核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆，得到包覆的核心顆粒。相對于核心顆粒，羥丙基甲基纖維素的用量為3％(W/W)。所得包覆的顆粒以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品) (重量比60∶25∶15)的包衣溶液包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，對核心顆粒的包覆量按重量比為30％，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣溶液的制備也是向乙醇與水混合物(體積比7∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，使其均勻分散，并加入適量增塑劑。實(shí)施例9將150克鹽酸嗎啡、63克玉米淀粉、60克微晶纖維素(Avi-cel)、9克羧甲基纖維素鈣(ECG505)和9克羥丙基纖維素混合，加入適量的Pluronic F-68的水溶液(6％(W/V))，然后在混合缽中揉和。所得混合物用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，并用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)uji Paudal)制粒。減壓干燥(40℃，15小時(shí))后，所得顆粒產(chǎn)物按大小篩分、分粒得到500至1,250微米的核心顆粒。將這些核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以溶解在乙醇與水混合物(體積比4∶1)中的羥丙基甲基纖維素噴涂包覆，得到包覆的核心顆粒。相對于核心顆粒，羥丙基甲基纖維素的用量為3％(W/W)。所得包覆的顆粒以乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和一種交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品)(重量比70∶10∶20)的包衣溶液噴啉包覆，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，相對核心顆粒的包覆量按重量比為10％，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。分散系的制備是向乙醇與水混合物(體積比6∶1)中按上述比例加入乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，使其均勻分散，并加入適量增塑劑。實(shí)施例10將150克鹽酸嗎啡、63克玉米淀粉、60克微晶纖維素(Avicel)、9克羧甲基纖維素鈣(ECG505)和9克羥丙基纖維素混合，加入適量Pluronic F-68水溶液(6％(W/W))，然后在研缽中揉合。混合物再用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)ujiPaudal)制粒。減壓干燥(40℃，15小時(shí))后，所得顆粒產(chǎn)物按大小篩分、分粒，得到500至1,250微米的核心顆粒。將所得核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，以羥丙基甲基纖維素水溶液噴涂之，得到包覆的核心顆粒。相對于核心顆粒，羥丙基甲基纖維素的用量為5％(W/W)。所得包覆的核心顆粒再噴涂以乙基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物的水分散系(Carbomer934P，BF Goodrich)，使其再包覆一層聚合物混合物(重量比乙基纖維素；交聯(lián)的丙烯酸聚合物＝80∶20)的包衣膜，得到所需組合物。使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆處理，相對于核心顆粒的包覆量為35％(W/W)，這不包括羥丙基甲基纖維素的包覆量。包衣液的制備，是向商業(yè)上可得到的乙基纖維素水懸液(Aquacoat，Asahi化學(xué)工業(yè)公司)中按上述比例加入適量作為增塑劑的乙?；膯嗡岣视王?Myvacet9-40，Koyo，Shokai)和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，混合物用適量水稀釋，得到均勻的分散系。實(shí)施例11將150克鹽酸嗎啡、63克玉米淀粉、60克微晶纖維素(Avicel)、9克羧甲基纖維素鈣(ECG-505)和9克羥丙基纖維素混合，加入適量Pluronic F-68水溶液(6％(W/W))，然后在研缽中揉合。混合物再用DOME GRAN機(jī)(DG-L1，F(xiàn)uji Paudal)壓出，用Marumerizer機(jī)(OJ-230，F(xiàn)ujiPaudal)制粒。減壓干燥(40℃，15小時(shí))后，所得顆粒產(chǎn)物按大小篩分、分粒，得到500至1,250微米的核心顆粒。將所得核心顆粒置于旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)中，包覆一層相對于核心顆粒7％(W/W)的乙基纖維素，作為中間層。包衣液的制備，是向商業(yè)上可得到的乙基纖維素水懸液(Aquacoat，Asahi化學(xué)工業(yè)公司)中加入適量檸檬酸三乙酯(Citroflex，輝瑞制藥)，混合物用適量水稀釋。所得包覆的核心顆粒再包覆一層乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako純化學(xué)藥品)的包衣膜(重量比70∶10∶20)，其相對于核心顆粒的用量為35％(W/W)，這不包括羥丙基甲基纖維素的用量，使用旋流型包衣機(jī)(SFC-Labo，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司)進(jìn)行包覆，干燥(80℃，2小時(shí))得到所需組合物。包衣液的制備是向乙基纖維素水懸液(Aquacoat，Asabi化學(xué)工業(yè)公司)中加入適量檸檬酸三乙酯(Citroflex，輝瑞制藥)作為增塑劑，進(jìn)一步按上述比例加入羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)的丙烯酸聚合物，混合物攪拌，得到均勻液體。實(shí)驗(yàn)例1實(shí)施1得到的組合物進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)。
試驗(yàn)按照方式I(酸性條件)和方法II(中性條件)進(jìn)行，以下是日本藥典XII對方法I、II的描述方法I溶解試驗(yàn)I(攪棒法)[第一次溶液(pH1.2)，900毫升，37℃，100轉(zhuǎn)每分]方法II溶解試驗(yàn)I(攪棒法)[50毫摩爾檸檬酸鹽緩沖液(pH6.8)，900毫升，37°升，100轉(zhuǎn)每分]試驗(yàn)結(jié)果見圖1。
如圖1所示，在相應(yīng)于胃內(nèi)酸堿度(-○-)的pH1.2下，藥物(鹽酸嗎啡)的溶解受到抑制，即使試驗(yàn)開始后的24小時(shí)后，溶解了約40％。另一方面，在pH6.8時(shí)溶解迅速(-●-)，6小時(shí)溶解速率幾乎等于在pH1.2時(shí)24小時(shí)溶解速率，12小時(shí)溶解速率約為100％。實(shí)驗(yàn)例2實(shí)施9得到的組合物進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)，并作beagle狗的體內(nèi)觀察評價(jià)。
溶解試驗(yàn)按照實(shí)驗(yàn)例1中的方法I(酸性條件)和方法II(中性條件)進(jìn)行。
溶解試驗(yàn)結(jié)果見圖2。
從圖2中可明顯看出，藥物(鹽酸嗎啡)在等于胃內(nèi)pH(-○-)的pH1.2時(shí)的溶解量小于在pH6.8(-●-)時(shí)的溶解量。試驗(yàn)開始后6小時(shí)的溶解百分率(藥物釋放速率)在pH1.2時(shí)為35％，在pH6.8時(shí)為100％。實(shí)驗(yàn)例3將實(shí)施例9得到的組合物對beagle狗給藥，將藥物血漿濃度隨時(shí)間的變化與對照藥MS ContinR(Purdue Frederick公司)作比較，后者是一種商業(yè)上可得到的緩釋嗎啡制劑。具體地講，組合物(含30毫克嗎啡)或MS ContinR對五只禁食beagle狗給藥，在給藥后1、2、4、6、8、10、12、15、18、24小時(shí)采集血樣，測定嗎啡的血漿濃度。洗凈一周后，進(jìn)行同樣試驗(yàn)。
結(jié)果如圖3所示。
MS ContinR給藥后的Tmax(達(dá)到最大血漿藥物濃度的時(shí)間)是2小時(shí)；此后血漿藥物濃度逐漸降低。另一方面，實(shí)施例9得到的組合物給藥后的Tmax是6小時(shí)；直到給藥后18小時(shí)，血漿藥物濃度保持在超過10納克/毫升的較高水平。24小時(shí)AUC(曲線面積)值，MS ContinR為276納克·小時(shí)/毫升，實(shí)施例9得到的組合物為460納克·小時(shí)/毫升，證明本發(fā)明的組合物使保持足夠高的血漿藥物濃度而沒有基量(BA)衰減成為可能。
本發(fā)明的控釋組合物，特別是口服劑型，通過在給藥后藥物最初到達(dá)的胃中抑制藥物釋放、再加速藥物在小腸和大腸中的釋放，能在血液中延時(shí)保持足夠高的藥物濃度。
權(quán)利要求
1.一種控釋組合物，該控釋組合物具有一個(gè)外層包裹一種包衣組合物的藥心，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。
2.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述水不溶物具有成膜能力。
3.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述水不溶物是一種纖維素醚或一種纖維素酯。
4.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述水不溶物是乙基纖維素。
5.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述可溶脹聚合物具有一個(gè)酸性離解基團(tuán)，其溶脹取決于PH條件。
6.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述可溶脹聚合物是一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
7.權(quán)利要求5的控釋組合物，所述可溶脹聚合物的分子量為約1,000,000至10,000,000。
8.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述可溶脹聚合物的粘度在0.2％中性溶液中為約1,500至60,000厘泊。
9.權(quán)利要求1的控釋組合物，其中所述包衣組合物可進(jìn)一步含有一種親水物質(zhì)。
10.權(quán)利要求9的控釋組合物，所述親水物質(zhì)是一種具有一個(gè)羥烷基或羧烷基的多糖。
11.權(quán)利要求9的控釋組合物，所述親水物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素。
12.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述包衣組合物對所述藥心之比不低于1％(W/W)。
13.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述包衣組合物中水不溶物和可溶脹聚合物的含量比各自為約40％至95％(W/W)和1％至40％(W/W)。
14.權(quán)利要求9的控釋組合物，所述包衣組合物中水不溶物、可溶脹聚合物和親水物質(zhì)的含量比各自為約40至95％(W/W)、約1％至40％(W/W)和0至40％(W/W)。
15.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述水不溶物是乙基纖維素，所述可溶脹聚合物是一種交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
16.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述藥物是一種鴉片類化合物。
17.權(quán)利要求14的控釋組合物，所述藥物是嗎啡或其鹽。
18.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述藥物是一種擬交感神經(jīng)藥。
19.權(quán)利要求1的控釋組合物，所述藥物的含量不低于0.5％(W/W)。
20.權(quán)利要求1的控釋組合物，為顆粒劑、微粒劑、片劑或膠囊劑的形式。
21.一種包衣組合物，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。
22.權(quán)利要求21的包衣組合物，進(jìn)一步含有一種親水物質(zhì)。
23.一種控釋組合物的制備方法，該方法是將藥心用一種包衣組合物進(jìn)行包覆，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物。
24.一種伴有疼痛的疾病的治療方法，該方法是在必要時(shí)給哺乳動(dòng)物服用有效量的含有權(quán)利要求17或18的控釋組合物的藥劑。
全文摘要
一種控釋組合物，該控釋組合具有一個(gè)外層包裹有包衣組合物的藥心，該包衣組合物含有一種水不溶物和一種不含堿性基團(tuán)的可溶脹聚合物，該控釋組合物能延時(shí)保持血漿中的藥物濃度幾乎恒定不變，以確保藥物在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮藥效。
文檔編號A61K9/50GK1164424SQ9710960
公開日1997年11月12日 申請日期1997年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月7日
發(fā)明者奈良英治, 秋山洋子, 仲村顯治 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社