專利名稱：殺體外寄生蟲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防治體外寄生蟲的噁唑啉類的應(yīng)用和包含噁唑啉類的殺體外寄生蟲組合物。
噁唑啉類及其制備和在植物保護(hù)上作為殺蟲劑和殺螨劑以及防治某些動(dòng)物上的螨蟲的應(yīng)用業(yè)已公開。但尚未公開它們防除體外寄生蟲，特別是防除昆蟲和單食性蜱的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及式(I)化合物防治人和動(dòng)物體上的寄生昆蟲和單食性蜱的應(yīng)用
其中B 代表任選取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基，A 代表芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基，它們均任選被取代且任選經(jīng)二價(jià)基團(tuán)Z鍵合于噁唑啉環(huán)，R 代表氫或與A和相鄰的C原子一起代表螺環(huán)狀的3-至6-元環(huán)，所述的環(huán)可以任選含有一或多個(gè)來自于O、S、N組的雜原子且它任選稠合上另一個(gè)環(huán)，該環(huán)系任選被取代。
式(I)化合物是例如下列專利申請(qǐng)的主題物質(zhì)WO 93/21 165，WO 93/24470，JP-OS H4 89 484，JP-OS H6 145 155，JP-OS H6 145 169，JP-OS H6 100 546；JP-OS H6 100 560，JP-OS H6 73 030，EP-OS 345 775，EP-OS 432 661，EP-OS 553 623，WO 93/22 297，WO 93/25 079.
因此，詳細(xì)的資料參見在這些申請(qǐng)中的優(yōu)選化合物組和單獨(dú)的化合物以及制備方法。
可以優(yōu)選提到的通式(I)化合物是那些其中取代基具有如下含意的化合物通式中的任選取代的烷基，單獨(dú)或作為基團(tuán)的組成，是具有優(yōu)選1至20個(gè)，特別是1至18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的任選取代的甲基、乙基、正-或異丙基、正-、異-和叔丁基、新戊基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十八烷基。通式中的任選取代的鏈烯基和基團(tuán)例如任選取代的鏈烯氧基和鏈烯硫基的鏈烯基部分，是具有優(yōu)選2至6個(gè)，特別是2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基和丁烯-3-基。通式中的任選取代的炔基和基團(tuán)例如任選取代的炔氧基和炔硫基的炔基部分，是具有優(yōu)選2至6個(gè)，特別是2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基和丁炔-3-基。通式中的任選取代的環(huán)烷基，單獨(dú)或作為基團(tuán)的組成，是具有優(yōu)選3至10個(gè)，特別是3、5或6個(gè)碳原子的單-、二-和三環(huán)狀環(huán)烷基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。通式中的任選取代的烷氧基，單獨(dú)或作為基團(tuán)的組成，是具有優(yōu)選1至6個(gè)，特別是1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的甲氧基、乙氧基、正-和異丙氧基和正-、異-和叔丁氧基。通式中的任選取代的烷硫基，單獨(dú)或作為基團(tuán)的組成，是具有優(yōu)選1至6個(gè)，特別是1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的甲硫基、乙硫基、正-和異丙硫基和正-、異-和叔丁硫基。通式中的任選取代的烷氧羰基，單獨(dú)或作為基團(tuán)的組成，是具有優(yōu)選2至7個(gè)，特別是2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的甲氧羰基、乙氧羰基、正-和異丙氧羰基和正-、異-和叔丁氧羰基。通式中的鹵代烷基，單獨(dú)或作為基團(tuán)例如鹵代烷氧基或鹵代烷硫基的組成，含有1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子且優(yōu)選1至5個(gè)，特別是1至3個(gè)相同或不同的鹵原子，優(yōu)選的鹵原子是氟、氯和溴，特別是氟和氯?？梢蕴岬降膶?shí)例是三氟甲基、氯二氟甲基、溴甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。通式中的任選取代的芳基，單獨(dú)或作為基團(tuán)例如芳氧基、芳硫基、芳烷基的組成，優(yōu)選的是任選取代的苯基或萘基，特別是苯基。通式中的任選取代的芳烷基是這樣的芳烷基，它在芳基部分(優(yōu)選苯基或萘基，特別是苯基部分)具有優(yōu)選6或10個(gè)，特別是6個(gè)碳原子和在烷基部分具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子，烷基部分可以是直鏈或支鏈的，該芳烷基可以任選取代在芳基部分和/或烷基上。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的任選取代的芐基和苯乙基。通式中的任選取代的雜芳基，單獨(dú)或作為基團(tuán)如雜芳氧基、雜芳硫基或雜芳烷基是符合休克爾定律芳族原則的5-至7-元環(huán)，該環(huán)具有優(yōu)選1至3個(gè)，特別是1或2個(gè)相同或不同的雜原子。雜原子是氧、硫或氮。下列是可以舉例且是優(yōu)選提到的任選取代的噻吩基。
通式(I)的任選取代的基團(tuán)可以具有一或多個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)，特別是1或2個(gè)相同或不同的取代基。下列取代基是可以舉例且是優(yōu)選提到的具有優(yōu)選1至20個(gè)，特別是1至18個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正-或異丙基和正-、異-和叔丁基、新戊基、十六烷基、十八烷基；具有優(yōu)選1至14個(gè)，特別是1至4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-和異丙氧基和正-、異-和叔丁氧基；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正-或異丙硫基和正-、異-和叔硫基；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子和優(yōu)選1至5個(gè)相同或不同，特別是1至3個(gè)鹵原子(鹵原子相同或不同且優(yōu)選是氟、氯或溴，特別是氟)的鹵代烷基，如二氟甲基或三氟甲基；羥基；鹵素，優(yōu)選氟、氯、溴，特別是氟、氯；氰基；硝基；氨基；每個(gè)烷基基團(tuán)具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的單烷基-和二烷基氨基，如甲基氨基、甲基乙基氨基，正-和異丙基氨基和甲基正丁基氨基；?；鶊F(tuán)，如甲?；?，烷基羰基，如乙?；?，芳基羰基，如苯甲酰基；羧基；具有優(yōu)選2至4個(gè)，特別是2或3個(gè)碳原子的羧基，如甲氧羰基和乙氧羰基；具有1至4個(gè)，特別是1至2個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?，具有1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子和1至5個(gè)鹵原子的鹵代烷基亞磺酰基，如三氟甲基亞磺?；?；磺?；?-SO3H)；具有優(yōu)選1至4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；具有1至4個(gè)，特別是1至2個(gè)碳原子和1至5個(gè)鹵原子的鹵代烷基磺?；缛谆酋；⑷?叔-、正、仲-丁基磺酰基；具有優(yōu)選6或10個(gè)芳基碳原子的芳基磺?；?，如苯磺?；?；酰基；芳基；芳氧基；雜芳基；雜芳氧基；它本身可以具有上述取代基之一；和亞胺甲基基團(tuán)
可以優(yōu)選提到的式(I)化合物是那些其中取代基具有下列含意的化合物B 代表C1-C8-烷基，它任選單或多取代由選自由鹵素、氰基、C1-C4-烷氧基組成的系列的相同或不同的取代基和由苯基、苯氧基、芐氧基、苯硫基和芐硫基，芳族基團(tuán)各任選由選自由下列組成的系列的相同或不同的取代基單至三取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或C1-C4-鹵代烷硫基；或代表C2-C8-鏈烯基，它任選由相同或不同的鹵素取代基單或多取代；或代表C3-C8-環(huán)烷基，它任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單或多取代鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C1-C4-鹵代烷基或C2-C4-鹵代鏈烯基；或代表C5-C7-環(huán)烯基，它任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單或多取代鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-鹵代烷基；或代表苯基，它任選由相同或不同的取代基單至四取代，可以提到的取代基是鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，
C1-C4-烷氧基，它任選間入另1-3個(gè)氧原子，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷硫基。A 代表苯基、芐基、苯乙-1-基、苯乙-2-基、苯氧基甲基、苯硫基甲基、苯氧基乙-1-基、苯硫基乙-1-基、苯氧基乙-2-基和苯乙烯基，它們各任選由相同或不同的取代基單至四取代，就每種情況下可以提到的適合的苯基取代基是C1-C18-烷基，C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基，C1-C8-鹵代烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C18-烷氧基，它任選間入另1-3個(gè)氧原子，C1-C18-烷硫基，C1-C8-鹵代烷硫基，3，4-二氟亞甲基二氧基，3，4-四氟亞乙基二氧基，芐基亞氨基氧基甲基，它任選由C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基和/或鹵素取代，環(huán)己基和環(huán)己基氧基，它們各任選由C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、環(huán)己基或苯基取代；吡啶氧基，它任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單或二取代鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-鹵代烷基；苯基、芐基、苯氧基、苯硫基、芐氧基和芐硫基，它們各任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單至三取代C1-C12-烷基、鹵素、C1-C4-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-亞乙基氧基、C1-C6-烷硫基和/或C1-C6-鹵代烷硫基。R 優(yōu)選代表氫。
可以特別優(yōu)選提到的式(I)化合物是那些取代基具有下列含意的化合物B 代表C1-C6-烷基，它任選單或多取代由來自于由氟、氯、溴、氰基、C1-C2-烷氧基組成的系列的相同或不同的取代基和由苯基、苯氧基、芐氧基、苯硫基和芐硫基，芳族基團(tuán)各任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單或二取代氟、氯、C1-C4-烷基、C1-C2-鹵代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-鹵代烷氧基、C1-C2-烷硫基和/或C1-C2-鹵代烷硫基；或代表C2-C6-鏈烯基，它任選由來自于由氟、氯和/或溴組成的系列的相同或不同的取代基單或多取代；或代表C3-C8-環(huán)烷基，它任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單或多取代氟、氯、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、帶有氟和/或氯作為鹵原子的C1-C2-鹵代烷基和帶有氟和/或氯作為鹵原子的C2-C4-鹵代鏈烯基；或代表C5-C7-環(huán)烯基，它任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單或多取代氟、氯、C1-C4-烷基和帶有氟和/或氯作為鹵原子的C1-C2-鹵代烷基；或代表苯基，它任選由相同或不同的取代基單至四取代，可以提到的取代基是氟、氯、溴，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，它由相同或不同的F和/或Cl取代基單至六取代，C1-C2-烷基，它由相同或不同的F和/或Cl取代基單至五取代。A 特別優(yōu)選代表苯基、芐基、苯乙-1-基、苯乙-2-基、苯氧基甲基、苯硫基甲基、苯氧基乙-1-基、苯氧基乙-2-基、苯硫基乙-1-基和苯乙烯基，它們各任選由相同或不同的取代基單至四取代，就每種情況下可以提到的適合的苯基取代基是F、Cl、Br，C1-C18-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C8-烷基，
C1-C8-烷氧基，它由相同或不同的F和/或Cl取代基單至六取代，C1-C2-烷基，它由相同或不同的F和/或Cl取代基單至五取代，C1-C18-烷氧基和-(OC2H4)1-3-O-C1-C6-烷基，C1-C12-烷硫基，C1-C8-烷硫基，它由相同或不同的F和/或Cl取代基單至六取代，3，4-二氟亞甲基二氧基，3，4-四氟亞乙基二氧基，基團(tuán)
環(huán)己基和環(huán)己基氧基，它們各任選由C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，環(huán)己基或苯基取代；吡啶氧基，它任選由相同或不同的F、Cl或CF3取代基單或二取代；苯基、芐基、苯氧基、苯硫基、芐氧基和芐硫基，它們各任選由來自于由下列組成的系列的相同或不同的取代基單至三取代C1-C12-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C4-烷氧基、由相同或不同的F和/或Cl取代基單至六取代的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-亞乙基氧基、C1-C4-烷硫基、或由相同或不同的F和/或Cl取代基單至六取代的C1-C6-烷硫基。R 特別優(yōu)選代表氫。
通式(I)中的A和R一起可以優(yōu)選形成下列螺環(huán)狀環(huán)，它本身可以再由基團(tuán)A取代
0或1
0或1
其中A可以具有上述含意，且R2代表氫或?qū)提到的取代基之一。
非常特別優(yōu)選提到的式(I)化合物是那些其中基團(tuán)A具有下式特征的化合物，該基團(tuán)A可以直接或經(jīng)橋單元Z鍵合于噁唑啉環(huán)
R1代表如下列表1中所示的基團(tuán)(R2)m代表如下列表2中所示的基團(tuán)表I
表2
下列基團(tuán)是可以舉例提到的取代基A，它們直接或經(jīng)橋單元Z鍵合于噁唑啉環(huán)
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
(表1a，續(xù))
再則，A可以代表下述式a197
其中E 代表任選取代的烷二基，且X 代表氫或鹵素。
可以優(yōu)選提到下列烷二基基團(tuán)EE1-CF2- E2-CF(CCl2CF3)-E3-CFCl- E4-CF2-CF2-E5-CF(CH3)- E6-CF2-CFCl-E7-C(CH3)(CH2F)- E8-CF2-CF(CH3)-E9-C(CH3)(CH2Cl)-E10 -CF2-C(CH3)2-E11 -C(CF3)(CHClCF3) E12 -CFCl-CFCl-E13 -CH(CH2CF3)- E14 -CF2-CH(CH3)-E15 -CH(CHClCF3)- E16 -CF2-CH(CF3)-下列基團(tuán)是可以舉例提到的取代基B
下列基團(tuán)是可以舉例提到的取代基B
下列含意是可以舉例提到的二價(jià)基團(tuán)Z-CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CH2O-，-CH2S-，-CH(CH3)S-，-CH(CH3)O-，-CH2CH2O-，-CH2S(O)-，-CH2-SO2-.
式(I)噁唑啉的制備原則上是已知的。它可以如下進(jìn)行a)使用脫水劑，如果適宜在稀釋劑存在下，使式(II)的氨基醇與式(III)的羧酸反應(yīng)
其中A和R具有上述含意，B-COOH (III)其中B 具有上述含意；或b)如果適宜在稀釋劑存在下，使式(IV)的酰氨基醇與脫水劑反應(yīng)，
其中A、B和R具有上述含意；或c)如果適宜在稀釋劑存在下，使式(V)的酰胺衍生物與堿反應(yīng)，
其中A、B和R具有上述含意；且X 代表離去基團(tuán)如鹵素、烷基磺?；趸蚍蓟酋；趸?。
在制備式(I)化合物的方法(a)中用作起始原料的氨基醇是已知的和/或可以通過本身已知的方法，用還原相應(yīng)的氨基酸的方式來制備(參見，《雜環(huán)》[Heterocycles]9(1978)，1277-1285；《有機(jī)化學(xué)雜志》[J.Org.Chem.] 43(1978)，2539-2541；Liebigs Ann.Chem.1980，122-139；《四面體通訊》[Tetrahedron Lett.]，26(1985)，4971-4974)。
同樣在制備式(I)化合物的方法(a)中用作起始原料的式(III)羧酸是用于有機(jī)合成的已知化學(xué)品，或可以用本身已知的方法制備。
方法(a)和(b)是使用脫水劑進(jìn)行的?？梢圆捎玫奈镔|(zhì)是有機(jī)化學(xué)中的常見脫水劑。下列是可以優(yōu)選的硫酸、多磷酸(PPA)、氧化磷(V)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、硫化磷(V)和三苯基膦/三乙胺/四氯化碳體系。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)至(c)的稀釋劑是常規(guī)有機(jī)溶劑。下列是可以優(yōu)選使用的脂族、脂環(huán)族或芳族的任選鹵代的烴如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類如乙醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；醚類，如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮；腈類，如乙腈、丙腈或苯甲腈；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯，和亞礬類，如二甲基，也任選醇類，如甲醇或乙醇。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在大范圍內(nèi)變化。通常，該方法是在0℃至150℃間的溫度，優(yōu)選在10℃和100℃間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明方法(a)通常在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在增壓或減壓下，通常在0.1巴至10巴下進(jìn)行。
進(jìn)行本發(fā)明方法(a)時(shí)，在每一種情況下所需的起始原料通常采用大致等摩爾。然而，在每一種情況下，也可以相對(duì)大量過量地使用二種組份之一。通常，反應(yīng)可以在適合的稀釋劑和在脫水劑存在下進(jìn)行，且反應(yīng)混合物是在各自所需的溫度下攪拌幾小時(shí)。后處理是通過常規(guī)方法進(jìn)行的。
在本發(fā)明方法(a)的具體實(shí)施方案中，也可以采用相應(yīng)的腈來代替式(III)的羧酸，在這種情況下，優(yōu)選使用催化劑例如氯化鋅(II)來代替脫水劑。
在制備式(I)化合物的方法(b)中用作起始原料的酰氨基醇是已知的和/或可以通過本身已知的方法來制備。
式(IV)的酰氨基醇是如下獲得的例如，在酸結(jié)合劑和在稀釋劑存在下，在0℃至100℃下，使由式(III)羧酸衍生的?；扰c式(II)的氨基醇反應(yīng)。酸結(jié)合劑是例如三乙胺、吡啶、碳酸鉀、氫氧化鈉或叔丁醇鉀，稀釋劑是例如甲苯、氯苯、丙酮或乙腈。
大多數(shù)由式(III)羧酸衍生的?；仁且阎暮?或可以通過本身已知的方法來制備，例如，如果適宜在稀釋劑存在下，使式(III)的羧酸與鹵化劑如亞硫酰氯反應(yīng)。
例如，式(VI)的α-氟-β，β-二氯-丙烯酰氯可以通過如果適宜在催化劑存在下，水解2-氟-1，1，3，3，3-五氯丙烯而獲得。適合的催化劑是路易斯酸、無機(jī)酸及其酸鹽，例如三氯化鐵、三氟化硼、硫酸、鹽酸、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉及其它。
取決于反應(yīng)的條件(例如，在反應(yīng)混合物中酰基氯的存留時(shí)間)和加入的水量，主要形成的α-氟-β，β-二氯-丙烯酰氯中的一部分任選水解成相應(yīng)的丙烯酸，該丙烯酸可以隨后再轉(zhuǎn)化成?；?，例如通過與亞硫酰氯反應(yīng)。
進(jìn)行方法(b)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在大范圍內(nèi)變化。通常，該方法是在-20℃至+150℃間的溫度，優(yōu)選在0℃和100℃間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明方法(b)通常在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在增壓或減壓下，通常在0.1巴至10巴下進(jìn)行。
進(jìn)行制備式(I)化合物的本發(fā)明方法(b)時(shí)，每摩爾的式(IV)酰氨基醇通常采用1至20摩爾，優(yōu)選1至5摩爾的脫水劑。
在本發(fā)明方法(b)的優(yōu)選實(shí)施方案中，將式(IV)的酰氨基醇導(dǎo)入稀釋劑中，且之后計(jì)量入脫水劑。將反應(yīng)混合物在所需的溫度下攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束，隨后用常規(guī)的方式后處理。
在制備式(I)化合物的方法(c)中用作起始原料的酰胺衍生物是已知的和/或可以通過本身已知的方法來制備。
式(V)的酰胺衍生物如下獲得如果適宜在堿存在下，且如果適宜在稀釋劑存在下，用常規(guī)的方法，使式(IV)的酰氨基醇與氯化劑如亞硫酰氯或氯化磷(V)反應(yīng)，或與磺酰化試劑如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)。
方法(c)是在堿存在下進(jìn)行的。適合的堿是所有常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)堿。下列是可以優(yōu)選使用的堿金屬或堿土金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨，以及叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
進(jìn)行方法(c)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在大范圍內(nèi)變化。通常，該方法是在-20℃至+150℃間的溫度，優(yōu)選在0℃和100℃間的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明方法(c)通常在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在增壓或減壓下，通常在0.1巴至10巴下進(jìn)行。
進(jìn)行制備式(I)化合物的本發(fā)明方法(c)時(shí)，每摩爾的式(V)酰胺衍生物通常采用1至3摩爾，優(yōu)選1.0至1.5摩爾的堿。
在方法(c)的優(yōu)選實(shí)施方案中，將式(V)的酰胺衍生物與堿在稀釋劑中混合中；將反應(yīng)混合物在所需的溫度下攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束，隨后用常規(guī)的方式后處理。
本發(fā)明活性化合物對(duì)溫血?jiǎng)游锒拘缘停捎糜诜乐蝿?dòng)物害蟲，如出現(xiàn)在動(dòng)物飼養(yǎng)和牲畜繁育中、在生產(chǎn)性牲畜、繁育動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、試驗(yàn)動(dòng)物和寵物上的昆蟲、單食性蜱。本發(fā)明活性化合物對(duì)害蟲發(fā)育的所有或各個(gè)階段都有活性，對(duì)抗性品系及正常敏感品系具有活性。
防治動(dòng)物害蟲的目的是為了防止疾病和疾病的傳染、死亡和降低產(chǎn)量(例如在產(chǎn)肉、產(chǎn)奶、產(chǎn)毛、產(chǎn)皮、產(chǎn)蛋等中)，以便達(dá)到活性化合物的使用使得更經(jīng)濟(jì)和更簡(jiǎn)單的動(dòng)物飼養(yǎng)成為可能。
這些害蟲包括虱目，例如，血虱屬(Haematopinus spp.)、顎虱屬(Linognathusspp.)、盲虱屬(Solenopotes spp.)、虱屬(Pediculus spp.)、陰虱屬(Pthirus spp.)。食毛目，例如，毛鳥虱屬(Trimenopon spp.)、短角鳥虱屬(Menoponspp.)、Eomenacanthus spp.、Menacanthus app.、嚙毛虱屬(Trichodectes spp.)、felicola spp.、畜虱屬(Damalinea spp.)、Bobiola spp.、Trinoton spp.、Werneckiella spp.、Lepikeutronspp.。雙翅目，例如，斑虻屬(Chrysops spp.)、虻屬(Tabanus spp.)、蠅屬(Musca spp.)、Hydrotaea spp.、腐蠅屬(Muscina spp.)、Haematobosca spp.、血蠅屬(Haematobia spp.)、螫蠅屬(Stomoxysspp.)、廁蠅屬(Fannia spp.)、舌蠅屬(Glossina spp.)、綠蠅屬(Luciliaspp.)、麗蠅屬(Calliphora spp.)、火蠅屬(Auchmeromyia spp.)、Cardylobia spp.、Cochiomyia spp.、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、麻蠅屬(Sarcophaga spp.)、肉蠅屬(Wohlfartia spp.)、胃蠅屬(Gastrophilus spp.)、Oesteromyia spp.、Oedemagena spp.、皮蠅屬(Hypoderma spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)、鼻狂蠅屬(Rhinoestursspp.)、羊虱蠅屬(Melophagus spp.)、虱蠅屬(Hippobosca spp.)。蚤目，例如，櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)、Echidnophaga spp.、毛列蚤屬(Ceratophyllus spp.)、蚤屬(Pulex spp.)。寄生性蜱，下列屬和種類眼玻蜱屬(Hyalomma spp.)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、牛蜱屬(Boophilus spp.)、花蜱屬(Amblyommaspp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、隱喙蜱屬(Argas spp.)、鈍喙蜱屬(Ornithodorus spp.)、殘喙蜱屬(Otabiusspp.)；中氣門亞目，刺皮螨屬(Dermanyssus spp.)、肺刺螨屬(Pneumonyssusspp.)。前氣門亞目，姬螯螨屬(Cheyletiella spp.)、綿羊疥螨屬(Psorergatesspp.)、肉螨屬(Myobia spp.)、脂螨屬(Demodex spp.)、新恙螨屬(Neotrombicula spp.)；無氣孔亞目，例如，粉螨屬(Acarus spp.)、Myocoptes spp.、瘙螨屬(Psoroptes spp.)、皮螨屬(Chorioptes spp.)、Otodectes spp.、疥螨屬(Sarcoptes spp.)、Notoedres spp.、鳥疥螨屬(Knemidocoptesspp.)、新鳥疥螨屬(Neoknemidodoptex spp.)、Lytodites spp.、雞雛螨屬(Laminosioptes spp.)家養(yǎng)動(dòng)物和生產(chǎn)性牲畜包括例如牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、駱駝、水牛、猴、兔、黃占鹿、馴鹿，皮毛飼養(yǎng)動(dòng)物諸如水貂、灰鼠、浣熊，鳥類諸如雞、火雞、雉、鵝、鴨。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和試驗(yàn)用動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色倉(cāng)鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
可以作預(yù)防和治療方式給藥。
活性化合物可以直接或以適當(dāng)?shù)闹苿┬问浇?jīng)腸道、非腸道、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、通過環(huán)境處理給藥，或借助于包含活性化合物的成形物件如條帶、板、箍帶、頸圈、耳標(biāo)、肢箍、標(biāo)牌物給藥。
活性化合物的經(jīng)腸道例如經(jīng)口給藥，是通過粉劑、栓劑、片劑、膠囊、糊劑、飲劑、粒劑、頓服劑或大丸劑、混藥喂食或飲用水等形式。皮膚給藥是通過點(diǎn)滴、噴霧、沐浴、沖洗、澆潑和涂藥斑和撒藥粉形式來實(shí)施的。非腸道給藥是通過(肌肉、皮下、靜脈、腹膜)注射形式或通過輸液來實(shí)施的。
合適的制劑是溶液，如可注射溶液、口服溶液、稀釋后可口服的濃縮液，用于皮膚或體腔的溶液，澆潑和點(diǎn)涂制劑，凝膠；用于口服或皮膚給藥和用于注射的乳狀液和懸浮液；半固體制劑；活性化合物摻入軟膏基劑或水包油或油包水乳狀液基劑的制劑；固體制劑，如粉劑、預(yù)混物或濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、大丸劑、膠囊劑；氣霧劑和吸入劑，含有活性組份的成形物件。
可注射溶液是經(jīng)靜脈、肌肉和皮下給藥。
可注射溶液是通過將活性化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┖?如果適宜)加入添加劑(如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽溶液、抗氧化劑和防腐劑)而制備。溶液過濾消毒并抽出。
下列是可以提到的溶劑生理可接受的溶劑，如水、醇類(如乙醇、丁醇、芐醇、甘油)、烴、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
如果適宜，活性化合物也以溶解于生理可接受的適合于注射的植物油或合成油。
下列是可以提到的增溶劑能夠提高活性組份在主要溶劑中溶解性，或阻止活性組份沉淀的溶劑。實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化失水山梨醇酯。
防腐劑包括芐醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、正丁酯。
口服溶液直接給藥。濃縮物在預(yù)先稀釋到給藥濃度后口服。口服溶液和濃縮物按照前面描述的可注射溶液的方法制備，也可能在無菌操作下進(jìn)行分裝處理。
用于皮膚的溶液可以通過點(diǎn)滴、涂刷、用力擦、潑撒、噴霧或通過浸漬(浸醮、沐浴或淋洗)涂用。這些溶液按照前述描述的可注射溶液的方法制備。
制備過程中加入增稠劑或許會(huì)是有利的。增稠劑是無機(jī)增稠劑(如膨潤(rùn)土、膠態(tài)二氧化硅、單硬脂酸鋁)、有機(jī)增稠劑(如纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共聚體，丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯)。
將凝膠涂在或刷在皮膚上或?qū)塍w腔里。通過向業(yè)已按照可注射溶液的方法制備的溶液中加入足夠的增稠劑，形成具有霜樣粘度的透明物質(zhì)而制備凝膠。使用的增稠劑是上文提到的增稠劑。
澆潑和點(diǎn)涂制劑澆潑或澆撒到皮膚的限定區(qū)域，在這種情況下，活性化合物或是通過皮膚和系統(tǒng)作用滲透或是在身體的表面分散。
澆潑和點(diǎn)涂制劑是通過將活性成分溶解、懸浮和乳化于合適的皮膚可耐受的溶劑或溶劑混合物中來制備。如果適宜的話，也可以加入其它助劑(如著色劑、吸收促進(jìn)物、抗氧化物、光穩(wěn)定劑和粘結(jié)劑)。
可以提到的溶劑是水、鏈烷醇、甘醇類、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳族醇(如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇)、酯類(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐基酯)、醚類(如鏈烷二醇烷基醚、二丙二醇單甲基醚、二乙二醇單丁基醚)、酮類(如丙酮、甲乙酮)、芳香族和/或脂肪族烴、植物油或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、N-二甲基-吡咯烷酮、2，2-二甲基-4-氧基亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑是所有允許用于家畜且能夠溶解或懸浮的著色劑。
吸收促進(jìn)劑的實(shí)施例是DMSO、擴(kuò)散油(如肉豆蔻酸異丙基酯、二丙二醇壬酸酯、硅氧烷油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇)。
抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、維生素E。
光穩(wěn)定劑的實(shí)例是屬于二苯甲酮或苯基苯并咪唑磺酸(navantisolicacid)類的物質(zhì)。
粘結(jié)劑的實(shí)例是纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物(如藻酸鹽、明膠)。
乳液可以經(jīng)口、經(jīng)皮膚或以注射液形式給藥。
乳液可以是油包水型或水包油型。
它們可按照以下方法制備通過將活性化合物溶于疏水相或親水相，借助于乳化劑和(如合適的話)其它輔助劑(如著色劑、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧化物、光穩(wěn)定劑、粘度增加物質(zhì))，將上述相與另一相的溶劑均化。
下列是可以提到的疏水相(油)石蠟油、硅氧烷油、天然植物油(如芝麻油、杏仁油、蓖麻油)、合成甘油三酯如辛酸/癸酸二甘油酯、帶有鏈長(zhǎng)C8-12的植物脂肪酸或其它具體選用的天然脂肪酸的三甘油混合物、飽和的或不飽和的部分三甘油脂肪酸混合物(它可以是含羥基的脂肪酸)、C8/C10脂肪酸的單或雙甘油酯。
脂肪酸酯(如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁?；?、月桂酸己基酯、壬酸二丙二醇酯、中等鏈長(zhǎng)的支鏈脂肪酸與鏈長(zhǎng)C16-C18的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長(zhǎng)C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油基油酸酯、癸基油酸酯、乳酸乙酯，蠟質(zhì)脂肪酸酯如合成的鴨油脂(duck preen fat)、鄰苯二甲酸二丁基酯及己二酸二異丙基酯，涉及后者的酯混合物等。
脂肪醇如異三癸醇、2-十八烷醇、鯨蠟基硬脂基醇、油醇。
脂肪酸如油酸及其混合物。
下面是可以提到的親水相水、醇類如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
可以提到的乳化劑包括非離子型表面活性劑，例如聚氧乙烯化的蓖麻油、聚氧乙烯化的脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單硬酯酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉鹽或卵磷酯；陰離子型表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽離子型表面活性劑如鯨蠟基三甲基氯化銨。
下列是可以提到的其他的輔助劑增粘物質(zhì)和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)如羧甲基纖維素、甲基纖維素及其它纖維素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯醚與順式丁烯二酐的共聚物、聚乙二醇、蜂蠟、膠態(tài)二氧化硅或提到的物質(zhì)的混合物。
懸浮液可以經(jīng)口、經(jīng)皮或以注射液形式給藥。懸浮液可通過在賦形劑液體中懸浮活性物質(zhì)來制備，如果適宜，可添加其它輔助劑(如潤(rùn)濕劑、著色劑、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑)。
可以提到的賦形劑液體是所有的均質(zhì)溶劑和溶劑混合物。
可以提到的潤(rùn)濕劑(分散劑)是上文指明的表面活性劑。
可以提到的其他輔助劑是上文提到的那些。
半固體制劑可以經(jīng)口或經(jīng)皮給藥。它們不同于上文提及的懸浮液和乳液僅在于它們有更高的粘度。
制備固體制劑時(shí)，將活性化合物與合適的賦形劑混合，如果適宜，加入輔助劑，并將混合物按照需要加工。
可以提到的賦形劑是所有生理可接受的固體惰性物質(zhì)。這類適合的物質(zhì)是無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)。無機(jī)物質(zhì)的實(shí)例是氯化鈉、碳酸鹽(如碳酸鈣)、碳酸氫鹽、氧化鋁、硅石、礬土、沉淀的或膠狀的二氧化硅和磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)的實(shí)例是糖、纖維素、食物和動(dòng)物飼料(如奶粉、動(dòng)物粉、谷物粉和粗谷粉和淀粉)。
輔助劑是上文已經(jīng)列出的防腐劑、抗氧化劑和著色劑。
其它合適的輔助劑是潤(rùn)滑劑和glidants，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤(rùn)土，崩解促進(jìn)劑如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑例如淀粉、明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合劑如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可作為與增效劑或其它活性物的混合物形式存在。
直接可用的制劑包含濃度為10ppm到按重量計(jì)20％，優(yōu)選按重量計(jì)0.1到10％的活性化合物。
使用前稀釋的制劑包含濃度為按重量計(jì)0.5-90％，優(yōu)選按重量計(jì)1-50％的活性化合物。
通常每天每公斤體重施用大約1-100mg活性化合物對(duì)達(dá)到有效的結(jié)果明顯會(huì)是有利的。
采用于下列實(shí)施例中的活性化合物(I)是下式的化合物
2-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-苯基]-2-噁唑啉。實(shí)施例1SC(懸浮劑)制劑368克 活性化合物135克 乳化劑環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物12克 二甲苯基醚磺酸酯/甲醛縮合物(乳化劑)3.5克 水溶性聚乙烯醇58.0克氯化銨116.0克 尿素1.2克 濃度37％的鹽酸4.6克 黃原膠560.5克 蒸餾水實(shí)施例2WP(可分散粉劑)制劑25.0克活性化合物11.0克 二異丁基-萘磺酸鈉10.0克正十二烷基苯磺酸鈣12.0克含高分散二氧化硅的烷基芳基聚乙二醇醚3.0克 二甲苯基醚磺酸酯/甲醛縮合物(乳化劑)2.0克Baysilon-E——一種Bayer AG生產(chǎn)的含聚硅氧烷消泡劑，和2.0克 細(xì)分散二氧化硅45.0克高嶺土實(shí)施例3SL(水溶性濃縮物)制劑18.3克 活性化合物12.5克以烷基芳基聚乙二醇醚為基礎(chǔ)的天然乳化劑3.5克二異辛基磺基琥珀酸鈉38.4克 二甲基亞砜，和37.5克 2-丙醇實(shí)施例4SL(水溶性濃縮物)制劑185克 活性化合物15.0克 二異丁基-磺基琥珀酸鈉，和76.5克 二甲基亞砜與100克由下列組成的香波制劑混合按重量計(jì)44.4％ Marlon AT50—一種由Hüls AG生產(chǎn)的烷基苯磺酸的三乙醇胺鹽按重量計(jì)11.1％ Marlon A350 一種由Hüls AG生產(chǎn)的烷基苯磺酸的鈉鹽按重量計(jì)3.0％ 由Hüls AG生產(chǎn)的油酸與二乙醇胺的縮合物按重量計(jì)41.5％ 聚乙二醇實(shí)施例5由下列組成的噴霧制劑2.0克 活性化合物110.0克二甲基亞砜35.0克2-丙醇，和53.0克丙酮制備實(shí)施例實(shí)施例1
伴隨攪拌(微放熱)，將0.3克(6毫摩爾)甲醇鈉加入到于50毫升甲醇中的1克(6毫摩爾)4-叔丁基苯硫酚中。將于30毫升甲醇中的2.1克(6毫摩爾)2-(2，6-二氟苯基)-4-(對(duì)甲苯磺酰氧基甲基)-1，3-噁唑啉在40℃下滴加入到此溶液中。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)，之后于回流下攪拌16小時(shí)。之后蒸餾掉溶劑，殘留物用100毫升乙酸乙酯處理，并用每次各50毫升水洗滌三次。汽提掉溶劑，使用甲苯/甲苯、乙酸乙酯10∶1作洗脫液，將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜色譜純化。
獲得0.9克(理論值的41.6％)2-(2，6-二氟苯基)-4-(4-叔丁基苯硫基甲基)-1，3-噁唑啉，其log P分配系數(shù)(辛醇/水)為～4.64，折射指數(shù)為nD20＝1.5660。起始化合物的制備實(shí)施例1a
將5.6毫升(0.069摩爾)吡啶加入到于100毫升乙酸乙酯中的5.3克(0.023摩爾)2-(2，6-二氟苯基)-4-羥基甲基-1，3-噁唑啉中，隨后滴加入于50毫升乙酸乙酯中的4.4克(0.023摩爾)對(duì)甲苯磺酰氯。在此期間，溫度上升至50℃。在50℃下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)，隨后在回流下攪拌8小時(shí)。有機(jī)相用每次各50毫升水洗滌四次，蒸餾掉溶劑。使用洗脫液甲苯與洗脫液乙酸乙酯的梯度液，將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜色譜純化。
獲得2.1克(理論值的24.8％)2-(2，6-二氟苯基)-4-(對(duì)苯磺酰氧基甲基)-1，3-噁唑啉，其log P分配系數(shù)(辛醇/水)為～2.68，折射指數(shù)為nD20＝1.5491。實(shí)施例1b
將6.5克(0.0168摩爾)N-[1-氯-3-(4-叔丁基苯甲酰氧基)-2-丙基]-2，6-二氟苯甲酰胺溶解于100毫升甲醇中。加入2毫升(0.033摩爾)濃度45％的氫氧化鈉溶液，將混合物回流攪拌4小時(shí)。在蒸餾掉溶劑后，將殘留物用100毫升乙酸乙酯處理，并用每次各50毫升水洗滌三次，并蒸餾掉溶劑。
獲得2.8克(理論值的72％)2-(2，6-二氟苯基)-4-羥基甲基-1，3-噁唑啉，熔點(diǎn)82℃。實(shí)施例1c
將9克(0.023摩爾)N-[1-羥基-3-(4-叔丁基苯甲酰氧基)-2-丙基]-2，6-二氟苯甲酰胺懸浮于60毫升四氯化碳中。加入1.7毫升(0.023摩爾)亞硫酰氯，并將混合物回流1.5小時(shí)。蒸餾掉溶劑。
獲得9.3克N-[1-氯-3-(4-叔丁基苯甲酰氧基)-2-丙基]-2，6-二氟苯甲酰胺，其log P分配系數(shù)(辛醇/水)為～3.86。實(shí)施例1d
先將21.9ml(0.158摩爾)三乙胺加入到于400毫升乙酸乙酯中的21克2-氨基-3-(4-叔丁基苯甲酰氧基)-1-丙醇鹽酸鹽中，隨后在0℃下，滴加入于20毫升乙酸乙酯中的13.9克2，6-二氟苯甲酰氯。在20℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)；用抽吸濾出沉淀物，有機(jī)相用每次各100毫升水洗滌三次，蒸餾掉溶劑，并將殘留物用二異丙醚攪拌。
在干燥后，獲得14克(理論值的48％)N-[1-羥基-3-(4-叔丁基苯甲酰氧基)-2-丙基]-2，6-二氟苯甲酰胺，其log P分配系數(shù)(辛醇/水)為2.82。實(shí)施例2
將于5毫升水中的1.6毫升(0.026摩爾)濃度45％的氫氧化鈉滴加入到于100毫升甲醇中的4.3克(0.013摩爾)N-[2-氯-1-(4-叔丁基苯基)-乙基]-2，2-雙(氟甲基)-丙酰胺中。將反應(yīng)混合物于回流下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，并隨后將混合物通過蒸餾掉溶劑來濃縮。殘留物用水?dāng)嚢?，抽吸濾出沉淀物，并干燥。
獲得3.8克(理論值的99％)2-(1，3-二氟-2-甲基-丙-2-基)-4-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑啉，熔點(diǎn)62-63℃。實(shí)施例2的起始化合物的制備實(shí)施例2a(步驟1)
將3.3毫升(0.024摩爾)三乙胺加入到于150毫升乙酸乙酯中的3.9克(0.02摩爾)2-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-1-乙醇中，隨后于0℃下滴加入3.7克(0.024摩爾)2，2-雙(氟甲基)-丙酰氯。之后讓混合物升至室溫，并繼續(xù)攪拌過夜。隨后抽吸濾出沉淀物，濾液用水反復(fù)洗滌，并分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。
獲得4.5克(理論值的71.9％)N-[2-羥基-1-(4-叔丁基苯基)-乙基]-2，2-雙(氟甲基)-丙酰胺，熔點(diǎn)141℃。實(shí)施例2b(步驟2)
將1.05克(0.0144摩爾)亞硫酰氯加入到于100毫升四氯化碳中的4.5克(0.0144摩爾)N-[2-羥基-1-(4-叔丁基苯基)-乙基]-2，2-雙(氟甲基)-丙酰胺(參見步驟1)中。讓反應(yīng)混合物在反應(yīng)后回流1小時(shí)。在蒸餾掉溶劑后，獲得4.3克(理論值的90％)N-[2-氯-1-(4-叔丁基苯基)-乙基]-2，2-雙(氟甲基)-丙酰胺，熔點(diǎn)98℃。實(shí)施例3
將0.75克(6.7毫摩爾)叔丁醇鉀加入到2.0克(5.2毫摩爾)N-[1-(4-叔丁基苯基)-2-氯乙基]-2，3，5，6-四氟苯甲酰胺的30毫升四氯化碳溶液中，并將混合物于50℃下攪拌。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，隨后真空濃縮。殘留物通過柱色譜的方式(洗脫液氯仿)純化。
獲得0.8克(理論值的44.7％)4-(4-叔丁基苯基)-2-(2，3，5，6-四氟苯基)-1，3-噁唑啉，其log P分配系數(shù)(辛醇/水)為4.70(pH7.4)。實(shí)施例3的起始化合物的制備實(shí)施例3a
將2.1克(5.7毫摩爾)N-[1-(4-叔丁基苯基)-2-羥乙基]-2，3，5，6-四氟苯甲酰胺和5毫升亞硫酰氯于50毫升甲苯中回流18小時(shí)。隨后真空去除過量的亞硫酰氯和溶劑。
獲得2.2克(理論值的100％)N-[1-(4-叔丁基苯基)-2-氯乙基]-2，3，5，6-四氟苯甲酰胺，直接進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例3b
將溶解于10毫升二氯甲烷中的1.6克(7.5毫摩爾)2，3，5，6-四氟苯甲酰氯，伴隨攪拌，于20℃下，滴加入到1.45克(7.5毫摩爾)2-氨基-2-(4-叔丁基苯基)-乙醇和0.75克(7.5毫摩爾)三乙胺的20毫升二氯甲烷溶液中。在混合物沸騰過夜后，將之用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，且將有機(jī)相真空濃縮。殘留物用少量的正戊烷攪拌，并用抽吸濾出。
獲得2.3克(理論值的83.1％)N-[1-(4-叔丁基苯基)-2-羥基乙基]-2，3，5，6-四氟苯甲酰胺，熔點(diǎn)158-160℃。實(shí)施例4
將3.4克(8.7毫摩爾)2-苯基-5-(2，6-二氯苯甲?；被?-5-羥基甲基-1，3-二噁烷懸浮于50毫升甲苯中，并將懸浮液與2克亞硫酰氯一起在80℃下攪拌24小時(shí)。之后在水泵真空下蒸餾掉過量的亞硫酰氯和甲苯。
殘留物用50毫升甲苯處理，用0.9克叔丁醇鉀處理。之后將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌，并進(jìn)行薄層色譜檢查。當(dāng)反應(yīng)完畢時(shí)，獲得的溶液用水洗滌，且隨后將有機(jī)相在水泵真空下濃縮。殘留物使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(體積2∶1)作洗脫液在硅膠上色譜。
獲得1克(理論值的31％)8-苯基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氮雜-3，7，9-三氧雜-螺[4.5]癸-1-烯，熔點(diǎn)158-160℃。實(shí)施例4的起始化合物的制備實(shí)施例4a
將10毫升三乙胺和10克鈀/活性炭加入到于1升乙醇中的104克(0.35摩爾)2-(4-叔丁基苯基)-5-羥基甲基-5-硝基-1，3-二噁烷中，并將混合物在20℃和30巴下氫化3天。之后將之過濾，濾液在水泵真空下濃縮，殘留物用正己烷處理，且用此方法獲得的晶體產(chǎn)物通過抽吸過濾而分離。
獲得43克(理論值的47％)2-(4-叔丁基苯基)-5-羥基甲基-5-氨基-1，3-二噁烷，熔點(diǎn)138-140℃。實(shí)施例4b
將5毫升三乙胺加入到于80毫升二氯甲烷中的5克(20毫摩爾)2-(4-叔丁基苯基)-5-氨基-5-羥基甲基-1，3-二噁烷中。之后于0℃下滴加入4.5克(20毫摩爾)2，6-二氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，并將混合物于20℃下攪拌15小時(shí)。隨后使用0.5N氫氧化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并過濾。濾液用水泵真空濃縮，殘留物用正己烷消化而結(jié)晶，產(chǎn)物通過抽吸過濾而分離。
獲得7.2克(理論值的83％)2-(4-叔丁基苯基)-5-羥基甲基-5-(2，6-二氯苯甲酰基-氨基)-1，3-二噁烷，熔點(diǎn)178-180℃。實(shí)施例5
將0.67克(2毫摩爾)N-(2-羥基-1-(3，4-二氟亞甲基二氧基-苯基)-乙基)-2，6-二氟苯甲酰胺導(dǎo)入15毫升甲苯中，并在20℃下，加入0.27毫升(4毫摩爾)亞硫酰氯。之后將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。冷卻后，將混合物濃縮，殘留物用15毫升四氫呋喃處理，在加入0.23克(2毫摩爾)叔丁醇鉀后，將混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。將之濃縮后，殘留物用二氯甲烷/水震蕩，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并過濾。將濾液濃縮，殘留物由二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶。
獲得0.13克(理論值的20％)2-(2，6-二氟-苯甲酰基)-4-(3，4-二氟亞甲基二氧基-苯基)-2-噁唑啉，熔點(diǎn)86℃。實(shí)施例5的起始化合物的制備實(shí)施例5a
于0℃下，將2.31克(10毫摩爾)α-氨基-α-(3，4-二氟亞甲基二氧基-苯基)-乙酸和0.91克(24毫摩爾)硼氫化鈉導(dǎo)入30毫升四氫呋喃中，之后滴加入于10毫升四氫呋喃中的3.05克(24毫摩爾)碘。當(dāng)氣體產(chǎn)生停止后，將混合物回流16小時(shí)。在混合物冷卻后，將之用甲醇稀釋，直到形成清澈溶液。將之濃縮，殘留物用20毫升濃度為20％的2N氫氧化鈉消化，用每次各50毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并過濾。在濾液揮發(fā)后，以殘留物獲得的粗產(chǎn)物無需純化，便可進(jìn)一步反應(yīng)。收率1.52克(理論值的70％)，熔點(diǎn)70℃。實(shí)施例5b
將1.0克(2毫摩爾)N-[2-(2，6-二氟苯甲?；趸?-1-(3，4-二氟亞甲基二氧基-苯基)-乙基]-2，6-二氟苯甲酰胺導(dǎo)入2毫升甲醇中，在20℃下加入2毫升1N氫氧化鈉溶液，并在攪拌下將混合物回流一小時(shí)。冷卻后，將之與每次各50毫升二氯甲烷震蕩三次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并過濾。將濾液濃縮，以殘留物獲得的粗產(chǎn)物無需純化，便可進(jìn)一步反應(yīng)。收率0.67克(理論值的93％)，熔點(diǎn)158℃。
根據(jù)制備實(shí)施例和制備的一般描述，已制備出下列的通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物用于防治人和動(dòng)物上的寄生性昆蟲和單食性蜱的應(yīng)用
其中B 代表任選取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基，A 代表芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基，它們均任選被取代且任選經(jīng)二價(jià)基團(tuán)Z鍵合于噁唑啉環(huán)，R 代表氫或與A和相鄰的C原子一起代表螺環(huán)狀的3-至6-元環(huán)，所述的環(huán)可以任選含有一或多個(gè)來自于O、S、N組的雜原子且它任選稠合上另一個(gè)環(huán)，該環(huán)系任選被取代。
2.防治人和動(dòng)物上的寄生性昆蟲和單食性蜱的組合物，其特征在于，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
3.制備防治人和動(dòng)物上的寄生性昆蟲和單食性蜱的組合物的方法，其特征在于，將根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物與填充劑和/或表面活性劑混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備防治人和動(dòng)物上的寄生性昆蟲和單食性蜱的組合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物防治人和動(dòng)物上的昆蟲和單食蜱的應(yīng)用,其中B代表任選取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基,A代表芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基,它們均任選被取代且任選經(jīng)二價(jià)基團(tuán)Z鍵合于噁唑啉環(huán),R代表氫或與A和相鄰的C原子一起代表螺環(huán)狀的3－至6－元環(huán),所述的環(huán)可以任選含有一或多個(gè)來自于O、S、N組的雜原子且它任選稠合上另一個(gè)環(huán),該環(huán)系任選被取代。
文檔編號(hào)A61K31/42GK1192651SQ96196168
公開日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月8日
發(fā)明者N·門克, A·吐爾堡, U·克拉茨, W·克雷梅爾, R·蘭茨赫, A·馬爾霍爾德 申請(qǐng)人:拜爾公司, 八洲化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社