專利名稱：：劑量形式的美貝維林的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及為了在胃腸道下部使美貝維林藥物具有優(yōu)良鎮(zhèn)痙活性而使用的美貝維林的新的劑量形式和用藥方法。更具體地說，本發(fā)明涉及將美貝維林局部用于胃腸道下部的方法。美貝維林，即3，4-二甲氧基苯甲酸4-(乙基(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)丁基酯，公開于MerckIndex，第10版(1983)，M.Windholz編輯，No.5590，821頁。美貝維林在治療結腸痙攣癥方面的應用公開于美國專利3，265，577中(該專利于1966年8月9日授于Kralt，Moed，Asma和Lindner)。公開過美貝維林及其應用的其它參考文獻包括Lindner，A.，H.Selzer，V.Claassen，P.Gans，O.R.Offringa，和J.M.A.Zwagemakers在Arch.Int.Pharmacodyn.第145卷(1963)378-395頁上發(fā)表的“PharmacologicalPropertiesofMebeverine，asmoothmuscleRelaxant”;Connell，A.M.在BritishMedicalJournal第2卷(1985)第848-851頁上發(fā)表的“PhysiologicalandClinicalAssessmentoftheEffectoftheMusculotopicAgentMebeverineontheHumanColon”;Subissi，A.，P.Brunori，和M.Bachi在EuropeanJournalofPharmacology第96卷(1983)第295-301頁上發(fā)表的“EffectsofspasmolyticsonK+-inducedconcentrationofRatIntestineInVivo”;Dureng，G.，C.Boero，A.Meunier，和C.Labrid在J.Pharmacol.(Paris)第12卷(1981)第135-145頁發(fā)表的“PuissanceRelativedeQuelquesAntispasmodiquesauNiveaudu.TractusDigestifetdeLaVessieChezleChienAnesthesie”;Denavit，M.，F(xiàn).Achard，I.Morer，和M.Roche在C.R.Soc.Biol.第177卷(1983)第626-631頁上發(fā)表的“ReorganisationduProfilMoteurDigestifparlaMebeverine.AnalyseElectromyographiquechezlaChien”;DenHertog，A.和J.V.denAkker，在EuropeanJournalofPharmacology第138卷(1987)第367-374頁上發(fā)表的“Modificationofα-receptor-ope-ratedChannelsbyMebeverineinsmoothMuscleCellsofGuineapigTaeniaCaeci”;DenHertog，A.，和J.V.denAkker在EuropeanJournalofPharmacology第139卷(1987)第353-355頁上發(fā)表的“TheActionofMebeverineandMetabolitesonMammalianNon-myelinatedNerveFibres”。1981年7月22日公布的AdyTrenker的比利時專利887，186中公開了美貝維林的一種緩釋劑。在Pharmaprojects1985年7月，au63TlA中公開了由Elan設計的每日一次使用的美貝維林制劑。美貝維林通常以口服劑量形式服用;它很容易在胃腸道上部被吸收，實際上提供一個全身劑量。雖然人們早就知道由這種全身劑量的美貝維林產生的鎮(zhèn)痙活性，但美貝維林不是一種普遍接受的藥物;例如在美國的使用沒有得到批準。人們已經知道美貝維林全身劑量能使動物和人類的心率和血壓降低。本發(fā)明的一個目的是提供一種美貝維林劑型，它可以將美貝維林局部地送到胃腸道的下部。本發(fā)明的又一目的是提供一種美貝維林劑型，它能夠以實際上比通常的美貝維林口服劑型所需的劑量更低的劑量在胃腸道下部產生鎮(zhèn)痙治療活性。本發(fā)明還有一個目的是提供一種通過用美貝維林局部治療來醫(yī)治胃腸道下部痙攣癥的方法。本發(fā)明的又一目的是提供一種方法，通過這種方法可得到更持久的鎮(zhèn)痙效果，同時使美貝維林全身(血)濃度維持在比用美貝維林口服劑量治療這種痙攣癥時通常具有的全身濃度更低的水平上。本發(fā)明還有一個目的是提供一種治療這類痙攣癥的方法，使得既能達到實際的鎮(zhèn)痙效果，又實際上不產生抗能動活性。本發(fā)明涉及劑量單位形式的藥物組合物，用來給人類或具有胃腸道(含有較低部分和一個腔)的低等動物口服美貝維林，組合物中包括(a)安全且有效量的美貝維林;和(b)藥學上可接受的載體，包括在所述組合物經過消化以后將上述美貝維林通過上述胃腸道輸送到上述較低部分的方法，以及使得在胃腸道的上述較低部分的上述腔中釋放出有效量的上述美貝維林的方法。這里所用的“胃腸道較低部分”或“胃腸道下部”是指遠側的小腸和結腸。這里所用的“遠側小腸”是指回腸。這里所用的“胃腸道上部”是指食管、胃和鄰近的小腸。這里所用的“鄰近的小腸”是指十二指腸和空腸。這里所用的“將美貝維林經過胃腸道輸送…”是指將美貝維林保持在胃腸道中，直到它到達胃腸道的指定部位。因為美貝維林在胃腸道，特別是十二指腸中容易被吸收進入全身體系，如果要將美貝維林沿胃腸道基本部分輸送，特別是輸送到胃腸道較低部分，就必須將美貝維林保護起來，避免以某種方式被吸收。這里所用的“釋放出…美貝維林”是指使美貝維林從任何實際的約束下釋放出來，并使之可以與胃腸道中的腸液和腔表面接觸。這里所用的“將美貝維林局部地輸送到胃腸道下部的腔中”是指將美貝維林輸送到胃腸道下部的腔中并使之在其中釋放出來，于是美貝維林便與胃腸道下部的腔表面接觸。已知美貝維林具有鎮(zhèn)痙劑藥物活性。這里用的美貝維林是指3，4-二甲氧基苯甲酸4-(N-乙基(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)丁基酯及其可藥用鹽。一種較好形式的美貝維林是鹽酸加成鹽。其它可藥用鹽如磷酸鹽，溴化物，乙酸鹽，灑石酸鹽和苯甲酸鹽也是已知的。本發(fā)明涉及用于治療或預防胃腸道下部痙攣癥的美貝維林組合物。這種痙攣癥可能是由很多種刺激因素之一誘導發(fā)生的，包括食物，緊張，和結腸膨脹?？梢杂帽景l(fā)明組合物有效地治療或預防的胃腸道下部痙攣癥包括功能性腸/結腸疾病，例如功能性腸病(FunctionalBowel)或過敏性腸病綜合癥(IrritableBowelSyndrome(IBS))。IBS通常也稱為并且包括結腸過敏及其綜合癥，結腸痙攣，痙攣性結腸炎，粘液性結腸炎，和痙攣性腸病。本發(fā)明組合物也可有效地治療某些腹瀉和/或便秘癥狀。普遍認為IBS是胃腸道的一種功能性運動原疾病?？梢杂帽景l(fā)明組合物治療和預防的臨床癥狀包括腹疼和/或變更腸病(腹瀉或便秘)。下面的文獻提供了關于IBS的資料Krag.E.，“IrritableBowelJournalofGastroenterology，Vol.20(supplement109)(1985)，pp.107-115;Thompson.W.G.，“TheIrritableBowel”，Gut，Vol.25(1984)，pp.305-332;Drossman，D.A.，R.S.Sandler，D.C.McKee&A.J.Lovitz，“BowelPatternsAmongSubjectsNotSeekingHealthCare-UseofaQuestionnairetoIdentifyaPopulationwithBowelDysfunction，Gastroenterology，Vol.83(1982).pp.529-534;Sandler，R.S.，D.A.Drossman，H.P.Nathan&D.C.McKee，“SymptomComplaintsandHealthCareSeekingBehaviorinSubjectswithBowelDysfunction”，Gastroenterology，Vol.87(1982)，pp.314-318;Drossman，D.A.&B.C.Lowman，“IrritableBowelSyndromeEpidemiology，DiagnosisandTreatment”，ClinicalGastroenterology，Vol.14(1985)，pp.449-573;Snape，W.J.，Jr.，G.M.Carlson，S.A.Matarazzo&S.Cohen，“EvidenceThatAbnormalMyoelectricalActivityProducesColonicMotorDysfunctionintheIrritableBowelSyndrome”，Gastroenterology，Vol.72(1977)，pp.383-387;Kumar，D.&D.L.Wingate，“TheIrritableBowelSyn-dromeAParoxysmalModorDisorder”，Lancet，November2，1985，pp.973-977;Kellow，J.E.&S.F.Phillips，“SmallBowelDysmoti-lityCorrelateswithSymptomsinIrri-tableBowelSyndrome”，Gastroenterology，Vol.90(1986)，p.1488(abstract);Kellow，J.E.，R.C.Gill&G.L.Wingate，“ProximalGutMotorActivityinIrri-tableBowelSyndrome(IBS)PatientsatHomeandatWork”，Gastroenterology，Vol.92(11987)，p.1463(abstract);Kellow，J.E.&S.F.Phillips，“AlteredSmallBowelMotilityinIrritableBo-welSyndromeisCorrelatedwithSymtoms”，Gastroenterology，Vol.92(1987)，pp.1885-1893.本發(fā)明涉及一種令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，當將美貝維林局部地輸送到胃腸道下部的腔中時，和通過口服正常劑量的美貝維林從胃和/或胃腸道上部吸收進入全身系統(tǒng)所得到的鎮(zhèn)痙活性相比，可以提供更高的鎮(zhèn)痙活性。痙攣發(fā)作的頻度或嚴重程度的減少可以證明這種鎮(zhèn)痙活性更高。因此，本發(fā)明的一個方面是通過將安全且有效量的美貝維林局部地輸送到人類或低等動物的胃腸道下部的腔中，治療人類或具有含一個腔的胃腸道下部的低等動物的功能性腸/結腸疾病的方法。當將其它已知鎮(zhèn)痙劑按此方式輸送到胃腸道下部的腔中時，常常顯示不出如此高的鎮(zhèn)痙活性，例如雙環(huán)維林鹽酸鹽。一旦美貝維林與胃腸道下部腔表面接觸，它就可以被局部地吸收到該組織中去。不僅已經發(fā)現(xiàn)美貝維林局部輸送到胃腸道下部的腔中時具有好的鎮(zhèn)痙活性，而且還發(fā)現(xiàn)，與通常由口服給藥產生治療活性所需的劑量相比，可以用實際上更低的劑量獲得上述治療活性。由于使用更低劑量的美貝維林，美貝維林的系統(tǒng)吸收可以明顯減少，因而減少了發(fā)生副作用(如心率和血壓降低)的危險。希望在結腸壁中有正常的收縮，以便獲得通過結腸物質的基本推進能動作用。明顯影響結腸內這種正常收縮的藥物將會減少結腸內的基本能功作用，這里稱這種活性為藥物的“抗能動作用”活性。結腸痙攣癥(如IBS和上述其它疾病)患者，除提供基本能動作用的正常收縮作用以外，還要經受結腸的痙攣發(fā)作。這種痙攣發(fā)作可以引起疼痛并且防礙通過結腸物質的正常運動。可防止或減輕這種痙攣發(fā)作的藥物在此稱作具有“鎮(zhèn)痙”活性。當將美貝維林全身給藥時(如靜脈內或口服，這樣美貝維林就從胃和/或遠側小腸中吸收到血液中)，在給定的劑量水平上，具有類似的抗能動作用和鎮(zhèn)痙活性。因此，可以有效地減輕IBS和其它結腸疾病的痙攣發(fā)作的全身劑量的美貝維林也減弱了結腸內的基本能動作用，這是不利的副反應。相反，當按本發(fā)明方法將美貝維林局部地用于結腸腔時，在明顯低于產生不利的抗能動作用活性所需的劑量水平，它產生有效的鎮(zhèn)痙活性。本發(fā)明的一個優(yōu)選方案是，通過將美貝維林局部輸送到結腸腔，其用量為能產生實質性的鎮(zhèn)痙活性而又不發(fā)生實質性的抗能動作用活性治療人類或具有含一個腔的結腸的低級動物的功能性結腸疾病(特別IBS)的方法。按本發(fā)明的優(yōu)選方案可以將每劑約0.01毫克/千克至約30毫克/千克，最好是0.1毫克/千克至約10毫克/千克的美貝維林局部輸送到胃腸道下部(最好是結腸)的腔中。按本發(fā)明更好的方法，可以局部輸送每劑約0.3毫克/千克至約1毫克/千克或約1毫克/千克至約3毫克/千克的美貝維林。這些劑量的美貝維林局部輸送到腔中并在其中作為一個團釋放出來較好，或者在至多約1小時、或更好的是在至多約12小時的期間內間歇地或持續(xù)地釋放出來更好。更優(yōu)選的是這樣的劑量，即使美貝維林在腔中緩慢局部釋放的時間為約1小時至約2小時或至約8小時，還要好的是約2小時至約4小時，或至約6小時。按本發(fā)明的優(yōu)選方案，將美貝維林局部輸送并以下述速度間歇地或連續(xù)地釋放于胃腸道下部(最好是結腸)的腔中，所采取的釋放速度是在一段持續(xù)的時間內平均速度為約0.11毫克/小時至約70毫克/小時，約0.3毫克/小時至約35毫克/小時更好，最好是在上述期間內采用約1毫克/小時至約3毫克/小時或約3毫克/小時至約10毫克/小時。下文將敘述能夠將美貝維林以如此速度局部輸送并釋放于胃腸道下部腔中的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及單位劑量形式的、供人類或具有含較低部分和腔的胃腸道的低級動物口服美貝維林的藥物組合物，其中包括(a)安全且有效量的美貝維林;和(b)藥學上可接受的載體，包括將所述組合物經過消化以后將上述美貝維林通過上述胃腸道輸送到上述較低部分的裝置，以及使得在胃腸道的上述較低部分的上述腔中釋放出有效量的上述美貝維林的方法。本發(fā)明的方法和組合物包括安全有效量的美貝維林。這里所用的短語“安全且有效量”是指在合理的藥物判斷范圍內美貝維林的量高到足以使所要治療的疾病確實受到明顯的抑制，但又低到足以避免嚴重的副作用(采取合理的利/險比)。美貝維林的安全有效量將隨著所治療的貝體疾病、受治病人的年齡和體質情況、疾病的嚴重程度、治療過程的長短、平行治療的性質等類似因素而改變。如上所述，本發(fā)明組合物中美貝維林的有益劑量最好是明顯低于經通?？诜o藥產生效果所需的美貝維林劑量。本發(fā)明組合物中美貝維林的安全有效量定為在病人胃腸道下部的腔表面局部給藥約10毫克/天至約2000毫克/天美貝維林。用于病人的美貝維林的更好的用量為約20毫克/天至約1200毫克/天;更好的量是約40毫克/天至約800毫克/天;再好就是約70毫克/天至約400毫克/天;還要好的量是約100毫克/天至約200毫克/天或約200毫克/天至約600毫克/天。更可取的是，使提供給病人的美貝維林在病人胃腸道下部的腔中存在更長的一段時間。要做到這一點，可采用在一天內按上述藥量的等分的量多次給藥，或者采用延時釋放劑量單位形式。此外所用的術語“可藥用載體”是指一種相容的固體和/或液體填料、稀釋劑和/或成膠囊物質。此處所用的相容意思是可以將組分摻和、而又不發(fā)生使美貝維林在通常使用場合明顯降低藥效的相互反應。因為美貝維林容易在胃腸道上部被吸收到體循環(huán)中去，所以本發(fā)明較好的劑量單位形式組合物的目的就是要延遲從該劑量形式中釋放出美貝維林(因而也就延遲了對它的吸收)，直到該劑量形式從胃中排空，并且最好直到已經通過遠側小腸的相當一部分。最好基本上所有劑量單位形式的美貝維林都延遲釋放。本發(fā)明更好的劑量單位形式的另外一個目的是控制之后的釋放速率，使美貝維林按照能獲得最大局部藥學活性的方式釋放。本發(fā)明組合物的較好的劑量單位形式包括兩個功能部分(1)核心組合物，它含有美貝維林并控制其釋放速率;以及(2)定位組合物，它使美貝維林從核心組合物中開始釋放的時間延遲到該劑量形式已從胃中排空之后。最好定位組合物能使美貝維林從核心組合物中釋放的時間延遲到劑量形式已經通過一部分小腸之后，通過了十二指腸更好，也通過了空腸尤其好，有時也通過了回腸。通常，核心組合物包在定位組合物內，這樣定位組合物就起到一個殼的作用，或者涂在核心組合物的周圍。在某些實際方案中，定位組合物和核心組合物一起也用來控制美貝維林的釋放。核心組合物本發(fā)明一種較好的核心組合物，其物理形態(tài)最好是充分分散的粉末，非水液體或半液體溶液或懸浮液，藥丸，壓制或模制片劑，或者含有一種或多種前述物理形態(tài)的硬或軟明膠膠囊。該核心組合物中可以摻入一種或多種賦形劑，以改善物理完整性，增加穩(wěn)定性，便于制造，或改變美貝維林釋放速度。下面將進一步描述核心組合物的這些物理形式。(1)分散粉末核心組合物可以包含摻在定位組合物基質中的分散得很好的美貝維林粉末(通常粉末顆粒小于0.1毫米)，或將分散的粉末包封在硬明膠膠囊中，然后再用定位組合物包衣。仔細分散的美貝維林粉末組合物也可以包括各種賦形劑，如稀釋劑(如乳糖，蔗糖，淀粉，硫酸鈣，磷酸二鈣，微晶纖維素);粘合劑(如，聚乙烯吡咯烷酮，預凝膠化淀粉，明膠，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素);潤滑劑(如，硬脂酸，硬脂酸鎂);崩解劑(如羥基乙酸淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素);助流劑(如烘烤過的二氧化硅);以及緩沖劑。此外，美貝維林粉末中還可以摻入用以減緩美貝維林釋放速率的賦形劑，如不溶于水的聚合物(如乙基纖維素，聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit類型的RL，RS，和E30D，RohmTech，Inc.Darmstadt，WestGermany)，對pH敏感的(腸溶的)聚合物(聚甲基丙烯酸酯類(如Eudragit型L，S，L30D，RohmPharma，Darmstadt，WestGermany)，苯二甲酸-乙酸纖維素，苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，紫膠，聚苯二甲酸-乙酸乙烯酯)，和不溶于水的固體類脂類(如三硬脂酸甘油酯)。該粉末可以通過藥物學中很多眾所周知的技術來制備，如干混法，濕法造粒，和流化床造粒。(2)非水溶液或分散液核心組合物可以包括美貝維林在一種非水載體中的溶液或分散液。這些組合物通常囊封在硬或軟明膠膠囊中，然后用定位組合物包衣。載體可以是液體或半液體形式。它可以由多醇(如聚乙二醇，丙二醇，甘油)，非離子表面活性劑(如多乙氧基醚，poloxamers)，或類脂類(如固定油類，中鏈三酸甘油酯類，脂肪酸類)所組成。某些載體可以用來延遲溶液/分散液核心組合物中美貝維林的釋放。這些載體包括不溶于水的類脂類和與含水介質(如，某些Poloxamer接觸時形成粘膠的聚合物。此外，某些多元醇可以用纖維素聚合衍生物(如，羥乙基纖維素)增稠，于是可以延遲美貝維林的釋放。這些溶液/分散液可通過將美貝維林溶解或分散于載體中(需要時可溫和地加熱)來制備。(3)藥丸核心組合物可以包括美貝維林藥丸(通常顆粒大小為約0.1毫米至約4毫米，約1毫米至2毫米較好)。這種藥丸可以用定位組合物基質包衣，或將藥凡摻入該基質中，或者將藥丸裝入硬明膠膠囊中，然后再用定位組合物包衣。這種藥丸可以通過干法造粒(碾壓)，沖壓，或將惰性或活性基質包衣(包括粉末包衣和溶液/懸浮液包衣)。藥丸核心組合物中可以包括為分散得很好的粉末核心組合物所列的那些適合于所用制備方法的賦形劑。(4)壓片核心組合物可以包括一種壓制的美貝維林片。該壓片可以包含一種迅速崩解的基質，一種能慢慢腐蝕掉的基質，或者一種不被腐蝕的基質。使用迅速崩解的基質是要在相對較短的時間內釋放出美貝維林。它可以包括為分散得很好的粉末核心組合物所列的任何一種賦形劑。使用慢腐蝕和不受腐蝕的基質是要延遲釋放美貝維林。從慢腐蝕基質中釋放出美貝維林要經過基質組分表面溶解和美貝維林通過未溶解基質進行擴散兩種相結合的過程。慢腐蝕基質組分包括纖維素衍生物(如甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素)，以及腸溶聚合物。從不受腐蝕的基質中釋放出美貝維林是經過美貝維林通過基質進行擴散來完成的。不受腐蝕的基質組分的實例包括聚甲基丙烯酸酯，乙基纖維素和固體類脂類。壓片核心組合物例如可以通過直接壓制成片以及濕法造粒、干法造粒或流化床造粒之后再壓制成片的方法來制備。(5)模片核心組合物可以包括一種美貝維林模片。模片由美貝維林溶液或分散液混在固體基質中組成。基質賦形劑是在美貝維林不發(fā)生降解的溫度下可以熔化的一些物質，包括例如聚乙二醇，poloxamers，和各種類脂類。那些不溶于水的，或與含水介質接觸時可形成粘性凝膠的賦形劑將會降低美貝維林的釋放速率。模片的制備過程例如是將賦形劑熔化，將美貝維林溶解或分散在熔體中，將熔體倒入片模中，以及令熔體固化。本發(fā)明核心組合物最好這樣延遲美貝維林的釋放在核心組合物穿過胃腸道腔時，使胃腸道有更多的部分(遠至定位組合物允許美貝維林開始自核心組合物中釋放出來的那一點)與美貝維林接觸。定位組合物本發(fā)明較好的定位組合物通常包封核心組合物，并延遲美貝維林的釋放，直到該劑量單位形式從胃中排出，最好是穿過一部分小腸之后。定位組合物最好是以摻有核心組合物(分散得很好的粉末，藥丸)的基質、或者以核心組合物(分立的藥丸，壓片或模片，硬或軟明膠膠丸)外部包衣的形式存在。定位組合物最好包括(1)一種腸溶物質，它在胃中不溶解，但在該劑量單位形式從胃中排出后的某一點它會溶解或分散;或(2)這種在外層中的腸溶物質和一種定時釋放、其緩慢溶解速度與腸腔條件無關的物質組成的內層的結合體。關于本節(jié)之(1)，腸溶物質即能防止美貝維林在胃中釋放，又能根據(jù)影響其溶解的環(huán)境因素和腸溶層厚度來控制在小腸/結腸中使美貝維林開始釋放的位置。關于本節(jié)之(2)，外層的腸溶物質主要是防止美貝維林在胃中釋放，定時釋放物質根據(jù)其溶解速度和厚度、以及通過小腸的速度控制在小腸/結腸中美貝維林釋放過程結束的位置。有四種較好的通常類型的定位組合物(1)包有腸溶層的定時釋放基質;(2)腸溶基質;(3)包有腸溶衣的定時釋放包層;(4)腸溶包層。分散得很好的粉末和藥丸核心組合物是優(yōu)先選擇的與基質定位組合物一起使用的組合物，分立的藥丸、壓片或模片，以及硬或軟明膠膠囊是優(yōu)先選擇的與包衣的定位組合物一起使用的核心組合物。制備基質定位組合物最好是先將基質材料(腸溶的或定時釋放的)與核心組合物和其它適當?shù)闹破x形劑一起混合，然后壓制成片。如果采用定時釋放基質，則將所得基質片再按如下方法用適當?shù)哪c溶材料包衣。制備包衣定位組合物最好用腸溶材料、或先用定時釋放材料然后再用腸溶材料將核心組合物包衣。包衣助劑，例如增塑劑和滑石可以摻入包衣定位組合物中。藥丸、模片或壓片，以及軟或硬明膠膠囊通常用流化床設備包衣，片劑和膠囊通常用多孔盤包衣，片劑也可以用壓涂法包衣。分割包衣的藥丸通常封在硬明膠膠囊中，得到成品的劑量單位形式。較好的定時釋放材料包括纖維素衍生物，如甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，和羥丙基甲基纖維素。這些和其它定時釋放材料在很大程度上與pH值無關，而與分子量和取代基取代程度有關。此外，在基質達標組合物中，定時釋放物質與核心組合物的比、藥片賦形劑的類型和用量、以及施加的壓力可以影響溶解速度。對于包衣定位組合物，定時釋放材料層的厚度、包衣條件、以及包衣助劑的類型和用量可以影響溶解速度。定時釋放物質的溶解速度和劑量單位形式在腸內的通過速度結合起來將可控制美貝維林開始釋放時在腸腔內所處的位置。較好的腸溶材料包括對pH值敏感的聚合物，如聚甲基丙烯酸酯(如EudragitTypesL，S，L-55，RohmPharma，Darmstadt，WestGermany)，乙酸苯二甲酸纖維素，苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，紫膠，聚苯二甲酸-乙酸乙烯酯，它們在胃中pH值條件下是不溶的，但在高于約pH5的各種pH值條件下會溶解。使對pH值敏感的聚合物開始溶解的pH值和聚合物的量(在基質系統(tǒng)中聚合物與核心組合物之比，在包衣系統(tǒng)中包衣層的厚度)將主要影響美貝維林開始釋放時在腸腔中的位置。通常，pH溶解點越高，以及增加對pH值敏感聚合物的量，將會增加釋放美貝維林以前劑量形式在小腸/結腸中通過的距離。對于本發(fā)明組合物，較好的對pH敏感的腸溶物質只在pH值大于約5.5時才溶解;更好的腸溶物質只在pH值大于約6時才溶解;再好的在pH值大于約6.5時溶解;還要好的腸溶物質只在pH值大于約7時才溶解。其它較好的腸溶材料包括不溶于水的類脂類，它們在胃中可阻抗溶解作用，但在小腸中被膽汁鹽溶解和/或被腸酶水解。包衣腸溶定位組合物較好，這類定位組合物中以對pH敏感的腸溶材料更好。pH溶解值約為7的聚甲基丙烯酸酯聚合物(EudragitS)尤其好。由包封在硬明膠膠囊中的分割腸溶包衣的藥丸構成的劑量形式還要更好，因為這種劑量形式從胃中排空受服用情況的影響不明顯。下面的非限制性實施例提供了本發(fā)明組合物的典型制劑，以及用這些化合物治療人類疾病的典型方法。實施例1緩釋腸溶藥丸核藥丸的核含80%美貝維林和20%丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS30D，RohmPharma)。腸溶包衣藥丸和腸溶包衣材料中含22%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100，RohmPharma)，22%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitS100，RohmPharma)，40%丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE30D，RohmPharma)，15%滑石(TalcUSP，PentaManufacturingCompany)，和1%羥丙基甲基纖維素(Methocel，DowChemicalCompany)。制備方法在旋轉式流化床造粒機中制備1千克美貝維林藥丸核。球化處理方法是在3巴的霧化壓力下、以100毫升/分的平均速度、在流化的美貝維林上用Eudragit-RS30D噴霧7分鐘。在球化和干燥過程中空氣進口溫度保持在70℃。制備20%腸溶包衣溶液的方法是將EudragitL100在1.1%NaOH中的30%含水懸浮液，EudragitS100在0.7%NaOH中的30%含水懸浮液，以及EudragitNE30D的30%含水懸浮液與分散于羥丙基甲基纖維素水溶液中的滑石混合。在Wurster流化床包衣機(UniGlatt，GlattAirTechniques)中，在2巴霧化壓力下，以4毫升/分噴霧速度進行包衣?？諝膺M口溫度保持在60℃。包衣料的用量為藥丸總重量的15%。上述腸溶包衣料在pH6.5左右以相當快的速度開始溶解。已經包衣的藥丸裝入2號硬明膠膠囊中，這樣每個膠囊含約100毫克美貝維林。實施例2正常釋放腸溶包衣藥丸核藥丸的核含有80%美貝維林和20%微晶纖維素(Avicel，F(xiàn)MC)腸溶包衣料該藥丸腸溶包衣料含有75%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL30D，RohmPharma)，7%聚乙二醇(E-6000，BASFWyan-dotteCorp.)，和18%滑石(TalcUSP，Penta)。制備方法將美貝維林和微晶纖維素在旋轉式流化造粒機中預混合，制得1千克美貝維林核料。球化處理方法是以3巴霧化壓力、以100毫升/分的平均速度噴蒸餾水10分鐘。在球化和干燥過程中，空氣進口溫度保持在70℃。22%腸溶包衣溶液的制法是將EudragitL30D的30%水懸液與已均勻混入滑石的PEG6000溶液混合。在Wurster流化床包衣機中以2巴霧化壓力和4毫升/分的噴霧速度進行包衣。空氣進口溫度保持在60℃。包衣料用量為藥丸總重的25%。上述的腸溶包衣料在pH約5.5時以相當?shù)乃俣乳_始溶解。將已經包衣的藥丸裝入2號硬明膠膠囊中，于是每個膠囊約含100毫克美貝維林。實施例3緩釋腸溶包衣片核片核中含有20%美貝維林，59%乳糖(FastFlo.Lactose，F(xiàn)oremostWheyProducts)，20%丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRSPM，RohmPharma)，0.5%硬脂酸鎂(Mallinckrodt，Inc.)，和0.5%膠態(tài)氧化硅(Cab-O-Sil，Cabot公司)。腸溶包衣料用于片劑的腸溶包衣料中含有68%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitS100，RohmPharma)，14%苯二甲酸二丁酯，和18%滑石(TalcUSP，Penta)。制備方法在強力攪拌機中將美貝維林、乳糖和EudragitRSPM的2∶1∶1混合物混合，制得美貝維林藥核。進行這段時間的混合以后，往該干燥混合物中加入乙醇和蒸餾水的1∶1混合物，繼續(xù)混合5分鐘。通過40目篩將此濕料造粒，并在40℃干燥12小時。將干粒通過40目篩。將造粒之后的美貝維林與其余的乳糖和EudragitRSPM合并，并在轉筒混合器中混合30分鐘。然后加入硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，繼續(xù)混合10分鐘。將所得共混物立刻壓成500毫克的片核。將EudragitS100在9∶2異丙醇∶丙酮中的20%溶液與懸浮在9∶2異丙醇∶丙酮、苯二甲酸二丁酯溶液中的滑石混合，制得13%腸溶包衣溶液。在盤式包衣器中通過具有3巴霧化壓力的1.0毫米噴咀以8毫升/分的速度進行包衣。進口空氣溫度保持在45℃。包衣料的用量為片劑總重量的15%。上述的腸溶包衣在約pH7.0時以相當?shù)乃俣乳_始溶解。實施例4正常釋放腸溶包衣片劑核片核中含有20%美貝維林，59%乳糖(FastFloLactose，F(xiàn)ormost)，20%微晶纖維素(Avicel，F(xiàn)MCCorp.)，0.5%硬脂酸鎂(Mallinckrodt)，和0.5%膠態(tài)二氧化硅(Cab-O-Sil，Cabot)。腸溶包衣料片劑用的腸溶包衣料中含22%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100，RohmPharma)，22%甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitS100，Rohm，Pharma)，40%丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE30D，RohmPharma)，15%滑石(TaleUSP，Penta)，和1%羥丙基甲基纖維素(Methocel，DowChemicalCompany)。將美貝維林造粒，并與剩余部分的乳糖和微晶纖維素合并，在轉筒式混合器混合30分鐘。然后可入硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅，繼續(xù)混合10分鐘。所得混合物立即壓制成500毫克的片核。20%腸溶包衣溶液以制備方法是將EudragitL100在1.1%NaOH中的30%水懸液、EudragitS100在0.7%NaOH中的30%水懸液、和EudragitNE30D的30%水懸液(含有分散在羥丙基甲基纖維素水溶液中的滑石)混合。在盤式包衣器中通過具有3巴霧化壓力的1.0毫米噴咀以7毫升/分的速度進行包衣。進口空氣溫度保持在80℃，包衣料的用量為片劑總重量的15%。上述腸溶包衣料在pH約6.5時以可觀的速度開始溶解。實施例5一位腹疼和痛性痙攣的病人經診斷患有IBS癥。該病人每天就寢時間服用上述實施例1的膠囊一粒，共服5天。服藥后的第一天，腹疼和痛性痙攣即大大減輕，服藥三天以后完全消退。實施例6一位腹疼病人經診斷患有IBS癥。該病人每隔12小時服用1片上述實施例4的片劑，共服3天。在開始服藥之后12小時內疼痛減退。實施例7一位腹疼病人經診斷患有IBS癥。該病人在早飯后、午飯后和睡覺前各服1片上述實施例3的片劑，共服7天。服藥1天以后，疼痛減退。雖然本發(fā)明只敘述了具體實施例，對于本領域專業(yè)人員來說，很明顯，可以在不偏離本發(fā)明范圍的條件下對本發(fā)明進行各種改變和改進。希望權利要求書的內容包括本發(fā)明范圍內的所有這些改進的實施方案。權利要求1.一種制備劑量單位形式藥物組合物的方法，該組合物用于人類或具有胃腸道的低等動物口服美貝維林，該方法包括下列步驟(a)制備一種核心組全物，其中含有安全并有效量的美貝維林，和(b)用定位組合物包封核心組合物，使基本上所有美貝維林自核心組合物中釋放的時間延遲到該劑量單位形式從胃中排出。2.權利要求1所述的方法，其中核心組合物形式為分散的粉末。3.權利要求1所述的方法，其中核心組合物形式為一個或多個藥丸。4.權利要求1所述的方法，其中核心組合物形式為壓片。5.權利要求1-4中任一項所述的方法，其中定位組合物將美貝維林自核心組合物中釋放的時間延遲到劑量單位形式通過空腸以后。6.權利要求1-5中任一項所述的方法，其中的美貝維林是美貝維林鹽酸鹽。7.權利要求1-6中任一項所述的方法，其中核心組合物中包括一種可以慢慢腐蝕掉的基質，該基質使美貝維林延緩釋放。8.權利要求1-7中任一項所述的方法，其中定位組合物包括一種對pH敏感的腸溶材料。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于口服美貝維林的藥物組合物，組合物中包括安全且有效量的美貝維林以及一種可藥用載體，其中包括將美貝維林通過病人胃腸道輸送到其較低部分的方法和在胃腸道下部腔中釋放美貝維林的方法。文檔編號C08F120/18GK1046459SQ9010233公開日1990年10月31日申請日期1990年4月20日優(yōu)先權日1989年4月20日發(fā)明者肯尼思·加里·曼德爾,羅素·詹姆斯·謝爾登申請人:普羅格特-甘布爾公司