專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服控釋藥物制劑。
口服控釋藥物制劑是已知的。其目的是改變藥物釋放速率，例如向患者胃腸道恒速釋放藥物，或向患者胃腸道延遲釋放藥物(見“緩釋與控釋藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)”，3-6頁，JR R0binson編，MarcelDekker公司出版)。
美國專利4765989公開了轉(zhuǎn)運尤其是硝苯吡啶或多沙唑嗪的滲透轉(zhuǎn)運裝置。它帶有包封藥物組合物的穿孔半透膜，組合物包括滲透聚合物和含第二種滲透聚合物的推動組合物，該先有技術(shù)裝置的效能是令人滿意的，但其缺點是其極為復(fù)雜，引起生產(chǎn)費用高昂。
UK專利申請2123291公開了舒洛地爾的持續(xù)釋放制劑，其為兩部分片劑，第一部分為即時釋放部分，第二部分為緩慢釋放部分，它必須含表面活性劑來促使生物糜爛。
US專利5393765公開了提供零級控釋曲線的可糜爛藥物組合物，其包括低粘度羥丙甲基纖維素。
本發(fā)明提供了口服給藥控釋藥物制劑，其主要由活性藥物化合物、低分子量聚環(huán)氧乙烷、羥丙甲基纖維素、壓片賦形劑和選擇性的一種或多種腸溶聚合物組成。
首先，“口服給藥”指向口中給藥，隨后吞咽。然而，本發(fā)明制劑也可經(jīng)頰給藥(即放在上唇后面并讓其溶解)，該術(shù)語包括這類制劑。
“主要由……組成”意指制劑的至少95％(按重量計)由所列組分組成。優(yōu)選至少99％(按重量計)的未包衣制劑及包衣制劑的核心由所列成分組成。
數(shù)均分子量低于100000的聚環(huán)氧乙烷有時稱為“聚乙二醇”。然而，為簡明起見，術(shù)語“低分子量聚環(huán)氧乙烷”用于指數(shù)均分子量在關(guān)注范圍內(nèi)，即15,000-750,000的聚合環(huán)氧乙烷。
制備本發(fā)明制劑的片劑賦形劑可以是常用的片劑賦形劑，例如磷酸氫鈣、乳糖、硬脂酸鎂。
有三類特別適于本發(fā)明制劑給藥的藥物化合物。第一類為弱堿性化合物，這類實例包括潘生丁、那可汀、罌粟堿、多沙唑嗪、sildenatil和哌唑嗪。多沙唑嗪及其可藥用鹽是尤其有利的。
第二類為在水性介質(zhì)中具有高溶解度的化合物。這類化合物的實例包括沙丁胺醇、美托洛爾、萘心安、氨茶堿、異山梨醇單和二硝酸酯、三硝酸甘油酯、維拉帕米、卡托普利、地爾硫卓、嗎啡、氯苯那敏、異丙嗪、eletriptan、darifenacin和氟康唑。
第三類為水性介質(zhì)中低溶解度化合物。這類化合物的實例包括硝苯吡啶、黃霉素、卡馬西平、非洛地平、尼莫地平和甲地孕酮。
術(shù)語“在水性介質(zhì)中高溶解度”和“在水性介質(zhì)中低溶解度”將被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。然而，前者可定義為在水中溶解度＞1mg/ml，后者可定義為在水中溶解度＜1mg/ml。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很明顯某些化合物可歸入上述不只一類當(dāng)中，例如某些化合物可以是弱堿性的且在水性介質(zhì)中具有高溶解度。
本發(fā)明制劑的優(yōu)點是在胃腸道體外模型中它們恒速釋放弱堿性和/或在水性介質(zhì)中具有高溶解度的藥物，因此預(yù)料它們將在患者的胃腸道恒速釋放藥物。當(dāng)所給藥物在水性介質(zhì)中具有低溶解度時，本發(fā)明制劑優(yōu)點是延遲或脈沖釋放藥物。然而，制劑非常簡單，因此可以相對低的花費生產(chǎn)。
優(yōu)選羥丙甲基纖維素數(shù)均分子量在80,000-250,000范圍內(nèi)。優(yōu)選羥丙甲基纖維素的甲基取代度在19-30％范圍內(nèi)。優(yōu)選羥丙甲基纖維素羥基取代度在4-12％范圍內(nèi)。許多羥丙甲基纖維素聚合物可以Methocel商標(biāo)名購得，其中某些適用于本發(fā)明制劑的在下表中給出
MethocelK4M具有特別有利的特征。
優(yōu)選低分子量聚環(huán)氧乙烷數(shù)均分子量在20,000-500,000范圍內(nèi)，更優(yōu)選在100,000-300,000范圍內(nèi)。數(shù)均分子量在100,000以上的聚環(huán)氧乙烷為粉末，它比較低熔點的低分子量聚環(huán)氧乙烷容易處理。例如，數(shù)均分子量為6000的聚環(huán)氧乙烷熔點為60-63℃。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見聚環(huán)氧乙烷可由不同鏈長分子組成，但平均鏈長決定所述范圍的分子量。這同樣適用于羥丙甲基纖維素。
本發(fā)明制劑可含有與制劑其它成分混合的腸溶聚合物。另外，本發(fā)明制劑優(yōu)選用腸溶聚合物包衣?？商峒暗哪c溶聚合物為鄰苯二甲酸衍生物(包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸鹽和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽)、聚丙烯酸衍生物(包括甲基丙烯酸共聚物)，及乙烯基乙酸酯和丁烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是尤其有利的。
優(yōu)選制劑含至多50％(按重量計)活性藥物化合物，例如1-20％。
優(yōu)選本發(fā)明制劑含5-30％(按重量計)低分子量聚環(huán)氧乙烷，例如8-10％。
優(yōu)選本發(fā)明制劑含10-60％(按重量計)羥丙甲基纖維素，例如25-35％。
含有與制劑的其它成分混合的腸溶聚合物的制劑優(yōu)選含10-40％(按重量計)混合的腸溶聚合物，例如25-35％。
本發(fā)明制劑中，優(yōu)選低分子量聚環(huán)氧乙烷與羥丙甲基纖維素的質(zhì)量比在2∶1-1∶5范圍內(nèi)。
在含混合腸溶聚合物的本發(fā)明制劑中，優(yōu)選(低分量聚環(huán)氧乙烷+羥丙甲基纖維素)與混合的腸溶聚合物的質(zhì)量比在1∶2-6∶1范圍內(nèi)，更優(yōu)選1∶2-2∶1。優(yōu)選腸溶衣(如果存在)占制劑重的2-15％，更優(yōu)選占制劑重的5-10％。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明提供了低分子量聚環(huán)氧乙烷在含羥丙甲基纖維素基質(zhì)的口服控釋藥物制劑中的用途，使用聚環(huán)氧乙烷可以使得在制劑給予患者之后預(yù)定期后促進基質(zhì)的糜爛。典型地說，預(yù)定期6小時。按這種方式，盡管胃腸道內(nèi)的條件變化，在患者胃腸道內(nèi)可實現(xiàn)恒速釋放藥物。
通過改變制劑中聚環(huán)氧乙烷的比例，在將制劑給予患者后可促進基質(zhì)糜爛，因而提高藥物釋放。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了生產(chǎn)權(quán)利要求1所定義的藥物制劑的方法，其包括混合活性藥物化合物、低分子量聚環(huán)氧乙烷、羥丙甲基纖維素、壓片賦形劑和選擇性的一種或多種腸溶聚合物，隨后壓成片劑。
可用胃腸道模型如美國藥典22，1578頁，方法1(轉(zhuǎn)籃法(baskets))的設(shè)備1測量本發(fā)明制劑的藥物釋放性能。
參考附圖用下面實施例說明本發(fā)明，其中

圖1表示用簡單的溶出試驗，與對照(按實施例6制備)相比從本發(fā)明制劑(按實施例1(a)和1(b)制備)釋放出來的藥物化合物百分此～時間2表示先用酸再用中性溶解介質(zhì)的溶出試驗，從本發(fā)明制劑(按實施例2(a)制備)釋放出來的藥物化合物百分比～時間圖。
實施例1多沙唑嗪甲磺酸鹽的持續(xù)釋放制劑
(a)<
a.按82.5％的理論活性計，相當(dāng)于3mg多沙唑嗪b.為PolyoxWSR N10c.為PolyoxWSR N80d.為MethocelK4Me.無水的f.為快流速乳糖(lactose fast flo)在Turbula混合器內(nèi)將除了硬脂酸鎂之外的所有成分混合在一起。然后用30目(500μm孔徑)篩篩分混合物，再混合10分鐘。通過30目(500μm孔徑)篩篩分硬脂酸鎂，將其加到混合物中，再混合5分鐘。然后在壓片機上用8mm普通圓凸面磨具壓制混合物，制備所需數(shù)量的200mg質(zhì)量的片劑。
(b)
a.按82.5％的理論活性計，相當(dāng)于4mg多沙唑嗪b.為PolyoxWSR N10c.為PolyoxWSR N80d.為MethocelK4Me.無水的f.為快流速乳糖按(a)方法制備200mg的片劑。
(c)
a.按82.5％的理論活性計，相當(dāng)于4mg多沙唑嗪b.為PolyoxWSR N10c.為PolyoxWSR N80d.為MethocelK4Me.無水的f.為快流速乳糖按方法(a)制備200mg的片劑。
實施例2含腸溶聚合物的多沙唑嗪甲磺酸鹽的緩釋制劑
(a)
a.按82.5％的理論活性計，相當(dāng)于3mg多沙唑嗪b.為PolyoxWSR N10c.為PolyoxWSR N80d.為MethocelK4Me.為EudragitL 100 55f.無水的g.為快流速乳糖按實施例1(a)方法制備200mg的片劑。
(b)
a.按82.5％的理論活性計，相當(dāng)于4mg多沙唑嗪b.為PolyoxWSR N10c.為PolyoxWSR N80d.為MethocelK4Me.為EudragitL 100 55f.無水的g.為快流乳糖按實施例1(a)方法制備200mg的片劑。
實施例3含腸溶衣的多沙唑嗪甲磺酸鹽的緩釋制劑
(a)
a為EudragitL 100-55b處理過程中損失，并在終產(chǎn)品中不出現(xiàn)。
將除片劑外的所有成分混合在一起，直到甲基丙烯酸共聚物分散。然后用常規(guī)方法向片劑噴涂混合物，得到所需重量的包衣。(b)
a為EudragitL 100-55b處理過程中損失，并在終產(chǎn)品中不出現(xiàn)用(a)方法包衣片劑。(c)
a為EudragitL 100b為EudragitS 100c為氨水溶液，比重0.91(25％ NH3)。該溶液水份在處理過程中損失。d在處理過程中損失并不出現(xiàn)在終產(chǎn)品中。用(a)方法包衣片劑。
實施例4
a按84.0％的理論活性計，相當(dāng)于30mg darifenacin，b為PolyoxWSR N 10c為PolyoxWSR N 80d為MethoselK4Me為無水的按實施例1(a)方法制備200mg的片劑。
實施例5氟康唑的緩釋劑(適于口服給藥)(a)
a為PolyoxWSR N 10b為PolyoxWSr N 80c為MethocelK4Md為快流速乳糖用實施例1(a)方法制備100mg的片劑(b)<
>a為PolyoxWSR N 10b為MethocelK4Mc為無水的用實施例1(a)方法制備100mg片劑。
實施例6(對比)不含聚環(huán)氧乙烷的多沙唑嗪甲磺酸鹽的緩釋制劑<
a按82.5％的理論活性計，相當(dāng)于3mg多沙唑嗪。b為MethocelK4Mc為無水的d為快流速乳糖按實施例1(a)方法制備200mg片劑。
實施例7溶出分析用美國藥典，22，1578頁，方法1(轉(zhuǎn)籃)的設(shè)備1溶出實施例1(a)、1(b)和6的片劑。溶出液為37℃的900ml水，轉(zhuǎn)籃速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，于246nm波長用UV光譜檢測釋放的藥物化合物。每種片劑的釋放出來的藥物化合物百分率～時間示于圖1。
用美國藥典，22，1578頁，方法1(轉(zhuǎn)籃)的設(shè)備1溶解實施例2(a)的片劑。溶出液為900ml酸性介質(zhì)(1M HCl，100ml；NaCl，70.2g；水，加至10升，pH＝2)，37℃保持2小時，然后用用于剩余實驗的中性pH介質(zhì)[KH2PO4，8.7g；KCl，47.4；NaCl，20.3g；1M NaOH，52ml；水，加至10升]代替。轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，用UV光譜于246nm波長檢測釋放的藥物化合物。藥物化合物百分比～時間示于圖2。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥控釋藥物制劑，其主要由活性藥物化合物、低分子量聚環(huán)氧乙烷、羥丙甲基纖維素、壓片賦形劑和選擇性的一種或多種腸溶聚合物組成。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中活性藥物為弱堿性。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中活性藥物化合物為多沙唑嗪或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中活性藥物化合物在水性介質(zhì)中具有高溶解度。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中活性藥物化合物在水性介質(zhì)中具有低溶解度。
6.前述任一權(quán)利要求的制劑，其中羥丙甲基纖維素數(shù)均分子量在80,000-250,000范圍內(nèi)。
7.前述任一權(quán)利要求的制劑，其中羥丙甲基纖維素甲基取代度在19-30％范圍內(nèi)。
8.前述任一權(quán)利要求的制劑，其中羥丙甲基纖維素羥基取代度在4-12％范圍內(nèi)。
9.前述任一權(quán)利要求的制劑，其中聚環(huán)氧乙烷數(shù)均分子量在20,000-500,000范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中聚環(huán)氧乙烷數(shù)均分子量在100,000-300,000范圍內(nèi)。
11.前述任一權(quán)利要求的制劑，其中腸溶聚合物與制劑的其它成分混合。
12.前述任一權(quán)利要求的制劑，其帶有含腸溶聚合物的包衣。
13.權(quán)利要求11或12的制劑，其中腸溶聚合物為甲基丙烯酸共聚物。
14.前述任一權(quán)利要求的制劑，其含有至多50％重量的活性藥物化合物。
15.前述任一權(quán)利要求的制劑，其含有5-30％重量低分子量聚環(huán)氧乙烷。
16.前述任一權(quán)利要求的制劑，其含10-60％重量的羥丙甲基纖維素。
17.前述任一權(quán)利要求的制劑，其含10-40％重量的與制劑其它成分混合的腸溶聚合物。
18.前述任一權(quán)利要求的制劑，其中低分量聚環(huán)氧乙烷與羥丙甲基纖維素質(zhì)量比在2∶1-1∶5范圍內(nèi)。
19.權(quán)利要求11-18中任一個的制劑，其中(低分子量聚環(huán)氧乙烷+羥丙甲基纖維素)與混合的腸溶聚合物的質(zhì)量比在1∶2-6∶1范圍內(nèi)。
20.權(quán)利要求19的制劑，其中(低分子量聚環(huán)氧乙烷+羥丙甲基纖維素)與混合的腸溶聚合物的質(zhì)量比在1∶2-2∶1范圍內(nèi)。
21.權(quán)利要求12-20中任一個的制劑，其中腸溶衣占制劑重量的2-15％。
22.權(quán)利要求21的制劑，其中腸溶衣占制劑重量的5-10％。
23.低分子量聚環(huán)氧乙烷在含羥丙甲基纖維素基質(zhì)的口服控釋藥物制劑中的用途，使用該低分子量聚環(huán)乙烷使得給患者服用制劑后預(yù)定期后促進基質(zhì)的糜爛。
24.權(quán)利要求23的用途，其中的預(yù)定期為6小時。
25.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的藥物制劑的方法，其包括將活性藥物化合物、低分子量聚環(huán)氧乙烷、羥丙甲基纖維素、壓片賦形劑和選擇性的一種或多種腸溶聚合物混合，隨后壓成片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了口服給藥的控釋藥物制劑,其主要由活性藥物化合物、低分子量聚環(huán)氧乙烷、羥丙甲基纖維素、壓片賦形劑和選擇性的一種或多種腸溶聚合物組成。本發(fā)明制劑在體外胃腸道模型中恒速釋放藥物。
文檔編號A61K31/517GK1215993SQ96198486
公開日1999年5月5日 申請日期1996年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月21日
發(fā)明者R·J·麥克拉, J·S·史密斯 申請人:輝瑞研究開發(fā)公司