專利名稱：類固醇從糖衣中的控制釋放的制作方法
在過去三十年中，已在藥物從藥片中的釋放速率控制方法的鑒定方面作了很大努力。現(xiàn)已將賦形劑加入片劑核心中，以控制藥物的溶解，從而控制藥物的吸收。片劑和球狀體已用聚合物包衣以提供藥物的緩慢散布-藥物的控制釋放或位點(diǎn)特異性釋放。
現(xiàn)也已制備了含有不是以混合物形式就是分離的片劑層或球狀體的多種藥物的片劑和包衣的球狀體制劑形式。提供藥物以執(zhí)行多種功能或提供藥物協(xié)作。這樣的片劑在傳統(tǒng)治療使用一種以上的、具有不同效能但相容的藥物的情況下尤其有用，例如，利尿藥劑經(jīng)常與抗高血壓藥劑一起給藥，而促孕藥劑與雌激素一起給藥。
按照本發(fā)明提供的藥片含有內(nèi)部壓制核心和外部糖衣，其中該壓制核心可選地含有無藥理學(xué)活性的藥劑或一種或多種非類固醇的、有藥理學(xué)活性的、傳統(tǒng)上與激素類固醇一起給藥的藥劑，其改進(jìn)之處包括在所述糖衣中加入激素類固醇和激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。壓制的片劑核心可以不含任何藥劑，或可以含有除類固醇之外的、可與類固醇和任何糖衣中的其它治療藥劑配伍的藥劑。因此，本發(fā)明的糖衣片劑可以含有一種或多種有藥理學(xué)活性的藥劑，其中對(duì)先有的糖衣片劑的改進(jìn)之處包括在該糖衣中與激素類固醇一起加入激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。糖衣片劑可以進(jìn)行有色包衣并與常規(guī)包衣片劑一樣磨光。
由于在壓制片劑核心分解以及核心中存在的任何藥物溶解之前，糖衣和含于其中的激素類固醇就溶解了，因此片劑核心的內(nèi)容物與糖衣無關(guān)。用于核心片劑配方中的賦形劑成分可以包括藥學(xué)上可接受的水溶性物質(zhì)和/或不溶性物質(zhì)如乳糖、磷酸鈣、淀粉、碳酸鈣、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)羧酸纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、煅制二氧化硅、滑石等。
含有激素類固醇的糖衣也含有激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素，在某些情況下，也含有聚乙烯吡咯烷酮以有助于糖衣的應(yīng)用。
片劑核心通過將混合物進(jìn)行壓制來生產(chǎn)，混合物最好已顆?；?，含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及需要時(shí)可含有與在糖衣中同激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素一起加入的與類固醇相容的治療藥物。片劑核心可含有設(shè)計(jì)的未增塑或增塑密封衣，以對(duì)任何含于該核心的藥物的藥物釋放特性進(jìn)行修正，或保護(hù)藥物以防潮和/或防氧化。無藥物核心是那些傳統(tǒng)上在藥理學(xué)研究中用作安慰劑的核心。
本發(fā)明提供改進(jìn)的壓制片劑，其中除傳統(tǒng)可選的不含藥物或含有一種或多種與外部糖衣中的類固醇藥學(xué)可配伍的藥物外，糖衣還含有的激素類固醇的量為大約糖衣重量的0.1-20％、微晶纖維素的量為大約糖衣重量的0.1-3％、聚乙烯吡咯烷酮的量為大約糖衣重量的0-5％以及糖。以單位劑量計(jì)算，片劑裝料糖衣層載負(fù)大約0.01-50毫克、優(yōu)選大約0.015-40毫克、最優(yōu)選大約0.02-30毫克總激素類固醇。需要時(shí)，在類固醇裝料糖衣層之前，在密封衣上應(yīng)用惰性填料糖內(nèi)涂層。該含有惰性填料的亞層糖衣可用含有大約7.5-15％微晶纖維素的蔗糖制造。外部糖衣可含有諸如二氧化鈦或傳統(tǒng)片劑技術(shù)中的初級(jí)、次級(jí)或灰色色調(diào)的染料。需要時(shí)，也可在外部糖衣層外用染料作為分離衣層。最后使用磨光以進(jìn)一步完成片劑。
在本說明涉及的糖衣生產(chǎn)中使用的糖是糖產(chǎn)物，如來自甜菜或甘蔗、或淀粉、糖類或多糖轉(zhuǎn)化源的蔗糖，被認(rèn)為適用于片劑糖衣。目前推薦的糖是蔗糖。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，激素類固醇從糖衣中的釋放可通過將微晶纖維素的量限制在大約糖衣重量的0.1-3％而加以控制。該少量微晶纖維素在糖衣中的使用與該賦形劑作為壓制助劑或協(xié)助片劑核心分解的應(yīng)用不同。在后一種情況下，微晶纖維素的濃度可以高達(dá)15-30％(重量)。
適用于加入本發(fā)明糖衣配方的激素類固醇實(shí)例包括，例如，一種或多種下列類固醇6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮、乙基羥基二降孕甾烯炔酮、乙基羥基二降孕二烯炔酮、二甲去氫孕酮、雌二醇、雌三醇、炔雌醇、炔雌醇甲醚、雌甾酮、雙烯雌酚、己雌酚、己烯雌酚、孕甾酮、去氧孕烯、諾孕酯、羥基孕甾酮、炔諾酮、醋炔諾酮、甲基炔諾酮、甲地孕酮、甲基睪丸酮、乙基雌烯醇、1-脫氫-17α-甲基睪丸甾酮、內(nèi)酯氫龍、trimegestone、dionogest等。另外，可能有或沒有典型類固醇功能的組織選擇性孕甾酮和/或孕甾酮拮抗物也可加入該技術(shù)的配方中。這些包括，但不限于RU-486、onapristone、ZK-137316、ORG-31730和HRP-2000。需要時(shí)，雌激素類固醇和孕激素類固醇可加入糖衣中使用。
為了描述在微晶纖維素缺乏和存在下類固醇體外溶解速率的控制，介紹以下實(shí)施例，但不受其限制實(shí)施例1使用非穿孔或穿孔的包衣盤，將含有以下固體的糖衣施用于片劑核心上蔗糖，NF 87％聚乙烯吡咯烷酮3％6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮， USP10％類固醇的溶解速率按照USP XX，p.959(1980)中的<711>，在以下條件進(jìn)行六次重復(fù)試驗(yàn)來確定用設(shè)備2，在水中37℃，以50rpm溶于0.54％十二烷基硫酸鈉中進(jìn)行操作(方法A)。CV代表這些試驗(yàn)之間的不同系數(shù)，用百分比表示。
時(shí)間(分鐘)釋放的類固醇百分?jǐn)?shù)(CV％)5 93(5.2)10 94(5.3)30 95(5.3)60 95(5.4)12095(5.4)實(shí)施例2將用上述相同的糖衣以相同方式包衣的片劑，于37℃用UPS設(shè)備1，以100rpm在0.1N HCl中溶于0.13％十二烷基硫酸鈉中，進(jìn)行六次試驗(yàn)(方法B)。其結(jié)果如下時(shí)間(分鐘)釋放的類固醇百分?jǐn)?shù)(CV％)5 83(6.0)10 85(5.8)30 85(6.2)60 85(6.1)120 85(6.2)實(shí)施例3用同樣糖成分以同樣方式包衣的另外的片劑如下進(jìn)行徑流溶解試驗(yàn)用SOTAX Dissotest Apparatus，在0.1N HCl中于37℃、以5.7mL/分鐘的徑流速率溶于0.12％十二烷基硫酸鈉中(方法C)。三次分離試驗(yàn)的結(jié)果如下時(shí)間(分鐘)釋放的類固醇百分?jǐn)?shù)(CV％)30 90.9(2.9)60 94.2(3.0)90 95.3(2.9)12096.0(3.0)21097.4(3.0)30098.9(3.6)
這些體外研究清楚表明，在這里用作典型激素類固醇的6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮從糖衣中以極快的速率釋放。
實(shí)施例4為了進(jìn)行比較以及描述本發(fā)明糖衣的一些出人意料的性質(zhì)，在片劑核心之上使用含有以下固體的糖衣蔗糖，NF 86.5％微晶纖維素 0.5％PVP 3.0％6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮，USP10.0％使用微晶纖維素-含有糖衣的片劑和以下方法A，從三次試驗(yàn)中獲得以下體外溶解數(shù)據(jù)時(shí)間(分鐘)釋放的類固醇百分?jǐn)?shù)(CV％)5 19.5(49.5)10 29.9(32.8)30 50.0(23.0)60 61.6(19.5)12074.2(19.2)實(shí)施例5用額外的含有微晶纖維素的以上述同樣的方式制備的糖衣片劑，按照方法B，六次試驗(yàn)獲得以下數(shù)據(jù)時(shí)間(分鐘)釋放的類固醇百分?jǐn)?shù)(CV％)5 2.3(34.4)108.2(27.0)3017.9(16.1)6026.5(13.6)120 32.7(16.6)
實(shí)施例6用糖衣中含有微晶纖維素的片劑，按照下列方法C，由三次試驗(yàn)獲得以下數(shù)據(jù)時(shí)間(分鐘)釋放的類固醇百分?jǐn)?shù)(CV％)30 2.8(34.4)60 4.1(24.8)90 5.1(22.3)1206.4(22.3)21011.0(19.4)30014.3(11.0)從這些數(shù)據(jù)可明顯看出，糖衣中少量的微晶纖維素(在此為糖衣固體重量的0.5％)顯著地降低了激素類固醇的釋放速率。
實(shí)施例7制備的糖衣片劑含有0.0％、0.5％或2％微晶纖維素與3.0％聚乙烯吡咯烷酮、10.0％6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮和蔗糖。用這些片劑在禁食條件下喂四只警犬，在0、0.5、1、1.5、2、3、5、8、12、16和24小時(shí)測(cè)定血清類固醇的含量。將其結(jié)果繪圖，計(jì)算24小時(shí)周期曲線下的面積，并測(cè)定最大血清濃度發(fā)生的時(shí)間，其結(jié)果如下微晶纖 AUC(0-24Hrs) Cmax維素％ ngxhr/mL tmax(Hr) (ng/mL)0.0345 0.637.80.5294 1.036.92.0294 1.124.6
從這些體內(nèi)警犬?dāng)?shù)據(jù)可明顯看出，當(dāng)糖衣中微晶纖維素從0.0％增至0.5-2.0％時(shí)，激素類固醇生物獲得性發(fā)生顯著變化。因此，加入糖衣中的激素類固醇的釋放速率可通過將非常少量的微晶纖維素加入糖衣來控制。
實(shí)施例8制備的糖衣片劑的糖衣含有0.25％、0.5％或0.8％微晶纖維素和0.5％聚乙烯吡咯烷酮、5.0％6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮和蔗糖。對(duì)這些片劑進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)，即用USP Disintergation Apparatus(USP XX，<201>，p958)(1980)，用0.54％十二烷基硫酸鈉溶解介質(zhì)于37℃進(jìn)行，獲得以下試驗(yàn)數(shù)據(jù)溶解的6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮百分?jǐn)?shù)(CV％)0.25％ 0.5％0.8％時(shí)間(分鐘)微晶纖維素微晶纖維素 微晶纖維素15 97.8(5.2)72.6(9.5)32.4(15.2)30 98.8(5.3)89.9(6.3)62.8(8.2)45 99.3(5.2)95.2(5.6)76.6(6.9)60 99.1(5.2)98.3(5.7)84.8(6.6)90 99.9(5.3)100.9(6.0) 94.4(6.9)120100.3(5.6) 102.4(5.3) 98.0(7.1)這些制劑形式也在人類生物獲得性研究中進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些制劑形式按交互設(shè)計(jì)給12個(gè)健康女性研究對(duì)象用藥。在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4.5、6、8、和12小時(shí)收集血樣，分析血清6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮，獲得以下數(shù)據(jù)微晶纖維素AUC(0-12h) tmax(hr) Cmax(ng/mL)0.25％ 26.0±14.3*2.9±1.3 4.24±3.00.5％ 25.8±10.5 3.2±1.2 3.88±1.870.8％ 13.2±4.0 3.9±1.6 1.99±0.73*平均值±1標(biāo)準(zhǔn)差從體外溶解數(shù)據(jù)和體外人類生物獲得性數(shù)據(jù)可清楚看出，激素類固醇的藥物釋放特性和生物獲得性可通過糖衣中微晶纖維素的濃度來控制。
實(shí)施例9將含有5mg二甲去氫孕酮與0.4％微晶纖維素和0.5％聚乙烯吡咯烷酮的蔗糖基質(zhì)用于密封的糖衣片劑核心。將該制劑形式的體外溶解分布圖與含有5mg二甲去氫孕酮用USP XX，p.959(1980)的<711>中描述的、使用設(shè)備2用900mL0.54％十二烷基硫酸鈉，以50r.p.m.進(jìn)行操作的溶解試驗(yàn)的分布圖進(jìn)行比較。獲得以下數(shù)據(jù)釋放的二甲去氫孕酮平均百分比(CV％)常規(guī)的糖衣中含有快速分解 二甲去氫孕酮時(shí)間(分鐘)的片劑 的糖衣片劑15 95(2.0) 6(11.2)30 95(2.9) 11(6.9)45 97(1.6) 15(6.4)60 97(1.9) 18(6.6)120 98(1.9) 25(6.2)當(dāng)將激素加入含有0.4％微晶纖維素的糖衣中時(shí)，清楚地證明了二甲去氫孕酮溶解降低的戲劇性效果。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是壓制片劑，其中片劑核心含有一個(gè)單位劑量的雌激素化合物或其混合物，其量為大約0.1-5.0毫克，或較優(yōu)選大約0.3-2.5毫克，以及標(biāo)準(zhǔn)賦形劑壓制助劑和填料。片劑核心中發(fā)現(xiàn)的結(jié)合雌激素最好包括自然發(fā)生的結(jié)合雌激素如大家知道的Premarin。在壓制片劑的糖衣外用一含有大約1-50毫克、最好為大約1.5-30毫克6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮的附加糖衣、顏料外衣以及最后是磨光外衣。在其它應(yīng)用中，優(yōu)選將非藥物核心與含有諸如trimegestone之類的類固醇糖衣、更優(yōu)選含有諸如trimegestone之類和結(jié)合雌激素的類固醇混合物糖衣一起應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.藥片，它含有內(nèi)部壓縮核心和外部糖衣，其中所述壓縮核心可選地包括無藥理學(xué)活性的藥劑，或一種或多種傳統(tǒng)上與激素類固醇一起給藥的非類固醇的、有藥理學(xué)活性的藥物，其改進(jìn)之處包括在所述糖衣中加入激素類固醇和激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。
2.藥片，它含有非藥物壓縮核心和糖衣，其改進(jìn)之處包括在所述糖衣中加入激素類固醇和激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。
3.權(quán)利要求1的藥片，其中，存在于所述糖衣中的所述糖是蔗糖。
4.權(quán)利要求1的藥片，其中，存在于所述糖衣組成中的所述激素類固醇是6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮、乙基羥基二降孕甾烯炔酮、乙基羥基二降孕二烯炔酮、二甲去氫孕酮、雌二醇、雌三醇、炔雌醇、炔雌醇甲醚、雌甾酮、雙烯雌酚、己雌酚、己烯雌酚、孕甾酮、去氧孕烯、諾孕酯、羥基孕甾酮、炔諾酮、醋炔諾酮、甲基炔諾酮、甲地孕酮、甲基睪丸酮、乙基雌烯醇、1-脫氫-17α-甲基睪丸甾酮、內(nèi)酯氫龍、trimegestone或dionogest。
5.權(quán)利要求1的藥片，其中，存在于所述糖衣中的所述激素類固醇是RU-486、onapristone、ZK-137316、ORG-31730或HRP-2000。
6.權(quán)利要求1的藥片，其中，所述糖衣含有蔗糖、大約0.1％至大約3％(重量)微晶纖維素、0至大約5％(重量)聚乙烯吡咯烷酮和大約0.1％至大約20％(重量)激素類固醇。
7.權(quán)利要求1的藥片，其中，所述糖衣含有雌激素類固醇和孕激素類固醇。
全文摘要
壓縮藥物片劑含有片劑核心和糖衣，該糖衣含有一個(gè)劑量的激素類固醇和激素類固醇釋放速率控制量的微晶纖維素。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1163103SQ9710123
公開日1997年10月29日 申請(qǐng)日期1997年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月24日
發(fā)明者R·J·巴孔 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司