專利名稱：：吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是具有白三烯(LTs)拮抗作用及血栓烷(TX)A2拮抗作用，作為與LTs和TXA2有關(guān)的疾病的預(yù)防或治療劑有用的新型吡咯衍生物或其鹽，由該衍生物組成的醫(yī)藥組合物，以及在該衍生物制備上有用的中間體。
背景技術(shù)：
：已知有各種與哮喘有關(guān)的病例，如消化不良性哮喘、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性哮喘、支氣管哮喘、細菌性哮喘、心源性哮喘等。在上述病例中，特別是支氣管哮喘存在于很多患者，因此進行了預(yù)防、治療藥物及方法的研究。支氣管哮喘藥的作用機制從支氣管擴張或抗炎兩方面考慮。迄今開發(fā)了眾多治療劑和預(yù)防劑。作為上述支氣管擴張藥可列舉β2激動劑、甲基黃嘌呤、抗膽堿藥，作為抗炎藥可列舉甾族化合物、遞質(zhì)抑制劑。然而，目前的哮喘藥的缺點是支氣管擴張藥副作用大、抗炎藥治療預(yù)防效果比其它藥物低，因此期望有彌補兩方面缺點的良好的哮喘預(yù)防治療藥。近年來，在抗炎藥中應(yīng)用遞質(zhì)抑制劑，如PAF拮抗劑、血栓烷A2(TXA2)拮抗劑/合成抑制劑和白三烯(LTs)拮抗劑，它們的有效性正被認可。然而，據(jù)報告，這些藥物單獨使用，對哮喘的治療效果(藥劑的有效性有中等程度以上的改善)大約在50％左右(醫(yī)學(xué)進展168(4)，295(1994)和醫(yī)學(xué)進展164(4)，225(1993))，提示因在每個患者上起主要作用的遞質(zhì)不同，故有效率不足。最近報道有一些化合物能抑制幾種遞質(zhì)(如特開平4-154766號公報)，但口服吸收性方面不充分，因此迫切希望創(chuàng)制能平衡地抑制幾種遞質(zhì)、同時口服吸收性優(yōu)良、臨床上有用的藥劑。發(fā)明的揭示本發(fā)明旨在提供能平衡地抑制2種以上遞質(zhì)的化合物(以下稱作多種遞質(zhì)抑制劑)及由該化合物組成的醫(yī)藥品。本發(fā)明者考慮多種遞質(zhì)抑制劑作為對范圍廣泛的哮喘等變應(yīng)性疾病有效的藥劑，特別在兼具TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用的情況下，作為抗哮喘藥可望有良好的效果，進行了潛心研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與以往的化合物結(jié)構(gòu)不同、如下通式(I)所示的以具有單環(huán)或稠合環(huán)系為特征的衍生物或其鹽平衡地兼具上述兩個作用，同時有良好的口服吸收性，可廣泛地用作遞質(zhì)抑制劑的抗哮喘藥，從而完成了本發(fā)明。又本發(fā)明涉及如下通式所示的吡咯衍生物、其鹽及以這些化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物，較好為白三烯和血栓烷A2拮抗劑。(R1、R2相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、或R1、R2與環(huán)結(jié)合而形成式或式所示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可有取代基的低級烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、或低級烷氧基取代；R3、R6、R7、R8相同或不同地可為氫原子、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、低級烷氧基、或可被取代的低級烷基；R4氰基、四唑基、式-COOR9所示的基團、或式-E-NH-F-R10所示的基團R9氫原子或酯殘基E單鍵或羰基F單鍵或低級亞烷基R10氫原子、氨基甲酰基、一或二低級烷基氨基甲酰基、羧基、低級烷氧基羰基、可被低級烷基取代的芳基羰基、低級烷?；?、低級烷基磺酰基、或可被低級烷基取代的芳基磺酰基R5氫原子或低級烷基D可被取代的低級亞烷基X、Z相同或不同地為氧原子(O)或硫原子(S).Y氮原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)A下式所示的基團-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-、或-B-B低級亞烷基或亞鏈烯基n0、1或2。以下同樣。)上述通式(I)所示的化合物中，較好的化合物為a)如下吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，其中R4為1)四唑基2)式-COOR9所示的基團(R9為氫或酯殘基)3)式-E-NH-F-R10所示的基團(其中E為單鍵或羰基，F(xiàn)為單鍵或低級亞烷基，R10為氫原子、氨基甲?；?、羧基或低級烷氧基羰基、低級烷酰基、低級烷基磺?；蚩杀坏图壨榛〈姆蓟酋；?b)X為硫原子的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，c)Y為亞甲基(-CH＝)的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，或d)如下吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，其中R1、R2相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、低級烷基、可被低級烷基取代的苯基、或R1、R2與環(huán)結(jié)合而形成式或式所示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被有1-3個鹵原子取代的低級烷基、或氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、或低級烷氧基取代；D為可被鹵原子取代的低級亞烷基；且A為-B-O-、式-S-B-、式-B-S-、或式-B-(B為低級亞烷基或低級亞鏈烯基)。特別好的化合物為這樣的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，即其中R1、R2相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、低級烷基、或可被低級烷基取代的苯基，R3、R6、R7為氫原子，R8為鹵原子，R5為氫原子，D為亞甲基，X為硫原子，Y為亞甲基(-CH＝)，Z為氧原子，A為式-CH2O-所示的基團，同時n為2。本發(fā)明還涉及含有上述通式(I)所示的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物為有效成分所組成的醫(yī)藥組合物，特別是白三烯和血栓烷A2雙拮抗劑。本發(fā)明進一步涉及上述作為通式(I)所示化合物、其制藥學(xué)上允許的鹽的制備中間體的如下通式(IVc)所示的2-羥基苯胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，及通式(IIIa)所示的苯甲酸衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。(式中，R6a、R7a相同或不同地表示氫原子或鹵原子。)(式中的符號表示如下意義R1a、R2a相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、低級烷基、可被低級烷基取代的苯基、或R1、R2與環(huán)結(jié)合而形成式或式所示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被有1-3個鹵原子取代的低級烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、低級烷氧基取代；R3氫原子、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、低級烷氧基或低級烷基；Ra氫原子或低級烷基。)以下對本發(fā)明化合物作更詳細的說明。在本說明書的通式定義中，術(shù)語“低級”無特別明確的限定，表示碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈碳鏈。因而，本說明書中的“低級烷基”具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。較好的為碳原子數(shù)1-4個的烷基，更好的為甲基或乙基。本說明書中“可被取代的低級烷基”中的取代基可為在低級烷基上可能進行取代的一般的取代基，具體地可列舉如鹵原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)、羥基、低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等)、芳氧基(如萘氧基、苯氧基等)、芳基烷氧基(如苯甲氧基、苯乙氧基等)、巰基、低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、芳硫基(如苯硫基、萘氧基等)、芳基烷硫基(如苯甲硫基、苯乙硫基等)、氨基、低級烷基取代的一或二取代氨基(如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等)、低級烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、低級?；?如甲?；⒁阴；?、丙?；?、苯甲?；?、酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)、羧基、氨基甲?；?、可被取代的芳基，低級烷基中的1-5個、較好為1-3個的氫原子可任意地被這些基團取代?！碍h(huán)烷基”可為3-8個碳原子的飽和烴環(huán)基，具體地可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，較好的為碳原子數(shù)3-8個的烴環(huán)基?！胺蓟北硎緹N環(huán)芳基，具體地可列舉苯基、萘基等?！翱杀蝗〈姆蓟敝械娜〈鶠榘被⑶杌?、硝基、羥基、鹵原子、低級烷氧基或上述可被取代的低級烷基等。“鹵原子”可為氟原子、氯原子、溴原子等?！暗图壨檠趸笨蔀榧籽趸⒁已趸?、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等?！磅埢笨闪信e低級烷基、芳烷基(苯甲基、苯乙基、1-萘甲基等)等的酯殘基，或機體內(nèi)可被代謝水解的酯殘基，如低級鏈烷酰氧基低級烷基(乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、叔丁酰氧甲基等)，低級亞烷?；图壨榛?乙烯基羰基甲基、乙烯基羰基乙基等)，環(huán)烷基羰基氧基低級烷基(環(huán)丙基羰基氧基甲基、環(huán)丁基羰基氧基、環(huán)戊基羰基氧基甲基等)，低級亞烷酰氧基低級烷基(乙烯基羰基氧基甲基、乙烯基羰基氧基乙基等)，低級烷氧基低級烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等)，低級烷氧基低級烷氧基低級烷基(甲氧基甲氧基甲基等)，低級烷氧基羰基氧基低級烷基(甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基等)，苯甲酰基氧基低級烷基(苯甲?；趸谆?、苯甲?；趸一?，2-氧代四氫呋喃-5-基，2-氧代-5-低級烷基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基(“低級烷基”較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。)，四氫呋喃基羰基氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基等。較好的為低級烷基、芳烷基、低級烷酰氧基低級烷基、2-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-5-低級烷基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、低級烷氧基羰基氧基低級烷基。其中以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等低級烷基為佳。“低級亞烷基”為碳原子數(shù)為1-6個的低級亞烷基，具體地可列舉亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基1，3-亞丙基、亞丙基二甲基亞甲基，1，4-亞丁基，1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1-2基亞乙基、2-乙基亞乙基、2，2-二甲基亞乙基1，1-二甲基亞乙基，乙基甲基亞甲基1，5-亞戊基、1-甲基-1，4-亞丁基、2-甲基-1，4-亞丁基、3-甲基-1，4-亞丁基、4-甲基-1，4-亞丁基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、3，3-二甲基-1，3-亞丙基、1，3-二甲基-1，3-亞丙基、2，3-二甲基-1，3-亞丙基、1，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，1，2-三甲基亞乙基、二乙基亞甲基、1，6-亞己基、1-甲基-1，5-亞戊基、1，1-二甲基-1，4-亞丁基、2，2-二甲基-1，4-亞丁基等，較佳的為碳原子數(shù)為1-3個的亞烷基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基等，更佳的為亞甲基。R10中“一或二低級烷基氨基甲?；北硎景被柞；?-2個氫原子被上述低級烷基取代的基團，較佳的為一或二C1-4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；??！暗图壨檠趸驶北硎爵驶辖Y(jié)合了上述低級烷氧基的基團，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等?！翱杀坏图壨榛〈姆蓟驶钡姆蓟驶硎緹N環(huán)芳基羰基，具體地可為苯甲?；洼良柞；?。這些芳基羰基可被上述低級烷基取代，這時，以1-3個碳原子的烷基取代為佳，可列舉2-甲基苯甲?；?、3-甲基苯甲?；?-甲基苯甲?；?、2-乙基苯甲?；?、3-乙基苯甲?；?、4-乙基苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲?；?。“低級烷酰基”可為甲?；?、乙?；?、丙?；?、異丙?；⒍□；惗□；⑽祯；?、異戊酰基、新戊酰基等。較佳的為甲?；?、乙?；?、丙?；！暗图壨榛酋；北硎驹谒龅图壨榛辖Y(jié)合了磺?；幕鶊F，具體地可列舉甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺?；?。較佳的為碳原子數(shù)為1-3個的烷基磺酰基?！翱杀坏图壨榛〈姆蓟酋；敝械姆蓟酋；硎緹N環(huán)芳基磺?；唧w地可為苯磺?；洼粱酋；＿@些芳基磺?；杀簧鲜龅图壨榛〈@時，以1-3個碳原子的烷基取代為佳，可列舉2-甲基苯磺?；?、3-甲基苯磺酰基、4-甲基苯磺?；?、2-乙基苯磺?；?、3-乙基苯磺?；?、4-乙基苯磺酰基、2-丙基苯磺?；?、3-丙基苯磺?；?、4-丙基苯磺?；?。D中“可被取代的低級亞烷基”的低級亞烷基如前所述，其取代基可為鹵原子、羥基或低級烷氧基。B中“低級亞烷基”如前所述，“低級亞鏈烯基”可列舉亞乙烯基、亞丙烯基(-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-)、亞丁烯基(-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-等)。較好的為亞乙烯基。通式(I)所示的本發(fā)明化合物形成鹽。本發(fā)明中包含化合物(I)的鹽，這樣的鹽具體地可列舉鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸等有機酸的酸加成鹽。與堿形成的鹽可列舉鈉、鉀、鈣、鋁等無機堿的鹽，甲胺、乙胺、乙醇胺等或賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸等的有機堿的鹽及銨鹽。而且，根據(jù)本發(fā)明化合物(I)中取代基的種類，也可有不對稱碳原子、雙鍵等情況，基于它們的存在，可存在旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明中包含這些立體異構(gòu)體的分離物和混合物。本發(fā)明中還進一步包含本發(fā)明化合物(I)的水合物、各種溶劑化物和結(jié)晶的同質(zhì)多晶現(xiàn)象等。本發(fā)明化合物可用例如下述方法進行合成。制法1(式中P1為鹵原子或有機磺酸殘基，P2為羥基、鹵原子或有機磺酸殘基，R3a為氫原子、鹵原子、低級烷氧基羰基、可被取代的低級烷基、氰基、硝基、保護過的羥基或保護過的氮基，R9a為酯基。以下同樣。)制法1中的工序1將通式(III)所示的羧酸或其活性衍生物與通式(IV)所示的胺或其鹽用常規(guī)方法酰胺化，得到通式(V)所示化合物。此處，R3a所示的氨基的保護基可為如對硝基芐基、芐基、二苯甲基或?qū)ο趸郊籽趸驶?。而羥基的保護基可為如苯甲氧基等芳基甲氧基、苯甲酰氧基或低級烷?；趸弱Ｑ趸?、三烷基甲硅烷基等?；衔?III)的活性衍生物可列舉酰氯、酰溴之類酰鹵；酰基疊氮；與1-羥基苯并三唑和N-羥基琥珀酰亞胺等所成的活性酯；對稱型酸酐；與烷基碳酸、對甲苯磺酸等的混合酸酐。當(dāng)化合物(III)與游離羧酸反應(yīng)時，在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、1，1′-羰基二咪唑等縮合劑存在下進行較為有利。采用化合物(III)或其活性衍生物與化合物(IV)大致等摩爾或一方過量，在吡啶、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、乙腈等對反應(yīng)惰性的有機溶劑中進行反應(yīng)。根據(jù)活性衍生物的種類，有時在反應(yīng)中添加三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、碳酸鉀、氫氧化鈉等堿，在使反應(yīng)順利進行上是有利的。吡啶也可兼作溶劑。根據(jù)溶劑的種類，例如在使用DMF等高極性溶劑的情況下，預(yù)先在反應(yīng)液中加入等量或更多的N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑等，可使反應(yīng)順利進行，反應(yīng)溫度因活性衍生物的種類而異，可任意決定。工序2將工序1中所得的酰胺化合物(V)用通式(VI)所示的鹵代烷基化合物等按常規(guī)方法進行醚化，得到本發(fā)明化合物(Ia)。醚化是將化合物(V)和鹵代物(或磺酸酯)(VI)在堿的存在下進行取代反應(yīng)。此處，P1或P2所示的鹵原子可為碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等，有機磺酸酯殘基可為甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基或苯磺酰氧基、甲苯(特別是對甲苯)磺酰氧基等芳基磺酰氧基等。用酰鹵作為化合物(VI)的反應(yīng)宜在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等對反應(yīng)惰性的有機溶劑或水或它們的混合溶劑中，化合物(V)和化合物(VI)大致等摩爾或一方過量，在室溫至加熱下，或在加熱回流溫度下進行。有時可在反應(yīng)中添加吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲堿、叔堿或氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、正丁基鋰、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，使反應(yīng)順利進行。用磺酸酯作為化合物(VI)的反應(yīng)，宜在與上述同樣的對反應(yīng)惰性的溶劑中，以上述同樣的使用量，在冷卻或室溫下進行。工序3將工序2所得的本發(fā)明化合物(Ia)的酯的部分水解得到本發(fā)明化合物(Ib)。此反應(yīng)中，可用在碳酸鈉、氫氧化鈉等堿或三氟乙酸、鹽酸等酸存在下進行水解的常規(guī)方法，以在室溫至100℃的溫度條件下實施為佳。工序4將本發(fā)明羧酸化合物(Ib)酯化，得到本發(fā)明化合物(Ia)。本工序使用常規(guī)酯化方法，使用醇或其鹵代物、硫酸酯、重氮化合物等酯化劑進行酯化反應(yīng)，也包含保護、脫保護或水解、還原等，此點對本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)屬不言自明。本發(fā)明化合物中，亞硫?；蚧酋；衔锟捎贸Ｒ?guī)方法將相應(yīng)的硫化物或亞硫?；衔镅趸M行制備。制法2(式中，R表示低級烷基或芳基。以下同樣。)制法2通過i)用通式(V)所示的化合物與通式(VIII)所示的化合物進行反應(yīng)，ii)再與通式(IX)所示的三烷基錫、三芳基錫或疊氮化鈉進行反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ic)。i)的氰基化合物反應(yīng)時的溶劑可為制法1的工序1中記載的對反應(yīng)惰性的有機溶劑，反應(yīng)的條件也相同。ii)的反應(yīng)，可在三烷基錫或三芳基錫的存在下、在苯或甲苯等惰性溶劑中、在室溫至回流條件下反應(yīng)數(shù)小時至數(shù)日，進行合成。也可在二甲基甲酰胺中、在疊氮化鈉或氯化銨存在下、在室溫至回流條件下反應(yīng)數(shù)小時至數(shù)日，進行合成。制法3制法3中，使本發(fā)明化合物(Id)與氨(X)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ie)。在甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、2-丙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、吡啶等對反應(yīng)惰性的有機溶劑或水或這些溶劑的混合溶劑中，用等摩爾化合物(Id)和化合物(X)或一方略過量，在冰冷卻至室溫下到冰冷卻或加熱回流下，制得化合物(Ie)?；蛘?，用化合物(Ib)，用與制法1工序1中所述同樣的普通酰胺化反應(yīng)，也可制得本發(fā)明化合物(Ie)。或與制法1工序2同樣地操作，從化合物(V)與式P1-D-CONH2(式中P1表示鹵原子(氯原子、溴原子或碘原子)或有機磺酸酯殘基。)也可進行合成。制法4(式中R12為可衍生成氨基的基團。以下同樣。)制法4中，將通式(IVa)所示的苯酚衍生物醚化后再經(jīng)還原，將所得的胺或其鹽(IVb)和化合物(III)進行酰胺化，然后再轉(zhuǎn)變成氨基、N-烷基化、N-?；?、N-烷基磺?；玫奖景l(fā)明化合物(If)、(Ig)。工序1將通式(IVa)所示的苯酚衍生物i)用化合物(XI)醚化，ii)還原硝基，得到通式(IVb)所示的胺衍生物。此處，可衍生為氨基的R12所示基團可為鄰苯二甲酰亞胺基團。i)的醚化在P2為鹵原子或有機磺酸酯殘基時可與制法1工序2同樣地進行。在P2為羥基時，可在式R3P所示的磷化合物及式R13-OCO-N＝N-COOR13(式中R表示低級烷基或芳基、R13表示低級烷基)所示的化合物的存在下，在四氫呋喃(THF)、乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯等溶劑中，在冰冷卻下至加熱回流的溫度下進行反應(yīng)。ii)的硝基還原可按常規(guī)方法進行。工序2通過胺化合物(IVb)與上述化合物(III)的酰胺化得到化合物(XII)，可與制法1工序1同樣地進行。工序3通過使化合物(XII)與肼、苯肼、低級烷基胺等反應(yīng)，從可衍生為氨基的基團轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?，得到本發(fā)明化合物(If)。此反應(yīng)可在甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯等對反應(yīng)惰性的有機溶劑中，用等摩爾化合物(XII)和肼、苯肼、低級烷基胺等以等摩爾或一方略過量，在冰冷卻至回流溫度下進行。工序4將化合物(If)進行常規(guī)方法的N-烷基化、?；蚧酋；?，制得本發(fā)明化合物(Ig)。本工序也適用于上述化合物(Ie)。制法5制法5通過使化合物(V)與化合物(XIII)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ih)。本制法的反應(yīng)可與制法1工序2同樣地進行?；蛘撸帽景l(fā)明化合物(Ib)，用制法1工序1的普通的酰胺化反應(yīng)，也可合成本發(fā)明化合物(Ih)。制法6(式中，R10a為R10中除氫原子以外的基團。以下同樣。)制法6使本發(fā)明化合物(Ib)或其活性衍生物與胺化合物(XIV)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ii)。反應(yīng)可與制法1工序1同樣地進行。制法7制法7通過使本發(fā)明化合物(Ib)或其活性衍生物與化合物(XV)所示的磺酰胺衍生物等反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ij)。將化合物(Ib)或其活性衍生物在4-(二甲基氨基)吡啶等有機堿或氫氧化鈉、氫化鉀等無機堿存在下，根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)拿撍畡?如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或其氫氯化物或氫溴酸鹽)，與化合物(XV)等摩爾或一方略過量，在冰冷卻下或室溫下或至加熱回流下進行反應(yīng)。溶劑可用吡啶、THF、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、乙腈等對反應(yīng)惰性的有機溶劑。制法8制法8從具有羰基的化合物(II)得到具有硫代羰基的化合物(Im)。將化合物(II)與其反應(yīng)對應(yīng)量的五硫化二磷或[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二硫雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物等磷化合物在1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、苯等對反應(yīng)惰性的溶劑中、在室溫至加熱回流下進行反應(yīng)。在反應(yīng)中，有時添加碳酸氫鈉等無機堿可使反應(yīng)順利進行。制法9將化合物(In)進行N-烷基化反應(yīng)，得到化合物(Io)。將化合物(In)與其反應(yīng)對應(yīng)量的烷基化劑(如鹵代烷)在4-(二甲基氨基)吡啶等有機堿或氫氧化鈉、氫化鉀等無機堿的存在下，在DMF、二甲亞砜、苯等對反應(yīng)惰性的溶劑中，在室溫至加熱下，邊攪拌邊進行反應(yīng)。制法10在制備本發(fā)明化合物時，除了上述各制法中所述的方法以外，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的變通法進行制備。如在制法1中，將原料化合物(IV)與可衍生出D-R4所示的基團的化合物先按制法1工序2所述進行反應(yīng)，制成化合物(IV)的衍生物，然后與化合物(III)的衍生物進行酰胺化反應(yīng)，根據(jù)需要進行如上所述的水解、還原等除去保護基，可得到本發(fā)明化合物的其它目的化合物。保護基的去除上述各制法所得的本發(fā)明化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)中，R3a為被保護的羥基、被保護的氨基時，根據(jù)需要去除保護基。羥基的去除可按如下方法進行(1)在酸或堿存在下進行水解，(2)液氨還原，(3)用鈀炭或氫氧化鈀炭接觸還原，或(4)用氟化四正丁基銨等有機氟化物或氟化鈉、氟化鉀、氫氟酸等無機氟化物進行脫甲硅基反應(yīng)。(1)的水解可采用在碳酸鈉、氫氧化鈉等堿或三氟乙酸、鹽酸等酸存在下的常規(guī)水解方法，以在冰冷卻至100℃溫度下進行。(2)的還原法可將具有羥基保護基的化合物加入液體氨中，再加金屬鈉攪拌。(3)的還原法在鈀炭或氫氧化鈀炭等催化劑存在下、在冰冷卻至加熱下進行。(4)的脫甲硅基法可將具有羥基的化合物在四氫呋喃、二氯甲烷、DMF、苯等對反應(yīng)惰性的溶劑中，與氟化四正丁基銨等有機氟化物或氟化鈉、氟化鉀、氫氟酸等無機氟化物進行反應(yīng)。氨基保護基的去除可按如下方法進行(1)用鋅或鐵還原，(2)用液氨還原，(3)用鈀炭或氫氧化鈀炭進行接觸還原。上述(1)的還原法可將具有氨基保護基的化合物加到緩沖液(根據(jù)需要添加惰性溶劑)中，然后加入反應(yīng)對應(yīng)量或過剩量的鋅，在冷卻下至室溫下攪拌而進行反應(yīng)。(2)的還原法可將具有氨基保護基的化合物加入液體氨中，然后加入金屬鈉進行攪拌。(3)的還原法可在鈀炭或氫氧化鈀炭等催化劑存在下、在冷卻至室溫下進行。上述反應(yīng)的反應(yīng)時間根據(jù)原料和反應(yīng)試劑等反應(yīng)條件進行變動，為數(shù)十分鐘至數(shù)十小時，較好為數(shù)十分鐘至數(shù)小時。本發(fā)明化合物的制造原料用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進行制備。代表性的制備方法如下所示?；衔?IV)的制備方法(式中的符號如上所述。)將化合物(a)用常規(guī)方法進行酯化，用甲氧基甲基保護酚性羥基后，還原該酯得到醇化合物(d)。用常規(guī)方法將其制成甲磺酸酯后，與苯硫醇反應(yīng)得到化合物(f)。根據(jù)需要將硫醚部分氧化后，用常規(guī)方法除去甲氧基甲基，將硝基還原成氨基，得到化合物(IV)(但R5＝H)?；衔?III)的制備方法(A為式-B-O-時)(式中，B、R1和R2如上所述。Rb表示低級烷基。)將化合物(J)與化合物(i)反應(yīng)，再與二硫代磷酸＝O，O-二乙酯(m)反應(yīng)，得到化合物(n)，將化合物(n)與溴酮(p)反應(yīng)得到化合物(IIIb)。將其按常法水解得到化合物(IIIc)。另外，化合物(III)可用醚化或硫醚化反應(yīng)進行制備。A為式-CH＝CH-的化合物可用特開昭63-258854所記載的方法進行制備。也可將其還原得到A為亞乙基的化合物。這樣制得的本發(fā)明化合物可分離、精制成游離化合物、其鹽、水合物、乙醇合物等各種溶劑化物、或同質(zhì)多晶型物等。也可通過常規(guī)的成鹽反應(yīng)制成化合物(I)的制藥學(xué)上允許的鹽。分離、精制可用提取、分步結(jié)晶、各種分離色譜法等通常的化學(xué)操作來進行。可利用各種異構(gòu)體間的理化性質(zhì)差異來分離各種異構(gòu)體。通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔铮驅(qū)⑼庀衔镉猛庀鸱址?如用通常的旋光性酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍τ钞悩?gòu)體鹽、然后進行旋光拆分的方法等)，可得到立體化學(xué)純的旋光異構(gòu)體。以下所示的化合物是用上述制備方法、后面的實施例中記載的制備方法及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的它們的變通法進行合成的，無需特別的實驗。A1)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(4-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A2)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[2-[2-(5-乙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A3)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A4)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[2-[(4-苯基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A5)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A6)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(5-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A7)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A8)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(5-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A9)2-[3-[2-(5-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A10)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(5-環(huán)己基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A11)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)戊基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A12)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-甲基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A13)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A14)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A15)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-乙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A16)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A17)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A18)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A19)2-[3-[(5-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A20)2-[3-[(5-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A21)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A22)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-異丙基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A23)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A24)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A25)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[2-(5-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A26)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[2-(4-異丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A27)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[2-(5-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A28)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A29)2-[4-[(4-叔丁基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A30)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A31)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A32)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A33)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A34)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(5-異丙基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A35)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A36)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A37)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A38)3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A39)2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A40)2-[3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A41)2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酰胺A42)2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酰胺A43)2-[3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酰胺A44)2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酰胺A45)2-[3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺A46)2-[2-[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A47)2-[2-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A48)2-[2-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A49)2-[2-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A50)2-[2-[(5-溴-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A51)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A52)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(7-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A53)2-[3-[2-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A54)2-[3-[2-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A55)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A56)2-[3-[(2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A57)2-[3-[(5-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A58)2-[3-[(6-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A59)2-[3-[(4-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A60)2-[3-[(6-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A61)2-[3-[(5-溴-2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A62)2-[3-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A63)2-[3-[(2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A64)2-[3-[(2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A65)2-[3-[(2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A66)2-[3-[2-(2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A67)2-[3-[(5-氯-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A68)2-[3-[2-(5-氯-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A69)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A70)2-[4-[2-(5-溴-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A71)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[2-(7-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A72)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[2-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A73)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A74)2-[4-[(6-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A75)2-[4-[(4-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A76)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A77)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A78)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A79)2-[4-[(2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A80)2-[4-[(2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A81)2-[4-[2-(2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A82)2-[4-[(5-氯-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A83)2-[4-[2-(5-溴-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸A84)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(4-氟-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A85)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[2-[(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A86)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(6-硝基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A87)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[2-[(7-甲基-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A88)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(4-乙基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A89)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(5-氰基-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A90)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(6-羥基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A91)2-[3-(7-氯-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A92)2-[3-(5-溴-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A93)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸A94)4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[4-[(7-羥基-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A95)5′-[3-(4-溴苯磺?；?丙基]-3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A96)3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氟苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A97)3-[(4-叔丁基-2噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-碘苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A98)3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-甲基苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A99)3-[(4-叔丁基-2噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5′-[3-(4-三氟甲基苯磺?；?丙基]-N-苯甲酰苯胺A100)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(2-丙基)-2-噻唑基甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A101)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A102)3-[4-環(huán)丙基-2-噻唑基甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A103)3-[4-環(huán)戊基-2-噻唑基甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A104)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基甲硫基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A105)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基甲硫基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A106)3-(4-環(huán)丙基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A107)3-(4-環(huán)戊基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A108)3-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A109)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-丙基)-2-噻唑基]乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A110)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[2-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基]乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A111)3-[2-[4-環(huán)丙基)-2-噻唑基]乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A112)3-[2-[4-環(huán)戊基)-2-噻唑基]乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A113)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[2-[4-(2-丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A114)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A115)3-[2-[4-環(huán)丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A1163-[2-[4-環(huán)戊基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A117)3-[2-[4-環(huán)丁基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A118)3-[2-[4-叔丁基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A119)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基氧甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A120)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基氧甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A121)3-[4-環(huán)丙基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A122)3-[4-環(huán)戊基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A123)3-[4-環(huán)丁基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A124)3-[4-叔丁基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A125)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基硫甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A126)5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基硫甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A127)3-[4-環(huán)丙基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A128)3-[4-環(huán)戊基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A129)3-[4-環(huán)丁基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A130)3-[4-叔丁基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物是兼有TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用、同時具有良好的口服吸收性的藥物。因此，本發(fā)明化合物可用作涉及TXA2的疾病和涉及LTs的疾病的預(yù)防和治療劑，例如變應(yīng)性疾病(如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹等)、缺血性心腦疾病、血栓癥、心絞痛、炎癥消化性潰瘍、肝臟疾病的預(yù)防治療藥。特別在涉及兩種介質(zhì)的變應(yīng)性疾病(如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹等)、缺血性心腦疾病、血栓癥的預(yù)防和治療上有用。本發(fā)明化合物的有用性可用以下顯示TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用及經(jīng)口投與時的效果的試驗例加以證實。試驗例(1)對U-46619引起的血小板凝集的抑制試驗方法用含有1容積3.8％枸櫞酸鈉水溶液的塑料注射器從體重約800g的雄性Hartley豚鼠的腹部大靜脈采血9容積。將血液于270×g離心10分鐘，制成富血小板血漿(PRP富血小板血漿)，剩余的血液再于1100×g離心15分鐘，得到貧血小板血漿(PPP貧血小板血漿)。用PPP稀釋PRP，將血小板數(shù)調(diào)節(jié)成50萬/μl后，按Bone&Cross的方法(JournalofPhysiology，Vol.168，pp.178-195，1963)測定用TXA2的穩(wěn)定類似物U-46619(化學(xué)名9，11-二去氧-9α，11α-亞甲基環(huán)氧-前列腺素F2α)引起的血小板凝集。即用NBSHematracer(二光生物科學(xué))，測定由U-46619(10-6或5×10-7M)引起的透光度的變化。化合物在添加U-46619前2分鐘加入，從對作為對照的U-46619產(chǎn)生的最大透光度的抑制率求得IC50(50％抑制濃度)。結(jié)果見表1。(2)由LTD4引起的豚鼠回腸的收縮抑制試驗方法擊打體重500-700g的雄性Hartley豚鼠頭部致死。將回腸以1.0g張力懸掛在含有通以95％O2+5％CO2混合氣的10ml臺氏液的Magnus槽內(nèi)。使組織平衡60分鐘。在這期間每隔15分鐘換一次臺氏液，每次將張力調(diào)節(jié)至1.0g。用thretongage傳感器等長測定組織產(chǎn)生的張力。在不存在藥物的情況下測定回腸對LTD4(10-8M)的收縮反應(yīng)，然后在各種濃度受試化合物存在下進行測定。藥物的培育時間定為20分鐘。結(jié)果見表1。(3)經(jīng)口投與對U-46619誘發(fā)的豚鼠氣道阻力上升的抑制試驗方法Hartley雄性豚鼠(500-800mg)用烏拉坦(1.2g/kg，i.p.)麻醉后，背位固定，插入器官插管。用加拉碘銨(1mg/kg，i.v.)停止自發(fā)呼吸，按60次/分鐘、1ml體積/100g體重/次的比例進行人工呼吸(ShinanotokyoJapan)。頸總動脈注射U-46619(3μg/kg)，用呼吸機能測定裝置(Model6，BuxcoelectronicsInc.)測定上升的氣道阻力。在注射U-46619前1小時，將藥物以二甲亞砜溶液或甲基纖維素懸浮液的形式經(jīng)口投與。求出結(jié)果，表示為給藥10mg/kg時對氣管阻力的抑制率。代表性化合物的結(jié)果見表2。(4)經(jīng)口投與對LTD4誘發(fā)血管通透性亢進的抑制試驗給實驗前日剃去背部毛的Hartley系雄性豚鼠靜脈注射1％伊文氏蘭水溶液(1ml/只)。2分鐘后在豚鼠背部皮內(nèi)注射LTD4(5ng/部位)，30分鐘后斷頭處死?；厥掌?nèi)注射LTD4部位的皮膚，提取從皮內(nèi)滲出的色素。測定620nm吸光度，計算出滲出的色素量，作為血管通透性的指標。在皮內(nèi)注射LTD41小時前，經(jīng)口投與受試藥的二甲亞砜溶液。求出結(jié)果，為投藥10mg/kg時的抑制率。代表性化合物的結(jié)果見表2。(5)對快速致敏豚鼠抗原誘發(fā)氣道阻力上升的抑制試驗對Hartley雄性豚鼠以2周間隔腹腔注射3次卵白蛋白(OA)和Al(OH)3作為抗原，進行快速致敏。在最終致敏的1-2周后，在烏拉坦麻醉、人工呼吸下，對致敏的豚鼠靜脈注射抗原(OA)，經(jīng)時性測定氣道阻力。在給予抗原前10分鐘，靜脈注射加拉碘銨(1mg/kg)，在給予抗原前3分鐘，靜脈注射吲哚美辛(2mg/kg)，在給予抗原前2分鐘，靜脈注射美吡拉敏(2mg/kg)和普萘洛爾(0.3mg/kg)。受試藥在給予抗原1小時前經(jīng)口投與。計算出給予抗原后氣道阻力的變化率，以對氣道阻力上升的抑制作用為指標探討受試藥的效果。在本試驗中，本發(fā)明化合物具有良好的抑制氣道阻力上升的作用。表1</tables>表2</tables>比較化合物4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基]苯氧基乙酸(特開平4-154766號實施例2的化合物)DMSO以二甲亞砜溶液投與MC以甲基纖維素懸浮液投與以一種或兩種以上通式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物系采用通常所用的制劑用載體或賦形劑、其它添加劑，制成片劑、液劑、注射劑、栓劑、軟膏、敷貼劑等，經(jīng)口或非經(jīng)口投與。本發(fā)明化合物的人用臨床劑量在考慮用藥患者的癥狀、體重、年齡、性別等的基礎(chǔ)上加以確定，但通常為成人每天口服0.1-500mg，非經(jīng)口給藥0.01-100mg，一次或分數(shù)次投與。給藥量視各種條件而變，因此有時比上述給藥量范圍小的量也已足夠。按照本發(fā)明的經(jīng)口投與的固體組合物可用片劑、粉劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物中，一種或一種以上活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸、鋁酸鎂等混合。按常規(guī)方法，組合物也可含有惰性稀釋劑外的添加劑，如硬脂酸鎂之類潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣之類崩解劑，乳糖之類穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸之類加溶劑或助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要也可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜包衣。經(jīng)口投與的液體組合物包括藥學(xué)上允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、醑劑等，含有通常所用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇。這些組合物除了惰性稀釋劑外，還可含有加溶劑或助溶劑、濕潤劑、懸浮劑之類輔助劑，甜味劑，矯味劑，芳香劑，防腐劑。非經(jīng)口投與的注射劑包括無菌的水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳濁劑等。水性溶液劑、懸浮劑的稀釋劑包括注射用蒸餾水或生理鹽水。非水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑為例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，吐溫80(商品名)等。這樣的組合物還可進一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、加溶劑或助溶劑等添加劑。它們可經(jīng)除菌濾膜過濾、摻合殺菌劑或照射滅菌。它們也可制成無菌固體組合物，使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解，然后使用。本發(fā)明化合物在溶解度低時也可進行加溶處理。加溶處理可為醫(yī)藥制劑上所用的公知方法，如添加表面活性劑(聚氧乙烯氫化蓖麻油類、聚氧乙烯脫水山梨醇高級脂肪酸酯類、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇類、蔗糖脂肪酸酯類等)的方法，藥物與加溶劑如高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(EudragitL，S，商品名；Rohm&Haas公司制)等腸溶性高分子)形成固體分散物的方法。根據(jù)需要還可采用形成可溶性鹽的方法，用環(huán)糊精等形成包合物的方法等。加溶化的手段可根據(jù)目的化合物進行適當(dāng)變更(“最近的制劑技術(shù)及其應(yīng)用I”，內(nèi)海勇等，醫(yī)藥雜志157-159(1983)；“藥學(xué)專著No.1，生物學(xué)的利用”，永井恒司等，軟科學(xué)出版社，78-82(1988))。這些方法中，以采用藥物與加溶劑形成固體分散物、改善溶解性的方法為佳(特開昭56-49314號，F(xiàn)R2460667號)。實施發(fā)明的最佳方案下面用實施例對本發(fā)明的目的化合物及其制備方法作更詳細的說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。參考例1(1)用甲氧基甲基保護3-(4-羥基-3-硝基苯基)丙酸(J.Heterocycl.Chem.，9(3)，681，(1972))的酚羥基，用適當(dāng)?shù)拇紝Ⅳ人狨セ缓髮Ⅴミ€原成醇，將羥基甲磺?；铣闪思谆撬?-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯。(2)將60％氫化鈉(4.47g，0.11mol)懸浮于四氫呋喃(200ml)，在冰冷卻和攪拌下滴加4-氯苯硫酚(15.85g，0.11mol)。將反應(yīng)液在冰冷卻下再攪拌30分鐘后，花1小時滴加溶解于四氫呋喃(100ml)的甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯(35.00g，0.11mol)。然后將反應(yīng)液在冰冷卻下攪拌1小時，在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮。在所得的殘渣中加水，用氯仿提取生成物兩次。有機層用5％碳酸鉀水溶液、食鹽水依次洗滌后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣用硅膠柱層析(洗脫液∶氯仿∶己烷＝1∶4-7∶3)精制，得到4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙硫醚(40.30g，100％)油狀物。質(zhì)譜(m/z)367(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.95～2.01(2H，m)，2.79(2H，br-t，J＝7.9Hz)，2.94(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.52(3H，s)，5.26(2H，s)，7.26～7.44(6H，m)，7.68(1H，br-d，J＝2.4Hz)(3)將4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙硫醚(40.00g，108.87mmol)溶于二氯甲烷(800ml)。將此溶液保持于0℃以下，少量分次加入80％3-氯過苯甲酸(49.32g，228.63mmol)。將反應(yīng)液在同樣溫度下攪拌1小時、室溫下攪拌1小時后，在反應(yīng)液中加入冰、5％碳酸鉀水溶液。分離有機層，將有機層用5％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓干燥。所得的殘渣用氯仿-己烷結(jié)晶，得到4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙基砜(42.60g，98％)。質(zhì)譜(m/z)399(M-)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.02～2.08(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.52(3H，s)，5.26(2H，s)，7.24(1H，br-d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，br-s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)(4)將4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙基砜(42.50g，106.29mmol)懸浮于四氫呋喃(200ml)，加入6N鹽酸水溶液(200ml)，室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，用氯仿將生成物提取兩次。所得的有機層用食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣用氯仿-乙醚結(jié)晶，得到4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-硝基酚(35.90g，95％)。質(zhì)譜(m/z)356(M+1)+核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ2.02～2.09(2H，m)，2.74(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.09(2H，br-t，J＝7.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82～7.86(3H，m)，10.44(1H，s)(5)將4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-硝基酚(10.00g，28.11mmol)溶于1，4-二噁烷(100ml)，在此溶液中加入4N鹽酸在1，4-二噁烷中的溶液(8.43ml，33.73mmol)、10％鈀炭(1.0g)，在1大氣壓氫氣下攪拌4小時。在反應(yīng)液中加入甲醇，使析出的結(jié)晶溶解后，將此反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。所得的殘渣用乙腈-乙醚中結(jié)晶，得到2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]酚鹽酸鹽(9.71g，95％)。質(zhì)譜(m/z)326(M-HCl+1)+核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.74～1.80(2H，m)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.33(2H，br-t，J＝7.3Hz)，6.99(2H，s)，7.17(1H，br-s)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，9.33(2H，br)，10.60(1H，br-s)參考例2在3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸(0.45g，1.46mmol)中加入亞硫酰氯(2ml)，加熱回流攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液減壓濃縮。在殘渣中加入甲苯、減壓濃縮，重復(fù)此操作兩次后，再減壓干燥。將所得的殘渣在冰冷卻和攪拌下加入2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]酚鹽酸鹽(0.50g，1.38mmol)、吡啶(3ml)、二氯甲烷(2ml)的混合物中，室溫下反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液注入1N鹽酸中，濾取析出的結(jié)晶。將所得的固體用乙醇洗滌，得到5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺(0.79g，1.28mmol，93％)固體。與上述參考例2同樣地合成了參考例3-17的化合物。下面的表3-6列出了化合物的名稱及物理性質(zhì)值。表3</tables>表4表5</tables>表6</tables>參考例18將3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺(0.60g，1.0mmol)溶解于DMF(6.0ml)中，在冰冷卻下依次加入碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)，催化有效量的溴化四丁銨，溴乙腈(0.080ml，1.2mmol)，于室溫下攪拌12小時。在反應(yīng)液中加入冰水，將生成物用苯-乙酸乙酯(1∶1)混合液提取生成物。所得的有機層用5％碳酸鉀水溶液、食鹽水依次洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣用硅膠柱層析(洗脫液為氯仿)精制，從乙腈中結(jié)晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(0.60g，0.94mmol，94％)無色結(jié)晶。與上述參考例18同樣地合成了參考例19-21的化合物。下面的表7-8列出了化合物的名稱及物理性質(zhì)值。表7表8</tables>參考例22在冰冷卻下，在4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-硝基酚(1.5g，4.2mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中，依次加入N-(2-羥基乙基)鄰苯二甲酰亞胺(970mg，5.1mmol)、三苯膦(1.3g，5.1mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(800μl，5.1mmol)。將反應(yīng)液在冰浴中攪拌過夜后，濃縮，所得的殘渣用硅膠柱層析(洗脫液∶氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，用氯仿-乙醚結(jié)晶，得到N-[2-[4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基苯氧基]乙基]苯鄰二甲酰亞胺(2.1g，4.1mmol，96％)無色結(jié)晶。質(zhì)譜(m/z)529(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.99-2.06(2H，m)，2.71(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，br-t，J＝7.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.75(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86-7.90(2H，m)參考例23在2-[4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-硝基苯氧基]乙基]苯鄰二甲酰亞胺(2.1g，3.9mmol)、乙醇(20ml)、二噁烷(20ml)的混合物中，依次加入4N鹽酸/二噁烷(1.2ml)、10％Pd-C，在氫氣中室溫攪拌。攪拌4小時后，用硅藻土將反應(yīng)液過濾，濾液濃縮，所得的殘渣用氯仿-乙醚結(jié)晶化，得到N-[2-[2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯鄰二甲酰亞胺鹽酸鹽(1.4g，2.6mmol，66％)白色結(jié)晶。質(zhì)譜(m/z)499(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.98-2.05(2H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，4.15-4.17(2H，m)，4.23-4.24(2H，m)，6.74-6.82(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.55(1H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-7.89(2H，m)與參考例2同樣地合成了以下化合物。參考例24N-[2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]乙基]苯鄰二甲酰亞胺質(zhì)譜(m/z)722(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，1.98-2.03(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.03-3.07(2H，m)，4.19-4.24(4H，m)，5.50(2H，s)，6.73-6.79(2H，m)，6.93(1H，s)，7.49-7.54(3H，m)，7.63-7.71(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，s)，8.58(1H，s)參考例25(1)在-30℃以下冷卻下，在甲醇(150ml)中滴加亞硫酰氯(75ml)。于-30℃下，在此溶液中加入3-(4-羥基-3-硝基苯基)丙酸(26.20g，0.12mol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時后，再在40-50℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，在殘渣中加入甲苯(100ml)，減壓濃縮，進行兩次這樣的操作。殘渣從乙醚-己烷中結(jié)晶析出，得到3-(4-羥基-3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.20g，94％)。(2)將3-(4-羥基-3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.10g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(260ml)中，于冰冷卻下加入二異丙基乙基胺(24.23ml，0.14mol)。然后于相同溫度下，在反應(yīng)液中滴加氯甲基甲基醚(9.68ml，0.13mol)。使反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)4小時后，在反應(yīng)液中加水(200ml)，劇烈攪拌。分離有機層，將此有機層用5％碳酸鉀、食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到油狀物(31.20g)。此化合物不作精制，用于下面的反應(yīng)。在前面得到的油狀物(30.00g，0.11mol)、硼氫化鈉(8.43g，0.22mol)、四氫呋喃(446ml)的混合物中，于50-60℃保溫下，經(jīng)1小時滴加甲醇(89.14ml)。在同樣溫度下將反應(yīng)液攪拌30分鐘后，減壓濃縮。在殘渣中加冰水，生成物用氯仿提取三次。有機層用5％碳酸鉀、食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙醇(26.00g，97％)油狀物。(3)將3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙醇(26.8g，0.11mol)溶解于二氯甲烷(270ml)，在冰冷卻和攪拌下加入三乙胺(18.58ml，0.13mol)。在冰冷卻下，在此溶液中經(jīng)2小時滴加溶于二氯甲烷(27ml)的甲磺酰氯(9.03ml，0.12mol)。將反應(yīng)液于室溫下攪拌30分鐘后，在反應(yīng)液中加入冰、10％檸檬酸水溶液。分離有機層，將此有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯(35.10g，99％)。參考例26于-78℃下，在4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酸(247mg，0.88mmol)、二甲基甲酰胺(1滴)、二氯甲烷(10ml)的混合物中，加入草酰氯(135mg，1.06mmol)，室溫攪拌2小時后，減壓濃縮。在冰冷卻下，將所得的化合物緩緩加入2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯酚鹽酸鹽(320mg，0.88mmol)、吡啶(3ml)、二氯甲烷(10ml)的混合物中，將所得的混合物在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘渣中加水，加熱至回流后冷卻，濾取生成的固體，減壓干燥。在所得的固體中加熱乙醇(10ml)，加熱至回流后，冷卻，濾出所形成的結(jié)晶，減壓干燥，得到4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺(335mg，0.57mmol，65％)無色結(jié)晶。與上述參考例26同樣地合成了參考例27-36的化合物。下面的表9-11中列出了化合物的名稱及物性值。表9</tables>表10表11</tables>參考例37將4-叔丁基-2-(羥甲基)噻唑(441mg，2.57mmol)、叔丁醇鉀(580mg，5.17mmol)、氯化三辛基甲基銨(100mg)、6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(660mg，3.85mmol)的混合物于120℃下攪拌2小時。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯提取生成物。提取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)精制，得到6-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(198mg，0.65mmol，25％)。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，3.96(3H，s)，5.75(2H，s)，6.89(1H，s)，6.98-7.09(1H，m)，7.71-7.78(2H，m)參考例38將4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-氨基苯酚鹽酸鹽(2.0g，5.52mmol)懸浮于二氯甲烷(20ml)中，于冰冷卻和攪拌下依次加入吡啶(1.79ml，22.08mmol)、乙酸酐(1.00ml，13.80mmol)。將反應(yīng)液于室溫下攪拌12小時后，在該溶液中加入冰、5％硫酸氫鈉水溶液。分離有機層，水層再用二氯甲烷提取。合并有機層，將此溶液用5％硫酸氫鈉水溶液、5％碳酸鉀水溶液、食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得的殘渣溶于四氫呋喃(20ml)、甲醇(20ml)中，在溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(6.62ml)，使其在室溫下反應(yīng)2小時。在反應(yīng)液中加冰、5％硫酸氫鈉水溶液，使溶液偏酸性后，用氯仿提取。所得的有機層用食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得的殘渣從氯仿-乙醚中結(jié)晶析出，得到5-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-羥基-N-乙酰苯胺(1.69g，83％)無色結(jié)晶。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.67-2.14(2H，m)，2.14(3H，s)，2.48-2.64(2H，m)，3.07-3.30(2H，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.40(1H，br-s)，7.61(2H，br-d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，br-d，J＝8.5Hz)，9.20-9.40(1H，br)，9.30-9.60(1H，br)參考例39在5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羥基-N-乙酰苯胺(1.00g，2.72mmol)、N-氯琥珀酰亞胺(0.44g，3.26mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(10ml)，使此溶液在50℃反應(yīng)1小時，在80℃反應(yīng)2小時。在反應(yīng)液中加入冰、水后，用乙酸乙酯提取。所得的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在所得的殘渣中加入2-丙醇(10ml)、3N鹽酸(10ml)，將此溶液加熱回流6小時。反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮。所得的殘渣從乙腈中結(jié)晶析出，得到6-氯4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-氨基苯酚鹽酸鹽(0.47g，44％)白色固體。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.60-1.90(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.15-3.50(2H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.72(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，br-d，J＝8.8Hz)在5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羥基-N-乙酰苯胺(1.65g，4.49mmol)、N-氯琥珀酰亞胺(1.32g，9.88mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(25ml)，使此溶液在50℃反應(yīng)1小時，在80℃反應(yīng)1小時。在反應(yīng)液中加入冰、水后，用乙酸乙酯提取。所得的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得的殘渣從氯仿中結(jié)晶析出，得到白色固體(0.95g)。然后，此白色固本(0.90g)中加入2-丙醇(30ml)、3N鹽酸(30ml)，將所得的混合物加熱回流3小時。反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮。所得的殘渣從乙腈中結(jié)晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-5，6-二氯-2-氨基苯酚鹽酸鹽(0.75g，38％)白色固體。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.60-1.90(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.15-3.50(2H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.72(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，br-d，J＝8.8Hz)參考例41將2-溴環(huán)己酮(865mg，4.9mmol)、3-(硫代氨基甲?；籽趸?苯甲酸甲酯(1.00g，4.4mmol)、1，4-二噁烷(10ml)的混合物在室溫下攪拌5小時、80℃攪拌12小時后冷卻，減壓濃縮。在所得的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。提取液用水、食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的殘渣用硅膠柱層析(洗脫液∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到3-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(369mg，1.2mmol，27％)。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.84-1.89(4H，m)，2.73-2.80(4H，m)，3.91(3H，s)，5.76(2H，s)，7.18-7.20(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66-7.68(2H，m)參考例42將3-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(361mg，1.2mmol)、四氫呋喃(2ml)、甲醇(2ml)、1N氫氧化鈉(2ml)的混合物在室溫下攪拌12小時后，減壓濃縮。在所得的殘渣中加水溶解后，加入10％檸檬酸水溶液將pH調(diào)節(jié)為3。過濾收集生成的固體，用水洗滌后減壓干燥，得到3-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸(257mg，0.89mmol，75％)。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.74-1.82(4H，m)，2.67-2.78(4H，m)，5.39(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.58(2H，m)，13.0(1H，s)與參考例42同樣地操作，得到以下參考例43-50的化合物，參考例436-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)吡啶-2-羧酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，5.68(2H，s)，6.93(1H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.82-7.88(2H，m)參考例443-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酸核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.37(9H，s)，5.42(2H，s)，6.95(1H，s)，7.29(1H，br-t，J＝2.0Hz)，7.64-7.74(2H，m)，9.10-9.60(1H，br)參考例455-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酸質(zhì)譜(m/z)326[(M+H)+]核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，5.45(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，3.4Hz)，7.31(1H，s)，7.45～7.48(2H，m)，13.43(1H，s)參考例463-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]4-甲氧基苯甲酸質(zhì)譜(m/z)322(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，3.86(3H，s)，5.41(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，12.64(1H，s)參考例473-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酸質(zhì)譜(m/z)326[(M+H)+]核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，5.59(2H，s)，7.32(1H，s)，7.55～7.61(2H，m)，7.81(1H，d，J＝1.5Hz)，13.18(1H，s)參考例483-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸質(zhì)譜(m/z)306(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，2.28(3H，s)，5.48(2H，s)，7.29(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，s)，12.80(1H，s)參考例493-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酸質(zhì)譜(m/z)337(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.29(9H，s)，5.69(2H，s)，7.33(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.99(1H，br-d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，s)，13.62(1H，s)參考例503-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酸質(zhì)譜(m/z)306[(M+H)+]核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，2.47(3H，s)，5.34(2H，s)，7.28(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝8.3Hz)，7.56(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，br-s)，13.0(1H，s)與參考例41同樣地操作，得到以下參考例51-58的化合物。參考例513-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，3.91(3H，s)，5.37(2H，s)，6.93(1H，s)，7.23(1H，br-t，J＝2.0Hz)，7.56-7.67(2H，m)參考例525-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，3.92(3H，s)，5.35(2H，s)，6.93(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.9Hz)參考例533-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，5.44(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(1H，br-d，J＝8.3Hz)參考例543-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，3.90(3H，s)，5.47(2H，s)，6.94(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)參考例553-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，2.35(3H，s)，3.89(3H，s)，5.40(2H，s)，6.91(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60～7.62(2H，m)參考例563-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，3.95(3H，s)，5.54(2H，s)，6.96(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，d，J＝1.5Hz)參考例573-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酸甲酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.38(9H，s)，2.50(3H，s)，3.91(3H，s)，5.27(2H，s)，7.23-7.45(2H，m)，7.63-7.72(2H，m)參考例583-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸甲酯氫溴酸鹽核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.28(9H，s)，3.39-3.57(2H，m)，4.40(2H，t，J＝6.3Hz)，7.18(1H，s)，7.23-7.62(4H，m)參考例59將3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸甲酯氫溴酸鹽(102mg，0.25mmol)、甲醇(1ml)、6N鹽酸(0.5ml)的混合物于60℃攪拌2小時后，加入6N鹽酸(1ml)，于110℃攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮，濾取所得的固體，用乙腈、乙醚依次洗滌，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽(69mg，0.20mmol，80％)。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，3.53(2H，t，J＝5.8Hz)，4.40(2H，t，J＝5.8Hz)，7.21-7.25(2H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)與參考例2同樣地操作，得到以下參考例60-73的化合物。參考例605′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.76-1.82(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31-3.34(2H，m)，3.83(3H，s)，5.64(2H，s)，6.82(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，s)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68-7.74(4H，m)，7.88-7.92(3H，m)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)參考例615′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-3-(4，5，6，7-四氫-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.73-1.83(6H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，2.63-2.78(4H，m)，3.31-3.42(2H，m)，5.42(2H，s)，6.82(2H，s)，7.23-7.32(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.54-7.63(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.49(1H，s)，9.54(1H，s)參考例623-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.56(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.30-3.36(2H，m)，5.53(2H，s)，6.83(2H，s)，7.32(1H，br-s)，7.33(1H，s)，7.44(1H，br-s)，7.62(2H，br-s)，7.73(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，br-d，J＝8.8Hz)，9.46(1H，br-s)，9.65(1H，br-s)參考例635-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)633[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，1.99～2.04(2H，m)，2.64(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.03～3.07(2H，m)，5.35(2H，s)，6.88(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，br-s)，6.95(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，br-s)，7.52(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，br-s)，8.49(1H，s)參考例643-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羥基-4-甲氧基-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)629(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.33(9H，s)，1.95～2.04(2H，m)，2.62(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.01～3.09(2H，m)，3.96(3H，s)，5.46(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.88～6.98(3H，m)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.75(1H，br-s)參考例653-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)633[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.35(9H，s)，1.98～2.01(2H，m)，2.63(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.01～3.05(2H，m)，5.47(2H，s)，6.87(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，8.35(1H，s)參考例663-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-4-甲基-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)613(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，1.91～1.99(2H，m)，2.35(3H，s)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，2.99～3.03(2H，m)，5.35(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.91～6.94(2H，m)，7.13(1H，br-s)，7.25(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，s)，7.49(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.49(1H，s)，8.87(1H，s)參考例673-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羥基-4-硝基-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)644(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.32(9H，s)，1.95～1.99(2H，m)，2.60(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，m)，5.51(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.78(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，br-s)，8.67(1H，s)參考例683-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)613[(M+H)+]核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，1.77～1.81(2H，m)，2.49(3H，s)，2.56(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.32～3.35(2H，m)，5.37(2H，s)，6.82(2H，br-s)，7.27(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.42(1H，br-s)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(1H，br-s)，7.74(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，br-d，J＝8.8Hz)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)參考例696-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-N-[5-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-羥基苯基]吡啶-2-甲酰胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，2.01-2.08(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.04-3.09(2H，m)，5.76(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.04(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.88(3H，m)，7.94(1H，d，J＝7.2Hz)，9.06(1H，br)，9.91(1H，s)參考例703-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.28(9H，s)，1.70-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31-3.35(2H，m)，3.44(2H，t，J＝5.9Hz)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.82(2H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42-7.46(2H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.51(1H，s)，9.52(1H，s)參考例713-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-2′-羥基-5′-(3-苯磺?；?-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.31(9H，s)，1.75-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.32(2H，m)，5.50(2H，s)，6.82(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.42(1H，s)，7.47(1H，t.J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64-7.67(3H，m)，7.45(1H，t，J＝6.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.52(2H，br)參考例723-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3′，4′-二氯-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.31(9H，s)，1.76～1.86(2H，m)，2.72-2.77(2H，m)，3.39-3.44(2H，m)，5.50(2H，s)，7.32-7.33(2H，m)，7.38(1H，s)，7.49(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.71-7.74(3H，m)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，9.97(1H，br-s)，10.08(1H，br-s)參考例733-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-3′-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)61.31(9H，s)，1.76-1.85(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.31-3.35(2H，m)，5.50(2H，s)，7.70(1H，br-s)，7.24(1H，br-s)，7.32-7.34(2H，m)，7.49(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.58(1H，br-s)，9.96(1H，br-s)參考例74將5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-N-苯甲酰苯胺(1.60g，2.67mmol)溶于二甲基甲酰胺(16ml)中，在冰冷卻下依次加入碳酸鉀(0.55g，4.00mmol)、催化量的溴化四丁基銨、溴乙腈(0.22ml，3.20mmol)，于室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入冰水，用苯-乙酸乙酯(1∶1)提取兩次。所得的有機層用5％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。使所得的殘渣從乙腈中結(jié)晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1.34g，79％)無色結(jié)晶。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.72(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07-3.11(2H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.22(1H，dt，J＝6.8，2.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.55(1H，br-s)，7.83(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.28(1H，br-s)，8.31(1H，br-s)與參考例74同樣地操作，得到如下參考例75-76的化合物。參考例753-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(氰基甲氧基)-5′-[3-(4-苯磺?；?丙基]-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)604[M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-.12(2H，m)，4.67(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.54-7.59(3H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)，8.32(1H，s)參考例765′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(氰基甲氧基)-3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]-N-苯甲酰苯胺質(zhì)譜(m/z)636[M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.89～1.95(1H，m)，2.00～2.09(3H，m)，2.23～2.31(2H，m)，2.34～2.41(2H，m)，2.70～2.73(2H，m)，2.88～3.10(2H，m)，3.65～3.72(1H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，br-d，J＝7.3H)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.32(1H.d，J＝1.8Hz)參考例77將3-羥基苯甲酸甲酯(10.00g，65.72mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)。在冰冷卻和攪拌下，在此溶液中依次加入碳酸鉀(13.63g，98.58mmol)、氯乙腈(4.99ml，78.86mmol)，然后在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液注入冰水中，濾取析出的結(jié)晶。將所得的結(jié)晶溶于氯仿，將此溶液用5％碳酸鉀水溶液、10％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣從乙醚-己烷中結(jié)晶析出，得到3-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(11.80g，94％)。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ3.93(3H，s)，4.82(2H，s)，7.11-7.25(1H，m)，7.43(1H，br-t，J＝7.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.79(1H，dt，J＝7.5，1.3Hz)參考例78在3-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g，26.15mmol)中依次加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(50ml)、二硫代磷酸O，O-二乙酯(4.47ml，26.67mmol)，將此溶液于室溫下攪拌12小時。濾取反應(yīng)液中析出的結(jié)晶，所得的結(jié)晶用乙醚洗滌，得到3-硫代氨基甲?；籽趸郊姿峒柞?4.60g，78％)。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ3.86(3H，s)，4.83(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.46(1H，br-t，J＝7.9Hz)，7.54(1H，br-s)，7.59(1H，br-d，J＝7.9Hz)，9.43(1H，br-s)，10.01(1H，br-s)與參考例78同樣地合成了參考例79的化合物。參考例793-(2-硫代氨基甲?；已趸?苯甲酸甲酯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ2.92(2H，t，J＝6.2Hz)，3.85(3H，s)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，7.14-7.60(4H，m)，9.20-9.70(2H，br)參考例80將環(huán)戊基甲基酮(0.20g，1.78mmol)溶于甲醇(5ml)。在冰冷卻下在此溶液中加入催化量的33％溴化氫-乙酸，再滴加溴(0.34g，2.14mmol)，向反應(yīng)溶液中加入碳酸鉀(0.15g，1.07mmol)，室溫下攪拌10分鐘。然后，在反應(yīng)液中加入3-硫代氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯(0.40g，1.78mmol)，加熱回流1小時。將反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮，在殘渣中加入冰水、5％碳酸鉀水溶液，用氯仿提取生成物。有機層用5％碳酸鉀水溶液、10％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在所得的殘渣中加入四氫呋喃(5ml)，甲醇(5ml)及1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，于室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，在殘渣中加入10％檸檬酸水溶液，用氯仿提取生成物。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣從乙醚-己烷中結(jié)晶析出，得到3-(4-環(huán)戊基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸(0.15g，28％)。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.66-1.81(6H，m)，2.06-2.16(2H，m)，3.22-3.31(1H，m)，5.43(2H，s)，6.93(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.40(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.75-7.78(2H，m)，8.5-9.5(1H，br)與參考例80同樣地操作，得到以下參考例81-85的化合物。參考例813-(4-環(huán)己基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.20-1.31(1H，m)，1.37-1.49(4H，m)，1.72-1.76(1H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.78-2.84(1H，m)，5.43(2H，s)，6.90(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.75-7.80(2H，m)，10.6-11.2(1H，br)參考例823-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.8-2.2(6H，m)，3.54-3.91(1H，m)，5.43(2H，s)，6.94(1H，d，J＝0.8Hz)，7.16-7.42(2H，m)，7.70-7.84(2H，m)參考例833-(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ5.49(2H，s)，7.20-7.57(6H，m)，7.72-7.97(4H，參考例843-(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ0.87-1.02(4H，m)，1.95-2.26(1H，m)，5.38(2H，s)，6.86(1H，s)，7.16-7.49(2H，m)，7.72-7.81(2H，m)，8.8-9.3(1H，br)參考例853-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.03(9H，s)，5.46(2H，s)，7.30(1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.44(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.57-7.59(2H，m)，13.01(1H，br-s)參考例86將3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸(1.20g，4.18mmol)溶于四氫呋喃(24ml)后，在此溶液中加入10％鈀炭粉末(0.2g)，在氫氣中室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液過濾后，濾液減壓濃縮。殘渣從乙醚-己烷中結(jié)晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酸(1.12g，93％)。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.34(9H，s)，3.05-3.48(4H，m)，6.74(1H，s)，7.32-7.40(2H，m)，7.85-8.01(2H，m)與參考例86同樣地操作，得到以下參考例87的化合物。參考例873-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酸核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.85-1.94(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，3.16(2H，t，J＝8.5Hz)，3.36(2H，t，J＝8.5Hz)，3.67-3.75(1H，m)，6.78(1H，s)，7.34-7.39(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.03(1H，br-s)參考例88將3-硫基苯甲酸甲酯(0.50g，2.97mmol)、2-溴甲基-4-叔丁基噻唑(0.50g，3.27mmol)溶于丁酮(10ml)。在冰冷卻和攪拌下在此溶液中加入碳酸鉀(0.41g，4.46mmol)，然后在室溫下攪拌12小時。在反應(yīng)液中加入冰、5％碳酸鉀水溶液后，用氯仿提取生成物。有機層用5％碳酸鉀水溶液、10％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在所得的殘渣中加入四氫呋喃(10ml)、甲醇(5ml)、1N氫氧化鈉水溶液(4.46ml)，于室溫下攪拌7小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，在殘渣中加入10％檸檬酸水溶液，用氯仿提取生成物。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，所得的殘渣從氯仿-乙醚中結(jié)晶析出，得到3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基苯甲酸(0.81g，83％)。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(9H，s)，5.41(2H，s)，6.80(1H，s)，7.33(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，7.93(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，8.14(1H，br-t，J＝1.6Hz)實施例1將5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羥基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺(0.60g，0.98mmol)溶于二甲基甲酰胺(6ml)，于冰冷卻下依次加入碳酸鉀(0.20g，1.45mmol)、催化量的溴化四丁基銨、溴乙酸乙酯(0.13ml，1.17mmol)，室溫攪拌12小時。在反應(yīng)液中加冰水，用苯-乙酸乙酯混合液(1∶1)將生成物提取兩次。所得的有機層用5％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶丙酮∶氯仿＝1∶100)精制，從乙腈中結(jié)晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯(0.36g，0.51mmol，53％)無色結(jié)晶。與上述實施例1同樣地合成了實施例2-7的化合物。如下表12、13中列出了化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。表中的“結(jié)合位置”為通式(I)中上的結(jié)合位置，而“與噻唑環(huán)的結(jié)合位置”為R1在噻唑環(huán)上的結(jié)合位置。以下同樣。實施例24-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例34-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(4-異丙基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例42-[3-[2-(4-叔丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲?；被?4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基乙酸乙酯實施例54-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例62-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基乙酸乙酯實施例74-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯實施例8將4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯(0.30g，0.43mmol)溶于四氫呋喃(10ml)、甲醇(5ml)的混合液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.0ml)，使其反應(yīng)12小時。在反應(yīng)液中加入冰、10％檸檬酸水溶液將液體調(diào)節(jié)成酸性后，用氯仿提取生成物三次。所得的有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣從氯仿-乙腈中結(jié)晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸(0.24g，0.36mmol，83％)無色結(jié)晶。按照上述實施例8的方法，合成實施例9-14的化合物。表14中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例94-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸實施例104-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-異丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸實施例112-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸實施例124-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸實施例132-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基乙酸實施例144-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸按照上述實施例1的方法，合成了實施例15-21的化合物。表15、16中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例154-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例162-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯實施例172-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯實施例184-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)己基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例194-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-環(huán)戊基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例204-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯實施例212-[3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯實施例221)按實施例1的方法合成了如下化合物。2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)879(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.98-2.06(2H，m)，2.67(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，5.28(2H，S)，5.43(2H，s)，6.82(2H，s)，6.92(1H，s)，7.23(1H，br-s)，7.42(1H，br-s)，7.50-7.55(4H，m)，7.67(1H，br-s)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，br-s)，9.30(1H，br-s)2)將2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯(0.50g，0.57mmol)溶于乙醇(10ml)、四氫呋喃(10ml)的混合液中，在此溶液中加入10％鈀炭(0.10g)，在氫氣中室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶丙酮∶氯仿＝3∶100)精制，從乙腈中結(jié)晶析出，得到2-[3-氨基-5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯(0.17g，0.24mmol，43％)淡黃色結(jié)晶。結(jié)構(gòu)如表30所示。質(zhì)譜(m/z)700(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.99-2.07(2H，m)，2.68(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.89(2H，br-s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，5.39(2H，s)，6.52(1H，br-t，J＝1.9Hz)，6.81(2H，s)，6.91(1H，s)，6.99(1H，br-s)，7.07(1H，br-s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，br-s)，9.18(1H，br-s)按實施例1的方法合成了實施例23-25的化合物。表17中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例234-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基]丁酸乙酯實施例242-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯實施例252-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基]丙酸乙酯按實施例8的方法合成了實施例26-32的化合物。表18中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例264-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠苯氧基乙酸實施例272-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基乙酸實施例282-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基乙酸實施例294-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-環(huán)己基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-苯氧基乙酸實施例304-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)戊基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸實施例314-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸實施例322-[3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-苯氧基乙酸實施例33按實施例8的方法合成了以下化合物。結(jié)構(gòu)見表30。2-[3-氨基-5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸熔點133-135℃質(zhì)譜(m/z)672(M+)元素分析值(C32H34N3O7S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值55.685.266.099.295.14實測值55.475.026.069.104.92按實施例8的方法合成了實施例34-36的化合物。表19中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例344-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]丁酸實施例352-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸半水合物實施例362-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]丙酸半水合物實施例37將2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯(0.30g，0.44mmol)溶于氨飽和甲醇(10ml)中，使其于室溫下反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘渣從乙腈中結(jié)晶析出，得到2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酰胺(0.22g，0.34mmol，77％)無色結(jié)晶。結(jié)構(gòu)見表30。熔點147-148℃質(zhì)譜(m/z)656(M)+元素分析值(C32H34N3O6S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.575.226.409.775.40實測值58.395.136.389.655.30實施例38在3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(0.57g，0.90mmol)、氯化銨(96mg，1.8mmol)、疊氮化鈉(0.12g，1.9mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(5.0ml)，70℃攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入冰、10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。所得的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶甲醇∶氯仿＝3∶100)精制，從乙腈中結(jié)晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(0.34g，0.50mmol，56％)無色結(jié)晶。結(jié)構(gòu)見表30。熔點152-153℃質(zhì)譜(m/z)679(M+)按實施例38的方法合成了實施例39-41的化合物。表20中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例39[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺實施例40[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰苯胺0.7水合物實施例415′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰苯胺實施例42在2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(0.30g，0.46mmol)中加入乙醇(5.0ml)，在室溫下攪拌。在此懸浮液中加入0.1N氫氧化鉀乙醇溶液(4.6ml)，使其成為均勻的溶液后，減壓濃縮。所得的殘渣真空干燥后，用丙酮(10ml)溶解。于冰冷卻下在此溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮0.10g，0.67mmol)、碘化鈉(0.21g，1.4mmol)后，室溫攪拌12小時。在反應(yīng)液中加入冰、飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯提取生成物。所得的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液、食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶丙酮∶氯仿＝3∶100)精制，從氯仿-乙醚中結(jié)晶析出，得到(5-甲基-2-氧代-1，30二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸(0.15g，0.19mmol，43％)無色結(jié)晶。結(jié)構(gòu)見表30。熔點147-116℃質(zhì)譜(m/z)769(M)+元素分析值(C37H37N2O10S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值57.774.853.648.344.61實測值47.744.783.678.414.67與上述實施例42同樣地合成了以下的化合物。實施例432-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸新戊酰氧基甲酯熔點98-100℃質(zhì)譜(m/z)771(M)+元素分析值(C38H34N2O9S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值59.175.623.638.344.60實測值59.425.623.568.414.64實施例44在N-[2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]乙基]苯鄰二甲酰亞胺(1.5g，1.9mmol)、乙醇(5ml)、四氫呋喃(20ml)的混合物中，于冰冷卻下加入肼一水合物(190μl，3.8mmol)，室溫下攪拌過夜后，加熱回流攪拌3小時。在反應(yīng)液中加入冰水，用氯仿提取生成物。所得的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶氯仿∶丙酮＝2∶1)精制，加入4N鹽酸/乙酸乙酯制成鹽酸鹽，從乙醚中結(jié)晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺1.4鹽酸鹽·0.7水合物(160mg，0.23mmol，12％)白色結(jié)晶。熔點93-96℃質(zhì)譜(m/z)642(M)+元素分析值(C32H36N3O5S2Cl·1.4HCl·0.7H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值54.455.545.959.0912.05實測值54.235.425.878.9511.90實施例45在3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(2-氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺1.4鹽酸鹽·0.7水合物(170mg，0.24mmol)、二氯甲烷(2ml)、吡啶(32μl，0.3mmol)的混合物中，于冰冷卻下加入乙酸酐(30μl，0.4mmol)，室溫下攪拌3小時。在反應(yīng)液中加入冰水，攪拌1小時后，用氯仿提取生成物。所得的有機層用20％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。所得的殘渣從氯仿-乙醚中結(jié)晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(2-乙酰基氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺·0.5水合物(97mg，0.14mmol，58％)白色結(jié)晶。熔點110.5-111.5℃質(zhì)譜(m/z)684(M)+元素分析值(C34H38N3O6S2Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.905.676.069.255.11實測值58.945.456.029.315.12按上述實施例45的方法合成了以下的化合物。實施例463-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(2-甲磺酰基氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺熔點125.5-126℃質(zhì)譜(m/z)720(M)+元素分析值(C33H38N3O7S3Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值55.035.325.8313.3512.05實測值54.975.325.7713.544.84與實施例1同樣地得到以下實施例47-59的化合物。實施例472-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)718(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.00-2.07(2H，m)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.43(2H，s)，6.84(2H，br-s)，6.94(1H，s)，7.24(1H，br-s)，7.53(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.61-7.65(2H，m)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，br-s)，9.35(1H，br-s)實施例482-[5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)719[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.25(3H，t，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，2.02～2.08(2H，m)，2.70(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.08～3.12(2H，m)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，4.66(2H，s)，5.38(2H，s)，6.78(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.84(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.8，2.OHz)，7.37(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，9.01(1H，s)實施例492-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)715(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(9H，s)，1.99～2.07(2H，m)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06～3.10(2H，m)，3.96(3H，s)，4.29(2H，q，J＝6.8Hz)，4.70(2H，s)，5.50(2H，s)，6.80(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，br-s)，6.91(1H，s)，7.01(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，9.27(1H，s)實施例502-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)719[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.30(3H，t，J＝6.8Hz)，1.34(9H，s)，2.02～2.06(2H，m)，2.70(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06～3.11(2H，m)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，4.71(2H，s)，5.55(2H，s)，6.86(2H，br-d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，s)，7.53(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，7.82(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，s)，9.47(1H，s)實施例512-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)699(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.00～2.08(2H，m)，2.38(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.48(2H，br-s)，6.85(2H，br-s)，6.92(1H，s)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，br-s)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.35(1H，s)實施例522-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)730(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(9H，s)，2.01～2.08(2H，m)，2.71(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，5.63(2H，s)，6.89(2H，s)，6.95(1H，s)，7.54(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.83(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，8.25(1H，s)，9.67(1H，s)實施例532-[3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]-苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)699[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(9H，s)，2.04～2.06(2H，m)，2.51(3H，s)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.33(2H，s)，6.82(2H，br-s)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，br-s)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.25(1H，s)實施例542-[6-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-吡啶基羰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)686(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(9H，s)，2.01-2.08(2H，m)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.65(2H，s)，5.83(2H，s)，7.76(1H，d，8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.85(3H，m)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，8.38(1H，s)，10.6(1H，s)實施例556-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2，3-二氯苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)755[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.03-2.12(2H，m)，2.90(2H，br-d，J＝7.3Hz)，3.12-3.17(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.78(2H，s)，5.47(2H，s)，6.93(1H，s)，7.24(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，br-s)，7.86(2H，d，J＝8.8)，8.31(1H，s)，10.14(1H，br-s)實施例562-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-6-氯-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)719[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(9H，s)，1.78-1.87(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.82(2H，s)，5.52(2H，s)，7.10(1H，br-s)，7.32-7.34(2H，m)，7.51(1H，br-t，J＝7.3Hz)，7.64(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.72-7.75(3H，m)，7.91(2H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，10.14(1H，br-s)實施例572-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-氟乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)703[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(9H，s)，2.02～2.10(2H，m)，2.71～2.75(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.36～4.43(2H，m)，5.44(2H，s)，5.83(1H，d，J＝58Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.93(1H，s)，7.15(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.3Hz)，7.52～7.59(3H，m)，7.63(1H，t，J＝2.0Hz)，7.82～7.89(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，s)實施例584-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-(4，5，6，7-四氫-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯質(zhì)譜(m/z)683(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.28(3H，t，J＝6.0Hz)，1.83-1.90(4H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，2.78-2.81(4H，m)，3.07-3.10(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70(2H，s)，5.37(2H，s)，6.82(2H，s)，7.19(1H，d，J＝6.4Hz)，7.42(1H，t，J＝6.4Hz)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz)，7.62(1H，d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，s)，7.82(2H，d，J＝6.8Hz)，8.30(1H，s)，922(1H，s)實施例592-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸叔丁酯核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.34(9H，s)，1.48(9H，s)，1.98-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，6.77-6.83(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.60(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，s)，9.23(1H，s)與實施例8同樣地得到以下實施例60-72的化合物。實施例604-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-(4，5，6，7-四氫-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠苯氧基乙酸熔點213℃元素分析值(C32H31N2S2O7Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.664.774.289.795.41實測值58.504.754.199.805.22實施例612-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸熔點143-145℃元素分析值(C32H32N2O7S2Cl2)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值55.574.664.059.2710.25實測值55.594.594.149.3310.17實施例622-[5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸0.85水合物元素分析值(C32H32N2S2O7Cl2·0.85H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值54.374.803.969.0710.03實測值53.974.403.919.0310.00核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，1.75～1.85(2H，m)，2.58～2.63(2H，m)，3.34～3.38(2H，m)，4.21(2H，s)，5.46(2H，s)，6.85(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，br-s)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，br-s)，7.91(2H，br-d，J＝8.3Hz)，11.95(1H，br-s)實施例632-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物元素分析值(C33H35N2S2O8Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值56.935.214.029.215.09實測值56.805.114.089.325.09核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，1.81～1.83(2H，m)，2.61(2H，br-t，J＝7.8Hz)，3.32～3.37(2H，m)，3.88(3H，s)，4.74(2H，s)，5.45(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，br-s)，7.78(1H，d，J＝1.5Hz)，7.90(2H，br-d，J＝8.3Hz)，9.50(1H，s)，13.19(1H，s)實施例642-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸熔點179.5-181.5℃元素分析值(C32H32N2S2O7Cl2)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值55.474.664.059.2710.25實測值55.754.644.169.3410.09實施例652-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸水合物元素分析值(C33H35N2S2O7Cl2·H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值57.515.414.069.305.14實測值57.795.334.059.344.99核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，1.75～1.87(2H，m)，2.30(3H，s)，2.61(2H，br-t，J＝7.8Hz)，3.32～3.37(2H，m)，4.74(2H，s)，5.51(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，dJ＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，s)，7.90(2H，br-d，J＝8.3Hz)，9.56(1H，s)，13.20(1H，s)實施例662-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物熔點85.5-87.5℃元素分析值(C32H32N3S2O9Cl2·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值54.044.685.919.024.98實測值53.994.825.878.874.65實施例672-[6-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基)-2-吡啶基羰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸0.5水合物熔點169-171℃元素分析值(C31H32N3S2O7Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值55.814.996.309.615.31實測值55.994.856.199.585.39實施例686-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2，3-二氯苯氧基乙酸熔點191-193℃元素分析值(C32H31N2O7S2Cl3)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值52.934.303.868.8314.65實測值52.804.403.838.8414.53實施例692-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-6氯-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸熔點201-203℃元素分析值(C32H32N2O7S2Cl2)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值55.574.664.059.2710.25實測值55.324.654.279.1910.43實施例702-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]硫代苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物元素分析值(C32H33N2S3O6Cl2·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值56.335.024.1114.105.20實測值56.414.844.0113.864.99核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，1.79-1.83(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.33-3.36(2H，m)，4.68(2H，s)，5.48(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52-7.59(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，11.2(1H，s)，13.1(1H，s)實施例712-[N-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；鵠-N-甲基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值59.055.264.179.555.28實測值58.675.194.139.455.12核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.29(9H，s)，1.56-1.68(2H，m)，2.35-2.60(2H，m)，2.94-3.15(2H，m)，3.23(3H，s)，4.67(2H，s)，5.23(2H，m)，6.74-7.07(7H，m)，7.28(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，13.1(1H，s)實施例722-[3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸0.5水合物元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.275.334.129.435.21實測值58.665.344.079.095.00核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.36(9H，s)，1.79～1.85(2H，m)，2.51(3H，s)，2.61(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.32～3.37(2H，m)，4.74(2H，s)，5.37(2H，s)，6.91(1H，br-d，J＝7.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.3Hz)，7.59(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，br-s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，br-s)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.65(1H，s)，13.20(1H，br-s)與實施例38同樣地操作，得到了以下實施例73-74的化合物。實施例733-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-5′-[3-(苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺元素分析值(C32H34N6S2O5)C(％)H(％)N(％)S(％)理論值59.425.3012.999.92實測值59.025.2812.8510.01核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.30(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28-3.31(2H，m)，5.47(2H，s)，5.55(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝88Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，s)，7.64-7.69(3H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.89(2H，d，J＝7.2Hz)，9.48(1H，s)實施例745′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺熔點178.5～180.0℃元素分析值(C32H31N6S2O5Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值56.594.6012.379.445.22實測值56.624.6012.399.545.14實施例75將2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(176mg，0.26mmol)、五硫二磷(69mg，0.31mmol)、碳酸氫鈉(28mg，0.33mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的混合物在加熱回流下攪拌5小時后，濾去不溶物，濾液用乙酸乙酯稀釋，用水、食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)精制，得到2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]硫代苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯(143mg，0.20mmol，78％)。質(zhì)譜(m/z)701(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.25(3H，s)，1.35(9H，s)，2.02-2.12(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.15(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，5.43(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.79(1H，s)，10.4(1H，s)實施例76將2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸叔丁酯(185mg，0.25mmol)、二氯甲烷(5ml)的混合物在冰冷卻加入三氟乙酸(1.2ml)，所得的反應(yīng)液于室溫下攪拌3小時后減壓濃縮。所得的殘渣中加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯提取形成的產(chǎn)物、將提取液用食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的殘渣溶于水中，在溶液中加入10％檸檬酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH2。濾取生成的固體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物(58mg，0.086mmol，34％)。元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.275.334.129.435.21實測值58.565.304.129.534.90核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標)δ1.28(9H，s)，1.78-1.87(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.44(2H，t，J＝5.8Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，4.74(2H，s)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，752-7.57(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.80(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，9.62(1H，s)，13.2(1H，s)實施例77在60％氫化鈉(19mg，0.48mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中，于冰冷卻下加入2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯(266mg，0.39mmol)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時。再將反應(yīng)液用冰冷卻，加入碘甲烷(29μl，0.47mmol)，室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)液中加水，用甲苯提取生成物，將提取物用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[N-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；?N-甲基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(213mg，0.31mmol，78％)。質(zhì)譜(m/z)699[(M+H)+]核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標)δ1.29(2H，t，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.41-2.58(2H，m)，2.69-2.86(2H，m)，3.38(3H，s)，4.26(2H，q，J＝8.8Hz)，4.62(2H，s)，5.18(2H，br)，6.56-6.74(2H，m)，6.80-7.10(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)實施例78將[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1.30g，2.04mmol)、氯化銨(0.20g，4.08mmol)、疊氮化鈉(0.25g，4.08mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(13ml)，70℃攪拌12小時。在反應(yīng)液中加入冰、5％硫酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取生成物。所得的有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶甲醇∶氯仿＝5∶100)精制，從乙腈中結(jié)晶，得到[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(1.02g，74％)。熔點161-163℃元素分析值(C32H33N6O5S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值56.424.8812.349.415.20實測值56.274.9012.389.435.18與實施例8同樣地操作，得到實施例79的化合物。實施例792-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]-2-氟乙酸水合物熔點88～90℃元素分析值(C32H32N2FS2O7Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)F(％)S(％)理論值55.444.944.042.749.25實測值55.555.004.022.549.28實施例80將5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(301mg，0.48mmol)、碳酸鉀(135mg，0.98mmol)、溴乙酸乙酯(81mg，0.49mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)的混合物于室溫下攪拌12小時。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯提取生成物，將提取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。在所得的殘渣中加入四氫呋喃(2ml)、甲醇(1ml)、1N氫氧化鈉(1ml)，室溫攪拌12小時。將反應(yīng)液濃縮，在所得的殘渣中加水，用10％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH3。濾取生成的固體，用乙腈洗滌，得到4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸(145mg，0.21mmol，44％)。熔點187-189℃元素分析值(C33H29N2S2O8Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.194.294.119.415.20實測值58.094.484.129.465.00實施例43-80的結(jié)構(gòu)如表31-38所示。實施例81在4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-羥基-N-苯甲酰苯胺(307mg，0.52mmol)、碳酸鉀(145mg，1.05mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中，于冰冷卻下滴加溴乙酸乙酯(87mg，0.52mmol)，所得的反應(yīng)液于室溫攪拌12小時。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯提取生成物，將提取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯(219mg，0.32mmol，62％)無色固體。與上述實施例81同樣地，合成了實施例82-89的化合物。表21-24中列出了化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。表中的結(jié)合立置表示通式(I)中上的結(jié)合位置。以下相同。實施例822-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例832-[3-(2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；鵠氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例842-[3-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例852-[3-(2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例862-[3-(2-苯并噁唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例872-[3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例884-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠苯氧基乙酸乙酯0.5水合物實施例892-[3-(2-苯并噻唑基)甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸1，1-二甲基乙酯實施例90在2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯(196mg，0.29mmol)、四氫呋喃(10ml)的混合物中于室溫下加入10％氫氧化鈉水溶液(6ml)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)液減壓濃縮所得的殘渣中加水后，加入濃鹽酸，將液體的pH調(diào)節(jié)為1。濾取生成的固體，用水、乙醚依次洗滌，減壓干燥后，從乙醇(50ml)中重結(jié)晶，得到2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸(156mg，0.24mmol，83％)無色結(jié)晶。用與上述實施例90同樣的方法合成了通式(I)所示的實施例91-97的化合物。表25、26中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例912-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸·0.3水合物實施例922-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；鵠氨基-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸·0.5水合物實施例932-[3-(2-苯并噻唑基)硫甲基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸實施例942-[3-[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸·0.5水合物實施例952-[3-(2-苯并噁唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸實施例962-[3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸實施例974-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠苯氧基乙酸水合物用與實施例81同樣的方法合成了實施例98-102的化合物。表27、28中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例982-[3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例992-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯實施例1002-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酰胺實施例1013-[2-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺實施例1022-[3-(2-苯并噁唑基甲硫基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸乙酯用與實施例90同樣的方法合成了實施例103-106的化合物。表29中列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。實施例1032-[3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸半水合物實施例1042-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸0.3水合物實施例1052-[3-(2-苯并噻唑基甲硫基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸實施例106N-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]乙?；鵠甘氨酸實施例107將2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基乙酸(200mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(31mg)、4-二甲基氨基吡啶(45mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(125mg)、二氯甲烷(10ml)的混合物室溫攪拌3天。將反應(yīng)液用1N鹽酸、水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得的固體用乙腈(2ml)重結(jié)晶，得到2-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-N-(甲磺?；?乙酰胺0.5水合物(70mg，0.096mmol，31％)無色結(jié)晶。熔點153℃元素分析值(C33H30N3O8S3Cl·0.5H2O).C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值53.764.245.7013.054.81實測值53.954.115.8213.004.85與實施例107同樣地操作，合成了以下化合物。實施例1082-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]-N-(2-甲基苯磺酰基)乙酰胺熔點157℃元素分析值(C39H34N3O8S3Clとして)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值58.244.265.2211.964.41實測值58.264.255.2212.044.59實施例109在2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]乙酸(400mg，0.62mmol)、甘氨酰胺鹽酸鹽(86mg)、1-羥基苯并三唑(125mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(130mg)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中于冰冷卻下加入三乙胺(220μl)，室溫攪拌12小時。在反應(yīng)液中加水、乙酸乙酯，濾取不溶的固體，用乙酸乙酯、水、1N鹽酸、水、乙醚、1N氫氧化鈉水溶液、水、乙醚依次洗滌，減壓濃縮。在所得的固體中加入乙腈(13ml)，加熱回流攪拌5分鐘后冷卻，濾取結(jié)晶，得到Nα-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]乙?；鵠甘氨酰胺(170mg，0.24mmol，39％)無色結(jié)晶。熔點186～188℃元素分析值(C34H31N4O7S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值57.744.427.929.075.01實測值57.574.327.919.294.89與實施例109同樣的操作，合成了以下化合物。實施例110N-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酸乙酯·水合物熔點132～133℃元素分析值(C36H34N3O8S2Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)理論值57.334.815.578.50實測值57.684.545.558.60實施例111將3-[2-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(390mg，0.62mmol)、疊氮三丁基錫(4.2mg)、甲苯(6ml)的化合物加熱回流攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮，在所得的殘渣中加入甲醇(15ml)、1N鹽酸(15ml)，室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，在所得的殘渣中加水、己烷，濾取不溶的固體，用1N鹽酸、己烷依次洗滌。在所得的固體中加入己烷(70ml)，加熱回流攪拌5分鐘后，冷卻，濾取固體。所得的固體中加入乙醇(60ml)，加熱回流攪拌5分鐘后，冷卻，濾取固體，得到3-(2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(270mg，0.39mmol，63％)無色結(jié)晶。熔點189～191℃元素分析值(C32H27N6O5S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值56.934.0312.459.505.25實測值56.643.9412.319.425.28實施例107-111的結(jié)構(gòu)見表38-39。表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21</tables>表22表23</tables>表24表25表26</tables>表27表28表29表30表31表32表33表34表35表36表37表38表39權(quán)利要求1.如下通式(I)所示的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或溶劑合物式中符號表示如下意義R1、R2相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、或R1、R2與環(huán)結(jié)合而形成式或式所示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可有取代基的低級烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、或低級烷氧基取代；R3、R6、R7、R8相同或不同地可為氫原子、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、低級烷氧基、或可被取代的低級烷基；R4氰基、四唑基、式-COOR9所示的基團、或式-E-NH-F-R10所示的基團R9氫原子或酯殘基E單鍵或羰基F單鍵或低級亞烷基R10氫原子、氨基甲?；?、一或二低級烷基氨基甲酰基、羧基、低級烷氧基羰基、可被低級烷基取代的芳基羰基、低級烷?；?、低級烷基羰基、或可被低級烷基取代的芳基磺?；鵕5氫原子或低級烷基D可被取代的低級亞烷基X、Z相同或不同地為氧原子(O)或硫原子(S)Y氮原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)A下式所示的基團-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-、或-B-B低級亞烷基或亞鏈烯基n0、1或2。2.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，其中R4為1)四唑基2)式-COOR9所示的基團，其中R9為氫原子或酯殘基，或3)式-E-NH-F-R10所示的基團其中E單鍵或羰基，F(xiàn)單鍵或低級亞烷基，R10氫原子、氨基甲?；Ⅳ然虻图壨檠趸驶?、低級烷酰基、低級烷基磺酰基或可被低級烷基取代的芳基磺?；?。3.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，其中X為硫原子。4.如權(quán)利要求1所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑合物，其中Y為次甲基(-CH＝)。5.如權(quán)利要求2所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，其中R1、R2相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、低級烷基、可被低級烷基取代的苯基、或R1、R2與環(huán)結(jié)合而形成式或式所示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被有1-3個鹵原子取代的低級烷基、或氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、或低級烷氧基取代；D為可被鹵原子取代的低級亞烷基；且A為-B-O-、式-S-B-、式-B-S-、或式-B-(B為低級亞烷基或低級亞鏈烯基)。6.如權(quán)利要求5所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物，其中R1、R2相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、低級烷基、或可被低級烷基取代的苯基，R3、R6、R7為氫原子，R8為鹵原子，R5為氫原子，D為亞甲基，X為硫原子，Y為亞次基(-CH＝)，Z為氧原子，A為式-CH2O-所示的基團，同時n為2。7.2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)苯甲?；被鵠-4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-N-苯氧基乙酸，4-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-2-[3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸，3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺，及3-(2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺?；?丙基-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺或其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物、其溶劑化物。8.通式(IVc)所示的2-羥基苯胺衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽式中R6a、R7a相同或不同地為氫原子或鹵原子。9.通式(IIIa)所示的羧酸衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽式中的符號表示如下意義R1a、R2a相同或不同地可為氫原子、環(huán)烷基、低級烷基、可被低級烷基取代的苯基、或R1a、R2a與環(huán)結(jié)合而形成式或式所示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被有1-3個鹵原子取代的低級烷基、氨基、氰基、硝基、鹵原子、低級烷氧基取代；R3氫原子、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子、低級烷氧基或低級烷基；Ra氫原子或低級烷基。10.含有權(quán)利要求1-7之一所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物作為有效成分所組成的醫(yī)藥組合物。11.權(quán)利要求1-7之一所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物和制藥學(xué)上允許的載體組成的醫(yī)藥組合物。12.含有權(quán)利要求1-7之一所述的吡咯衍生物、其制藥學(xué)上允許的鹽、其水合物或其溶劑化物作為有效成分的白三烯和血栓烷A2雙拮抗劑。13.如權(quán)利要求12所述的拮抗劑，它是變應(yīng)性疾病的預(yù)防或治療劑。14.如權(quán)利要求13所述的拮抗劑，其中變應(yīng)性疾病為支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎或蕁麻疹、15.如權(quán)利要求12所述的拮抗劑，它是缺血性心臟病或缺血性腦病的預(yù)防或治療劑。全文摘要兼有白三烯拮抗作用和血栓烷A2拮抗作用、在變應(yīng)性疾病、缺血性心臟病或缺血性腦病的預(yù)防或治療上有用的通式(I)所示的吡咯衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。式(I)中符號表示如下意義R文檔編號A61P9/10GK1160397SQ95195649公開日1997年9月24日申請日期1995年10月12日優(yōu)先權(quán)日1994年10月14日發(fā)明者長岡均,橫田正樹,赤根裕昭,荒木田泰仁,磯村八州男申請人:山之內(nèi)制藥株式會社