專利名稱：含有2-(苯基亞氨基)-3-苯基-1，3-全氫噻嗪的藥物組合物及其應用和制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用2-(苯基亞氨基)-3-苯基-1，3-全氫噻嗪防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的新方法，所述化合物在制備防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物中的應用，含有所述化合物的新的抗炎及抗由IL-1所引起的疾病的藥物組合物，以及制備所述組合物的方法。
炎癥是致炎物質對機體的損傷作用所誘發(fā)的局部組織反應，它包括血管和結締組織的復雜反應，主要表現(xiàn)為組織的變質、滲出和組織細胞增生。炎癥可發(fā)生在身體的任何部位，例如發(fā)生在關節(jié)(如風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等)、腸胃(如腸胃炎等)、肺部(如肺炎等)、腎臟(如腎炎等)、腦部(如腦膜炎等)等部位。炎癥雖然是以局部的組織反應為主，但其發(fā)生、發(fā)展與整體密切相關。在致炎物質刺激較為強烈、組織受損較為嚴重的情況下，常出現(xiàn)不同程度的全身性反應，如發(fā)熱、白細胞增多、網(wǎng)狀內皮細胞增生及其功能增強等。體表的急性炎癥臨床上表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。嚴重的情形是長期嚴重發(fā)炎而致使身體嚴重衰竭，甚至危及生命。
目前大部分研究認為發(fā)炎是由于細胞膜受到剌激后游離出花生四烯酸，再經(jīng)過兩個主要的代謝過程，即環(huán)氧加合酶(cyclooxygenase)過程和脂氧合酶(lipoxygenase)過程，產生前列腺素和白細胞三烯所引起。前列腺素被認為是早期發(fā)炎的致炎物質，而白細胞三烯則被認為是后期發(fā)炎的致炎物質。針對上述發(fā)炎的生化過程，已研制出并在臨床上使用腎上腺皮質激素和非甾族抗炎劑作為抗炎藥進行炎癥治療(參見附

圖1)。
臨床使用的一種抗炎藥即腎上腺皮質激素包括可的松、潑尼松、去炎松、強的松龍等，它們能抑制花生四烯酸的游離，即在很高的作用部位抑制了花生四烯酸的游離，因此其抗炎藥效較高。但腎上腺皮質激素是激素類抗炎劑，其副作用多且嚴重，包括對糖、蛋白質、脂肪以及水和電解質代謝的影響，免疫抑制作用，消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥等，并且可能還有一系列的停藥反應包括反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌而引起腎上腺皮質萎縮和機能不全以及停藥后癥狀的反跳現(xiàn)象等等，因此除非萬不得已，在臨床上醫(yī)生都盡可能避而不使用腎上腺皮質激素用于抗炎。
因而，科研人員都大力致力于非甾族抗炎藥物的研制。臨床上使用的非甾族抗炎藥，從化學結構上可分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類以及其它有機酸類等，從功能上講，一類主要是抑制炎癥生化過程中環(huán)氧加合酶以防止前列腺素的產生，例如消炎痛、布洛芬、阿斯匹林等；另一類主要是抑制炎癥生化過程中脂氧合酶以防止白細胞三烯的產生，例如REV4901、Phenidone、NDGA等(參見附圖1)。上述非甾族抗炎劑，由于它們的抗炎作用主要局限于影響前列腺素或白細胞三烯的產生，所以藥效不高，但副作用仍然不小，所以它們的使用并不理想，尤其是當使用一種藥物只抑制環(huán)氧加合酶或脂氧合酶之一時，另一種途徑所產生的致炎物質非但不減少，反而會增加，并因而加重炎癥。例如某些主要抑制環(huán)氧加合酶的非甾族抗炎劑的作用在后期發(fā)炎時可能會加重發(fā)炎的癥狀，因為其作用主要使白細胞三烯增多并使趨化性增加(Miyano等人，Ophth.Res16256-263，1984；邱等人，J.Ocular Pharmacol，1283-389，1985；Samuelsson等編Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products，RavenPress pp325-330，1982)。至于早期的發(fā)炎雖可被環(huán)氧加合酶抑制劑如消炎痛所控制得很好，但可被脂氧合酶抑制劑如REV5901或Phenidone所加重(張等人，J.OcularPharmacal，5353-360，1989)。因此，目前臨床使用的非甾族抗炎劑并不理想。有必要研制開發(fā)更優(yōu)良的適于臨床使用的非甾族抗炎劑。
最近研究表明，多種細胞因子如白細胞介素1(Interleukin-1，IL-1)、白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF)等有很強的發(fā)炎作用，并且發(fā)現(xiàn)前列腺素的發(fā)炎作用只不過是IL-1所引起的發(fā)炎過程的一小部分而已(參見附圖2)。在附圖2中清楚地示出了急性期炎癥誘導過程中和IL-1有關的情況，IL-1參與不同炎癥的生化過程，例如它可通過IL-6影響下丘腦發(fā)熱調節(jié)中心而影響炎癥部位熱反應，通過影響前列腺素E2(PGE2)而提高嗜中性溶酶體蛋白酶水平，并且可直接激活破骨細胞導致骨的吸收和提高膠原酶水平而導致類風濕性關節(jié)炎中結締組織的破壞等等。正因為如此，IL-1的抑制劑應該產生強大的抗發(fā)炎作用。
本發(fā)明人在研究局部麻醉藥的過程中，意外地發(fā)現(xiàn)下述式I化合物具有良好的抗炎作用。經(jīng)進一步深入研究，發(fā)現(xiàn)式I化合物的抗炎作用乃基于其對IL-1的有效抑制作用，本發(fā)明式I化合物是IL-1的有效抑制劑。由于IL-1是體內生成的(即內源性的)強大致病物質，體內IL-1的失調可引起各種炎性疾病和與IL-1有關的疾病，因此IL-1的抑制劑自然能產生對各種炎性疾病和由IL-1所引起的疾病的很有效的防治作用。本發(fā)明式I化合物的抗炎作用機制均有異于已知的非甾族抗炎劑，對早期和后期炎癥都有良效，其化學結構及抗炎效果比目前臨床使用的非甾族抗炎劑強大得多，其效果相當于腎上腺皮質激素抗炎劑，某些式I化合物甚至比腎上腺皮質激素之效果更大，而不發(fā)生上述各種已知抗炎劑所產生的副作用。
就本申請人所知，在先有技術領域中未曾發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式I化合物或其類似物具有本發(fā)明所述的醫(yī)藥用途。
因此，本發(fā)明的第一目的涉及一種防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的新方法，包括給需要這種防治作用的患者施用有效量的本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
本發(fā)明另一目的涉及本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽在制備用于防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物中的應用。
本發(fā)明的另一目的涉及一種新的適用于防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物組合物，其中含有本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明再一目的涉及所述藥物組合物的制備方法，該方法包括將本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽與一種或多種藥學上可接受的載體混合。
本發(fā)明式I化合物是具有下列化學結構式I的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽， 該式I化合物的化學名稱為2-(苯基亞氨基)-3-苯基-1，3-全氫噻嗪，在本申請中也稱之為GC-6101。
本發(fā)明式I化合物是已知化合物，可按照有機化學領域中常規(guī)的合成方法制備，例如Okawara等人，Chem.Pharm.Bull.31501-512，1983所述方法及其類似方法制備，所述文獻及其中收錄的參考文獻并入本文作為參考。本發(fā)明人按上述文獻方法，通過將二苯基硫脲和二溴丙烷在NaOH和氯化芐基三乙基銨存在下，在二氯甲烷中于室溫下攪拌數(shù)小時，即制得本發(fā)明式I化合物，即GC-6101化合物。
本發(fā)明式I化合物由于在其分子結構中具有堿性氮原子，因此它可以與任何可藥用的酸形成可藥用的酸加成鹽，本發(fā)明包括式I化合物及其可藥用的酸加成鹽。
本發(fā)明術語“患者”是指哺乳動物的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的防治對象，其中包括人。
本發(fā)明術語“炎癥疾病及由IL-1所引起的疾病”一般性地包括臨床上需要用藥物加以防治的各種炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。由于本發(fā)明式I化合物是內源性致病物質IL-1的有效抑制劑，因此本發(fā)明式I化合物對與IL-1有關的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病均有效，本發(fā)明所防治的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病包括所有的這些炎性疾病及由IL-1所引起的疾病，包括但不限于各種關節(jié)炎(例如風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎)、腸胃炎、肺炎、腎炎(例如腎小球腎炎)、過敏性炎癥、腦炎(例如腦脊髓炎)胸膜炎、絨毛膜羊膜炎以及各種眼炎(例如眼色素層炎)等等，尤其是各種關節(jié)炎、過敏性炎癥和各種眼炎。由IL-1所引起的疾病還包括各種涉及IL-1的疾病，這些疾病在本申請說明書后部所附錄的參考文獻中均有詳細說明，但所述疾病并不限于此。由IL-1所引起的疾病包括但不限于內毒素血癥、Preterm labor、由膠原酶激活所引起的炎風濕性關節(jié)炎、活動失常、肺過敏癥、Immune colitis、發(fā)燒、肺高血壓、肺過敏、慢性肉芽瘤、血管生成、壞血病、肉樣瘤病以及趨化性疾病等。所有這些疾病亦能被作為IL-1抑制劑的本發(fā)明式I化合物所抑制或治愈。
本發(fā)明術語“可藥用的酸加成鹽”是指本發(fā)明化合物與“可藥用的酸”形成的適于藥學應用的鹽，所述鹽也包括在本發(fā)明范圍內。用于生成所述鹽的“可藥用的酸”包括無機酸和有機酸。典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以應用由有機酸生成的鹽，有機酸例如是脂肪族一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等等。所述可藥用的鹽因此包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、乙炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、 甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用的酸加成鹽一般可通過式I化合物與等摩爾或過量的酸反應制得。反應物通常于常規(guī)有機溶劑如苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或乙醚中或者在水中進行反應。所述鹽一般在約1小時～10天內從溶液中析出，并且可以經(jīng)過濾分離，或者按常規(guī)方法除去溶劑而得到。
如上述討論的那樣，式I的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽可用于防治哺乳動物的各種炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。此方法包括給需要此防治作用的哺乳動物(優(yōu)選人)施用足量的一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽，以獲得所需治療或預防作用。該化合物可通過多種途徑給藥，包括口服、局部、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內、肌內、鼻腔內或眼內給藥等途徑。根據(jù)不同的治療目的，采用不同的優(yōu)選給藥方式，例如對于眼前部炎癥，優(yōu)選采用經(jīng)眼內給藥的方式，而對于眼色素層素和其它身體內部器官炎癥，則可優(yōu)選采用口服和靜注或肌注等給藥途徑。給藥劑量受多種因素影響，這在下文將進一步詳述。無論選擇什么途徑給藥，該給藥方式最好是借助藥物或藥物組合物來完成。
本發(fā)明包括本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽在制備用于防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物中的應用。在下文藥理實驗部分將進一步證實，本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽對內毒素、白細胞介素1所誘導的病癥有很強大的防治炎性疾病及由IL-I所引起的疾病的作用，本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽能有效地抑制或遮斷白細胞介素1，對白細胞介素1所參與的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的防治有良效，可用于制備防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物。
所述藥物包括臨床上使用的各種劑型的藥物，根據(jù)防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的實際情況，例如病癥種類及其發(fā)生部位和給藥方式，所述藥物包括適于口服給藥的藥物劑型、非胃腸給藥的藥物劑型和經(jīng)眼給藥的藥物劑型等，這些藥物劑型對本領域普通技術人員來說是已知的，在下文藥物組合物中也有詳述，本發(fā)明藥物包括其中所述的各種藥物劑型。一種特例的實施方案是將本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽本身作為藥物用于防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。
本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽是白細胞介素1的有效抑制劑。由于白細胞介素1參與所有的所述病癥生化過程，因此，用本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽制備的藥物對各種炎性疾病及由IL-1所引起的疾病均有效，可用于防治各種炎性疾病及由IL-1所引起的疾病，所述炎性疾病及由IL-1所引起的疾病是如上文所述的一般性和具體的各種炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。
本發(fā)明藥物組合物含有本發(fā)明式I化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體。適宜的載體或賦形劑和稀釋劑是無毒的藥學上適用的載體、賦形劑和稀釋劑，其實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃耆膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯或丙酯類、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油等等。所述組合物中另外可包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或芳香劑，這些添加劑對于本領域普通技術人員都是熟知的。在本發(fā)明組合物中還可任選含有其它活性化合物例如抗生素、鎮(zhèn)痛藥、其它抗炎藥等，以對某些具體炎性疾病進行綜合治療。
這些藥物組合物是運用藥物科學領域熟知的技術制備的。在制備這些組合物時，常將本發(fā)明式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽與一種或多種藥學上可接受的載體混合，并可包封在諸如膠囊、香囊、紙狀或其它載體中。當載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質，它作為該活性成分的載體，賦形劑或介質。因此，該組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液及無菌包裝的粉針劑和各種眼藥輸送裝置等劑型。通過使用本領域熟悉的方法可配制該組合物的各種劑型，以使該組合物施用后給患者提供速釋、緩釋或延遲釋放的該活性成分。所述控釋制劑可以這樣構成，即使得它們最好在腸道的特定部位或者其它特定的給藥部位，在一定時間內以所需的方式連續(xù)釋放活性成分，并在一定時間內維持有效的血藥濃度，例如可將本發(fā)明的活性成分制成包衣小丸的膠囊劑或制成包衣顆粒，或將活性成分包藏在溶蝕性骨架材料或親水性膠體物質中，或者利用離子交換樹脂或多孔性載體及海綿通道型載體材料配制制劑，這些制劑技術都是本領域普通技術人員熟知的，可參見任何有關藥劑學教科書和手冊。
本發(fā)明組合物中可含有0.1～99％、優(yōu)選0.5～95％、更優(yōu)選1～10％(重量)的本發(fā)明活性化合物。優(yōu)選以單位劑量形式配制該組合物，這樣每劑含有約1～1000mg、更經(jīng)常是約25～500mg的本發(fā)明活性成分。術語“單位劑量形式”是指適宜用于人或其它哺乳動物單次劑量使用的物理獨立單元，每單位含有依計算產生所需防治效果的預定量的活性成分，以及一種或多種適宜的稀釋劑、賦形劑或載體。
口服制劑是本發(fā)明組合物的一種優(yōu)選劑型。所用載體或賦形劑是如上文所述的任何藥學上無毒的適宜物質。口服制劑包括溶液劑、懸浮液劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑和片劑等，所述口服制劑，包括片劑、膠囊劑、粒劑、丸劑、粉劑等在內，均可以制成緩釋制劑，例如按Ariens等人，Drug Design，Vol IV p37-73，Academic Press，NewYork and London，1973中所述方法制成多聚物樹脂珠粒、多孔性載體型或海綿通道型制劑等等，上述文獻內容并入本文作為參考。非胃腸道給藥劑型也是本發(fā)明優(yōu)選的劑型，包括注射給藥例如皮下注射、肌肉注射或靜注等所用制劑，例如是溶液劑、乳劑或懸浮液劑，或者是粉針劑，其在注射前即時配制成便于注射用的溶液劑，乳劑或懸浮液劑，其適當?shù)娜軇┗蜉d體包括無菌水、生理鹽水、葡萄糖、甘油、酒精等，如果需要也可加入其它藥學上適用的添加劑如表面活性劑、乳化劑、緩沖劑(如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。上述制劑包括口服制劑和非胃腸道給藥的制劑的制法對于本領域普通技術人員是熟知的，可參見Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publ.Co.Easton PA，15th版，1975。
本發(fā)明藥物組合物可配制成局部給藥制劑，例如是適于外用、局部植入(例如手術部位植入等)和各種適于經(jīng)眼給藥的藥物劑型。所述制劑也是本發(fā)明組合物的優(yōu)選劑型，例如是液劑(如溶液、懸浮液、膠體等)、膏劑(如油膏等)或植入給藥制劑(如眼用藥物輸送裝置、局部手術植入制劑等)等，其中含有藥學上可接受的載體或賦形劑，這種載體或賦形劑與藥物組合物的活性成分應該是相容的。所有局部給藥之藥劑中適用的載體或賦形劑在本發(fā)明中都應是適用的。例如眼科所用合適的賦形劑例如是無菌等滲溶液，如等滲氯化鈉溶液或硼酸溶液，這些眼科賦形劑，含氯化鈉或硼酸以及氯化芐烷銨和無菌蒸餾水或純水，也常用磷酸緩沖液，pH7.4，其他可用的賦形劑包括硝酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉及磷酸單納等。組合物還可包含一些輔助性物質，包括抗微生物藥物如氯丁醇、Parabans和有機汞化合物，pH調節(jié)劑如氫氧化鈉、鹽酸或硫酸，和一些增稠劑，如甲基纖維素，上述這些輔助劑原料有市售，是可以很容易得到的。最終的藥液應是無菌，基本不含外來物質的，pH應是使藥物穩(wěn)定的最佳pH，一般pH在4～8之間最好，pH應盡量接近淚液的pH，也就是pH7.4。眼藥膏包含基質，該基質由白色的凡士林和礦物油組成，通常還包含脫水羊毛脂，聚乙二醇-礦物油也很好，與其他物質一樣，是一種對眼睛沒有刺激性，并促使藥物擴散進入眼睛的液體，而在貯存情況下，仍能在相當長時間內保留活性。如用懸浮液，顆粒的大小應在10μm以下，以減少對眼的刺激性，再者給患者的使用量應少于50μl，最好是25μl或更少，以避免從眼睛中溢出。
所述眼用藥物輸送裝置包括，親水性隱形鏡片、可溶性眼植入物、鞏膜締結物等。通過將藥物浸透在固體載體中而制得。如使用這種載體，則可無需上述賦形劑。有大量的多聚物，可采用作為眼科藥物載體形式，Saettone等人在J.Pharm.Pharmacol.36229-234，(1984)中以及Park等人在Recent Advancein Drug DeliverySystems，Anderson等人Ed.Plenum Press，163-183(1984)中描述了一些作此用途的多聚物，該兩篇文獻的相關內容并入本文作為參考。通常藥物的釋放，受多聚物生物崩解或溶解和滲透性的影響，該制劑應按處方配制，使本發(fā)明的活性化合物以一定速率釋放，而不明顯改變淚液的張力。這種劑型的詳細內容由Ueno等人在Controlled DrugDelivery，VolII，Clinical Application’s，Bruck Ed.CRCPress Inc.，F(xiàn)lorida，89-109(1983)中做過詳細地敘述，該文獻相關內容并入本文作為參考，其中的劑型包括親水性的隱形眼鏡片，浸透或吸收所需藥物，以及可以崩解或溶解的劑型，植入眼睛后不需再取出，這些可以溶解的植入物，可由一些生物崩解物質所組成，它們包括以下一些物質，但絕非僅限于此，這些物質是聚(乙烯基醇)、聚丙烯酰胺，丙烯酸乙酯和乙烯基吡咯烷(啉)酮的聚合物和共聚物以及和多肽或多糖類交叉結合的多聚物，如甲殼質。
本發(fā)明還引用了膠囊型輸送系統(tǒng)的劑型，Ueno等人(1983)(文獻同上)對此已有敘述，這種技術適于制備植入給藥制劑，其采用多聚體以控制藥物的釋放，這種技術特別適用于親水性藥物的釋放，親水型藥物可經(jīng)由Ueno等(文獻同上)描述的硅膠技術以投用。
通常給藥的方式和次數(shù)取決于緩釋、控釋劑型、普通劑型及其組成處方而定，以維持適當?shù)难帩舛?，一般均需遵醫(yī)囑，例如就眼炎而言，對于眼睛前部的各種原因的眼炎，可通過施用各種經(jīng)眼給藥的制劑例如滴眼劑或藥膏進行有效的局部治療，但對于治療眼色素層炎，則優(yōu)選通過全身性給藥進行有效治療，而不能有效地利用滴眼劑等。局部給藥的滴眼劑或藥膏可每日分2～4次給藥，每次5～50μl，其藥物濃度一般為0.1～5％、優(yōu)選0.5～2％之間，對于植入物制劑例如眼用膜劑等，可每日植入一次或數(shù)日植入一次等，其藥物含量應能維持治療有效的局部藥物濃度；對于全身性給藥，為達到有效的防治炎性疾病效果，本藥劑量大致為0.1～50mg/kg/天，優(yōu)選為0.5～20mg/kg/天，每日一次或分次施用。當用于手術部位以防止該部位的炎癥發(fā)生時，可在手術前給藥，如2～5小時前給藥，最好本藥應每日分成多次即每2-6小時給藥一次；優(yōu)選在手術前10-15小時前開始給藥，通常是在手術前12、8及2小時給藥。同樣，手術后應多次給藥，例如手術后每4-8小時給藥3-10天之久，通常是每6小時給藥一次共給5-7天左右。本藥也可在手術后植入手術部位，控制其藥物釋放劑量為0.1～20mg/kg/天，以預防炎癥的發(fā)生，新的植入物可在3-10天植入一次而維持例如60天左右，最常用的劑量是每5-7天植入一次并維持例如30天左右。但應當明白，上述劑量、治療方式和治療期限可由主治醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況例如年齡、體重、炎癥的嚴重性、炎癥的類型及部位等情況作出相應的調整或改變，對于某些嚴重的疾患，可能要使用高于本發(fā)明例舉的上限劑量并作更長時間的治療，而對某些輕微的疾患，亦可能使用低于本發(fā)明例舉的下限劑量就足以達到所預期的效果。
下文通過附圖和藥理學實驗進一步說明本發(fā)明化合物的抗炎效果。
圖1是發(fā)炎與抗發(fā)炎的機理之一。
圖2是急性期炎癥誘導中和IL-1有關的情形。
圖3表示1％消炎痛對眼前房內注射晶狀體蛋白(lensprotein)所引起的眼炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較。每一數(shù)值點均是眼前房內熒光素濃度的9次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差(SEM)。
圖4表示1％REV5901對眼前房內注射晶狀體蛋白所引起的眼炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較。每一數(shù)值點均是眼前房內熒光素濃度的9次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差。
圖5表示1％GC-6101對眼前房內注射晶狀體蛋白所引起的眼炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較。每一數(shù)值點均是眼前房內熒光素濃度的5次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差，星號表示與相應對照的數(shù)值有顯著性差異，p＜0.05。
圖6表示1％強的松龍(prednisolone)對眼前房內注射晶狀體蛋白所引起的眼炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較。每一數(shù)值點均是眼前房內熒光素濃度的5次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差。
圖7表示一日三次腹膜內施用10mg/kg GC-6101對玻璃體內注射內毒素所引起的眼色素層炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較，每一數(shù)值點均是眼后部熒光素濃度的6次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差，星號表示與相應對照的數(shù)值有顯著性差異，p＜0.05。
圖8表示一日三次腹膜內施用20mg/kg強的松龍對玻璃體內注射內毒素所引起的眼色素層炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較，每一數(shù)值點均是眼后部熒光素濃度的8次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差，星號表示與相應對照的數(shù)值有顯著性差異，p＜0.05。
圖9表示一日三次腹膜內施用10mg/kg GC-6101對玻璃體內注射IL-1所引起的眼色素層炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較，每一數(shù)值點均是眼后部熒光素濃度的6次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差，星號表示與相應對照的數(shù)值有顯著性差異，p＜0.05。
圖10表示一日三次腹膜內施用20mg/kg強的松龍對玻璃體內注射IL-1所引起的眼色素層炎的效果與未接受藥物治療的對照的效果之間的比較，每一數(shù)值點均是眼后部熒光素濃度的6次數(shù)值的平均值，線條代表均值標準誤差，星號表示與相應對照的數(shù)值有顯著性差異，p＜0.05。
藥理實驗為了預測藥物防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的療效，人們常用眼睛作為實驗模型，因為眼前部發(fā)炎可局部給藥治療，而眼后部發(fā)炎例如眼色素層炎的治療必須使用全身性給藥才行，這樣以眼睛作為實驗模型是特別有利的，對病癥的局部給藥和全身性給藥之療效均能進行測定；另外，哺乳動物的兩只眼睛對于對照實驗也是很有利的。本發(fā)明采用眼睛作為實驗模型。但正如上文所述，本發(fā)明的藥理效果不限于抗眼發(fā)炎，而是對身體各部位的各種炎性疾病及由IL-1所引起的疾病均有效。
一、各種藥物對晶狀體蛋白所引起的眼炎的抑制A實驗物質消炎痛購自Sigma(St Louis MO)公司，而REV5901則由Revlon Health Care Group(Tuckahoe NY)所提供。1％強的松龍(1％Econopred)購自Alcon(Ft Worth TX)，GC-6101乃由本發(fā)明人研究室按上文所述文獻方法合成，消炎痛及REV5901系溶解于聚乙二醇-200(60％)中后再給水稀釋到最終濃度為1％.GC-6101溶于DMSO和聚乙二醇200(PEG-200)之20∶80的混合液中。用熒光素標記的分子量為70000的葡聚糖(FD70)系由Sigma所購用，100mg的FD70先溶入磷酸鹽緩沖液(Phosphate buffer saline，PBS)后再通過PD10柱子(Pharmacia)處理，這個處理過的溶液再用含有肝素的生理鹽水稀釋到最終濃度為10mg FD70/ml及100U肝素/ml。
晶狀體蛋白(lens protein)系用Miyono等人方法(Ophth.Res.16256-263，1984)所配制，其制劑中所含晶狀體蛋白之量為29.67mg/ml。
B.實驗方法新西蘭白兔體重2.0-3.0公斤，雌雄皆用，將兔子先用25mg/kg氯胺酮及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后每小時補注半劑量之麻醉劑以維持兔子麻醉，麻醉后15分鐘在右眼滴入50μl之藥液而左眼滴入安慰液(對照)，再過60分鐘后用30號針注射24μl之蛋白液于眼睛前房中，注射時應十分小心以避免針頭傷害虹膜，蛋白液注射后15分鐘即注射FD70(1.4mg/kg)，由耳緣靜脈注入，實驗完成后用10ml的空氣由耳緣靜脈注入以結束其生命。
眼睛之掃描系用熒光測定儀(FluorotronMaster，Coherent Corp.Palo Alto，CA)，測定時間在給藥后0，30，60，90，120，180，240及300分鐘進行，實驗結果用FD70在眼前房中之含量以ng/ml為單位表示(圖3～6)。
C.實驗結果所有兩個數(shù)據(jù)之比較皆用Student氏之t-法以分析，如果數(shù)據(jù)為兩個以上則用方差分析法(ANOVA)分析，每數(shù)據(jù)用平均值±均值標準誤差(SEM)以表示，當p值小于0.05則認定為有顯著性差異。
圖3-6描述不同化合物對晶狀體蛋白所引起的炎癥的抑制作用，越多的熒光素由血液進入眼內表示發(fā)炎的程度越大。
早期(0-3小時)發(fā)生的由晶狀體蛋白引起的炎癥可被消炎痛很有效的抑制下來，不過后期(4-5小時)的發(fā)炎則不然(圖3)；相反的，REV5901能抑制晚期的發(fā)炎而對早期的發(fā)炎不但不抑制，反而加強之(圖4)，GC-6101(圖5)能和強的松龍(圖6)一樣有效地抑制早期和后期的炎癥，因此，GC-6101的作用既不像環(huán)化加氧酶抑制劑(消炎痛)亦與脂氧合酶抑制劑(REV5901)不同，它是一種新的作用強大的有效抗炎劑。
二、GC-6101對內毒素及IL-1所引起的眼后部發(fā)炎的抑制作用A.實驗物質GC-6101系用Okawara等人之方法所合成(Chem.Pharm.Bull.31501-512，1983)。由于GC-6101并不溶于水中所以它是被調制成含有下列溶劑之懸浮液吐溫80(6％)，聚乙二醇400(20％)，DMSO(20％)，蒸餾水加足至100％。
熒光素(FD70)之制備及來源(Sigma)已詳述于上文藥理實驗一中，在此不再詳述。
B.實驗方法Sprague-Dawley大鼠體重250-350公克，用35mg/kg氯胺酮及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后再把10ng內毒素/10μl或50單位IL-1/10μl注射入玻璃體內，之后讓動物恢復清醒過來。之后，在0，4，10小時注射強的松龍(10mg/kg)或GC-6101(3mg/kg或10mg/kg)于腹腔內。眼后發(fā)炎系在內毒素或IL-1注入后12小時測量。測量方法用上文相同的熒光測定儀(Fluorotron)測定，實驗做完后用100mg/kg之戊巴比妥鈉以結束動物生命。
C.實驗結果所有實驗數(shù)據(jù)皆用Student氏t-法分析兩個數(shù)據(jù)，而用AWOVA分析兩個以上之數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)皆用平均值±均值標準誤差以表示，當p值在0.05以下時即認為有顯著性差異。
當熒光素在注入內毒素12小時后被靜注入大鼠后，熒光素在6-8小時后達到高峰，這個熒光素高峰可被3mg/kg及10mg/kg之GC-6101分別抑制40％及60％，(圖7)，在實驗期間，GC-6101并未產生可見到的副作用。
內毒素引起的眼炎可用20mg/kg之強的松龍抑制42％左右，這個結果顯示強的松龍之抗炎作用比GC-6101更為弱小(圖8)。
IL-1系細胞因子當中發(fā)炎作用最強大的，許多對內毒素引起的炎癥有抑制作用的化合物對IL-1所引起的炎癥并不能抑制，相反地，能抑制IL-1引起的炎癥的化合物對內毒素引起的炎癥也一定能抑制，從本實驗發(fā)現(xiàn)GC-6101在劑量3-10mg/kg即能有效地抑制IL-1引起的炎癥(圖9)，而此炎癥需要10-20mg/kg的強的松龍才能有效地抑制(圖10)，可見GC-6101還是比強的松龍的作用強大。此外在實驗的過程中并未發(fā)現(xiàn)GC-6101產生任何副作用。
三、PG’s和LTB4放射免疫測定(RIA)A.實驗物質為了探討化合物GC-6101的作用機理，我們用RIA以測定各種前列腺素(PG′s)和白細胞三烯B4(LTB4)之產生，RIA系用Advanced Magnetics(Cambridge，MA)所制售之試劑盒，而測定的眼組織包括虹膜，睫狀體及視網(wǎng)膜，測定的物質包括PGE2，PGF2a及LTB4。
B.實驗方法新西蘭白免雌雄皆用，體重2.0-2.5公斤，用35mg/kg，氯胺酮及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后每小時用半劑量之麻醉劑以維持麻醉，當動物麻醉后即把50μl之藥液滴入一眼而在另一只眼內滴入50μl之安慰液(對照)，一小時之后用30號針把晶狀體蛋白液25μl注射入前房以引發(fā)炎癥。注射時要特別小心不使針頭碰傷虹膜，實驗做完時用過量之戊巴比妥鈉致死動物。
有一組動物在注射晶狀體蛋白液2小時后致死而另一組動物在4小時后致死。動物致死后立即把眼睛取出分解并測定虹膜，睫狀體及視網(wǎng)膜之濕重，之后把各組織分別放于1ml的生理鹽水(pH3-4)中勻漿。再加入2ml的乙酸乙酯并激搖30秒，之后把勻漿物在1000×g離心20分鐘之后，把乙酸乙酯層液取出用氮氣流以蒸發(fā)到干燥，之后再把它重新懸浮在緩沖液中(在試劑盒中供應者)，緩沖液之使用如測定PG′s時使用0.5ml，測定LTB4時則使用0.3ml，RIA的方法系使用試劑盒所提供者，簡言之，RIA樣品經(jīng)1000×g離心20分鐘后加入活性碳(試劑盒中供應者)，把上清液倒棄后加入5ml之閃爍混合液(Universal cocktail ICN Biochem.Irving，CA)，然后把樣品用液體閃爍計數(shù)器(LS5000CE Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)計數(shù)10分鐘，所得結果數(shù)據(jù)系用PG′s及LTB4的濃度用pg/mg組織之單位以表示。
C.實驗結果及討論所有數(shù)據(jù)皆用Student氏之t-法以分析兩個數(shù)值，而用ANOVA分析三個以上之數(shù)值顯著性，每個數(shù)值皆用平均值±均值標準誤差以表示，p值在0.05以下即表示有顯著性差異。
由表1可以看出，消炎痛能使PGE2在虹膜及睫狀體中顯著地抑制下來(在2小時及4小時皆是)，REV5901則只使睫狀體之PGF2在4小時減少下來，至于強的松龍則未能使PGE2或PGF2a發(fā)生變化。GC-6101亦未能使PGE2產生顯著性的變化(表1)。
PG在視網(wǎng)膜的濃度比在虹膜和睫狀體中少得多(表1)，這表示晶狀體蛋白打入眼前房時對眼后之視網(wǎng)膜產生的炎癥不會大，因此藥物在視網(wǎng)膜的作用亦不強。
眼組織中的LTB4測定經(jīng)過多次嘗試后未能成功而放棄，主因RIA之靈敏度在6pg/mg以上而眼組織內之LTB4經(jīng)過8小時的生成亦未能達到此值，因此無法測定，眼房液中之LTB4在打入晶狀體蛋白后亦試圖測定過但亦未能有效地測定出來。
表1各種抗炎劑在炎癥早期(2小時)和后期(4小時)對晶狀體蛋白誘導的PGE2產生的影響對照組 治療組藥物(1％) N 虹膜睫狀體 視網(wǎng)膜虹膜睫狀體 視網(wǎng)膜早期強的松龍 4 95.9±25.135.1±1.010.0±1.0 111.2±4.159.1±12.1 10.0±1.7消炎痛6 183.1±42.0 93.5±117.0 26.7±19.0 22.5±14.0*11.0±2.0*10.3±2.0REV5901 8 183.8±34.3 1573±35.5 39.0±14.7 123.0±46.0 120.0±45.1 46.7±18.0GC-6101 4 181.1±28.3 190.6±21.5 17.6±11.3 195.6±26.4 163.6±22.6 16.9±5.6后期強的松龍 4 122.1±48.3 61.3±17.1 31.5±12.2 61.5±19.6114.0±45.5 22.9±8.9消炎痛4 158.3±22.0 129.1±41.0 6.9±2.627.5±12.5*22.0±8.5*33.3±27.8REV5901 6 185.5±46.8 90.5±22.8 13.3±2.4 112.6±43.3 51.6±12.7*76.8±18.1GC-6101 4 161.9±40.6 89.6±33.6 18.6±17.6 1733±17.9128.6±28.6 90.2±8.6*表示與對照與顯著性差異，p＜0.05。
由本實驗得知，環(huán)氧加合酶抑制劑如消炎痛的抗炎作用主在抑制前列腺素的生成，至于腎上腺皮質激素如強的松龍和本發(fā)明之GC-6101抗炎作用則并非經(jīng)由前列腺素的抑制而來，其作用機理乃因IL-1的遮斷而來。
四、對于眼房液中白細胞增加之抑制作用A.實驗物質為了測定本發(fā)明化合物之抗炎機理，我們也測定了發(fā)炎時眼房液內增加的白細胞被本發(fā)明化合物GC-6101所抑制的情況。
B.研究方法新西蘭白兔，體重2.0-3.5公斤，雌雄兩性皆可，將白兔以35mg/kg氯胺酮、及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后每小時再肌注半劑量之麻醉劑以維持麻醉，動物麻醉后在一眼滴入50μl之藥液而另一眼滴入50μl之慰安液(對照)，再過一小時后用30號針注射25μl之晶狀體蛋白液進入眼前房，注射時應特別小心不得用針頭碰傷虹膜，實驗結束后以過量之戊巴比妥鈉結束動物生命。
動物在注射晶狀體蛋白4小時后處死，之后用23號針和3ml的針桶以取樣眼房液，把針插入前房取樣時為了使眼房液中之白細胞均勻，可用針桶把眼房液吸入與壓出數(shù)次才把眼房液吸入針桶內，之后把眼房液樣品放在改進過的Newbauer Chamber中以計數(shù)白血球的數(shù)目。
C.實驗結果與討論所有數(shù)據(jù)皆用Student氏之t-法以分析兩個數(shù)據(jù)之比較，而用ANOVA分析二個以上數(shù)據(jù)之顯著性，每個數(shù)據(jù)用平均值±均值標準值誤差以表示，而p值少于0.05即認為有顯著性差異。
表2表示白細胞數(shù)目之計數(shù)，強的松龍產生最大的抑制作用，GC-6101及REV5901亦產生顯著的抑制作用，不過消炎痛則相反地產生增強作用。
表2各種抗炎劑在炎癥后期對晶狀體蛋白誘導的白細胞趨化性的影響藥物(1％)N對照組 治療組 百分變化強的松龍 490.0±20.4 10.0±4.1*-89消炎痛 6158.0±41.0 298.0±70.0*±89REV5901 6395.0±90.5 140.0±30.5*-65GC-6101 4225.0±35.9 130.0±28.3*-42*表示與對照有顯著性差異，P＜0.05由本實驗得知，脂氧合酶抑制劑如REV5901的抗炎作用主在抑制白細胞三烯的生成和白細胞之親化學性游移而來(趨化性)，消炎痛因只抑制環(huán)氧加合酶，所以只使前列腺素的生成減少，但使白細胞三烯的生成增多和白細胞趨化性增強，至于GC-6101雖能部分抑制趨化性，但其作用比REV5901小得多。所以GC-6101的抗炎作用機理主要不在花生四烯酸代射的增減而在IL-1受體的遮斷。
下面是本發(fā)明制劑的說明性的一些具體實施例，應當明白，本發(fā)明制劑絕不僅限于此，并且它不以任何方式限制本發(fā)明的范圍，如上文所述，通過閱讀本申請，參照或模仿本發(fā)明方法，或者采用本領域或常規(guī)技術，本領域普通技術人員能作出各種變化，將本發(fā)明化合物制成適于各種給藥方式的各種制劑，所有這些制劑均包括在本發(fā)明范圍內。制劑中活性成分是指本發(fā)明式I化合物或其可藥用的酸加成鹽。
實施例1 片劑成分 量(mg/片)活性成分 250mg微晶纖維素120mg無水乳糖 85mg二氧化硅 30mg硬脂酸鎂 15mg將上述成分(除硬脂酸鎂外)混合25分鐘，篩入硬脂酸鎂后混勻，然后沖壓成片。
實施例2 片劑成分量(mg/片)活性成分 120mg淀粉 85mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基纖維素鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg將活性成分、淀粉和纖維素通過45目網(wǎng)篩，并充分地混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，過篩并于50～60℃干燥并再過18目篩。將預先通過60目網(wǎng)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，混合以后壓制成片。
實施例3 膠囊劑成分量(mg/粒)活性成分 120mg羥丙基甲基纖維素 150mg
硬脂酸鎂 9mg將上述成分混合制粒，通過45目網(wǎng)篩，并將其裝入硬明膠膠囊中。
實施例4膠囊劑成分量(mg/粒)活性成分5000mg聚四氟乙烯硅橡膠適量將活性成分密封于聚四氟乙烯制成的硅橡膠管中，填裝于膠囊中而成。使用時置水中加熱滅菌，待膠殼溶解，即可將膠管植入人體組織例如炎癥手術部位中。
實施例5 粉針劑成分 量(mg/安瓿)活性成分 120mg聚乙二醇400 2ml二甲亞砜 2ml注射用水 2ml將活性成分，聚乙二醇400和二甲亞砜以及注射用水分裝在兩個獨立的安瓿瓶中，在給藥前混合溶解，用于注射。
實施例6 滴眼劑成分 量活性成分 0.5g硝酸苯汞 0.01g硼酸 2.0g羧甲基纖維素鈉 0.2g滅菌蒸餾水 適量至 100mlNaOH/Hcl調pH 7.4
取0.01g硝酸苯汞溶于總量約50ml滅菌蒸餾水中，加熱到40～50℃，加入2.0g硼酸溶解，并充分混合。將2.0g羧甲基纖維素鈉溶于約20ml蒸餾水中，過濾。加入活性成分，并與配好的硝酸苯汞溶液混合，添加剩余的蒸餾水，用少量NaOH/HCl調pH至7.4。分裝在10ml小瓶中并滅菌，即制得內含0.5％活性成分的滴眼劑。
實施例7眼藥膏成分 量活性成分 1.0g液體石蠟 2.5g無水羊毛脂 10g凡士林 76.0g取1.0g活性成分之精細粉末置于研缽內，加入適量經(jīng)滅菌冷卻的液體石蠟，研磨成細糊狀，通過6號篩，逐漸加入滅菌并過濾的羊毛脂、凡士林混合物，混勻即得。
實施例8 眼用膜劑成分 量活性成分 15g聚乙烯醇(05-88)28g甘油 3g蒸餾水 40ml稱取28g聚乙烯醇、3g甘油與40ml水混合，待聚乙烯醇膨脹后于90℃水浴上加熱使之溶解，趁熱經(jīng)80目篩過濾，冷卻后加入15g活性成分并攪拌溶解。在涂膜機上制成寬10mm，厚0.15mm，含活性成分約20％的藥膜帶，經(jīng)含量測定后劃痕分格(10×5mm2)，每格含藥2.5mg(±10％)，最后在紫外燈下滅菌即得。
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權利要求
1.下式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽在制備用于防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物中的應用，
2.根據(jù)權利要求1的應用，其中所述哺乳動物是人。
3.根據(jù)權利要求1的應用，其中所述的炎性疾病選自各種關節(jié)炎、腸胃炎、肺炎、腎炎、腦脊髓炎、過敏性炎癥、胸膜炎、絨毛膜羊膜炎以及各種眼炎；由IL-1所引起的疾病選自內毒素血癥，Preterm labor，由膠原酶激活所引起的類風濕性關節(jié)炎、活動失常、肺過敏癥、lmmunecolitis、發(fā)燒、肺高血壓、肺過敏、慢性肉芽瘤、血管生成、壞血病、肉樣瘤病以及趨化性疾病等。
4.根據(jù)權利要求3的應用，其中所述炎性疾病是各種眼炎、各種關節(jié)炎和過敏性炎癥。
5.根據(jù)權利要求4的應用，其中所述關節(jié)炎是風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎；所述眼炎是眼色素層炎。
6.一種適用于防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物組合物，其中含有有效量的下列式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體，
7.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中所述哺乳動物是人。
8.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽在藥物組合物中的含量為0.1～99％(重量)。
9.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中所述炎性疾病選自各種關節(jié)炎、腸胃炎、肺炎、腎炎、腦脊髓炎、過敏性炎癥、胸膜炎、絨毛膜羊膜炎以及各種眼炎；由IL-1所引起的疾病選自內毒素血癥，Preterm labor，由膠原酶激活所引起的類風濕性關節(jié)炎、活動失常、肺過敏癥、lmmune colitis、發(fā)燒、肺高血壓、肺過敏、慢性肉芽瘤、血管生成、壞血病、肉樣瘤病以及趨化性疾病等。
10.根據(jù)權利要求9的藥物組合物，其中所述關節(jié)炎是風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎；所述眼炎是眼色素層炎。
11.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，它是一種口服制劑。
12.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，它是一種非胃腸給藥的制劑。
13.根據(jù)權利要求6的藥物組合物，它是一種局部給藥制劑。
14.根據(jù)權利要求13的藥物組合物，其中所述制劑是各種眼用制劑。
15.根據(jù)權利要求6-14中任一權項的藥物組合物的制備方法，該方法包括將所述式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽與一種或多種藥學上可接受的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及用下式I的2-(苯基亞氨基)-3-苯基-1，3-全氫噻嗪防治哺乳動物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的新方法，所述化合物在制備防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物中的應用，含有所述化合物的新的防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的藥物組合物，以及制造所述組合物的方法。
文檔編號A61K31/54GK1147379SQ9610811
公開日1997年4月16日 申請日期1996年5月22日 優(yōu)先權日1996年5月22日
發(fā)明者邱春憶 申請人:永光制藥有限公司