專利名稱：吡咯烷基甲基吲哚鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的富馬酸鹽
在WO-A-92/06973實施例5A中描述了游離堿形式的化合物(I)。盡管在WO-A-92/06973列出的適宜的可藥用酸加成鹽的通式中提到了富馬酸鹽，但并未描述過(I)的富馬酸鹽。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)，(I)的富馬酸鹽可意想不到地改善氧化降解穩(wěn)定性。而且，也意外地發(fā)現(xiàn)，式(I)的富馬酸鹽具有極好的溶解性和固體狀態(tài)穩(wěn)定性并且不吸濕。
因此，本發(fā)明提供(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的富馬酸鹽，含有它的藥物組合物及其在治療偏頭痛中的應(yīng)用。
如下列實施例中所述，可通過在適宜的有機溶劑或溶劑混合物中，將化合物(I)與大約1當量的富馬酸反應(yīng)來制備該鹽。
式(I)的富馬酸鹽可配制并給予人來治療偏頭痛和其它如WO-A-92/06973中所描述的適應(yīng)癥，將所述文獻引入本文供參考。
實施例(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在室溫下，將富馬酸(5.87g，0.0506mol)一次加到(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(16.25g，0.0506mol)的甲醇(81.25ml)懸浮液中，得到極好的懸浮液，將該懸浮液過濾并用甲醇(16ml)洗滌。在攪拌下，將溶液加熱回流并用乙腈(50ml)稀釋。通過在大氣壓下蒸餾除掉溶劑并用乙腈代替直到蒸汽溫度為80℃。在蒸餾過程中，將溶液中加入(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚富馬酸鹽的晶種并得到淤漿。將該淤漿冷卻至室溫并在0℃下?；?小時。過濾，得到產(chǎn)物(21.45g，97％)，為灰白色結(jié)晶，m.p.159℃(通過DSC測定)。Rf.0.2(硅膠，乙醚/乙酸乙酯/DEA/MeOH，10∶10∶1∶1)；[α]D+13.17°(c＝1，H2O)。實測值C，54.94；H，6.35；N，9.60％C16H23N3O2S；C4H4O4的計算值C，54.91；H，6.22；N，9.60％1H-NMR (300MHz.DMSO-d6)δ＝1.50-1.90(m，4H)，2.50-2.54(d，3H)，2.54-2.60(s，3H)，2.62-2.74(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，3.08(dd，1H)，3.20-3.30(m，1H)，4.28-4.36(s，2H)，6.48-6.54(s，2H)，6.70-6.80(q，1H)，7.02-7.12(d，1H)，7.16-7.22(s，1H)，7.28-7.36(d，1H)，7.48-7.56(s，1H)，10.86-10.94(s，1H).化合物(I)的游離堿和富馬酸鹽的飽和溶解度對于游離堿和富馬酸鹽來說，將大約50mg固體疏松物質(zhì)精密稱重并加到1.5ml塑料“Eppendort”管(Sigma)中。將0.3ml水(MilliQ)加到該管中。然后，在室溫下，將該管在1,300rpm(“LKB”)轉(zhuǎn)速下渦流混合16小時。通過在13,000rpm轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，將上清液從未溶解的物質(zhì)中分離出(“Heraeus Biofuge 13”)，然后稀釋并通過HPLC測定化合物(I)。該測定使用乙腈(20％)，水(80％)和三氟乙酸(0.1％)作為流動相，并使用150×4.2mm的“Zorbax SB CN”柱，在40℃下，用U.V.在220nm處檢測。結(jié)果如下。吸濕性在Surface Measurement System Ltd的濕度微量天平中，于30℃下分別將大約10mg的化合物(I)的游離堿和富馬酸鹽暴露在相對濕度(RHs)在0-94％的8個不同環(huán)境中。讓樣品在各RHs下達到平衡并且計算相對于將樣品放入天平中時最初值的重量變化。所得到的數(shù)據(jù)用于繪制物質(zhì)的濕度吸著等溫線。通過計算在90％RH下的濕度撮入量來比較物質(zhì)的吸濕性，結(jié)果如下疏松型 溶解度(mg/ml) 在30℃和90％RH下的吸濕性(％/w/w)游離堿 0.120.2富馬酸鹽 67.50.2富馬酸鹽在水中的溶解度增加使得水溶液制劑簡單化并且有助于固體劑型的溶出。富馬酸鹽的水溶解性增加并不伴隨疏松物質(zhì)的吸濕性增加〔這可能導(dǎo)致疏松穩(wěn)定性降低〕?；衔?I)的氧化穩(wěn)定性軟明膠膠囊劑是具有吸引力的、化合物(I)釋放系統(tǒng)，因為它們可改善體內(nèi)溶出性和在生產(chǎn)中提高成分的均勻性?；衔?I)可配制成液體填充軟明膠膠囊劑。然而，由于氧化降解，常常限制了這些制劑的貯存期限。PEG400是用于該目的的、有代表性的液體填充稀釋劑。設(shè)計下列實驗來測定在該制劑中，化合物(I)是否發(fā)生氧化降解，并且富馬酸鹽是否可防止氧化降解。將化合物(I)游離堿?；衔?I)的鹽酸鹽，化合物(I)的富馬酸鹽配制成1mg/ml的90％PEG400(BDH)和10％水(Milli-Q)溶液。將10％的水加到制劑中來模擬水從軟明膠膠囊殼中進入。在該制劑中，游離堿是難溶的，這限制了該疏松型的進一步研究。然而，為了便于溶液的制備，使用鹽酸鹽來代替游離堿。
將過氧化氫(BDH)加到制劑中至最終濃度為0.3％w/w以便提供氧化劑。在研究中，也使用不含過氧化氫的對照制劑。將1ml各制劑密封在2mlHPLC瓶(“Cromacol”)中并放在40℃的恒溫加熱爐中。在1.5天和3天時取樣并在測定前冷凍貯存(-20℃)。將樣品稀釋并用上述表明穩(wěn)定性的HPLC測定法進行分析。降解情況用剩余化合物(I)的百分數(shù)來表示。
在40℃下，化合物(I)在含或不含氧化劑的90％PEG400中的穩(wěn)定性(平均值±標準差，n＝3)
穩(wěn)定性研究表明，在不含氧化劑下，PEG400制劑中，化合物(I)的兩種鹽形式都是較穩(wěn)定的。然而，當通過加入過氧化氫。將氧化劑應(yīng)用于制劑中時，可見降解作用明顯提高。這表明，氧化降解可在化合物(I)的軟明膠膠囊劑中發(fā)生，這影響了制劑的貯存期限。因此，在氧化環(huán)境中穩(wěn)定性提高的疏松物質(zhì)對于在軟明膠膠囊中的制劑是有利的。
在兩個時間點，富馬酸鹽的降解速度均明顯低于(方差分析，p＜0.001)鹽酸鹽。富馬酸鹽的抗氧化性可明顯防止其在制劑中降解并且對于其在軟明膠載體中的制劑來說是有利的。
就我們所知，在以前的文獻中還沒有關(guān)于富馬酸鹽氧化穩(wěn)定性好的報道。固態(tài)穩(wěn)定性分別將大約1mg化合物(I)的游離堿，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和富馬酸鹽精密稱重并加到玻璃小瓶中。分別在4℃/環(huán)境濕度，40℃/環(huán)境濕度，40℃/75％RH和50℃/環(huán)境濕度下貯存9周。然后，用下列表明穩(wěn)定性的HPLC方法測定樣品。將由0.05M磷酸二氫鉀(用磷酸調(diào)至PH2)(90％)和乙腈(遠UV)(10％)組成的流動相以1ml/分鐘的流速通過“Zorbax SB-CN”150×4.6mm的柱(40℃)，在225nm進行UV檢測。
除游離堿外，通過在25ml容量瓶中，將化合物(I)的各鹽溶解在流動相中來制備樣品。在用流動相稀釋之前，將游離堿溶解在幾滴甲醇中。
通過研究貯存樣品層析譜中新峰的外觀并與在4℃下貯存的對照樣品比較峰數(shù)的增加來確定樣品的穩(wěn)定性。下表顯示的是通過該方法表示的、在50℃下貯存的游離堿和富馬酸鹽的降解情況。在較低溫度貯存條件下，可觀察到類似的趨勢。從數(shù)據(jù)中可以看出，50℃下，富馬酸鹽在9周后仍沒降解，而游離堿由于可見到4個新的藥物相關(guān)峰表明發(fā)生降解。因此，富馬酸鹽是固態(tài)中最穩(wěn)定的并且對于藥物生產(chǎn)來說，具有適宜的疏松型貯存期限。
表化合物(I)在50℃下，9周后的疏松穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
…在該相對滯留時間不存在峰粗大并且劃線的數(shù)字表示出現(xiàn)的新峰。
使用常規(guī)方法制備上述鹽酸鹽和氫溴酸鹽，例如，為了制備鹽酸鹽，通常在65℃下，用約1當量的濃HCl來處理化合物(I)在乙醇中的溶液并冷卻。真空除掉溶劑并將剩余的泡沫從無水乙醇中重結(jié)晶，得到鹽酸鹽。
除了使用48％HBr外，如上制備氫溴酸鹽。
權(quán)利要求
1.(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的富馬酸鹽。
2.一種藥物組合物，它含有權(quán)利要求1所要求的富馬酸鹽和可藥用稀釋劑或載體。
3.權(quán)利要求1所要求的富馬酸鹽作為藥物。
4.權(quán)利要求1所要求的富馬酸鹽制備用于治療偏頭痛的藥物的用途。
5.制備(R)-5-(甲基氨基磺?；谆?-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚富馬酸鹽的方法，其特征是將(R)-5-(甲基氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚與富馬酸反應(yīng)。
6.權(quán)利要求6所要求的方法，其中使用大約1當量的富馬酸。
7.治療偏頭痛病人的方法，它包括給予所述病人有效量的分別在權(quán)利要求1或2中所要求的富馬酸鹽或藥物組合物。
全文摘要
用于治療偏頭痛的(R)－5－(甲基氨基磺酰基甲基)－3－(N－甲基吡咯烷－2－基甲基)－1H－吲哚的富馬酸鹽。
文檔編號A61P25/04GK1185152SQ96194043
公開日1998年6月17日 申請日期1996年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月20日
發(fā)明者M·J·維希斯 申請人:輝瑞研究開發(fā)公司