專利名稱：緩釋制劑的制作方法
通常，緩釋藥物制劑是用水凝膠壓片技術(shù)制成。生產(chǎn)這種緩釋片藥劑時，常將活性成分與纖維素酯，如甲基纖維素、乙基纖維素或者羥丙甲基纖維素混合在一起，還可以加入或不加其它賦形劑，并將所得混合物壓制成片。當(dāng)把片劑口服給藥時，片劑中的纖維素酯與消化系統(tǒng)中的水份發(fā)生水合作用而膨脹，從而使活性成分有限地暴露于水分中。當(dāng)纖維素酯逐漸被水分溶解后，水更深地滲入凝膠基質(zhì)中，活性成分慢慢溶解并擴(kuò)散進(jìn)凝膠中，使其能夠被機(jī)體吸收。這種緩釋劑型的例子可見美國專利4,966,768公開的消炎/鎮(zhèn)痛藥依托度酸(LodineR)緩釋劑。
當(dāng)片劑的生產(chǎn)不可行時，藥廠的常規(guī)作法是制備藥物的膠囊劑型，它具有延長或持續(xù)釋放的特點(diǎn)。這種緩釋膠囊的制法是將藥物與一種或多種粘合劑混合成均勻的混合物，然后用水或溶劑，如乙醇，使其濕潤形成可擠壓的膠質(zhì)物，之后，擠壓出的直徑很小，一般為1mm的藥物/基質(zhì)的圓柱形，再切成合適的長度并用常規(guī)的制粒設(shè)備將圓柱制成球粒。干燥后，給該球粒包裹一層膜使其緩慢溶解。把用膜包裹的球粒以所需量裝入明膠膠囊就達(dá)到了所預(yù)期的治療效果?？蓪⒁圆煌俾梳尫潘幬锏那蛄；旌涎b入一個明膠膠囊中從而獲得預(yù)期的釋放速率和血藥濃度。美國專利4,138,475公開了一種緩釋藥物組合物，是由一個硬明膠膠囊組成的，其中裝有用膜包衣的球粒，該球粒是由萘心安與微晶纖維素組成的，膜層由乙基纖維素并可任選羥丙甲基纖維素和/或增塑劑組成。
文拉法星，1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇，在神經(jīng)藥理學(xué)上是一種治療抑郁癥的重要藥物。美國專利4,535,186公開了文拉法星及其酸加成鹽。目前，鹽酸文拉法星片劑的成人用藥量是75到350mg/天，一天分2到3次分別服用。在把治療量的鹽酸文拉法星片劑給藥中，藥物迅速溶解導(dǎo)致給藥不久后活性成分的血藥濃度迅速升高，幾個小時后活性化合物被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降，給藥后約12小時，血藥濃度已逐漸下降到不足以起治療作用的水平，因此需要增加藥物的用量。當(dāng)每天多次用藥時，最常見的副作用是惡心，實(shí)驗(yàn)證明，用鹽酸文拉法星進(jìn)行治療的病人，約45％出現(xiàn)惡心，約17％的病人還發(fā)生嘔吐。
本發(fā)明提供一種以鹽酸文拉法星作為活性藥物成分的緩釋(ER)膠囊制劑，它給藥一次的方式即能在24小時內(nèi)保持治療性血藥濃度。
服用本發(fā)明的文拉法星制劑可得到較平坦的血藥濃度-時間曲線，并且與每日多次給藥相比能更好地控制治療性血藥濃度范圍。換句話說，本發(fā)明提供了一種降低因每日多次服用常規(guī)的立即釋放的鹽酸文拉法星片劑而導(dǎo)致的血藥濃度出現(xiàn)尖銳峰值和極小值(波峰與波谷)的方法。事實(shí)上，給予本發(fā)明的緩釋制劑后，在約5小時到約8小時(最佳約6小時)內(nèi)鹽酸文拉法星的血漿濃度升高，然后24小時期間的殘余物開始緩慢地幾乎線性下降，但在整個24小時之間至少保持了藥物臨界治療濃度。與此相反，常規(guī)立即釋放的鹽酸文拉法星片劑在2到4小時內(nèi)出現(xiàn)血漿峰值。因此，按照本發(fā)明的用途方面，本發(fā)明提供了一種降低每日多次服用鹽酸文拉法星片劑的藥物動力學(xué)中的多次血漿峰值和谷值的方法，該方法包括在需要鹽酸文拉法星治療時，每天一次給病人服用鹽酸文拉法星緩釋制劑。
使用本發(fā)明的每天僅給藥一次的鹽酸文拉法星制劑通過調(diào)節(jié)減少了每日多次給藥引起的惡心程度和嘔吐的發(fā)生率。在鹽酸文拉法星緩釋劑的臨床試驗(yàn)中，惡心的發(fā)生率在第一周后大大下降。在2個8周和一個12周的臨床研究中，文拉法星緩釋劑顯示出了較常規(guī)鹽酸文拉法星片劑的顯著優(yōu)越性。因此，按照本發(fā)明的用法，提供了一種降低服用鹽酸文拉法星產(chǎn)生惡心的程度和嘔吐發(fā)生率的方法，該方法包括在需要用鹽酸文拉法星治療時給病人每日一次服用有效治療量的鹽酸文拉法星緩釋制劑。
1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸化物是多晶型的。根據(jù)目前的分離及特性形式來看，把I型認(rèn)為是結(jié)晶的動態(tài)產(chǎn)物，當(dāng)加熱結(jié)晶溶劑時它可轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型。I型和II型無法用熔點(diǎn)區(qū)分開，但在它們的紅外光譜和X-射線衍射照片中確實(shí)顯示出某些不同。任何一種多晶型，如I型或II型，均可用于本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的緩釋制劑由1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸化物與微晶纖維素和羥丙甲基纖維素混合而成。把所形成珠狀或球狀的含有藥物的制劑用乙基纖維素和羥丙甲基纖維素的混合物包衣來提供所需的包衣程度，一般為成品的約2％到約12％(W/W)，優(yōu)選約5％到10％(W/W)，最好是約6％到約8％(W/W)。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明的緩釋球狀制劑由約30％到40％(W/W)的鹽酸文拉法星、約50％到約70％(W/W)的微晶纖維素，NF，約0.25％到約1％(W/W)的羥丙甲基纖維素，USP，和約5％到約10％(W/W)的膜層組成。球狀制劑優(yōu)選含有約35％的鹽酸文拉法星，約55％到60％的微晶纖維素NF(AvicelRpH101)，約0.5％的羥丙甲基纖維素2208USP(K3，Dow，2％水溶液的粘度為3cps，甲氧基含量為19-24％，羥丙氧基含量為4-13％)，和約6％到8％的膜層。
膜層由80％到90％(W/W)的乙基纖維素NF和10％到20％(W/W)的羥丙甲基纖維素(2910)，USP組成。優(yōu)選乙基纖維素的乙氧基含量為44.0-51％，5％水溶液的粘度為50cps，羥丙甲基纖維素(2910)USP的2％水溶液的粘度為6cps，甲氧基含量為28-30％，羥丙氧基含量為7-12％。本文所用的乙基纖維素為Aqualon HG2834。
在不違背本發(fā)明構(gòu)思的條件下，制劑中所用的羥丙甲基纖維素2208和2910USP及乙基纖維素NF可用前面所述的專利產(chǎn)品中與它們具有相同物理化學(xué)性質(zhì)的等效物替代。
正因?yàn)槲睦ㄐ堑柠}酸化物極易溶于水，所以人們完全沒有預(yù)料到可將鹽酸文拉法星制成緩釋制劑。由于壓成的片劑的穩(wěn)定性差(可壓縮性差或易剝離)且溶解太迅速，所以利用水凝膠工藝技術(shù)制備緩釋片劑的大量試驗(yàn)都不成功。通常，水凝膠緩釋組合物制備的片劑2小時溶解40-50％，4小時溶解60-70％，8小時則溶解85-100％。
利用不同級另的微晶纖維素和羥丙甲基纖維素、不同比率的鹽酸文拉法星和填充劑、不同的粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、水和不同分子量范圍的聚乙二醇可制成大量的球狀制劑從而可找出可壓制的制粒混合物的合適配比。在擠壓過程中產(chǎn)生的熱使被擠出物過分干燥而難以轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛄?。將羥丙甲基纖維素2208加入到鹽酸文拉法星-微晶纖維素混合物中可使得球粒生產(chǎn)得以實(shí)施。
下面的實(shí)施例詳細(xì)說明了申請人對本發(fā)明的緩釋藥物制劑制備過程中所遇到問題的解決方法。實(shí)施例1 鹽酸文拉法星緩釋膠囊將44.8份(88.4％游離堿)鹽酸文拉法星、74.6份微晶纖維素NF，和0.60份羥丙甲基纖維素2208，USP，的混合物用41.0份水調(diào)均，所得膠質(zhì)團(tuán)通過擠壓、團(tuán)成球狀并干燥，得到含有藥物的未被包衣的球粒。
在二氯甲烷和無水甲醇1∶1V/V混合物中攪拌38.25份乙基纖維素，NF，HG2834和6.75份羥丙甲基纖維素2910，USP，直到形成包衣材料的溶液。
向每份未包衣的球粒的流化床中加入0.667份包衣溶液，得到緩釋的、包衣球粒，包衣程度為3％。
把該包衣球粒過篩得到顆粒直徑在0.85mm到1.76mm內(nèi)的包衣球粒，再將這些經(jīng)過篩選的包衣球粒裝入常規(guī)的硬明膠膠囊中。實(shí)施例2與實(shí)施例1相同，只是每份未包覆的球粒改用1.11份包衣溶液，最終得到的包衣程度為5％。實(shí)施例3與實(shí)施例1相同，只是改用1.33份包衣溶液，最終包衣程度為6％。實(shí)施例4與實(shí)施例1相同，只是改用1.55份包衣溶液，最終包衣程度為7％。
包衣程度的可接受性可通過分析裝囊前的包衣球粒的溶解速率來決定。溶解過程按照美國藥典注解1(basket)的方法，在37℃蒸餾水中以100rpm進(jìn)行。表1中所給出的溶解速率的一致提供了本發(fā)明緩釋膠囊中的藥物組分在24小時內(nèi)的治療性血藥濃度。當(dāng)某批量包衣球粒釋放藥物太慢而不能達(dá)到預(yù)期的溶解速率時，可向其中加入部分未包衣的球粒或包衣程度低的球粒，充分混合，從而達(dá)到血藥濃度迅速升高的填充劑量。而當(dāng)某批包衣球粒的釋藥速度太快時，也可添加包衣材料以得到預(yù)期的溶解速率。
表1可接受的包衣球粒的溶解速率時間(小時)鹽酸文拉法星釋放的平均百分比2 ＜304 30-558 55-8012 65-9024 ＞80以能達(dá)到預(yù)期單位劑量濃度所需的量，將具有表1中所列溶解速率的含鹽酸文拉法星的包衣球粒裝入硬明膠膠囊中。目前所使用的標(biāo)準(zhǔn)單位劑量立即釋放(IR)的片劑所提供的鹽酸文拉法星的量為25mg、37.5mg、50mg、75mg和100mg文拉法星。填充的本發(fā)明的膠囊能夠提供與目前所用片劑所提供的等量的鹽酸文拉法星，并且也能達(dá)到約150mg的量。
按照美國藥典(USP)注解1中所述的方法，在0.9L水中以100rpm測定鹽酸文拉法星緩釋膠囊的溶解。在特定時間取過濾后的溶解基質(zhì)樣品在抗溶液基質(zhì)的240到450nm間測定澄清溶液的吸收系數(shù)。基線A從450nm，經(jīng)400nm一直描繪到240nm。根據(jù)該基線測定到了最大吸收波長(約274nm)處的吸收系數(shù)。向六個硬明膠膠囊中裝入理論治療量的鹽酸文拉法星球粒并測定其溶解。標(biāo)準(zhǔn)樣品由鹽酸文拉法星標(biāo)準(zhǔn)溶液以及明膠膠囊校正溶液組成。文拉法星釋放的百分比按照下述公式得到
其中As為樣品的吸收系數(shù)，Wr為對照標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量，mg；S為標(biāo)準(zhǔn)對照品的濃度，小數(shù)；V1是用來溶解藥物的溶劑的體積，mL；0.884是游離堿百分?jǐn)?shù)；Ar是標(biāo)準(zhǔn)品的吸收系數(shù)，V2是標(biāo)準(zhǔn)對照液的體積，mL；C是以mg限定的球粒量。
表2為文拉法星的血藥濃度與時間的比值，一組人每12小時服用一片75mg的常規(guī)快速釋放(IR)片劑，一組人每24小時同時服用二片75mg的緩釋(ER)膠囊，還有一組人每24小時服用一片150mg的緩釋(ER)膠囊，被測者為男性。由于被測者已按照實(shí)驗(yàn)時原始記錄的劑量服用了鹽酸文拉法星，所以當(dāng)血藥濃度為0時，給藥劑量不為0。
表2文拉法星血藥濃度(ng/mL)隨時間的變化及常規(guī)片劑(非緩釋的)與緩釋膠囊的對比時間(小時)75mg 2×75mg(ER)膠囊 1×150mg(IR)片劑(ER)膠囊(g 12h) (g 24hr) (g 24h)062.355.0 55.80.5 76.31135.6 53.3 53.22212.1 69.8 70.94162.0 138.6133.36114.6 149.0143.5886.7129.3129.510 118.4114.412 51.9105.1105.812.5 74.713 127.514 161.3 90.5 91.316 134.6 78.2 78.518 106.220 83.662.7 63.324 57.656.0 57.3
表2顯示了服用兩片75mg/粒的鹽酸文拉法星緩釋膠囊與服用一片150mg/粒的鹽酸文拉法星緩釋膠囊所達(dá)到的血藥濃度非常接近。該數(shù)據(jù)也表明服用兩種緩釋劑型和間隔12小時服用一片立即釋放的75mg的鹽酸文拉法星片劑的病人在24小時后的血藥濃度也非常接近。
進(jìn)一步說，緩釋制劑沒有提高每隔12小時給藥的迅速釋放的常規(guī)片劑所達(dá)到的文拉法星的血漿峰值。當(dāng)對目前正用鹽酸文拉法星(IR)片劑進(jìn)行治療的病人服用特定劑量的緩釋劑后，在約6小時，正負(fù)2小時的時間達(dá)到文拉法星血濃峰值，一般低于150ng/ml。而繼續(xù)服用(IR)片劑的病人則在2小時達(dá)到文拉法星血濃峰值，一般高于200ng/ml，并從此之后迅速下降。
表3是初始血藥濃度為0的男性患者的文拉法星血漿濃度。結(jié)果再次表明，在把表中所示量的鹽酸文拉法星緩釋膠囊給藥后約6小時達(dá)到文拉法星血漿濃度峰值。而僅服用1粒50mg迅速釋放的片劑的患者約4小時就達(dá)到了血濃峰值。為了更好地進(jìn)行對比，可以將服用常規(guī)片劑的患者的文拉法星血漿濃度乘以系數(shù)3來近似表示服用1粒150mg常規(guī)片劑達(dá)到的血藥濃度。
表3初始血濃為0的男性的文拉法星血漿濃度時間(小時)1×50mg2×75mg1×150mgIR片劑 ER膠囊 ER膠囊0 0 0 01 27.87 1.301.5 44.12 6.02.22 54.83 20.6 12.84 66.38 77.08 1.06 49.36 96.5 94.48 30.06 93.3 86.91021.84 73.2 72.81215.91 61.3 61.41413.73 52.9 51.91610.67 47.5 41.1205.52 35.2 34.0243.56 29.3 28.5282.53 23.4 22.9361.44 11.9 13.5480.66 5.85.2
按照下列步驟測定文拉法星的血藥濃度。將從被測者身上采集的血樣放入肝素化的真空血液試管中并將試管慢慢倒轉(zhuǎn)幾次，再盡快將試管以2500rpm的速度離心15分鐘。用滴管將血漿吸取到塑料試管中并在-20℃下保存直到分析測定完成。
向塑料試管中的每份1ml血樣中加入150μL常用內(nèi)標(biāo)液(150μg/ml)。再向每個試管中加入飽和四硼酸鈉溶液(0.2ml)并進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。再向每個試管中加入5mL乙醚，然后蓋上蓋并高速振蕩10分鐘，再以3000rpm的速度離心5分鐘。將水層用干冰冷凍，有機(jī)層轉(zhuǎn)移到清潔的螺旋帽試管中。再向每個試管中加入0.3mL的0.01N HCl溶液并高速振蕩10分鐘。將水層冷凍，有機(jī)層丟棄。再加入50μL流動相(23∶77乙腈∶0.1M單堿式磷酸銨緩沖液，pH4.4)，旋轉(zhuǎn)，將50μL樣品注入到一個Supelco Supelcoil LC-8-DB，5cm×4.6mm，5μ柱中，用帶有Waters Lambda Max481檢測器或其他等效檢測器的高效液相色譜儀在229nm處進(jìn)行測定。用不同濃度的鹽酸文拉法星溶液作為標(biāo)準(zhǔn)品。
因此，本發(fā)明的包衣球粒組合物使得鹽酸文拉法星的緩釋劑型達(dá)到了預(yù)期的溶解速率，而這是水凝膠片劑生產(chǎn)技術(shù)所無法做到的。
權(quán)利要求
1.一種用膠囊包裹的鹽酸文拉法星的緩釋制劑，它包括一個硬明膠膠囊，該膠囊中裝有有效治療量的球粒，該球粒由鹽酸文拉法星、微晶纖維素和羥丙甲基纖維素組成，并用乙基纖維素和羥丙甲基纖維素包衣。
2.按照權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中的球粒由約37.3％(重量)的鹽酸文拉法星、約0.5％(重量)的羥丙甲基纖維素2208和約62.17％(重量)的微晶纖維素組成。
3.按照權(quán)利要求1的制劑，其中的包衣膜由乙基纖維素(總重的4.81％)和羥丙甲基纖維素(占總重的0.85％)組成。
4.按照權(quán)利要求1的制劑，其中的包衣膜由乙基纖維素(總重的4.04％)和羥丙甲基纖維素(總重的0.714％)組成。
5.按照權(quán)利要求1的制劑，其中的包衣膜由乙基纖維素(總重的2.48％)和羥丙甲基纖維素(總重的0.437％)組成。
6.一種用膜包衣的組合物，它是由乙氧基含量為44.0-51.0％的乙基纖維素(占總重的15％)和帶有一個含量為28.0-30.0％的甲氧基及一個含量為7.0-12.0％的羥丙氧基的羥丙甲基纖維素(占總重的85％)組成。
7.一種每天給藥一次的鹽酸文拉法星緩釋制劑，其中的球粒由37.3％的文拉法星、62.17％的微晶纖維素和0.5％的羥丙甲基纖維素2208組成，并用一定量的由15％的乙基纖維素HG2834和85％的羥丙甲基纖維素2910組成的混合物包衣，足以使被包衣的球粒在24小時期間內(nèi)以預(yù)期的釋放速率溶解。
8.按照權(quán)利要求7的鹽酸文拉法星緩釋制劑，它能提供高達(dá)為150ng/ml的血清峰值，和可持續(xù)24小時的有效治療血藥濃度。
9.一種使文拉法星在24小時內(nèi)保持治療血藥濃度并減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的方法，該方法包括需要時給病人口服鹽酸文拉法星為活性成分的包衣緩釋制劑，該制劑在約4小時到約8小時內(nèi)能夠提供一個文拉法星的血漿峰值。
10.一種在每天多次給藥的代謝中降低病人血藥濃度的極小值和峰值的方法，該方法包括在需要時給病人口服鹽酸文拉法星為活性成分的包衣緩釋制劑，該制劑在約4小時到約8小時內(nèi)能夠提供一個文拉法星的血漿峰值。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可24小時持續(xù)釋放的制劑及抗抑郁藥—鹽酸文拉法星的單位劑型，與每天必須服用2次或更多次的常規(guī)片劑組合物相比，它能更好地控制血藥濃度并降低惡心、嘔吐的發(fā)生率。
文檔編號A61K9/72GK1164389SQ9710959
公開日1997年11月12日 申請日期1997年3月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月25日
發(fā)明者D·M·舍曼 申請人:美國家用產(chǎn)品公司