專利名稱：生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯，即結晶形式(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基甲基-7-〔(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯。
頭孢呋辛是一種已知的產品，其制備方法在US-A-3974153中公開。它有良好的抗菌活性譜，對革蘭氏陽性微生物和革蘭氏陰性微生物均有活性。
由于頭孢呋辛不被吸收，因此不能進入體液循環(huán)，所以它不能用于如口服給藥。
頭孢呋辛酯是對β-內酰胺酶產生菌株有高穩(wěn)定性的口服前藥。在這方面，一旦酯被吸收并進入體流循環(huán)，它就水解釋放出頭孢呋辛，后者實際上起抗菌活性。
GB-A-1571683的實施例1第一次公開以結晶形式制備頭孢呋辛酯的方法，該結晶形式下文稱為“α晶體”，α晶體用IR的表征隨后給出，基本上參照Glaxo Group Ltd.的GB-A-2145409實施例1。
但是，α結晶形式的頭孢呋辛酯不具有必要的生物可利用特性，而已知口服頭孢菌素(及一般藥物)必須為高度生物可利用形式。
在這方面，全世界注冊的可商購頭孢呋辛酯基本上是無定形的，如Glaxo Group Ltd.在US-A-4562181中公開和要求的，其中指出“結晶產品”(α晶體)”不具有商業(yè)應用的各種性能的最好均衡(第2列，3-6行)，而“基本上無定形形式口服后比結晶形式有更高的生物可利用性”(第2列，10-15行)。在這方面，應當指出，如Glaxo在其US-A-4562181中認為的，通常結晶形式的物化性能與生物性能有最好的均衡和在貯存和銷售過程中有良好的穩(wěn)定性(第一列，57-61行)。
正如從隨后的實施例1(它構成本說明的一部分)可看出，忠實按照GB-A-2145409實施例1和US-A-4562181制備方法2公開的步驟可制得結晶形式的頭孢呋辛酯，在KBr中對它進行了IR分析。IR分析證實，特別是在1000-500cm-1范圍內，與所引專利的譜圖相比，兩個IR圖譜基本上相同。
到目前為止，雖然全世界在這方面進行了研究，但僅已知結晶形式(不能生物利用)和基本上無定形式(生物可利用的)頭孢呋辛酯。
根據本發(fā)明，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，如果α結晶形式或基本上無定形形式的頭孢呋辛酯用水和可水混溶的溶劑按重量比為100∶0至0∶100的混合物在-20到100℃下處理隨后冷卻，可制得與α結晶形式不同的結晶形式頭孢呋辛酯，下文稱為β結晶形式或β晶體。
令人吃驚的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，β晶體有良好的生物可利用特性，使它適合用于治療，有極好的物化性能和生物性能之間的均衡以及在貯存和銷售過程中良好的穩(wěn)定性，如Glaxo在US-A-4562181中所述。
正如在隨后的實驗部分所見的，用與α晶體相同的方法得到β晶體的IR譜圖。發(fā)現(xiàn)兩IR譜圖彼此顯著不同，特別是在1000-5000cm-1范圍內。
為了更加肯定，還得到α晶體和β晶體的XR譜圖，明確表明其結構不同。
在隨后的實施例中說明的反應繼以HPLC(流動相30％乙腈、70％0.03M磷酸鹽緩沖劑；Lichrospher柱RP60 Select B5μ，溫度控制在45℃；UV檢測器270nm；流出速率1.7ml/min)。
以固相得到IR譜圖(KBr片)，用FT-IR8101MSHIMADZU儀。
用PHILIPS PW1710衍射儀測定粉末結晶的X射線衍射譜圖，用銅陽極的X射線管產生1,54051和1,54433波長射線，電壓40KV，電流強度40mA。
進行研究的樣品放在NIKSAMEN樣品載體中，以防止優(yōu)先取向。用外標標定儀器后收集得到的數據，用ADP3，6PC程序制作讀數和譜圖。
實施例1盡可能忠實按GB-A-2145409的實施例1和US-A-4562181的制備方法2公開的制備方法合成α結晶形式。在這一方法中，通過3.30g乙醛與9.20g乙酰溴在30ml N，N′-二甲基乙酰胺(DMAC)和12mg無水氯化鋅中在-10℃下反應4hr來制備12.5g(R，S)-1-乙酰氧基乙基溴。將用這一方法制備的溶液加到20g頭孢呋辛鈉于80ml DMAC的攪拌懸浮液中。反應在-1℃下進行90min，加入0.5g碳酸鉀，再在+1至+3℃下反應2hr使反應完全。然后迅速將混合物加到200ml乙酸乙酯和200ml 3％碳酸氫鈉溶液的混合物中，攪拌1hr后，分離出有機相，用100ml通常的鹽酸溶液，然后用30ml含有2％碳酸氫鈉的20％NaCl溶液洗滌。收集所有水相，用100ml乙酸乙酯再次萃取。收集的有機相用碳(2g)在室溫下脫色30min。過濾后，在20℃真空下除去溶劑，將體系濃縮到150g，并在室溫下攪拌1hr，一直到基本上結晶。將250ml異丙醚緩慢(45min)加入，繼續(xù)攪拌1hr。在真空下過濾出產物，并用1∶2乙酸酯/乙醚混合物洗滌。在50℃真空下干燥后得到產品，其樣品(鑒定為115/5FP)有分別為附
圖1和2所示的IR和XR譜圖，有α晶體的特性。
在圖1中，水平軸表示cm-1，而垂直軸表示百分透射率(％T)。在圖2中，水平軸表示角度，而垂直軸表示峰強度。
從圖2可以看出，α晶體的X射線衍射譜圖有如下特征。
角度(°2θ)相對強度(％)5.55518.15.8507.77.770100.08.76539.69.05542.011.120 23.2
11.85534.412.52526.214.16013.315.69523.217.95063.418.17045.318.72566.419.14085.719.59037.320.02549.520.60036.620.86038.121.48527.522.56567.423.81547.824.90050.426.07523.826.70035.128.01513.329.17011.530.23510.330.8306.731.78015.133.1209.933.7356.736.6956.740.8508.143.8704.746.5053.2
54.5900.055.6401.457.2153.258.1354.4實施例2用以下方法將實施例1制得的α晶體轉變成β晶體將15g頭孢呋辛酯懸浮在150ml水中，將體系在40℃下加熱3hr，然后在真空下過濾出產物，并用水洗滌。將得到的產物在40℃真空下干燥，得到與原始產物有相同R/S的14g固體產物(β晶體)。用這一方法得到的β形式的結晶產物的樣品(鑒定為104/5FP)進行分析，得到圖3所示的IR譜圖和圖4所示的XR譜圖。水平軸和垂直軸與圖1和圖2相同。
可以看出，β晶體的X射線衍射譜圖有如下特性。
角度(°2θ) 相對強度(％)7.58535.78.20015.39.19562.99.4056.310.385 21.511.875 23.612.530 62.012.605 53.612.840 19.513.960 19.014.460 7.214.870 2.815.535 10.115.895 29.4
16.27017.116.54512.816.91068.418.27071.218.83021.519.13525.819.68014.020.50028.821.260100.021.93028.822.49531.822.78536.423.08019.023.56514.424.86546.525.42542.726.22515.726.88014.427.95010.128.91011.230.2708.830.96510.531.9908.432.4055.033.3403.634.82017.636.3555.537.5004.338.5605.0
39.3206.640.5903.441.3003.042.3604.343.4105.044.8402.346.6052.649.6151.151.0451.252.6202.3實施例3在40℃下將20g頭孢呋辛酯(按GB-A-1571683中的方法制備的)溶于500ml甲醇中；同時加熱該溶液，將維持在40℃的1000ml水緩慢加入。當加完后，將體系冷至室溫，然后真空過濾，用水洗滌產物。干燥后的產物(13.5g)的R/S比為0.85∶1，而原始產物的R/S比為0.94∶1。固體(β晶體)有與原始產物不同的IR和XR譜圖，如圖3和4表明的那樣。
實施例4將50g基本上無定形的噴霧干燥的頭孢呋辛酯懸浮在500ml水中，并加熱到40℃，在攪拌下保持3hr。將體系冷卻到室溫，并過濾，用水洗滌產物。干燥后的固體有46g產物，IR和XR分析表明轉變成β晶體。R/S比為1.2/1.0。
實施例5用50ml水在40℃下處理5g無定形頭孢呋辛酯(按US-A-4562181實施例22公開的方法制得)3hr。干燥后的產物(4.8g)的R/S比為0.64，其IR譜圖類似圖3中所示的(β晶體)。
權利要求
1.一種有如下X射線衍射譜圖的生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯角度(°2θ) 相對強度(％)7.585 35.78.200 15.39.195 62.99.405 6.310.385 21.511.875 23.612.530 62.012.605 53.612.840 19.513.960 19.014.460 7.214.870 2.815.535 10.115.895 29.416.270 17.116.545 12.816.910 68.418.270 71.218.830 21.519.135 25.819.680 14.020.500 28.821.260 100.021.93028.822.49531.822.78536.423.08019.023.56514.424.86546.525.42542.726.22515.726.88014.427.95010.128.91011.230.2708.830.96510.531.9908.432.4055.033.3403.634.82017.636.3555.537.5004.338.5605.039.3206.640.5903.441.3003.042.3604.343.4105.044.8402.346.6052.649.6151.151.0451.252.6202.3
2.根據權利要求1的生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯，其特征在于由R/S非對映異構體的混合物組成，其R/S比在0∶1.0至1.0∶0之間
3.根據權利要求2的生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯，其特征在于，所述的混合物中的非對映異構體比在0.9∶1.1至1.1∶0.9之間。
4.一種制備權利要求1的生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯的方法，其特征在于，用水和水可混溶的有機溶劑按重量比100∶0至0∶100的混合物在+20至100℃下處理α結晶形式或基本上無定形的頭孢呋辛酯，處理時間幾分鐘至幾小時，隨后冷卻并用本專業(yè)適用的方法分離結晶化合物。
全文摘要
一種生物可利用的結晶形式頭孢呋辛酯，它用下法制備用水或用水混溶的有機溶劑或用它們的混合物在+20至100℃下處理已知的結晶或無定型頭孢呋辛酯，隨后冷卻，用已知的方法分離結晶產物。
文檔編號A61KGK1147516SQ9610927
公開日1997年4月16日 申請日期1996年8月1日 優(yōu)先權日1995年8月3日
發(fā)明者M·澤諾尼, M·萊昂, A·卡塔尼奧, L·馬希里 申請人:艾斯·多伯法股份公司