專利名稱：喹喔啉類與蛋白酶抑制劑結(jié)合作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹喔啉類化合物與蛋白酶抑制劑結(jié)合作為治療AIDS和/或HIV感染的藥物的應(yīng)用。
人體免疫缺陷病毒(HIV)引起持久的、漸進性的、慢性疾病。HIV破壞免疫系統(tǒng)(獲得性免疫缺乏綜合征，AIDS)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。除此之外，人體免疫缺陷病毒引起許多包括在ARC/AIDS綜合征內(nèi)的其他臨床表現(xiàn)，特別是由其他病毒如皰疹病毒(HSV I和II)和細胞肥大病毒(CMV)誘發(fā)的隨機感染(O.I.)或由細菌、真菌或寄生物誘發(fā)的隨機感染。
HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒家族；這些病毒對于其復制循環(huán)來說所必需的一種重要的酶活性是蛋白酶活性(Huff，J.R.，J.Med.Chem.(1991)，34，2305-2314)，所述蛋白酶的天然底物的肽或非肽性質(zhì)的一些小分子量類似物抑制HIV復制(Roberts，N.A.et al.，Science(1990)248，358-361；Lam，P.Y.S.et al.，Science(1994)，263，380-384)。
所述逆轉(zhuǎn)錄酶的天然底物的類似物諸如疊氮基胸苷(AZT)、二脫氨胞苷(DDC)、二脫氧肌苷(DDI)和3’-硫雜胞苷(Lamivudine)在體內(nèi)外抑制HIV復制。例如AZT被用來治療ARC/AIDS病人。然而，長期用AZT治療HIV感染的病人，會伴隨著骨髓毒性；除此之外，產(chǎn)生抗AZT病毒分離體。有報道說用DDC或DDI治療過的一些病人出現(xiàn)了不耐性如外周神經(jīng)疾病。因此，需要能提供良好耐受性和有效治療的新抑制劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的喹喔啉類化合物與蛋白酶抑制劑的結(jié)合物是新的，當將它們用于控制AIDS或HIV感染時，這些化合物對HIV復制的增效作用與先有技術(shù)狀態(tài)相比代表著顯著的進步。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)的喹喔啉類化合物及其式(II)的互變異構(gòu)形式與蛋白酶抑制劑結(jié)合非常適用于作為控制AIDS和HIV感染的藥物， 式中1)n是0、1、2、3或4，各個R1相互獨立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-8烷基、C5-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代、咪唑基、三唑基、四唑基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氨基、氰基、氨甲酰基、羧基、(C1-6烷基)氧羰基、羥基磺?；虬被酋；?，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺酰基、苯磺酰基、苯氧基磺?；?、苯磺酰氧基、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多5個相互獨立的R6基團取代，其中R6可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)氧羰基、苯基、苯氧基或2-、3-或4-吡啶基，R2和R3相同或不同，彼此獨立地是氫、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6酰氧基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、芳氨基、C1-6酰氨基、C1-8烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆2-8鏈烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆3-8丙二烯系烴基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C3-8炔基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基或氨甲?；〈籆3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；(C3-8環(huán)烷基)-(C1-4烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺?；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；(C3-8環(huán)烯基)-(C1-4烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C1-6烷基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C2-8鏈烯基羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8環(huán)烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-8環(huán)烯基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8環(huán)烷基)-(C1-3烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6環(huán)烯基)-(C1-3烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氧基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-8鏈烯氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8炔氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8鏈烯硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基、嗎啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基，它們可任選地被C1-4烷基、C2-6鏈烯基、C1-4?；⒀醮?、硫代、羧基或苯基取代；C2-8鏈烯基氨基羰基和二(C1-6鏈烯基)氨基羰基，它們可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷基磺?；?，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6鏈烯基磺?；?，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；
或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺?；⒎蓟榛?、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基鏈烯基羰基、芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)羰基，它們被最多5個彼此獨立的R6取代，其中在每種情況下烷基可以含有1-5個碳原子，R6如上定義，或者雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基鏈烯基羰基、雜芳氧基羰基、(雜芳硫基)羰基、雜芳氨基羰基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基(烷硫基)羰基或雜芳基烷氨基羰基，它們被最多3個彼此獨立的R6取代，其中在每種情況下烷基可以含有1-3個碳原子，R3和R4相同或不同，彼此獨立地是氫；或C1-8烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺酰基、羧基或氨甲?；〈?；C2-8鏈烯基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲酰基取代；C3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，它們被最多5個彼此獨立的R6取代，其中在每種情況下的烷基可以含有1-3個碳原子，R6如上定義，此外，R3和R4或者R4和R5也可以是具有3-8個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，該環(huán)可以任選地被氟、氯、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、C1-6烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基或苯基取代，X表示氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2可以具有上述定義，但排除其中R3和R4同時為氫的化合物，其中R2和R5為氫、R3和/或R4為芳基烷基的化合物以及X為氧、而R2和R5為氫的化合物。
在上述定義中述及的各烷基可以是直鏈或支鏈的。除非另有限定，否則它們優(yōu)選含1-8個、特別優(yōu)選1-6個、更特別是1-4個碳原子。實例有甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基等。
上述定義中述及的各鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，含有1-3個雙鍵。除非另外限定，否則這些基團優(yōu)選含2-8個碳原子，特別是2-6個碳原子。實例有2-丙烯基、1-甲基乙烯基2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3，3-二氯-2-丙烯基和戊二烯基等。
上述定義中述及的各炔基可以是直鏈或支鏈的，含有1-3個叁鍵。除非另外限定，否則它們優(yōu)選含有2-8、特別優(yōu)選3-6個碳原子。實例有2-丙炔基和3-丁炔基等。
除非另外限定，否則上述定義中述及的環(huán)烷基和環(huán)烯基優(yōu)選含3-8個、特別優(yōu)選含4-6個碳原子。實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
上述定義中述及的各?；梢允侵宓?、環(huán)脂族的或芳族的。除非另外限定，否則它們優(yōu)選含1-8個、特別優(yōu)選含2-7個碳原子。酰基的實例有甲?；?、乙?；⒙纫阴；⑷阴；⒘u基乙?；⒈；⒍□；惗□；?、新戊?；?、環(huán)己?；捅郊柞；?。
上述定義中述及的各芳基優(yōu)選是具有6-14個、特別是6-10個碳原子的芳基如苯基和萘基。
上述雜環(huán)基團或雜芳基中的合適的雜原子的實例具體地是O、S和N，其中在含氮環(huán)在該位置是飽和的情況下，存在N-Z，其中Z是H或具有各自的上述定義的R5。
除非另外限定，否則雜環(huán)優(yōu)選具有1-13個碳原子和1-6個雜原子，特別是3-9個碳原子和1-4個雜原子。
對于上述定義中述及的雜芳基來說合適的雜芳基的實例是例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基。
上述定義中所列的芳烷基的實例有芐基、苯乙基、萘甲基和苯乙烯基。
上述的取代基R1-R5優(yōu)選是在每種情況下被給定的取代基3次、特別優(yōu)選是2次、尤其是1次取代的。
前面作為優(yōu)選所描述的各取代基的范圍對于各復合取代基(如芳基烷氧基羰基)同樣是優(yōu)選的。
根據(jù)不同的取代基，式I和II化合物可以具有幾個不對稱碳原子。
因此，本發(fā)明涉及純的異構(gòu)體及其混合物如合并的外消旋體。
式I和II化合物的純的立體異構(gòu)體可以用已知方法或相似于已知方法的方法直接制備或隨后拆分后制備。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，蛋白酶抑制劑是指適用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病的不同結(jié)構(gòu)的肽類似物。
特別地，可提及下列化合物1. (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲?；?八氫-2(1H)-異喹啉基)-1-羥基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺(EP432695A2) 2. 2(R)-芐基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羥基-N(2(R)-羥基-1，2-二氫化茚-1(S)-基)戊酰胺(L-735524，EP569083A1，EP541168A1) 3. N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-芐基-3-(3-叔丁基-1-異丁基脲基)-2(R)-羥基丙基酰胺(SC52151，PCT WO92/08688A1，WO92/08699A1，WO92/08698A1，WO92/08701A1，WO92/08700A1) 4. N1-(2R-羥基-3-((3-甲基丁基)甲基磺?；?氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺(AM11686，PCT WO 94/04492) 5. (2S，3S，5S)-S-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噁唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(A84538，PCT WO94/14436) 6. (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羥基-3-N-((R)2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲硫基丙?；?氨基-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI 272/Nippon Mining) 7. {3-[(4-氨基-苯磺?；?異丁基氨基]-1-芐基-2-羥基丙基}-氨甲酸四氫呋喃-3-基酯 8. (3S，6R)-3-(α-乙基芐基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO9411361) 9. N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基-(4R，3S)-環(huán)氧-6-苯基己?；鵠異亮氨酸(EP601486A) 10. N-叔丁基-1-[2-(R)-羥基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺?；鵠氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺(EP560268A) 11. [3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮雜-3”’-苯基甲基-4”’-羥基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲酰基)苯基]戊基-4”-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(EP609625A) 12. 2-[2-羥基-3-(3-羥基-2-甲基苯甲?；被?-4-苯硫基丁基]十氫異喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺(AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc.，SanDiego USA) 13. 2H-1，4-二氮雜-2-酮，六氫-6-羥基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S’-(3.α，6.β，7.β)](PCT WO 94/08977) 優(yōu)選的式I和II的喹喔啉化合物是取代基如下的化合物，其中2)n是0、1、2或3，各取代基R1彼此獨立地是氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-4烷基、C5-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；⑾趸?、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代、咪唑基、C1-4?；珻1-4酰氧基C1-4酰氨基、氰基、氨甲?；Ⅳ然?、(C1-4烷基)氧羰基、羥基磺?；虬被酋；?，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺?；?、苯磺?；?、苯氧基磺?；⒈交酋Ｑ趸?、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲?；?、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2個相互獨立的R6基團取代，其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氫，而R5是氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C2-8鏈烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C3-8丙二烯系烴基；C3-8炔基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?C3-8環(huán)烷基)-(C1-2烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；(C3-8環(huán)烯基)-(C1-2烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆1-6烷基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C2-6鏈烯基羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6環(huán)烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6環(huán)烯基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6環(huán)烷基)-(C1-2烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6環(huán)烯基)-(C1-2烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氧基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6炔氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6鏈烯硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基，它們可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基或嗎啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-6鏈烯基氧基羰基和二(C1-6鏈烯基)氨基羰基，它們可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4烷基磺?；?，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4鏈烯基磺?；扇芜x地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺?；?、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基鏈烯基羰基、芳基(烷硫基)羰基或芳基烷氧基羰基，它們被最多3個彼此獨立的R6取代，并且其中在每種情況下烷基可以含有1-5個碳原子，R6如上定義，
或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰基、2-或3-噻吩乙酰基、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它們被最多兩個彼此獨立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此獨立地是氫；C1-6烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲酰基取代；C2-8鏈烯基，它可任選地被氟或氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲酰基取代；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；C3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟或氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；或芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，它們被最多3個彼此獨立的R6取代，并且其中在每種情況下的烷基可以含有1-3個碳原子，R6如上定義，此外，R3和R4也可以是具有3-7個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，該環(huán)可以任選地被氟、氯、羥基、氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；虮交〈?，X表示氧、硫或硒；所述化合物可任選地為異構(gòu)形式，它們與下列一組蛋白酶抑制劑結(jié)合用作治療AIDS和/或HIV感染的藥物1. (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)八氫-2(1H)-異喹啉基)-1-羥基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺2. 2(R)-芐基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲?；?-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羥基-N-(2(R)-羥基-1，2-二氫化茚-1(S)-基)戊酰胺3. N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-芐基-3-(3-叔丁基-1-異丁基脲基)-2(R)-羥基丙基酰胺4. N1-(2R-羥基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺5. (2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噁唑基))甲基)氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷6. (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羥基-3-N-((R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺7. {3-[(4-氨基-苯磺?；?異丁基氨基]-1-芐基-2-羥基丙基}-氨甲酸四氫呋喃-3-基酯8. (3S，6R)-3-(α-乙基芐基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO 9411361)9. N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R ,3S)-環(huán)氧-6-苯基己?；鵠異亮氨酸10. N-叔丁基-1-[2-(R)-羥基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺?；鵠氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺11. [3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮雜-3”’-苯基甲基-4”’-羥基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲?；?苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉12. 2-[2-羥基-3-(3-羥基-2-甲基苯甲?；被?-4-苯硫基丁基]十氫異喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺13. 2H-1，4-二氮雜-2-酮，六氫-6-羥基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S-(3.α，6.β，7.β)]。
特別優(yōu)選的式(I)和(II)的喹喔啉類化合物是下列定義的化合物，其中n是0、1或2，各個R1相互獨立地為氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-2烷氧基)、C1-4烷硫基，硝基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰氨基、氰基、氨甲?；?、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羥基磺?；虬被酋；蛘弑交?，苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2個相互獨立的R6基團取代，其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氫，而R5是C1-6烷基，它可任選地被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯基，它可任選地被氧取代；C3-6丙二烯系烴基；C3-8炔基，特別是2-丁炔基；C3-6環(huán)烷基；C5-6環(huán)烯基；(C3-6環(huán)烷基)-(C1-2烷基)，特別是環(huán)丙基甲基，它可任選地被C1-4烷基取代；(C3-6環(huán)烯基)-(C1-2烷基)，特別是環(huán)己烯基甲基；C1-6烷基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4鏈烯氨基、二(C1-4烷基)氨基、1-吡咯烷基、吡啶子基、嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯基羰基；C1-6烷氧基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯氧基羰基，特別是乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、異丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基或戊烯氧基羰基；C2-6炔氧基羰基，特別是丙炔氧羰基或丁炔氧基羰基；C1-6烷硫基羰基；C2-6鏈烯硫基羰基，特別是烯丙硫基羰基；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；吡咯烷-1-基或嗎啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基羰基；C2-6鏈烯基氨基羰基和二(C1-6鏈烯基)氨基羰基；
C1-4烷基磺酰基；C1-4鏈烯基磺?；换蛘叻蓟?，特別是苯基；芳基羰基，特別是苯甲?；?；(芳硫基)羰基；芳氧基羰基；芳氨基羰基；(芳氨基)硫代羰基；芳基烷基氨基羰基；芳基磺?；环蓟榛?，特別是芐基、苯乙基；芳基鏈烯基；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)羰基；它們被最多2個彼此獨立的R6取代，并且其中在每種情況下烷基可以有1-3個碳原子，R6如上定義，或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰基、2-或3-噻吩乙?；?、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它們被最多兩個彼此獨立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此獨立地是氫；C1-4烷基，它可任選地被羥基、巰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲酰基取代；C2-6鏈烯基；芳基、芐基、噻吩基或噻吩甲基，它們被最多2個彼此獨立的R6取代，R6如上定義，R3和R4也可以是具有3-6個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，該環(huán)可以任選地被氧或硫取代，X表示氧或硫所述化合物可任選地為異構(gòu)形式，它們與下列一組蛋白酶抑制劑結(jié)合用作治療AIDS和/或HIV感染的藥物1. (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲?；?八氫-2(1H)-異喹啉基)-1-羥基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺2. 2(R)-芐基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲?；?-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羥基-N-(2(R)-羥基-1，2-二氫化茚-1(S)-基)戊酰胺3. N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-芐基-3-(3-叔丁基-1-異丁基脲基)-2(R)-羥基丙基酰胺4. N1-(2R-羥基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺5. (2S，3 S，5 S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噁唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷6. (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羥基-3-N-((R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺7. {3-[(4-氨基-苯磺?；?異丁基氨基]-1-芐基-2-羥基丙基}-氨甲酸四氫呋喃-3-基酯8. (3S，6R)-3-(α-乙基芐基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO 9411361)9. N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R，3S)-環(huán)氧-6-苯基己酰基]異亮氨酸10. N-叔丁基-1-[2-(R)-羥基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺?；鵠氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺11. [3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮雜-3”’-苯基甲基4”’-羥基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲?；?苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉12. 2-[2-羥基-3-(3-羥基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯硫基丁基]十氫異喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺13. 2H-1，4-二氮雜-2-酮，六氫-6-羥基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S-(3.α，6.β，7.β)]。
非常特別優(yōu)選的用于控制AIDS和/或HIV感染的結(jié)合物是式(A)的S-4-異丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫甲基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-硫酮與式(B)的(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲?；?-八氫-2-(1H)-異喹啉基)-1-羥基乙基)苯乙基-2-喹哪啶酰氨基]琥珀酰胺(Saquinavir)的結(jié)合物 式(I)和(II)的喹喔啉類化合物是已知的[參見EP 509 398 A1]。上面所列的蛋白酶抑制劑同樣是已知的[參見EP 432 695 A2，EP 569083 A1，EP 541 168 A1，PCT WO 92/08688 A1，WO 92/08699 A1，WO92/08698 A1，WO 92/08701 A1，WO 92/08700 A1，PCT WO 94/04492，PCT WO 94/14436，PCT WO 941 1361，EP 601 486 A，EP 560 268 A，EP609 625 A，PCT WO 94/08977]。
與單獨用各化合物治療相比，這些化合物的結(jié)合物的使用在治療逆轉(zhuǎn)錄病毒誘導的，然而特別是HIV誘導的疾病中提供了許多優(yōu)點。雖然有利地和優(yōu)越地使用這些化合物的結(jié)合物來治療AIDS感染或HIV感染主要是由于這些化合物的增效的抗病毒活性，但也是由于這樣一個事實，即，當結(jié)合服用時，這些物質(zhì)的耐受能力與單個組分的tox-50(50％細胞存活的毒性范圍)相比不發(fā)生改變。在化合物的其他結(jié)合物例如AZT與ganciclovir的結(jié)合物情況下，已知這些結(jié)合物的使用導致了協(xié)同毒性[參見M.N.Prichard等人，Antimicrob.AgentsChemotherapy(1991)，35，1060-1065]。
此外，由于使用所述物質(zhì)的結(jié)合物進行治療而導致有效劑量的降低減小了產(chǎn)生耐性病毒分離體的可能性。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療HIV感染和用于治療HIV誘導的疾病如與AIDS有關(guān)的綜合征(ARC)或AIDS的兩類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV蛋白酶化合物的結(jié)合物。
細胞培養(yǎng)中的HIV感染按照Pauwels等人的方法[參見Joumal of Virological Methods 20，(1988)，309-321]，稍微改進后，進行HIV試驗。
用Ficoll-Hypaque富集正常人血淋巴細胞(PBL’s)，并用在含20％胎牛血清的RPMI 1640中的植物血球凝集素(90μg/ml)和白介素-2(40U/ml)刺激。為了用感染性HIV感染，沉積PBL’s，然后將細胞沉積物懸浮在1ml HI病毒溶液中以便吸附，將懸浮液在37℃培養(yǎng)1小時。
離心病毒吸附溶液，將感染了的細胞沉積物以1×105個細胞/ml的細胞密度吸收在生長培養(yǎng)基中。將以此方式已感染的1×104個細胞用滴管吸移到96孔微滴板的各孔中。
另外，用H9細胞代替PBL’s進行抗病毒試驗。
用棋盤格滴定來測試試驗物質(zhì)的結(jié)合效應(yīng)。
微滴板的每豎排僅裝有生長培養(yǎng)基和未被感染但如上所述精確處理過的細胞(細胞對照)。在微滴板的第二豎排僅加入在生長培養(yǎng)基中的HIV感染的細胞(病毒對照)。從微滴板的第三豎排的孔開始剩余的孔以不同的濃度裝有單獨的或適當結(jié)合物形式的新化合物，由此進一步在雙稀釋步驟中稀釋試驗物質(zhì)(50μl體積/孔)。在制備結(jié)合物時，在另一塊96孔微滴板上制備第二種物質(zhì)的稀釋液，然后用滴管吸移到先前制備的第一塊板上。然后向這些剩余的各孔中加入100μl先前制備的HIV感染的細胞(見上)。這就形成了IC50濃度上下大約10-50倍范圍內(nèi)的濃度。
將試驗混合物在37℃培養(yǎng)直到可用顯微鏡檢測到合胞體形成，這種形成在未處理病毒對照中在宿主細胞中對于HIV是典型的(感染后3～6天之間)。在這些試驗條件下，在未處理的病毒對照中得到了大約20-50個合胞體，而在未處理的細胞對照中不存在任何合胞體。然后從96孔板中收集上清液，篩選用于HIV特異的ELISA試驗中的HIV特異抗原(Vironostika HIV抗原，Organon Teknika)。
按照得自相應(yīng)的細胞對照、病毒對照或內(nèi)部試驗對照的極限(cut-off)值將抑制值轉(zhuǎn)化成抑制值的百分率，并作為通過用化合物處理有50％病毒特異抗原被抑制的處理和感染過的細胞的濃度測定IC50值。為了分析化合物的增效活性，對每種結(jié)合物測定計算的和測得的抑制值的差值(Prichard M.N.，等人，Antimicrob.Agents Chemoth.(1993)，37，540-545)。差值大于零表示具有增效作用。作為一個例子，得到了下述結(jié)果。
表1表明Saquinavir(B)與式(A)實例一起的計算的和測得的效果差別的表
得到了0.7-6nM式(A)實例和6-50nM蛋白酯抑制劑(B)的濃度窗范圍內(nèi)的結(jié)合物的增效活性。
為了測定化合物的協(xié)同毒性，測試各化合物tox-50值附近的物質(zhì)濃度；測試包括對細胞毒性特征的顯微檢查和用臺盼藍活體染色。所檢測的結(jié)合物沒有一種表現(xiàn)出任何協(xié)同毒性。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用所述化合物的結(jié)合物獲得了對HIV的增效作用。這可以例如通過研究所述喹喔啉衍生物與Saquinavir的結(jié)合物而得到證明(表1)。
所述新結(jié)合物可用于人體醫(yī)學和獸醫(yī)學來治療和預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的的疾病。
下列適應(yīng)征可以作為人體醫(yī)學中適應(yīng)征的例子1)治療和預(yù)防人的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
2)用于治療或預(yù)防HIV I(人體免疫缺陷病毒；先前叫做HTLVIII/LAV)引起的疾病(AIDS)和與之相聯(lián)系的各個階段如ARC(與AIDS有關(guān)的綜合征)和LAS(淋巴結(jié)病綜合征)以及所述病毒引起的免疫缺乏和腦病。
3)用于治療或預(yù)防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)用于治療或預(yù)防AIDS攜帶者狀態(tài)。
下列適應(yīng)征可以作為獸醫(yī)學中的適應(yīng)征例子列舉由下列病毒引起的感染a)梅迪-維斯那病毒(在綿羊和山羊中)b)進行性肺炎病毒(PPV)(在綿羊和山羊中)c)羊的關(guān)節(jié)炎-腦炎病毒(在綿羊和山羊中)d)澤沃格齊克特病毒(在綿羊中)e)(馬的)傳染性貧血病毒f)貓白血病病毒引起的感染g)貓的免疫缺乏病毒(FIV)引起的感染h)猿猴免疫缺乏病毒(SIV)引起的感染。
上述第2、3和4條中所列的人體醫(yī)學適應(yīng)征是優(yōu)選的。
本發(fā)明包括藥物制劑，這些藥物制劑除含無毒的、惰性的、藥物學上適用的載體物質(zhì)外，還含有一種或多種式(I)/(II)化合物與給定的蛋白酶抑制劑之一的結(jié)合，或者由一種或多種式(I)/(II)的活性化合物和所述蛋白酶抑制劑組成。本發(fā)明也包括生產(chǎn)這些制劑特別是所測試的化合物的結(jié)合物的方法。
在上述藥物制劑中，式(I)和(II)活性化合物和蛋白酶抑制劑的濃度優(yōu)選為混合物總重的約0.1～99.5％重量，更優(yōu)選為約0.5～95％重量。
除了式(I)/(II)化合物結(jié)合上述蛋白酶抑制劑之一之外，上述藥物制劑也可以含有另外的藥物活性化合物。
上述藥物制劑以常規(guī)方式用已知方法如通過混合活性化合物與載體物質(zhì)來制備。
通常，已發(fā)現(xiàn)，在人體醫(yī)學和獸醫(yī)學情況下，有利的是每24小時服用約0.5-約500、優(yōu)選1-100mg/kg體重總量的新的活性化合物，適當時分成幾個單劑量服用以達到所期望的效果。單劑量優(yōu)選含有約1-約80、特別是1-30mg/kg體重的活性化合物。然而，有時可能必需偏離所給定的劑量，這具體取決于所治療主體的本性和體重、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方式以及給藥的時間周期和/或間隔。
權(quán)利要求
1.一種藥物，它結(jié)合含有一種或多種蛋白酶抑制劑和式(I)的喹喔啉類化合物和式(II)的互變異構(gòu)形式中的一種或多種化合物， 式中1)n是0、1、2、3或4，各個R1相互獨立地為氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-8烷基、C5-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代、咪唑基、三唑基、四唑基、C1-6?；1-6酰氧基、C1-6酰氨基、氰基、氨甲?；?、羧基、(C1-6烷基)氧羰基、羥基磺?；虬被酋ｕ；?，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺?；?、苯磺酰基、苯氧基磺?；?、苯磺酰氧基、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲?；?、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多5個相互獨立的R6基團取代，其中R6可以是氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)氧羰基、苯基、苯氧基或2-、3-或4-吡啶基，R2和R5相同或不同，彼此獨立地是氫、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6酰氧基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、芳氨基、C1-6酰氨基、C1-8烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆2-8鏈烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C3-8丙二烯系烴基，它可任選地被氟、氯或羥基C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C3-8炔基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、苯磺?；⒀醮?、硫代、羧基或氨甲?；〈?C3-8環(huán)烷基)-(C1-4烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；(C3-8環(huán)烯基)-(C1-4烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；?、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆1-6烷基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；⒈交酋；⒀醮?、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C2-8鏈烯基羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8環(huán)烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-8環(huán)烯基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8環(huán)烷基)-(C1-3烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6環(huán)烯基)-(C1-3烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氧基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-8鏈烯氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8炔氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8鏈烯硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基、嗎啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基，它們可任選地被C1-4烷基、C2-6鏈烯基、C1-4酰基、氧代、硫代、羧基或苯基取代；C2-8鏈烯基氨基羰基和二(C1-6鏈烯基)氨基羰基，它們可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷基磺?；?，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6鏈烯基磺?；?，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺?；?、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基鏈烯基羰基、芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)羰基，它們被最多5個彼此獨立的對取代，其中在每種情況下烷基可以含有1-5個碳原子，R6如上定義，或者雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基烷基羰基或雜芳基鏈烯基羰基、雜芳氧基羰基、(雜芳硫基)羰基、雜芳氨基羰基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基(烷硫基)羰基或雜芳基烷氨基羰基，它們被最多3個彼此獨立的R6取代，其中在每種情況下烷基可以含有1-3個碳原子，R3和R4相同或不同，彼此獨立地是氫；或C1-8烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；C2-8鏈烯基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺酰基、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，它們被最多5個彼此獨立的R6取代，其中在每種情況下的烷基可以含有1-3個碳原子，R6如上定義，此外，R3和R4或者R4和R5也可以是具有3-8個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，該環(huán)可以任選地被氟、氯、羥基、氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、C1-6烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲?；虮交〈琗表示氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2可以具有上述定義，但排除其中R3和R4同時為氫的化合物，其中R2和R5為氫、R3和/或R4為芳基烷基的化合物以及X為氧、而R2和R5為氫的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中含有式(I)和(II)的喹喔啉類化合物中的一種或多種，其中2)n是0、1、2或3，各取代基R1彼此獨立地是氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-4烷基、C5-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、硝基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代嗎啉代、咪唑基、C1-4?；1-4酰氧基、C1-4酰氨基、氰基、氨甲?；?、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羥基磺?；虬被酋；?，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亞磺?；⒈交酋；?、苯氧基磺酰基、苯磺酰氧基、苯氨基磺?；?、苯磺酰氨基、苯甲?；?-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2個相互獨立的R6基團取代，其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氫，而R5是氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C2-8鏈烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C3-8丙二烯系烴基；C3-8炔基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰取代；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?C3-8環(huán)烷基)-(C1-2烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?C3-8環(huán)烯基)-(C1-2烷基)，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈?；C1-6烷基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巰基、羥基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲?；〈籆2-6鏈烯基羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6環(huán)烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6環(huán)烯基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6環(huán)烷基)-(C1-2烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6環(huán)烯基)-(C1-2烷基)羰基，它可任選地被氟、氯或羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氧基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫取代；C2-6鏈烯氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6炔氧基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6鏈烯硫基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基，它們可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基或嗎啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-6鏈烯基氨基羰基和二(C1-6鏈烯基)氨基羰基，它們可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4烷基磺?；扇芜x地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4鏈烯基磺酰基，它可任選地被氟、氯、羥基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基鏈烯基羰基、芳基(烷硫基)羰基或芳基烷氧基羰基，它們被最多3個彼此獨立的R6取代，并且其中在每種情況下烷基可以含有1-5個碳原子，R6如上定義，或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰基、2-或3-噻吩乙酰基、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它們被最多兩個彼此獨立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此獨立地是氫；C1-6烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲酰基取代；C2-8鏈烯基，它可任選地被氟或氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烷基，它可任選地被氟、氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺酰基、羧基或氨甲?；〈?；C3-8環(huán)烯基，它可任選地被氟或氯、羥基、氨基、巰基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；1-4烷基亞磺?；?、羧基或氨甲酰基取代；或芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，它們被最多3個彼此獨立的R6取代，并且其中在每種情況下的烷基可以含有1-3個碳原子，R6如上定義，此外，R3和R4也可以是具有3-7個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，該環(huán)可以任選地被氟、氯、羥基、氨基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基或苯基取代，X表示氧、硫或硒；所述化合物可任選地為異構(gòu)形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中含有式(I)和(II)的喹喔啉類化合物中的一種或多種，其中n是0、1或2，各個R1相互獨立地為氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-2烷氧基)、C1-4烷硫基，硝基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、C1-4?；?、C1-4酰氧基、C1-4酰氨基、氰基、氨甲酰基、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羥基磺?；虬被酋；蛘弑交?，苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯氧基磺?；⒈郊柞；?、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2個相互獨立的R6基團取代，其中R6可以是氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氫，而R5是C1-6烷基，它可任選地被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯基，它可任選地被氧取代；C3-6丙二烯系烴基；C3-8炔基，特別是2-丁炔基；C3-6環(huán)烷基；C5-6環(huán)烯基；(C3-6環(huán)烷基)-(C1-2烷基)，特別是環(huán)丙基甲基，它可任選地被C1-4烷基取代；(C3-6環(huán)烯基)-(C1-2烷基)，特別是環(huán)己烯基甲基；C1-6烷基羰基，它可任選地被氟、氯、羥基、芐氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4鏈烯氨基、二(C1-4烷基)氨基、1-吡咯烷基、吡啶子基、嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯基羰基；C1-6烷氧基羰基，它可任選地被氟、氯、溴、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-6鏈烯氧基羰基，特別是乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、異丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基或戊烯氧基羰基；C2-6炔氧基羰基，特別是丙炔氧羰基或丁炔氧基羰基；C1-6烷硫基羰基；C2-6鏈烯硫基羰基，特別是烯丙硫基羰基；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；吡咯烷-1-基或嗎啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-6鏈烯基氨基羰基和二(C1-6鏈烯基)氨基羰基；C1-4烷基磺酰基；C1-4鏈烯基磺酰基；或者芳基，特別是苯基；芳基羰基，特別是苯甲?；?芳硫基)羰基；芳氧基羰基；芳氨基羰基；(芳氨基)硫代羰基；芳基烷基氨基羰基；芳基磺酰基；芳基烷基，特別是芐基、苯乙基；芳基鏈烯基；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)羰基；它們被最多2個彼此獨立的R6取代，并且其中在每種情況下烷基可以含有1-3個碳原子，R6如上定義，或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰基、2-或3-噻吩乙?；?-、3-或4-吡啶甲氧羰基、2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它們被最多兩個彼此獨立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此獨立地是氫；C1-4烷基，它可任選地被羥基、巰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基亞磺酰基、羧基或氨甲?；〈?；C2-6鏈烯基；芳基、芐基、噻吩基或噻吩甲基，它們被最多2個彼此獨立的R6取代，R6如上定義，R3和R4也可以是具有3-6個碳原子的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的一部分，該環(huán)可以任選地被氧或硫取代，X表示氧或硫所述化合物可任選地為異構(gòu)形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的藥物，其中，作為蛋白酶抑制劑，含有一種或多種選自下列一組化合物的化合物1). (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲?；?八氫-2(1H)-異喹啉基)-1-羥基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺2). 2(R)-芐基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲?；?-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羥基-N-(2(R)-羥基-1，2-二氫化茚-1(S)-基)戊酰胺3). N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-芐基-3-(3-叔丁基-1-異丁基脲基)-2(R)-羥基丙基酰胺4). N1-(2R)羥基-3-((3-甲基丁基)甲基磺?；?氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺5). (23，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噁唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷6). (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羥基-3-N-((R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺7). {3-[(4-氨基-苯磺?；?異丁基氨基]-1-芐基-2-羥基丙基}-氨甲酸四氫呋喃-3-基酯8). (3S，6R)-3-(α-乙基芐基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(VB 11478，PCT WO 9411361)9). N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R，3S)-環(huán)氧-6-苯基己酰基]異亮氨酸10).N-叔丁基-1-[2-(R)-羥基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺?；鵠氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺11).[3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮雜-3”’-苯基甲基-4”’-羥基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲?；?苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉12).2-[2-羥基-3-(3-羥基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯硫基丁基]十氫異喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺13).2H-1，4-二氮雜-2-酮，六氫-6-羥基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S-(3.α，6.β，7.β)]。
5.一種藥物，它結(jié)合含有式(A)的S-4-異丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫甲基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-硫酮和式(B)的(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲?；?-八氫-2-(1H)-異喹啉基)-1-羥基乙基)苯乙基-2-喹哪啶酰氨基]琥珀酰胺(Saquinavir)
全文摘要
本發(fā)明涉及喹喔啉類化合物與蛋白酶抑制劑結(jié)合用作治療AIDS和/或HIV感染的藥物。
文檔編號A61K31/44GK1141196SQ96102709
公開日1997年1月29日 申請日期1996年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月27日
發(fā)明者A·佩森斯, M·布朗克, G·里斯, J·P·克萊姆, M·勒斯納 申請人:拜爾公司