專利名稱：：新型褪黑激素拮抗藥、其制備方法及其藥品用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為褪黑激素拮抗藥的新型β-咔啉衍生物及其萘結(jié)構(gòu)的類似物、其制備方法及其藥品用途。褪黑激素即N-乙酰-5-甲氧基色胺是由Lerner&amp;al.(J.Am.Chem.Soc，80，1958，2587)分離出的由松果腺分泌的激素，它構(gòu)成了包括日周期活動(dòng)、睡眠節(jié)奏、對(duì)睪酮生成的影響、對(duì)下丘腦的活性以及精神失常在內(nèi)所進(jìn)行的眾多研究的主題。因此，業(yè)已設(shè)想使用褪黑激素及其類似物尤其為了治療抑郁癥與精神失常、特別是緊張、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂癥、精神病和癲癇，此外用于治療與旅行相關(guān)的睡眠失常(高速飛行時(shí)引起的生理節(jié)奏破壞)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病或阿爾茨海默氏病，用于治療癌癥或者作為選擇替代的方式被用作避孕藥或止痛藥。然而，由于褪黑激素在第一次通過肝臟時(shí)其活性成分的90％以上被提取，所以將其直接用于體內(nèi)并未得到非常令人滿意的結(jié)果。業(yè)已得到描述的不同種褪黑激素類似物表明了兩種研究途徑，其中之一涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472，US-A-5283343，US-A-5093352和WO-A-93/11761)，另一途徑涉及通過用萘基取代吲哚基得到的芳環(huán)(FR-A-2658818，F(xiàn)R-A-2689124)。本發(fā)明提出一種開發(fā)其活性得到提高的褪黑激素類似物的新途徑。因此，本發(fā)明涉及通式I所示的新型咔啉衍生物、其外消旋混合物、其純對(duì)映異構(gòu)體或以所有比例形成的混合物及其治療學(xué)可接受的鹽。式中-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二價(jià)基團(tuán)或＞C＝O，代表飽和或不飽和C1～3亞烷基，R1、R2、R3與R4分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈，R5為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰基或芳基磺?；琑6、R7、R8與R9分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)全鹵代烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、甲酰、(低級(jí))烷基羰基、(低級(jí))烷基羰基氧、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基氧、(低級(jí))烷氧基羰基、羧基、鹵素、視具體情況被取代的甲酰氨、烷基磺?；蚍蓟酋；虿伙柡椭炬?，R6與R7、R5與R8以及R8與R9可以結(jié)合成環(huán)，R10代表氫原子、低級(jí)烷基、芳基、不飽和脂肪鏈、芳烷基或下式所示基團(tuán)R11為氧原子、硫原子或基團(tuán)N-R14，R12為氫原子、分別視具體情況被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基或不飽和脂肪鏈，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳基烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低級(jí)烷氧基，R13代表氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、羧基、(低級(jí))烷氧羰基或可視具體情況被取代的甲酰氨基或不飽和脂肪鏈，R14代表氫原子、低級(jí)烷基、不飽和脂肪鏈、低級(jí)芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在雜原子的條件下形成另一芳環(huán)或非芳環(huán)的一部分，R9與R12可以結(jié)合成至少5員、優(yōu)選6員飽和或不飽和環(huán)，此環(huán)可以含數(shù)個(gè)雜原子并且可被一個(gè)或多個(gè)可以彼此獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈的基團(tuán)所取代。術(shù)語低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或全鹵代(低級(jí))烷基一般是指其烷基部分包括1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。這些基團(tuán)優(yōu)選地為線性或支鏈C1-C4烷基，更優(yōu)選地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。不飽和脂肪鏈一詞優(yōu)選被理解為不飽和C2-6烴鏈。術(shù)語芳基一般是指芳香族和雜環(huán)芳香族基團(tuán)，特別是選自苯、噻吩、呋喃、吡啶和萘基團(tuán)的芳基。該芳基基團(tuán)還可以被一種或多種取代基取代，這些取代基特別是選自鹵素、如上所定義的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基。術(shù)語低級(jí)芳烷基是指如上所定義的低級(jí)烷基和芳基的結(jié)合。優(yōu)選地為視具體情況被取代的芐基。鹵素基團(tuán)優(yōu)選地選自氟、氯、溴和碘原子。全鹵代基團(tuán)優(yōu)選地為全氟基團(tuán)。當(dāng)R1-R2，R2-R3和R3-R4形成帶有或沒有雜原子的另一芳環(huán)一部分時(shí)，優(yōu)選地，它可以是另一種任選地被取代的苯環(huán)，或任選地被取代的吡啶環(huán)。當(dāng)R1-R2，R2-R3和R3-R4形成另一種非芳香環(huán)時(shí)，它們優(yōu)選地一起形成通式為-O-(CH2)m-、任選地被取代的二價(jià)基團(tuán)，m＝2或3，或者通式為-O-(CH2)p-O-的、任選地被取代的二價(jià)基團(tuán)，p＝1或2。將這些衍生物含有至少一個(gè)不對(duì)稱碳時(shí)，本發(fā)明涉及相應(yīng)的外消旋混合物及其純對(duì)應(yīng)體，或其以任意比例的混合物。本發(fā)明的衍生物的治療可接受的鹽是本領(lǐng)域常用的有機(jī)或無機(jī)鹽，特別是鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽和檸檬酸鹽，以及溶劑化物，如通式I的化合物的水合物或半水合物。更具體地，本發(fā)明涉及其中R10優(yōu)選地代表下式所示基團(tuán)的通式I所示衍生物。R11代表氧原子。比較有利的是，取代基R2或R3中的至少一個(gè)不是氫原子并且優(yōu)選地代表羥基或低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基。優(yōu)選地，R1、R4和R6代表氫原子。在本發(fā)明的優(yōu)選的衍生物中，R13代表氫原子，R12有利地為可視需要而定與R9連結(jié)形成環(huán)的低級(jí)烷基、甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、芳基、芳烷基、全氟代甲基、全氟代乙基或全氟代丙基或芳基氨基?，F(xiàn)有技術(shù)中描述了各種作為合成中間體的β-咔啉衍生物(M.Sainsburyetal.，JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactions1，vol.76，No.22，′1976，pages2416-2418；Atta-Ur-Rahman，JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactions1，vol.72，No.5，1972，pages736-738；T.Naitoetal.，雜環(huán)化合物，vol.24，No.8，1986，pages2117-2120；R.Griggetal.，JournaloftheChemicalSoci-ety，ChemicalCommunications，vol.86，No.23，1986，pages1697-1699；F.Yamadaetal.，vol.雜環(huán)化合物，24，No.9，1986，pages2619-2627；N.Takeakietal.，雜環(huán)化合物，vol.26，No.7，1987，pages1739-1742；J.Laronzeetal.，BulletindelaSocieteChimiquedeFrance2，Partie-有機(jī)化學(xué)，生物化學(xué)，vol.129，No.4，1992，pages303-307；R.Griggetal.，Tetrahedron，vol.46，No.11，1990，pages4003-4018；G.Bobowski，JournalofHeterocyclicChemistry，vol.24，No.2，1987，pages473-479).這類衍生物如通式I所示，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R1、R2、R5與R13代表氫原子，R3代表甲氧基，R4代表硝基，R10代表甲基羰基或苯基羰基。這類衍生物又如下列通式I所示，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R1～R5與R13代表氫原子，R10代表基團(tuán)CO-R12R12代表甲基、三氟甲基、苯基、2-碘苯基、吡啶基或呋喃基。顯然，上述衍生物僅作為合成中間體得到描述并且不具備已知的治療活性。它們僅僅作為藥物產(chǎn)物，尤其是作為褪黑激素拮抗藥構(gòu)成本發(fā)明的一部分。在現(xiàn)有技術(shù)中作為具有治療活性的唯一的β-咔啉衍生物為Sicediqui等人描述的具有殺菌活性的駱駝蓬靈衍生物(Fitoterapia，vol，LXI，No.5，1990，第425-433頁(yè))。這類衍生物為通式I所示的衍生物，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R2、R5或R13代表氫原子，R1、R3或R4其中之一代表甲氧基，其它則為氫原子，R10為甲基羰基。這些衍生物僅作為抗菌劑而得到描述并且僅僅由于其褪黑激素拮抗活性而構(gòu)成本發(fā)明一部分。本發(fā)明還涉及上述通式I所示衍生物的制備方法。在R11為氧原子的特定情況下，代表其中n＝1或2的基團(tuán)-(CH2)n-CH＜，R9與R12不形成環(huán)并且R8與R9不代表(低級(jí))烷基氧羰基，式I所示衍生物可以直接通過其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y與Z如上所述的通式IIa或IIb所示化合物與?；瘎?酰氯、酸酐、氯甲酸酯或異氰酸酯)反應(yīng)得到，或者通過與酯交換，得到其中R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、U、V、X、Y和Z如上定義的式I′a所示衍生物?；?yàn)榱双@得通式IIa所示衍生物，通過使其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y與Z如上所述的通式IIIa所示化合物與五氧化二磷(P2O5)或磷酰氯(POCl3)于適宜溶劑例如甲苯或二甲苯中發(fā)生反應(yīng)來進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)。這些衍生物還可以通過通式IIb所示衍生物發(fā)生高錳酸鹽氧化反應(yīng)來制備。為了獲得其中X如式-CR6＝CR7-所示的通式IIa所示的衍生物，氧化通式IIb的衍生物。為了獲得通式IIb所示的衍生物，通過使其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、X、Y和Z如上限定的通式IIIb所示衍生物與其中R8與R9如上所述的式R8-CO-R9所示化合物或其化學(xué)等同物如酮縮醇、乙縮醛或烯醇醚反應(yīng)來完成Pictet-Spengler反應(yīng)。在其中?；瘎槿音?CF3CO)2O的特定情況下，通式IIa所示化合物的酰化反應(yīng)除了導(dǎo)致I′a形成外，還產(chǎn)生其中R1、R2、R3、R4、R9、R13、X、Y和Z如上定義而R15為CF3基團(tuán)的化合物I′b(Z與E異構(gòu)體)在R8或R9為(低級(jí))烷氧羰基的特定情況下，Bischler-Napier-alski反應(yīng)直接導(dǎo)致形成其中R15為低級(jí)烷氧基的化合物Ib。其中R9與R8連結(jié)成環(huán)的衍生物I通過在上述條件下在其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y和Z如上定義、n＝2，3，4或5的環(huán)狀酰亞胺IIIc上進(jìn)行Bischer-Napieralski反應(yīng)來獲得。這樣便得到其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y、Z和n如上限定的衍生物I′c。原料II如10-甲氧基哈梅藍(lán)與原料III如褪黑激素、色胺、5-甲氧基色胺和4-甲氧基苯肼可以從市場(chǎng)上購(gòu)得或被描述于Chim.Ther.，1966，57，(萘基系列衍生物)或者可以由這些衍生物制備。本發(fā)明還涉及衍生物IIIa、IIIb和IIIc以及中間體IIa和IIb，它們尤其適用于制備衍生物I。通式I的衍生物的對(duì)映體及其任意比例的混合物可以通過常規(guī)的用于離析外消旋混合物的方法，特別是通過在一種酸存在下進(jìn)行選擇性結(jié)晶而獲得。下列用于制備本發(fā)明的衍生物的例子用來說明本發(fā)明，但不是要對(duì)其范圍進(jìn)行限制。下表I給出了式I′a的衍生物實(shí)例，其中R1、R4和R13代表氫原子，R11代表氧原子，代表基團(tuán)-(CH2)n-CH＜，代表基團(tuán)＞C＝CH2，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，表I實(shí)例nR2R3R5R12編碼11OCH3HHC2F5CARBO321OCH3HHCF3CARBO431OCH3HHHCARBO1641OCH3HHCH3CARBO251OCH3HHCH2CH3CARBO2A61OCH3HHCH2CH2CH3CARBO2B71OCH3HH環(huán)丙基CARBO1181OCH3HH苯基CARBO1591OCH3HHOCH2CH3CARBO5101OCH3HHNH-C6H5CARBO8111OCH3HCH3CH31MCARBO2121OCH3OCH3HCH3DMCARBO2131HOCH3HCH3CARBO1141HHHCH3CARBOTRYP1152OCH3HHCH3HOMOCARBO2下表II給出了式I′a的衍生物實(shí)例，其中R1、R4和R13代表氫原子，R11代表氧原子，代表基團(tuán)-CH2-CH＜，代表基團(tuán)＞C＝CH2，-X-代表二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-，表II實(shí)例R2R3R12編碼16OCH3HCH3NAPH217HOCH3CH3NAPH3表III給出了式I′a的衍生物的實(shí)例，其中R1、R3、R4、R5和R13代表氫，R11代表氧原子，-Z-Y-代表基團(tuán)-CH2-CH＜，代表基團(tuán)-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5。表III實(shí)例R2R8R9R12編碼18OCH3HCH3CH3CARBO1719OCH3HCH2OCH3CH3CARBO18表IV給出了式I′b的衍生物的實(shí)例，其中R1、R3、R4、R5、R10和R13代表氫，代表基團(tuán)-CH2-CH＜，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5。表IV實(shí)例R2R15編碼20OCH3CF3ENA121OCH3OCH2CH3ENA2表V給出了式I′c的衍生物的實(shí)例，其中R1、R3、R4、R5和R13代表氫，代表基團(tuán)-CH2-CH＜，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，n＝3。表V實(shí)例R2編碼22OCH3CARBO723HCARBOTRYP2表VI給出了式I的衍生物的實(shí)例，其中R1、R3、R4、R5和R13代表氫，R10代表-COCH3基團(tuán)，代表基團(tuán)-(CH2)n-CH＜，代表基團(tuán)＞C＝O-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5。表VI實(shí)例R2編碼24OCH3CARBO6下面詳細(xì)介紹表I～V中所列通式I所示產(chǎn)物的合成方法。實(shí)施例11-亞甲基-2-五氟丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H13N2O2F5M＝360.28克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)(150mg)的吡啶(2ml)溶液中加入PFPA(1.1當(dāng)量)。反應(yīng)5分鐘后，水解該混合物并且用CH2Cl2提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。回收目的化合物(85mg，產(chǎn)率35％)。熔點(diǎn)148-150℃。NMR1H(CD3COCD3)2.98(t，6Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.18(t，6Hz，H-3)；5.39(寬s，1H，H乙烯基)；5.71(s，1H，Hvin.)；6.83(dd，8.8and3Hz，H-8)；7.01(d，3Hz，1H，H-5)；7.26(d，8.8Hz，1H，H-7)；8.47(寬s，1H，N-H).13C(CDCl3)22.3(C-4)；46.4(t3Hz，C-3)；56.0(OCH3)；101.1和l103.3(C乙烯基和C-5)；112.1和114.1(C-7和C-8)；112.2(C-4a)；127.1和b132.3(C-5a和C-8a)；129.8(C-1a)；134.7(C-1)；154.8(C-6).質(zhì)譜m/z360(M+)，241，213確切質(zhì)量計(jì)算值360.0897實(shí)測(cè)值360.0888實(shí)施例21-亞甲基-2-三氟乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C15H13N2O2F3M＝310.28克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)(40mg)的三乙胺(1ml)溶液中加入TFA(2.2當(dāng)量)。于0℃反應(yīng)15分鐘后，水解該混合物并且用CH2Cl2提取。隨后在制備塔板上進(jìn)行層析(洗提液CH2Cl2)提純粗產(chǎn)物?；厥漳康幕衔?產(chǎn)率20％)。熔點(diǎn)184℃。NMR1H(CD3COCD3)2.97(t，5.1Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.14(t，5.1Hz，H-3)，5.37(寬s，1H，H乙烯基；5.70(s，1H，H乙烯基；6.84(dd，9.5和2.9Hz，H-8)；7.01(d，2.9Hz1H，H-5)；7.26(d，9.5Hz，1H，H-7)；10.41(寬s，1H，N-H).13C(CDCl3)22.1(C-4)；46.4(C-3)；56.0(OCH3)；101.1和，103.6(C乙烯基和C-5)；112.1和114.5(C-7和C-8)；112.2(C-4a)；127.2和132.2(C-5a和C-8a)；129.8(C-1a)；136.4(C-1)；154.8(C-6).質(zhì)譜m/z310(M+)，213，185確切質(zhì)量計(jì)算值310.0929實(shí)測(cè)值310.0924實(shí)施例31-亞甲基-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C14H14N2O2M＝242.27克/摩爾向被冷卻至0℃的乙酐(1ml)滴加甲酸(0.5ml)。在50℃將混合物加熱15分鐘。迅速冷卻至0℃后，緩慢地分批加入10-甲氧基哈梅藍(lán)(200mg)，將介質(zhì)攪拌2小時(shí)。隨后干燥粗產(chǎn)物，層析分離(洗提液EtOAc/石油醚；50/50)后，得到目的產(chǎn)物。熔點(diǎn)180-181℃。NMR1H(CDCl3)2.89(t，2H，H-4)；3.84(s，3H，OCH3)；4.06(t，H-3)；4.84和4.89(2s，2H，H乙烯基6.91(d，1H，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.21(d，1H，H-8)；8.27(寬s，1H，N-H)，8.7(s，1H，H甲酰).質(zhì)譜m/z242(M+)，213(100)，199，170。實(shí)施例41-亞甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C15H16N2O2M＝256.30克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)(1mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酐(1.1當(dāng)量)。經(jīng)過酸解和乙酸乙酯提取后，用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。熔點(diǎn)196-198℃。NMR1H(CDCl3)2.29(s，3H，NCOCH3)；2.85(t，6Hz，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH3)；4.12(t，6Hz，H-3)；4.97(寬s，1H，H乙烯基；5.35(s，1H，H乙烯基；6.89(dd，8和2Hz，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.22(d，8.6Hz，1H，H-8)；8.47(寬s，1H，N-H).13C(CDCl3)17.6和22.9(C-4和CH3酰胺)；43.6(C-3)；56.0(OCH3)；101.1和101.3(C乙烯基和C-5)；111.9和114.1(C-7和C-8)；113.9(C-4a)；127.3和132.3(C-5a和C-8a)；130.5(C-1a)；138.1(C-1)；154.6(C-6)；170.2(C＝O).質(zhì)譜m/z256(M+)，213(M-COCH3)，185，170。確切質(zhì)量計(jì)算值256.1212實(shí)測(cè)值256.1208實(shí)施例51-亞甲基-2-丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H18N2O2M＝270.33克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)的吡啶溶液中加入丙酐。酸解并且用乙酸乙酯提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。熔點(diǎn)174～175℃。NMR1H(CDCl3)1.96(t，3H，CH3乙基)；2.63(q，2H，CH2乙基)；2.83(t，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH3)；4.12(t，2H，H-3)；5.01(寬s，1H，H乙烯基；5.37(s，1H，H乙烯基；6.88(dd，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.22(d，1H，H-8)；8.53(寬s，1H，N-H).13C(CDCl3)10.1(CH3乙基)；21.7(C-4)；27.6(CH2乙基)；43.9(C-3)；56.0(OCH3)；100.9和101.0(C乙烯基和C-5)；112.0和114.1(C-7和C-8)；113.0(C-4a)；127.0，130.0和132.0(C-5a，C-8a，C-1a)；137.0(C-1)；154.5(C-6)；174.0(C＝O).質(zhì)譜m/z270(M+)，213(100)，170確切質(zhì)量計(jì)算值270.1368實(shí)測(cè)值270.1364實(shí)施例61-亞甲基-2-丁酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C17H20N2O2M＝284.35克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)(1mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入丁酐(1.1當(dāng)量)。酸解并且用乙酸乙酯提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。熔點(diǎn)188～190℃。NMR1H(CDCl3)0.91(t，3H，CH3丙基)；1.69(m，2H，CH2乙基)；2.58(m，2H，CH2-CO)；2.83(t，2H，H-4)；3.85(s，3H，OCH3)；4.13(t，2H，H-3)；5.01(寬s，1H，H乙烯基)；5.35(s，1H，H乙烯基；6.88(dd，H-7)；6.91(s，1H，H-5)；7.23(d，1H，H-8)；8.46(寬s，1H，N-H).13C(CDCl3)13.8(CH3丙基)；19.3(CH2CH3)；21.8(C-4)；36.2(CH2CON)；43.9(C-3)；55.9(OCH3)；101和101.6(C乙烯基和C-5)；112和114(C-7和C-8)；113.5(C-4a)；127.3，130.7和132.2(C-5a，C-8a，C-1a)；137.8(C-1)；154.5(C-6)；173.2(C＝O).質(zhì)譜m/z284(M+)，270，213(100)，170確切質(zhì)量計(jì)算值284，1525實(shí)測(cè)值284，1522實(shí)施例71-亞甲基-2-環(huán)丙基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C17H18N2O2M＝282.34克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)的無水二氯甲烷溶液中加入環(huán)丙基碳酰氯。溶液澄清后，于0℃攪拌1小時(shí)。蒸除二氯甲烷后，通過硅膠層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)回收目的化合物(該產(chǎn)物在光照下變黃)熔點(diǎn)162-163℃。NMR1H(CDCl3)0.78和1.10(2m，2H和2H，2×環(huán)丙烷的亞甲基)，2.27(m，1H，CH環(huán)丙熔)；2.85(t，2H，H-4)；3.86(s，3H，OCH3)；4.16(t，H-3)；5.16(寬s，1H，H乙烯基；5.30(s，1H，H乙烯基；6.86(dd，H-7)；6.92(d，1H，H-5)；7.24(d，1H，H-8)；8.09(寬s，1H，N-H).13C(CDCl3)8.9，13.3和14.1(環(huán)丙基)；21.7(C-4)；43.7(C-3)；55.9(OCH3)；100.8和101.0(C乙烯基和C-5)；111.9和113.9(C-7和C-8)；113.3(C-4a)；127.3和132.4(C-5a和C-8a)；130.7(C-1a)；137.8(C-1)；154.4(C-6)；173.6(C＝O).質(zhì)譜m/z282(M+)，267，213確切質(zhì)量計(jì)算值282.1368實(shí)測(cè)值282.1370實(shí)施例81-亞甲基-2-苯甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C20H18N2O2M＝318.37克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)的吡啶溶液中加入苯甲酸酐。酸解并且用乙酸乙酯提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。熔點(diǎn)192-193℃。NMR1H(CDCl3)2.95(t，6Hz，2H，H-4)；3.86(s，3H，OCH3)；4.20(t6Hz，H-3)；4.43(寬，s，1H，HO乙烯基；5.06(s，1H，H乙烯基)；6.87(dd，H-7)；6.95(d，1H，H-5)；7.15(d，1H，H-8)；7.30-7.45(m，5H，芳族HofCOC6H5)；8.33(寬s，1H，N-H).質(zhì)譜m/z318(M+)，289(100)，213(M-COC6H5)，170。確切質(zhì)量計(jì)算值318.1368實(shí)測(cè)值318.1370實(shí)施例91-亞甲基-2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H18N2O3M＝286.33克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(1.5當(dāng)量)。將混合物冷卻至0℃。隨后滴加氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液(1/5V/V)。在0℃攪拌該混合物直至原料消失(2小時(shí))為止。蒸除溶劑后，借助色譜板(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)分離粗產(chǎn)物。熔點(diǎn)130-134℃。NMR1H(CDCl3)1.27(t，3H，CH3在乙基上)；2.81(t，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.01(t，2H，H-3)；4.20(q，2H，H-3)；5.34(s，1H，H乙烯基；5.48(s，1H，H乙烯基；6.79(dd，H-7)；6.99(d，1H，H-5)；7.22(d，1H，H-8)；10.22(寬s，1H，N-H).實(shí)施例101-亞甲基-2-(N-苯基)氨基甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C20H19N3O2M＝333.38克/摩爾向10-甲氧基哈梅藍(lán)的無水乙醚溶液中加入異氰酸苯酯。攪拌1.5小時(shí)后，在45℃下加熱30分鐘。過濾回收目的化合物，隨后用乙醚洗滌。熔點(diǎn)151-154℃。NMR1H(DMSO/CDCl3，2/1)2.80(m，2H，H-6)；3.77(s，3H，OCH3)；3.96(m，H-7)；5.09和5.61(2s，2H，H-乙烯基)；6.86(m，1H，H-7)；7.29(d，1H，H-5)；7.48(d，1H，H-8)；8.48和11.09(2寬s，2H，2N-H).質(zhì)譜m/z213(M-120CONHC6H5)，170，119。實(shí)施例111-亞甲基-2-乙酰-6-甲氧基-9-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H18N2O2M＝270.33克/摩爾在25ml圓底燒瓶中將褪黑激素(600mg)溶于DMSO(2ml)，隨后加入氫氧化鉀(6?！?00mg)。攪拌15分鐘后，加入甲基碘(0.6ml)。攪拌過夜，用水稀釋，隨后用2N鹽酸酸化。萃取(二氯甲烷，3次)后，用酸性水洗滌，用MgSO4干燥，蒸除溶劑，得到N-2-[(5-甲氧基-1-甲基)吲哚-3-基]乙基乙酰胺；FABm/z334(MH+)。于甲苯中借助POCL3對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)，以便得到1-甲基-10-甲氧基哈梅藍(lán)。向1-甲基-10-甲氧基哈梅藍(lán)的吡啶溶液中加入乙酐。經(jīng)過酸解和乙酸乙酯提取后，用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。熔點(diǎn)142-143℃。NMR1H(CDCl3)2.14(s，3H，NCOCH3)；2.79(t，2H，H-4)；3.80(s，3H，NCH3)；3.88(s，3H，OCH3)；4.02(t，6Hz，H-3)；5.27(s，1H，H乙烯基；5.69(s，1H，H乙烯基；6.89(dd，H-7)；6.99(s，1H，H-5)；7.34(d，8.6Hz，1H，H-8).13C(CDCl3)21.6和22.4(C-4和CH3酰胺)；32.4(CH3-N)；43.3(C-3)；56.0(OCH3)；101和，107.0(C乙烯基和C-5)；110.3和114.0(C-7和C-8)；113.5(C-4a)；126和131.5和134.9(C-5a，C-8a和C-1a)；138.9(C-1)；155(C-6)；169.7(C＝O).質(zhì)譜m/z270(M+)，255，227(100)，213。確切質(zhì)量計(jì)算值270.1368實(shí)測(cè)值270.1370實(shí)施例121-亞甲基-2-乙酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H18N2O3M＝286.33克/摩爾向10，11-二甲氧基哈梅藍(lán)的吡啶溶液中加入乙酐。酸解并且用乙酸乙酯提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。NMR1H(CDCl3)2.27(s，3H，NCOCH3)；2.82(t，6Hz，2H，H-4)；3.92(s，6H，2OCH3)；4.11(t，6Hz，H-3)；4.90(寬s，1H，H乙烯基；5.20(s，1H，H乙烯基；6.85和6.89(2s，2H，H-5和H-8)；7.95(寬s，1H，質(zhì)譜m/z286(M+)，243，229確切質(zhì)量計(jì)算值286.1317實(shí)測(cè)值286.1320實(shí)施例131-亞甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C15H16N2O2M＝256.30克/摩爾向哈梅藍(lán)(200mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入乙酰氯(1.2當(dāng)量)。反應(yīng)30分鐘后，加入三乙胺(1.5當(dāng)量)。5分鐘后，水解該混合物并且用CH2Cl2提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/E-tOAc；40/60)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物(產(chǎn)率50％)。1O，F(xiàn)isher，Ber，1897，30，2481熔點(diǎn)197-198℃。NMR1H(CDCl3)2.21(s，3H，NCOCH3)；2.77(t，6Hz，2H，H-4)；3.80(s，3H，OCH3)；4.03(t，6Hz，H-3)；5.03(s，1H，H乙烯基；5.49(s，1H，H乙烯基；6.70(dd，8.6和2Hz，H-6)；6.87(寬s，1H，H-8)；7.36(d，8.6Hz，1H，H-5)；10.25(寬s，1H，N-H).13C(CD3COCD3)22.3和23.2(C-4和CH3酰胺)；44.4(C-3)；56.0(OCH3)；95.3(C-8)；101.1(C乙烯基；110.6(C-6)；113.9(C-4a)；120.5(C-5)；122.4(C-5a)；130.3(C-1a)；139.4和139.6(C-8a和C-1)；158.7(C-7)；170.1(C＝O).質(zhì)譜m/z256(M+)，213(M-COCH3)，186，170。實(shí)施例141-亞甲基-2-乙酰-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C14H14N2OM＝226.27克/摩爾向哈梅藍(lán)(1mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酐(1.1當(dāng)量)。酸解該混合物并且用乙酸乙酯提取。隨后用急驟層析(洗提液石油醚/EtOAc；50/50)提純粗產(chǎn)物。首先洗出目的化合物。熔點(diǎn)220-222℃。NMR1H(CDCl3)2.29(s，3H，NCOCH3)；2.85(t，6Hz，2H，H-4)；4.12(t，6Hz，H-3)；4.97(寬s，1H，H乙烯基；5.35(s，1H，H乙烯基；6.9-7.5(m，4H，芳香H)；8.4(寬s，1H，N-H).實(shí)施例151-亞甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4，5，10-六氫吲哚[2，3-C]吖庚因分子式C15H16N2O2M＝270.33克/摩爾aFisher反應(yīng)，隨后用Cl(PPh3，CCl3)取代OH；b親核取代，KCN，18-C-6；c腈的還原反應(yīng)，LiAlH4，H2SO4；d酰化反應(yīng)，乙酐/吡啶；eBischler-Napieralski反應(yīng)；f酰化反應(yīng)，乙酐/吡啶。熔點(diǎn)190-193℃。NMR1H(CDCl3)2.14(m，2H，H-4)；2.19(s，3H，NCOCH3)；2.78(t，2H，H-4)；3.78(t，2H，H-3)；3.86(s，3H.OCH3)；5.03(s，1H，H乙烯基；5.34(s，1H，H乙烯基；6.89(d，1H，H-8)；6.97(s，1H，H-6)；7.20(d，1H，H-9)；8.47(寬s，1H，N-H).實(shí)施例166-甲氧基-1-亞甲基-2-乙酰基-2-氮雜-1，2，3，4-四氫菲將2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(1.35mmol)溶于鹽酸水溶液(10ml，0.1NHCl)中，隨后加入71μl乙醛。在70℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，用10ml水稀釋介質(zhì)并且用乙醚(10ml)洗滌。通過添加20ml20％氫氧化鈉堿化水相，用CH2Cl2提取。將蒸除CH2Cl2得到的粗產(chǎn)物溶于無水THF。冷卻至0℃，在35分鐘內(nèi)分批加入KM-nO4(3.34g)。攪拌1小時(shí)后，過濾。蒸除溶劑后，得到6-甲氧基-1-甲基-2-氮雜-3，4-二氫菲，經(jīng)過?；?乙酐、吡啶)得到目的化合物。熔點(diǎn)171-172℃。NMR1H(CDCl3)2.24(s，3H，CH3CO)；3.19(t，2H，CH2-Ar)；3.92(s，3H，OCH3)；4.15(t，2H，CH2-N)；5.14和5.89(2s，2H乙烯基)；7.17(d和s，2H，H-5和1H-7)；7.60和7.61(2s，2H，H-9和H-10)；7.72(d，1H，H-8).MSm/z267(M+·)，224，210，194，165，152.實(shí)施例177-甲氧基-1-亞甲基-2-乙?；?2-氮雜-1，2，3，4-四氫菲分子式C17H17NO2M＝267.32克/摩爾以2-(6-甲氧基萘-1-基)乙胺為原料按照實(shí)施例16進(jìn)行合成熔點(diǎn)174-175℃。NMR1H(CDCl3)2.23(s，3H，CH3CO)；3.22(t，2H，CH3-Ar)；3.93(s，3H，OCH3)；4.13(t，2H，CH3-N)；5.10和5.84(2s，2H乙烯基)；7.13(d，1H，H-8)；7.21(dd，1H，H-6)；7.63和7.67(2d，2H，H-9和H-10)；7.84(d，1H，H-5).Msm/z267(M+·)，224，210，181，153.確切質(zhì)量計(jì)算值267.1259實(shí)測(cè)值267.1260實(shí)施例181-甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C15H18N2O2M＝258.32克/摩爾將促醛固酮激素1(111mg)溶于含三乙胺(0.08ml)的無水二氯甲烷(3ml)中。冷卻至0℃，滴加溶于二氯甲烷(1ml)的乙酰氯(0.035ml)并且在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑后，在硅膠板上色譜提純(洗提劑EtOAc/石油醚50/50)粗產(chǎn)物。得到目的化合物。1Merck指數(shù)第9版p161。熔點(diǎn)198-200℃。NMR1H(CDCl3)1.45和1.51(2d，3H，CH31位上)；2.23(s，3H，酰胺的甲基)；2.76(m，2H，H-4)；3.46和3.93(m，2H，H-3)；3.82(s，3H，OCH3)；4.95和5.73(2q，1H，H-1)；6.83(dd，H-7)；6.9(s，1H，H-5)；7.18(d，1H，H-8)；8.5(寬s，1H，N-H).質(zhì)譜m/z258(M+)，243，215，201(100)。確切質(zhì)量計(jì)算值258.1368實(shí)測(cè)值258.1370實(shí)施例191-(2-氧雜)丙基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H20N2O3M＝288.34克/摩爾向溶于水(9ml)的5-甲氧基色胺(256mg)中依次加入鹽酸(0.1ml)和1，1，2-三甲氧基乙烷(0.17ml)?；亓骷訜?小時(shí)。隨后用鹽酸溶液(0.5N，40ml)稀釋該介質(zhì)。用乙酸乙酯洗滌水相隨后用30％NaOH溶液處理直至pH呈堿性為止。隨后用氯仿提取3次。蒸發(fā)后，得到1-(2-氧)丙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉。在三乙胺存在下在0℃用乙酰氯/CH2Cl2處理該產(chǎn)物，經(jīng)過色譜分離得到目的化合物。熔點(diǎn)170-171℃。NMR1H(CDCl3)2.21(s，3H，CH酰胺；2.75(m，2H，H-4)；3.37(s，3H，OCH3在氧丙基鏈上)；3.83(s，3H，OMeat6)；3.54-4.06(m，4H，H-3和CH2-O)；5.02和5.74(2t，1H，H-1)；6.83(dd，H-7)；6.92(d，1H，H-5)；7.19(d，1H，H-8)；8.53(寬s，1H，N-H).質(zhì)譜m/z288(M+)，256，213，201(100)確切質(zhì)量計(jì)算值288.1473實(shí)測(cè)值288.1470實(shí)施例201-三氟乙?；鶃喖谆?6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C15H13N2O2F3M＝310.27克/摩爾在制備CARB04(1-亞甲基-2-三氟乙?；?6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉)的過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物。在CARB04之后洗脫得到目的化合物。熔點(diǎn)170-174℃。NMR1H(CDCl3)3.10(t，2H，1H-4)；3.81(m，5H，OCH3和H-3)；5.91(s，1H，H乙烯基；6.98(dd，1H，H-7)；7.14(d，1H，H-5)；7.35(d，1H，H-8)；10.5和10.86(2寬s，H-N).質(zhì)譜m/z310(M+)，241(100)，121確定質(zhì)量計(jì)算值310.0929實(shí)測(cè)值310.0927實(shí)施例211-(乙氧羰基)亞甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式C16H18N2O3M＝286.33g/mol通過對(duì)N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙氧基羰基乙酰胺進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)得到ENA2。該產(chǎn)物通過丙二酸二乙酯與5-甲氧基色胺縮合而成。NMR1H(CDCl3)1.29(t，3H，CH3乙氧基)；2.95(t，2H，H-4)；3.56(td，2H，H-3)；3.86(s，3H，OCH3)；4.17(q，2H，CH2乙氧基)；4.88寬s，1H，H乙烯基；6.94(d，H-7)；6.96(s，1H.H-5)；7.26(d，1H，H-8)；8.04和8.30(2寬s，2H，N-H).質(zhì)譜m/z286(M+)，240(100)，225，184實(shí)施例229-甲氧基-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮。分子式C16H16N2O2M＝268.31克/摩爾將5-甲氧基色胺(420mg)與戊二酸二乙酯(460mg)的混合物在175℃下加熱18小時(shí)。在一柱上(洗提劑EtOAc)分離得到酰胺酯2。用痕量處在二甲苯中的對(duì)甲苯磺酸處理該產(chǎn)物，采用迪安-斯達(dá)克裝置脫除形成的水?；亓?小時(shí)后，在硅膠板上進(jìn)行分離，得到N-[2-(5-甲氧基)吲哚-3-基乙基)]戊二酰亞胺。向N-[2-(5-甲氧基)吲哚-3-基乙基)]戊二酰亞胺(100mg)的回流二甲苯溶液中邊攪拌邊加入五氧化二磷(1.5g)?；亓?小時(shí)后，過濾反應(yīng)介質(zhì)。用水溶解固體，堿化(KOH，40％)，隨后用乙酸乙酯萃取。脫除溶劑后，在硅膠板上提純目的化合物(洗提劑EtOAc/石油醚50/50)。熔點(diǎn)212-214℃。NMR1H(CDCl3)2.46和2.63(2m，1H和3H，2H-2和2H-3)；2.87(m，2H，H-6)；3.85(s，3H，OCH3；4.10(m，H-7)；5.50(t，1H，H-1)；6.87(m，1H，H-10)；6.94(s，1H，H-8)；7.22(d，1H，H-11)；11.67寬s，1H，H-12).Massspectrumm/z268(M+·)，216，187，173，159(100).質(zhì)譜確切質(zhì)量計(jì)算組268.1211實(shí)測(cè)值268.1210實(shí)施例232，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮分子式C15H14N2OM＝238.28g.mol-1制備參見Ref.G.C.Morrison，W.Cetenko，J.shavelJr.；J.Chem.Soc.，1964，2771.NMR1H(CDCl3)2.49和2.60(2m，4H，H-2和H-3)；2.91(t，2H，H-6)；4.12(m，H-7)5.51(t，1H，H-1)；7.12和7.26(2t，2H，H-9和H-10)；7.35和7.53(2t，2H，H-8和H-11)；8.03(寬s，1H，H-12)質(zhì)譜m/z238(M+·)，223，209，195，167實(shí)施例242-乙酰-6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-β-咔啉分子式參見熔點(diǎn)215-220℃NMR1H(DMSO-d6)2.52(s，3H，NCOCH3)；2.99(E寬s，2H，H-4)；3.78(s，3H，OCH3)；4.22寬s，H-3)；6.95(m，1H，H-7)；7.02(s，1H，H-5)；7.31(d，1H，H-8)；11.67寬s，1H，N-H).生理活性在10-14天大的雞(種系標(biāo)記JA657)體內(nèi)，將在上面制得的本發(fā)明衍生物的催眠和鎮(zhèn)靜作用(其試驗(yàn)結(jié)果在下表I中表示)與三種對(duì)照產(chǎn)物，安定、戊巴比妥鈉和褪黑激素以及二種具有致幻覺特性的精神刺激化合物10-甲氧基哈梅藍(lán)與駱駝蓬靈(3，4-二氫-β-咔啉)作對(duì)比。這些動(dòng)物接受一種交替照明的過程，該過程包括12小時(shí)黑暗(20點(diǎn)鐘-8點(diǎn)鐘)和12小時(shí)照明(8點(diǎn)鐘-20點(diǎn)鐘)。飼養(yǎng)雞的第一周的室溫為25℃，從第二周開始為22℃。在白天，通過放置在生態(tài)飼養(yǎng)場(chǎng)地板上方30厘米處的300W鹵素?zé)魜碚彰?。在該試?yàn)過程中，雞的活體重量為85-120克。試驗(yàn)在14點(diǎn)鐘～15點(diǎn)之間進(jìn)行。將這些雞分組，每組織，分別放入相同的30厘米×50厘米×30厘米的生態(tài)飼養(yǎng)場(chǎng)中。將試驗(yàn)產(chǎn)物作為水-乙醇溶液(50/50V/V乙醇/蒸餾水混合物)、以每100克活體體重0.2毫升乙醇溶液的比例從肌肉內(nèi)(IM)給藥到胸肌主肌中。試驗(yàn)產(chǎn)物(本發(fā)明的新型化合物和對(duì)照物)的給藥劑量是0.5～5微摩爾/100克活體體重。安慰劑對(duì)應(yīng)于0.2毫升乙醇/蒸餾水混合物(aa)/100克活體重量。由于采用乙醇作為溶劑，因此，事先將其作用與生理鹽水(濃度為0.9p.100的氯化鈉溶液)或蒸餾水作對(duì)比。該試驗(yàn)產(chǎn)物的水-乙醇溶液在使用時(shí)通過持續(xù)稀釋儲(chǔ)液而制得，所說的儲(chǔ)液是由5～50微摩爾精確稱量的產(chǎn)物而制得的，其中加入了1毫升純乙醇并且通過超聲波將其攪拌，然后用1毫升蒸餾水將其變成2毫升，用作注射制劑。表VII表示了在IM施用0.5～5微摩爾試驗(yàn)產(chǎn)物(溶解于0.2毫升乙醇/蒸餾水混合物中)/100克活體重量之后而獲得的結(jié)果。對(duì)于每一只雞，根據(jù)其實(shí)際的活體體重，調(diào)整注射量，達(dá)到0.2毫升/100克活體體重。所觀察的參數(shù)有雞的運(yùn)動(dòng)活性和在2小時(shí)內(nèi)的意識(shí)狀態(tài)，這段時(shí)間相當(dāng)于這種年齡的雞的六個(gè)理論上醒—睡周期。通過攝像機(jī)將它們記錄90分鐘，前30分鐘是用于適應(yīng)這種設(shè)備的時(shí)間。清醒的5個(gè)階段確定如下—階段1活動(dòng)清醒；—階段2動(dòng)物躺下，頭保持張力，眼睛睜開；—階段3輕睡，動(dòng)物發(fā)困眼睛閉上，有時(shí)睜開，受刺激時(shí)靜止姿態(tài)不變化；—階段4躺著深睡頸部放松，頭處在翼下或向后垂；—階段5站著睡覺眼睛閉上，不動(dòng)，頭下垂(緊張性的)。這5個(gè)階段大致對(duì)應(yīng)于在這種動(dòng)物的電子腦照相痕跡檢查中確定的清醒和睡眠階段。其對(duì)應(yīng)關(guān)系如下·躺下深睡階段4＝“慢波睡眠”(SWS)·站立睡眠＝“睡眠狀階段I”(SLSI)發(fā)困狀態(tài)3對(duì)應(yīng)于睡眠的矛盾狀態(tài)，例如頭在移動(dòng)。由經(jīng)過訓(xùn)練的觀測(cè)人員觀測(cè)這些雞，在動(dòng)物醒來之后繼續(xù)視頻監(jiān)測(cè)至少1小時(shí)。用兩種刺激物來證實(shí)在有規(guī)律的間隔內(nèi)雞的行為的觀測(cè)結(jié)果—通過將塑料物品敲打生態(tài)飼養(yǎng)場(chǎng)的玻璃而引起噪聲，該噪聲可以與雞嘴在玻璃聲的敲打聲相當(dāng)，該噪聲對(duì)應(yīng)于中等刺激。在每一個(gè)觀測(cè)階段(即每5分鐘)進(jìn)行一次；—以及送上裝有常規(guī)食物的金屬喂料器，將其放在生態(tài)飼養(yǎng)場(chǎng)內(nèi)2分鐘。這是一個(gè)可以引起視覺、聽覺和嗅覺的強(qiáng)烈刺激。每15分鐘進(jìn)行1次，也就是說，在每次試驗(yàn)中至少進(jìn)行6次。通過有意識(shí)的細(xì)心的尋找并消耗食物及飲料的行為的出現(xiàn)來確定清醒狀態(tài)。通過輕度睡眠(階段3)、深度睡眠(階段4)和站立睡眠(階段5)持續(xù)的總時(shí)間來確定睡眠時(shí)間(ST)。醒來之后的鎮(zhèn)定時(shí)間對(duì)應(yīng)于階段2。入睡時(shí)間(FAT)等于(近似到分鐘)從活動(dòng)清醒狀態(tài)(階段1)到非警覺狀態(tài)(階段3、4和5)所需的時(shí)間。在下表VII中給出了試驗(yàn)產(chǎn)物對(duì)10-14天大的雞的晝夜活動(dòng)產(chǎn)生的催眠和鎮(zhèn)靜作用，這些雞接受一個(gè)從出生開始?xì)v時(shí)48小時(shí)的永久照明的過程，然后接受一個(gè)交替的12小時(shí)照明(8點(diǎn)鐘-20點(diǎn)鐘)和12小時(shí)黑暗(20點(diǎn)鐘-8點(diǎn)鐘)的過程直到表VII所給出的試驗(yàn)天數(shù)為止。這些試驗(yàn)在白天14點(diǎn)-15點(diǎn)之間進(jìn)行。對(duì)于每一個(gè)試驗(yàn)產(chǎn)物，以每組3只動(dòng)物分批進(jìn)行幾項(xiàng)系列測(cè)量，每一給出的數(shù)值均為每組中三只小雞的平均值。當(dāng)組數(shù)大于或等于2時(shí)，給出的數(shù)值為觀察到的平均極限值。表VII</tables></tables>注NA＝不適用，在整個(gè)觀察過程中，動(dòng)物保持警覺狀態(tài)。-FAT從活動(dòng)清醒狀態(tài)到非警覺狀態(tài)所需的入睡時(shí)間；-ST睡眠時(shí)間等于從入睡點(diǎn)至醒來時(shí)的睡眠持續(xù)時(shí)間；-鎮(zhèn)靜時(shí)間醒來后對(duì)應(yīng)于上述階段2的非活動(dòng)時(shí)間。在進(jìn)行試驗(yàn)(在動(dòng)物處于照明下的過程中給藥的方案)的條件下，褪黑激素的催眠活性為0。通過持續(xù)地使雞接受交替的和永久的照明過程，我們已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)上證實(shí)褪黑激素沒有其結(jié)構(gòu)本身所固有的直接催眠活性。其催眠活性取決于在施用褪黑激素時(shí)在雞的松果腺中的酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)的活性。酶NAT是一種乙酰化酶。當(dāng)在雞的松果腺中存在酶NAT時(shí)，IM施用褪黑激素誘導(dǎo)了高強(qiáng)度的催眠作用(對(duì)于1微摩爾褪黑激素/100克活體體重的劑量來說，睡眠時(shí)間為250-300分鐘)。因此褪黑激素是具有直接的催眠活性的乙酰化的代謝產(chǎn)物的前體，其中化合物4較明顯。與褪黑激素相反，上述本發(fā)明的所有衍生物均具有直接的催眠或鎮(zhèn)靜活性，它們與給藥時(shí)間即與SNC中N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的數(shù)量無關(guān)。對(duì)本發(fā)明的衍生物來說，所獲得的結(jié)果表現(xiàn)了超出對(duì)照產(chǎn)物(戊巴比妥，褪黑激素)并且等同于甚至超出安定的催眠作用。因此，本發(fā)明的衍生物特別適用于治療與褪黑激素活性失調(diào)有關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及如上所說的通式I的衍生物，它們可用于治療，特別是用于治療抑郁癥和精神病，特別是緊張、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂癥、精神病和癲癇，還可以用來治療與旅行有關(guān)的睡眠疾病(高速飛行時(shí)引起的生理節(jié)奏破壞)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病如帕金森病或阿爾默病，用于治療癌癥或者作為避孕藥的替代物或作為止痛藥的替代物。本發(fā)明的褪黑激素類似物還可以用于治療前列腺良性增生、皮癌、皮膚病，如牛皮癬、痤瘡、真菌病和青光眼，以及用于提高免疫抗性。它們還可以用于防治絕經(jīng)癥狀、經(jīng)前綜合癥、老化的影響和嬰兒搖床死亡。它們還可以用于獸醫(yī)，用于控制反芻動(dòng)物的出生。因此本發(fā)明還涉及藥物組合物，這些組合物適用于施用通式I的衍生物，特別是通過口服、腸胃外或直腸途徑，以糯米紙囊、片劑、明膠膠囊、口服溶液、注射溶液的形式，包括延緩形式和受控釋放敷料，用于皮膚施用該活性物質(zhì)，鼻腔噴霧或局部配方(奶液、乳液等等)，它們包括根據(jù)本發(fā)明的通式I的衍生物和至少一種藥物可接受的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以制成在單個(gè)“輸送單位”中輸送活性物質(zhì)的劑量。用于口服給藥時(shí)，有效的單位劑量為0.1微克-500毫克之間。用于靜脈內(nèi)給藥時(shí)，有效的單位劑量為0.1微克-100毫克之間。本發(fā)明的褪黑激素類似物還可以用于化妝品中特別是用來防止皮膚老化，也可以防止脫發(fā)。因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的通式I的衍生物的化妝品組合物。本發(fā)明的化妝品組合物可以配制成適用于局部使用的形式，特別是軟膏、奶液、乳液、油膏、洗液等等的形式。權(quán)利要求1.通式I所示的咔啉衍生物、其外消旋混合物、其純對(duì)映異構(gòu)體或以所有比例形成的混合物及其治療學(xué)可接受的鹽式中-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二價(jià)基團(tuán)代表飽和或不飽和C1～3亞烷基，R1、R2、R3與R4分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈，R5為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰基或芳基磺?；?，R6、R7、R8與R9分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)全鹵代烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、甲酰、(低級(jí))烷基羰基、(低級(jí))烷基羰基氧、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基氧、(低級(jí))烷氧基羰基、羧基、鹵素、視具體情況被取代的甲酰氨、烷基磺?；蚍蓟酋；虿伙柡椭炬湥琑6與R7、R5與R8以及R8與R9可以結(jié)合成環(huán)，R10代表氫原子、低級(jí)烷基、芳基、不飽和脂肪鏈、芳烷基或下式所示基團(tuán)R11為氧原子、硫原子或基團(tuán)N-R14，R12為氫原子、分別視具體情況被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基或不飽和脂肪鏈，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低級(jí)烷氧基，R13代表氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、羧基、(低級(jí))烷氧羰基或可視具體情況被取代的甲酰氨基或不飽和脂肪鏈，R14代表氫原子、低級(jí)烷基、不飽和脂肪鏈、低級(jí)芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在雜原子的條件下形成另一芳環(huán)或非芳環(huán)的一部分，R9與R12可以結(jié)合成至少5員、優(yōu)選6員飽和或不飽和環(huán)，此環(huán)可以含數(shù)個(gè)雜原子并且可被一個(gè)或多個(gè)可以彼此獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈的基團(tuán)所取代，其中不包括這類通式I所示衍生物，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R1、R2、R5與R13代表氫原子，R3代表甲氧基，R4代表硝基，R10代表甲基羰基或苯基羰基，其中不包括這類通式I所示衍生物，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R1～R5與R13代表氫原子，R10代表基團(tuán)CO-R12R12代表甲基、三氟甲基、苯基、2-碘苯基、吡啶基或呋喃基，其中不包括這類通式I所示的衍生物，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R2、R5或R13代表氫原子，R1、R3或R4其中之一代表甲氧基，其它則為氫原子，R10為甲基羰基。2.按照權(quán)利要求1的衍生物I，其特征在于R10為基團(tuán)，R11代表氧原子。3.按照權(quán)利要求1或2的衍生物I，其特征在于取代基R2或R3至少之一為羥基或低級(jí)烷氧基，尤其是甲氧基。4.按照權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的衍生物I，其特征在于R1、R4、R6和R7為氫原子。5.按照權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的衍生物I，其特征在于R13為氫原子。6.按照權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的衍生物I，其特征在于R12為視具體情況與R9連結(jié)成環(huán)的低級(jí)烷基、甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、芳基、芳烷基、全氟代甲基、全氟乙基或全氟丙基或芳基氨基。7.按照權(quán)利要求1的衍生物I，其中選自下列衍生物1-亞甲基-2-五氟丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-三氟乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-丙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-丁酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-環(huán)丙基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-苯甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-(N-苯基)氨基甲酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙酰-6-甲氧基-9-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙酰-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙酰-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-亞甲基-2-乙酰-7-甲氧基-1，2，3，4，5，10-六氫吲哚[2，3-C]吖庚因，6-甲氧基-1-亞甲基-2-乙酰-2-氮雜-1，2，3，4-四氫菲，7-甲氧基-1-亞甲基-2-乙酰-2-氮雜-1，2，3，4-四氫菲，1-甲基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-(2-氧雜)丙基-2-乙酰-6-甲氧基-1，2，3，4-甲氫-β-咔啉1-三氟乙酰亞甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，1-(乙氧羰基)亞甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，9-甲氧基-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮，2，3，4，6，7，12-六氫吲哚并[2，3-a]喹嗪-4-酮。8.作為藥物的通式I所示的咔啉衍生物、其外消旋混合物、其純對(duì)映異構(gòu)體或以所有比例形成的混合物及其治療學(xué)可接受的鹽式中-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二價(jià)基團(tuán)或＞C＝0，代表飽和或不飽和C1～3亞烷基，R1、R2、R3與R4分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈，R5為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺?；蚍蓟酋；琑6、R7、R8與R9分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)全鹵代烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、甲酰、(低級(jí))烷基羰基、(低級(jí))烷基羰基氧、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基氧、(低級(jí))烷氧基羰基、羰基、鹵素、視具體情況被取代的甲酰氨、烷基磺?；蚍蓟酋；虿伙柡椭炬?，R6與R7、R5與R8以及R8與R9可以結(jié)合成環(huán)，R10代表氫原子、低級(jí)烷基、芳基、不飽和脂肪鏈、芳烷基或下式所示基團(tuán)R11為氧原子、硫原子或基團(tuán)N-R14，R12為氫原子、分別視具體情況被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基或不飽和脂肪鏈，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低級(jí)烷氧基，R13代表氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、羧基、(低級(jí))烷氧羰基或可視具體情況被取代的甲酰氨基或不飽和脂肪鏈，R14代表氫原子、低級(jí)烷基、不飽和脂肪鏈、低級(jí)芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在雜原子的條件下形成另一芳環(huán)或非芳環(huán)的一部分，R9與R12可以結(jié)合成至少5員、優(yōu)選6員飽和或不飽和環(huán)，此環(huán)可以含數(shù)個(gè)雜原子并且可被一個(gè)或多個(gè)可以彼此獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈的基團(tuán)所取代，其中不包括這類通式I所示的衍生物，其中代表二價(jià)基團(tuán)R8與R9代表氫原子，-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5，R2、R5或R13代表氫原子，R1、R3或R4其中之一代表甲氧基，其它則為氫原子，R10為甲基羰基。9.通式I所示的咔啉衍生物、其外消旋混合物、其純對(duì)映異構(gòu)體或以所有比例形成的混合物及其治療學(xué)可接受的鹽在制備治療與褪黑激素活性失調(diào)有關(guān)疾病的藥品方面的用途式中-X-代表二價(jià)基團(tuán)＞N-R5或-R6C＝CR7-代表二價(jià)基團(tuán)或＞C＝O，代表飽和或不飽和C1～3亞烷基，R1、R2、R3與R4分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈，R5為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺?；蚍蓟酋；?，R6、R7、R8與R9分別獨(dú)立地代表氫原子、羥基或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)全鹵代烷基、芳基、低級(jí)芳烷基、低級(jí)烷氧基、甲酰、(低級(jí))烷基羰基、(低級(jí))烷基羰基氧、全鹵代(低級(jí))烷基羰基、全鹵代(低級(jí))烷基羰基氧、(低級(jí))烷氧基羰基、羰基、鹵素、視具體情況被取代的甲酰氨、烷基磺?；蚍蓟酋；虿伙柡椭炬湥琑6與R7、R5與R8以及R8與R9可以結(jié)合成環(huán)，R10代表氫原子、低級(jí)烷基、芳基、不飽和脂肪鏈、芳烷基或下式所示基團(tuán)R11為氧原子、硫原子或基團(tuán)N-R14，R12為氫原子、分別視具體情況被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基或不飽和脂肪鏈，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、芳烷基氨基、芳基羰基、烷基羰基或烷氧羰基或低級(jí)烷氧基，R13代表氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、羧基、(低級(jí))烷氧羰基或可視具體情況被取代的甲酰氨基或不飽和脂肪鏈，R14代表氫原子、低級(jí)烷基、不飽和脂肪鏈、低級(jí)芳烷基或芳基，R1-R2、R2-R3以及R3-R4可以在存在或不存在雜原子的條件下形成另一芳環(huán)或非芳環(huán)的一部分，R9與R12可以結(jié)合成至少5員、優(yōu)選6員飽和或不飽和環(huán)，此環(huán)可以含數(shù)個(gè)雜原子并且可被一個(gè)或多個(gè)可以彼此獨(dú)立地是羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳基烷氧基、鹵素或硝基或不飽和脂肪鏈的基團(tuán)所取代。10.藥物組合物，其特征在于含有至少一種權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的作為活性組分的衍生物I。11.化妝組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)定義的作為化妝活性化合物的衍生物I。12.制備權(quán)利要求1-9中衍生物I的方法，其特征在于進(jìn)行下列反應(yīng)之一12.1.在R11為氧原子的特定情況下，代表其中n＝1或2的基團(tuán)-(CH2)n-CH＜，R9與R12不形成環(huán)并且R8與R9不代表(低級(jí))烷基氧羰基，式I所示衍生物可以直接通過其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y與Z如上所述的通式IIa或IIb所示化合物與?；瘎?酰氯、酸酐、氯甲酸酯或異氰酸酯)反應(yīng)得到，或者通過與酯交換，得到其中R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、U、V、X、Y和Z如上定義的式I′a所示衍生物；或12.2為了獲得通式IIa所示衍生物，通過使其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R13、X、Y與Z如上所述的通式IIIa所示化合物與五氧化二磷(P2O5)或磷酰氯(POCl3)于適宜溶劑例如甲苯或二甲苯中發(fā)生反應(yīng)來進(jìn)行Bischler-Napieralski反應(yīng)；12.3為了獲得其中X如式-CR6＝CR7-所示的通式IIa所示的衍生物，氧化通式IIb的衍生物；12.4為了獲得通式IIb所示的衍生物，通過使其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、X、Y和Z如上限定的通式IIIb所示衍生物與其中R8與R9如上所述的式R8-CO-R9所示化合物或其化學(xué)等同物如酮縮醇、乙縮醛或烯醇醚反應(yīng)來完成Pictet-Spengler反應(yīng)；12.5在其中?；瘎槿音?CF3CO)2O的特定情況下，通式IIa所示化合物的?；磻?yīng)除了導(dǎo)致I′a形成外，還產(chǎn)生其中R1、R2、R3、R4、R9、R13、X、Y和Z如上定義而R15為CF3基團(tuán)的化合物I′b(Z與E異構(gòu)體)12.6在R8或R9為(低級(jí))烷氧羰基的特定情況下，Bischler-Napieralski反應(yīng)直接導(dǎo)致形成其中R15為低級(jí)烷氧基的化合物I′b。12.7其中R9與R8連結(jié)成環(huán)的衍生物I通過在上述條件下在其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y和Z如上定義、n＝2，3，4或5的環(huán)狀酰亞胺IIIc上進(jìn)行Bischer-Napieralski反應(yīng)來獲得，這樣便得到其中R1、R2、R3、R4、R13、X、Y、Z和n如上限定的衍生物I′c。全文摘要通式(I)所示卡啉衍生物、其衍生物及其作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明在涉及含它們的藥物及化妝品組合物及其制備方法。文檔編號(hào)A61K31/55GK1161039SQ9519569公開日1997年10月1日申請(qǐng)日期1995年9月14日優(yōu)先權(quán)日1994年9月14日發(fā)明者J·B·佛蒂蘭,M·佛蒂蘭,J-C·加庫(kù)塞,M-P·朱安尼塔德,B·威里歐,O·卡雷姆申請(qǐng)人:西瑪夫公司,貝贊伊斯庫(kù)維斯庫(kù)實(shí)驗(yàn)室