專利名稱：：用來控釋摻混在其中的分子的固體給藥系統(tǒng)及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及用于分子的儲存、分布及控釋的固體給藥系統(tǒng)(Soliddelivenysystem)，更具體地說，它涉及含有玻璃狀載體和客體物質(zhì)的固體劑型給藥系統(tǒng)。本發(fā)明也提供了制備該給藥系統(tǒng)的的方法及其使用方法。發(fā)明
背景技術(shù)：
：固體給藥系統(tǒng)有廣泛的多種應(yīng)用的如不穩(wěn)定分子特別是生物活性物質(zhì)如藥物制劑、酶、疫苗及生物控制劑如肥料、殺蟲劑及信息素的控釋。向生物組織如粘膜、皮膚、眼、皮下、真皮內(nèi)及肺以固體劑型給藥方式輸送生物活性物質(zhì)，這比以前的方法如液體的局部使用、通過所謂的“藥帖”透皮給藥及皮下注射有若干優(yōu)點。固體劑型給藥可通過固體劑型的直接透皮給藥完成，它通過摒棄使用常規(guī)針頭及注射器降低了感染的危險性并比多劑量藥瓶提供了更準(zhǔn)確的劑量，同時降低或根除了皮下注射帶來的不適。已開發(fā)了幾種固體劑型給藥系統(tǒng)，其中包括使用透皮及射入給藥裝置。為使傷口愈合，多種生物活性物質(zhì)如抗生素使用局部給藥方式。這些局部使用的藥膏、凝膠、霜劑等必須經(jīng)常重新給藥以便保持療效。在治療燒傷及潰瘍時，這特別困難。用于透皮給藥的裝置通常包括帶有藥物貯層的壓層式復(fù)合層(復(fù)合層貼在皮膚上)，即透皮藥帖，如美國專利4906463所述。但是，很多藥物不適于透皮給藥，能夠透皮給藥的透皮藥物釋放速率也不符合要求。皮下埋植治療系統(tǒng)也被用于使某些藥物制劑在延長的期限內(nèi)如幾個月或幾年內(nèi)緩釋。熟知的例子是用于甾類激素給藥的左炔諾孕酮(Norplant_)。在膜透過型控制給藥中，藥物被包囊在分隔空間中，其外面包有限速聚合物膜。藥物貯庫可含有藥物顆?；蚬腆w藥物在液體或某種基質(zhì)型分散介質(zhì)中的分散液(或溶液)。聚合物膜可由均一或不均一的無孔聚合物質(zhì)或者微孔或半透膜組成。聚合物膜內(nèi)的藥物貯庫的包囊可通過模鑄、包囊、微囊術(shù)或其它技術(shù)完成。埋植物通過內(nèi)核中的藥物溶解并緩慢擴散出外層基質(zhì)釋放藥物。此類埋植治療系統(tǒng)釋放藥物相對恒定，這主要取決于聚合物膜中藥物的溶解速率或者透過微孔或半透膜的擴散速率。內(nèi)核基本上隨時間而溶解，但是，通常使用的裝置中，外層基質(zhì)并不溶解。通過在皮膚上切口并將埋植劑置于皮膚和肌肉間而將埋植劑置于皮下。完成使命后，如果不溶解，則將這些埋植劑通過手術(shù)取出。美國專利4244949描述了一種埋植劑，它有惰性塑料如聚四氟乙烯樹脂組成的外層基質(zhì)。這種類型的埋植治療系統(tǒng)的例子有孕酮IUD和毛果蕓香堿(Ocusert)系統(tǒng)。其它埋植治療系統(tǒng)包括基質(zhì)擴散型控釋給藥。通過藥物顆粒在親酯或親水聚合物基質(zhì)中的均勻擴散形成藥物貯庫。通過將藥物與某種粘稠的液體聚合物或半固體聚合物在室溫混合后將聚合物交聯(lián)，或通過將藥物顆粒與熔化的聚合物在升高的溫度下混合完成聚合物基質(zhì)中藥物顆粒的分散。它也可通過將藥物顆粒和／或聚合物在有機溶劑中溶解后混合并在升高的溫度下或在真空下蒸發(fā)模中的溶劑進行制備。此類型給藥裝置的藥物釋放速率不是常數(shù)。此類埋植治療系統(tǒng)的例子有陰道節(jié)育環(huán)及雌二醇埋植劑。PCT／GB90／00497描述了用來形成埋植裝置的緩釋玻璃狀系統(tǒng)。所述埋植劑可生物吸收并不需要通過手術(shù)取出。但是，埋入須通過手術(shù)。此外，這些裝置對可摻入的生物活性物質(zhì)的類型有嚴(yán)格的限制，其必須對熱和／或溶劑穩(wěn)定以便于摻入到給藥裝置中。在微貯庫溶解控釋給藥中，作為在可與水混合的聚合物的水溶液中的藥物混懸液，藥物貯庫在聚合物基質(zhì)中形成大量的分散的、不可濾去的、極細(xì)微的藥物貯庫均勻分散液?？赏ㄟ^使用高能分散技術(shù)生成此微分散液。由此類給藥裝置中通過界面分配或基質(zhì)擴散控釋過程釋放藥物。此類給藥裝置的例子為Syncro-Mate-CImplant。對于澆注(cast)聚合物埋植劑，不適于使用有機溶劑的生物活性物質(zhì)是不適用的。在擠出(extruded)聚合物系統(tǒng)中，不適于形成埋植劑必需的高溫的生物活性物質(zhì)是不適用的。對于所有情況，在體溫下，特別是在較長時間內(nèi)，不穩(wěn)定的生物活性物質(zhì)是不適用的。多種制劑已可以氣霧形式向鼻粘膜給藥，特別是通過“吸入”(鼻咽和肺)的方式。吸入給藥的組合物一般包括藥物制劑的液體制劑和將此液體以氣霧形式給藥的裝置。美國專利5011678描述了含有藥物活性物質(zhì)、一種生物相容的兩親甾類和生物相容的(氫／氟)碳揮發(fā)劑的適宜的組合物。美國專利5006343描述了含有脂質(zhì)體、藥物活性物質(zhì)及一定量的足以提高透肺表面脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)運的肺泡表面活性蛋白的適宜的組合物。使用氣霧制劑的一個缺點是將藥物制劑保持在水混懸液或溶液中會導(dǎo)致凝集以及活性和生物利用度的降低。通過冷藏可部分防止活性的喪失。但是，這限制了這些制劑的使用。對于肽及激素尤為如此。例如，合成促性腺素釋放激素(GnRH)類，如激動劑那發(fā)阮林或拮抗劑ganirelex，具有高度增強的疏水性及膜結(jié)合力。這些化合物具有足夠的疏水性，可在水溶液中凝集形成有序的結(jié)構(gòu)，隨時間延長其粘度增加。這樣，在鼻或肺內(nèi)的制劑的生物利用度低得不能容許。粉末制劑的使用克服了很多這樣的缺點。這樣的粉末的必需顆粒大小為．05-5微米以便在肺部給藥中得到深的肺泡沉積。遺憾的是，這種粒度的粉末易于吸水和結(jié)塊，這樣消除了粉末在肺泡深層空間的沉積。雖然較大粒度的粉末適于鼻-咽區(qū)給藥，但是粉末的結(jié)塊趨勢降低了所用顆粒與這些膜接觸或吸收的表面積。使靜電作用形成的結(jié)塊解凝集的裝置已常用(如，TurbohalerTM)。但是，這些措施不能使潮濕引起的結(jié)塊解凝集。不吸潮和結(jié)塊的粉末具有優(yōu)越性，并因此增加肺部的藥物有效濃度。也已開發(fā)出射入、透皮給藥所用的固體藥物給藥載體。例如，美國專利3948263中，描述了一種作為獸藥用的包括包封有生物活性物質(zhì)的聚合物外殼的射入動物埋植劑。無獨有偶，在美國專利4326524中，公開了無外包封含有生物活性物質(zhì)和惰性粘合劑的固體藥物射入彈丸。通過壓縮空氣或爆炸給藥。美國專利979993中也描述了用于埋植劑的射入彈丸帶有的明膠包封的鎮(zhèn)靜物質(zhì)。但這些射入裝置只適于大動物所用的獸藥，因給藥劑量相對較大，一般大約為幾毫升。細(xì)胞水平的射入給藥也已成功。射入給藥的一般原則是使用由壓縮空氣釋放產(chǎn)生的超音波波前推進含于鄰接單元的顆粒。例如，已成功地將吸附于鎢微彈丸上的核酸轉(zhuǎn)運給活的植物表皮細(xì)胞。見Klein(1987)Nature32770-73。較好的控釋裝置是粒子流槍(PIG)。Vain等(1993)植物細(xì)胞、組織和器官培養(yǎng)33237-246。用氣壓射入含有藥物的安瓿的裝置已有描述。見美國專利4790824及PCT／GB94／00753。注射液體的若干裝置也已被描述。見美國專利5312335和4680027。但適于射入給藥的現(xiàn)有制劑極少。藥物的散劑因其存在形式不適于射入給藥?，F(xiàn)有的散劑的顆粒一般不規(guī)則，粒度、形狀及密度有變化。這種均勻性的缺乏導(dǎo)致給藥時粉末沉積并損失于皮膚表面，也給向皮下及真皮組織給藥深度的控制和一致性帶來了問題。因此，對于射入給藥，提供規(guī)定粒度、形狀、密度和溶解速率的固體給藥系統(tǒng)對保證分布更均勻?qū)⑹怯欣摹Ｈ绻d體的形狀可以控制得能夠便于或控制皮膚表皮和硬皮層的透過則可產(chǎn)生其它優(yōu)點。小的給藥系統(tǒng)粒度，優(yōu)選伴有高動量給藥，也可增加給藥的舒適感并將組織損傷降低至最小。這種固體給藥系統(tǒng)的制備應(yīng)使轉(zhuǎn)運載體及所轉(zhuǎn)運的客體物質(zhì)都不被損傷，其療效也不降低。此外，當(dāng)將客體物質(zhì)裝載于載體內(nèi)或上時，應(yīng)保持其穩(wěn)定以便達到有效地給藥，同時便于裝載后給藥系統(tǒng)的保存。固體藥物給藥載體的制備及將其裝載客體物質(zhì)以得到固體給藥系統(tǒng)以及該系統(tǒng)的使用也應(yīng)相對簡單并經(jīng)濟。所有文獻在此引入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明包括固體的、玻璃狀的適于裝載多種物質(zhì)或“客體”以得到固體給藥系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運載體。玻璃狀轉(zhuǎn)運載體的選擇取決于客體物質(zhì)的性質(zhì)及所需的客體物質(zhì)的轉(zhuǎn)運速率。本發(fā)明提供了多種轉(zhuǎn)運速率和類型，也提供了優(yōu)選客體物質(zhì)、緩沖液、輔劑及添加的穩(wěn)定劑。此給藥系統(tǒng)可為多種給藥方式制成相應(yīng)的大小和形狀。本發(fā)明包括含有穩(wěn)定多元醇(SP)及客體物質(zhì)的速溶固體給藥系統(tǒng)。這些給藥系統(tǒng)可制成顆粒粒度均勻的散劑及較大的埋植劑。本發(fā)明進一步包括由疏水性的衍生碳水化合物(HDC)形成的新的玻璃狀載體。這些HDC無毒且從這些系統(tǒng)中客體物質(zhì)的釋放在延長的時間內(nèi)可高度控制。由HDC給藥系統(tǒng)中的釋放可被反玻璃化作用、溶解和／或水解影響。只有HDC給藥系統(tǒng)才適于疏水性客體物質(zhì)的給藥，如殺蟲劑、信息素、甾類激素、肽、肽模擬物、抗生素及其它有機藥物如合成皮質(zhì)甾類、支氣管擴張劑及免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A(CSA)。本發(fā)明進一步包括不同玻璃狀載體的共制劑以提供新的結(jié)合給藥系統(tǒng)。此結(jié)合給藥系統(tǒng)含有結(jié)合有SP和／或其它緩慢溶于水的玻璃質(zhì)物質(zhì)如羧酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽玻璃狀物的HDC，便產(chǎn)生了具有多種新性質(zhì)的固體藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。本發(fā)明包括為了多相給藥的固體給藥系統(tǒng)，它包括含有HDC的外層，其中帶有在水溶液中緩慢溶解的中空的小室，該小室中存在一個內(nèi)在的部分，該內(nèi)在部分含有至少一種SP及至少一種治療有效量的客體物質(zhì)。本發(fā)明也包括通過提供上述固體給藥系統(tǒng)并將該系統(tǒng)用于生物組織轉(zhuǎn)運生物活性物質(zhì)的方法?？梢酝ㄟ^粘膜、口腔、局部、皮下、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈及吸入給藥。本發(fā)明進一步包括制備該固體給藥系統(tǒng)的方法。SP和／或HDC、客體物質(zhì)及其它組份混合并通過多種方法處理，包括溶解于熔融物中并隨后驟冷、噴霧干燥、凍干、空氣干燥、真空干燥、流化床干燥、共沉淀及超臨界流體蒸發(fā)。所得玻璃狀物可以加熱至軟化并然后擠壓、拉伸或紡成固體或中空纖維。也可將干燥的組份在水或有機溶液中混合并干燥，如通過噴霧干燥、凍干、空氣干燥、真空干燥、流化床干燥、共沉淀及超臨界流體蒸發(fā)。本發(fā)明進一步提供適于緩釋或脈沖釋放客體物質(zhì)的給藥系統(tǒng)的制備方法。該方法包括將客體物質(zhì)結(jié)合于穩(wěn)定的可玻璃化的多元醇和／或HDC和／或其它比SP的溶解或降解速率慢的玻璃形成物的固體溶液中，并按照上述方法處理組份?？梢钥刂莆镔|(zhì)的比率以便提供大范圍的精確限定的釋放速率。由此制備的SP和／或HDC及其它水溶性和／或可生物降解的玻璃、塑料及玻璃改性劑共混制劑也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的固體給藥系統(tǒng)和方法也包括含有相對均勻粒度分布的纖維、球體、片劑、圓片、顆粒及針狀物的固體劑型。載體可以是微觀的或宏觀的。多種客體物質(zhì)適用于本發(fā)明，包括但不限于診斷劑、治療劑、預(yù)防劑及其它活性藥劑。該給藥系統(tǒng)及其使用方法為客體物質(zhì)的給藥提供了多種劑量方案并適于廣泛的用途，包括在農(nóng)業(yè)、獸醫(yī)及人類方面的應(yīng)用。附圖的簡要描述圖1描述了適于吸入給藥的微?；Ｔ逄遣Ａ罘勰┑牡湫土６确植?。圖1描述于實施例2。圖2A描述了海藻糖／分子水泵緩沖鹽(MWPB)玻璃狀粉末的窄的粒度分布。圖2B描述了多種海藻糖／MWPB和海藻糖／氯化物玻璃狀粉末在室溫和不同相對濕度儲存后的吸水情況。圖2B描述了51％相對濕度和MWPB(·)，80％相對濕度和MWPB(｜)，51％相對濕度和氯化物(_)及80％相對濕度和氯化物(X)。圖2描述于實施例2。圖3描述了用Lab-Plant噴霧干燥機噴霧干燥得到的海藻糖玻璃狀粉末的窄的粒度分布。圖3描述于實施例2。圖4描述了用兩種不同噴霧干燥機(Lab-Plant(□)和Buchi按照需要)制備的海藻糖玻璃狀粉末(0．5M海藻糖／0．5M乳酸鈣)的明顯的粒度分布的比較。圖4描述于實施例2。圖5A描述了辣根過氧化物酶對丙酮的耐受力受酶與海藻糖干燥的影響。平均值表示了無溶劑加海藻糖(O)，無溶劑減海藻糖(·)，丙酮加海藻糖(底部開口的方塊)及丙酮減海藻糖(頂部開口的方塊)。圖5B描述了堿性磷酸酶對丙酮耐受力受酶與海藻糖干燥的影響。在圖5B中，開口的圓表示無溶劑接觸加海藻糖，閉合的圓表示無溶劑接觸減海藻糖，底部開口的方塊表示平均丙酮加海藻糖，頂部開口的方塊表示平均丙酮減海藻糖。圖5描述于實施例3。圖6描述了MB9由選擇的金屬羧酸鹽玻璃膜中的釋放。方塊表示己酸鋁薄膜(100-200微米)，其中釋放先于膜溶解。圓表示新癸酸鈣薄膜(1-2nm)，其中釋放在薄膜溶解后。圖6描述于實施例7。圖7描述了由α-D-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)玻璃狀盤包囊酸性藍129染料的釋放速率。圖7討論于實施例8。圖8描述了由海藻糖八乙酸酯(TOAC)玻璃狀盤(6mm×2．5mm)向PBS溶液中釋放MB9。圖8討論于實施例9。圖9描述了由TOAC／RUDA(海藻糖八乙酸酯／蜜三糖十一乙酸酯)基質(zhì)向去離子水中釋放MB9。不同的濃度表示為95％TOAC，0．61％(重量)染料(□)；75％TOAC，1．17％(重量)染料(O)；50％TOAC，2．09％(重量)染料全部TOAC，1．39％(重量)染料(◇)；及僅有RUDA，4％(重量)染料圖9描述于實施例9。圖10描述了Tg隨兩種HDC的共混制劑的TOAC摩爾百分?jǐn)?shù)的變化。方塊表示海藻糖八乙酸酯／山梨醇六乙酸酯(TOAC／SHAC)玻璃狀物。圓表示TOAC／RUDA玻璃狀物。三角形表示海藻糖八乙酸酯／α-葡萄糖五乙酸酯(TOAC／α-GPAC)玻璃狀物。圖10描述于實施例9。圖11描述了由選擇的TOAC／RUDA玻璃狀球體向PBS中釋放MB9的平均百分?jǐn)?shù)(n=4)。方塊表示10％RUDA。圓表示50％RUDA。三角形表示全部為RUDA。圖11描述于實施例9。圖12是由TOAC+25％SOAC(■)和25％COAC(·)的共混制劑中MP9(1％(重量))的釋放圖。圖12描述于實施例9。圖13是由如下比率的TOAC／α-GPAC中MB9的釋放圖(1％(重量))90∶10(■)，75∶25(·)，50∶50及25∶75(n=4)。圖13描述于實施例9。圖14描述了由TOAC(■)和TOAC／TOPR(25％(重量))(·)(n=5)中釋放MB9(1％(重量))。圖14描述于實施例9。圖15描述了由全部TOAC(■)和TOAC加XPDO(5％)(·)(n=5)中釋放MB9。圖15描述于實施例9。圖16是由二甲基甲酰胺(DMF)中干燥的在TOAC中含有10％海藻糖的共混制劑玻璃的薄膜的顯微照片。圖16描述于實施例10。圖17是放大的圖16的共混制劑的顯微照片。圖17描述于實施例10。圖18是由DMF中干燥的在TOAC和甲基綠和油紅O中含有10％海藻糖的共混制劑玻璃狀物的顯微照片。圖18描述于實施例10。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明包括含有固體給藥載體和客體物質(zhì)的固體給藥系統(tǒng)。該給藥系統(tǒng)被制成可精確提供摻混在其中的客體物質(zhì)的釋放速率的形式。該給藥系統(tǒng)特別適于將生物活性分子釋放給包括人的動物。本發(fā)明也包括治療藥劑的釋放方法，包括但不限于粘膜、口腔、局部、皮下及真皮內(nèi)、肌肉、靜脈和吸入給藥。本發(fā)明也包括制備該給藥系統(tǒng)的方法。在本文中，“固體藥物”指摻混于載體的某種客體物質(zhì)是固體而不是液體的形式，并且該固體形式是用于轉(zhuǎn)運的形式。客體物質(zhì)是摻混在載體中的合成的及天然的分子、大分子及大分子組合，及細(xì)胞碎片，活的或死細(xì)胞，細(xì)菌及病毒以及其它活性物質(zhì)；多種客體物質(zhì)適于在本發(fā)明中使用并描述如下。客體物質(zhì)的“有效量”指得到所需效果的量。例如，對于某種生物活性物質(zhì)，有效量是影響所需的生理反應(yīng)的量。載體為固體形式并且其本質(zhì)是無定型或玻璃狀的。其它添加劑、緩沖劑、染料等也可摻混在給藥系統(tǒng)中。在本文中，“載體”一詞包括所有玻璃形成物質(zhì)，它們在本發(fā)明權(quán)利要求中被具體化。術(shù)語“給藥系統(tǒng)”包括含有載體和客體物質(zhì)的固體藥物形式。由具體載體形成的給藥系統(tǒng)被賦予明確的名稱，除非特別說明，術(shù)語給藥系統(tǒng)包括其中的每一個。在一實施例中，本發(fā)明涉及具有客體物質(zhì)的速釋速率的固體給藥系統(tǒng)。在此實施例中，載體是SP?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可將SP處理得到具有均勻粒度分布的微球體或針狀形式的粉末。SP也可被處理成適于埋植裝置的制劑的宏觀給藥形式。本文中描述了多種藥物形式及其制備方法。已發(fā)現(xiàn)這些SP是特別適用的，而其它易發(fā)生變性的條件會使生物活性物質(zhì)的固體藥物形式變得不現(xiàn)實。具體地說，這些條件包括升高的溫度(高于該溫度生物活性物質(zhì)就會變性)及有機溶劑的存在。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有客體物質(zhì)的新限定的并可控釋速率的固體給藥系統(tǒng)。在此實施方案中，載體是有機羧酸鹽玻璃?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過溶劑蒸發(fā)有機羧酸鹽形成穩(wěn)定的無定型載體。這些有機玻璃依使用的復(fù)合羧酸根陰離子和金屬陽離子以精確限定的速率釋放摻混的客體物質(zhì)。如同含SP的載體，這些玻璃，不論是單一的或是與其它有機羧酸鹽和／或SP和／或HDC的混合物，都可以被處理得到以微球體、針狀和／或埋植裝置形式的具有均勻粒度分布的粉末，形成多種宏觀給藥形式。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及具有客體物質(zhì)的新限定的并可控釋速率的固體給藥系統(tǒng)。在此實施方案中，載體是疏水性碳水化合物衍生物(HDC)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，HDC形成在有水條件下，依碳水化合物、衍化成碳水化合物的疏水部分及衍化程度，以精確限定的速率釋放客體物質(zhì)的穩(wěn)定的玻璃狀載體。如同含SP的載體，含有HDC的栽體可被處理得到微球體或針狀形式的具有粒度均勻分布的粉末。HDC也可被處理成多種宏觀給藥形式。本文描述了藥物形式及其制備方法。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些給藥系統(tǒng)，在客體物質(zhì)的性質(zhì)使固體藥物形式的制劑成為不可能時，是特別有用的，當(dāng)為疏水性客體物質(zhì)提供給藥系統(tǒng)時，由于在水溶劑中的不溶性，難于制成劑型或得到有效的生理濃度。此給藥系統(tǒng)為存在于固體載體中的客體物質(zhì)的固體溶液、乳液、混懸液或凝聚層?？腕w物質(zhì)在載體中較單獨時更抗高溫。準(zhǔn)確的溫度耐受性取決于所用的載體。因此，在處理時給藥系統(tǒng)的組份可在短時期內(nèi)可保持熔化而客體物質(zhì)并不損壞。同樣，這些給藥系統(tǒng)可被進一步處理并在與硝酸鹽和／或羧酸鹽和／或HDC和／或其它玻璃形成物質(zhì)熔結(jié)期間抵抗破壞。本發(fā)明進一步包括多種給藥載體及系統(tǒng)的共混制劑以提供多種結(jié)合給藥載體。本發(fā)明包括組合物及制備該組合物的方法。雖然可使用單一形式，但也可存在一個以上的載體、一個以上的客體物質(zhì)及一個以上的添加劑。這些化合物的有效量的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。穩(wěn)定多元醇給藥系統(tǒng)本發(fā)明包括固體給藥系統(tǒng)，其中給藥載體含有穩(wěn)定多元醇。它們被命名為“SP給藥系統(tǒng)”?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，SP給藥系統(tǒng)可被處理成特別適用于客體物質(zhì)治療性給藥的多種固體藥物形式。SP包括，但不限于碳水化合物。在本文中，術(shù)語“碳水化合物”包括，但不限于單糖、二糖、三糖、低聚糖及其相應(yīng)的糖醇、多糖以及化學(xué)修飾的碳水化合物如羥乙基淀粉及糖的共聚物(Ficoll)。天然及合成的碳水化合物都適用于本文。合成的碳水化合物包括，但不限于，那些糖苷鍵被巰基或碳鍵取代的。D和L形式的碳水化合物均可使用。碳水化合物可以是非還原的或是還原的。適宜的載體是那些在其中客體物質(zhì)可以被干燥并儲存而不會由于變性、凝聚或其它機理顯著喪失活性的載體。通過加入多種添加劑如下述Maillard反應(yīng)的抑制劑增強對活性喪失的預(yù)防。在與還原型碳水化合物結(jié)合時，加入這樣的抑制劑是特別優(yōu)選的。用于本發(fā)明的還原型碳水化合物是本領(lǐng)域熟知的，包括但不限于，葡萄糖、麥芽糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麥芽半糖(maltulose)、異麥芽半糖(iso-maltulose)及乳半糖。非還原碳水化合物包括，但不限于，海藻糖、蜜三糖、水蘇糖、蔗糖及葡聚糖。其它有用的碳水化合物包括選自糖醇及其它直鏈多元醇的多羥基化合物的非還原糖苷。糖醇苷優(yōu)選單糖苷，特別是通過二糖如乳糖、麥芽糖、乳半糖及麥芽半糖還原得到的化合物。糖苷基團優(yōu)選葡糖苷或半乳糖苷且糖醇優(yōu)選山梨醇(葡糖醇)。特別優(yōu)選的碳水化合物是maltitol(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、palatinit(GP的混合物，α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨醇和GPM，α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇)，及其單一糖醇，組份GPS和GPM。優(yōu)選SP是以水合物形式存在的碳水化合物，包括海藻糖、乳糖醇及palatinit。最優(yōu)選SP是海藻糖。現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有某種糖的水合物如海藻糖的固體給藥系統(tǒng)缺乏含有其它碳水化合物的固體藥物形式的“粘性”或“粘著性”。因此，對于制備、包裝和給藥，海藻糖是優(yōu)選的SP。海藻糖，(α-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷)，是天然的非還原二糖，起初發(fā)現(xiàn)它與防止某些植物及動物的干燥損傷有關(guān)，這些植物或動物可不被損傷地干燥且當(dāng)再水合后能復(fù)活。已表明海藻糖可用于蛋白質(zhì)、病毒及食物在干燥過程中的變性。見美國專利4891319、5149653、5026566；Blakeley等(1990)柳葉刀336854-855；Roser(1991年7月)食品科技進展166-169；Colaco等(1992)Biotechnol，Internet．，345-350；Roser(1991)BioPharm447-53；Colacoetal．(1992)Bio／Tech．101007-1011；和Roseretal．(1993年5月)新科學(xué)家，pp．25-28。其它適用于本文的SP描述于例如WO9l／18091、87／00196及美國專利4891319和5098893，其中描述了多元醇作為玻璃用來在復(fù)原前干燥及儲存期間穩(wěn)定分子?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的固體給藥形式適于作為摻混的客體物質(zhì)的控釋給藥系統(tǒng)直接使用。此外，這些多元醇可以與其它無定型基質(zhì)結(jié)合使用，得到現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的具有寬范圍的釋放速率及特征化的給藥系統(tǒng)，其可容易并準(zhǔn)確控制以制備獨特的固體藥物系統(tǒng)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，優(yōu)先溶于有機溶劑的客體物質(zhì)可在海藻糖中從有機／水溶劑混合物中干燥得到一種共混制劑，它現(xiàn)在在水溶劑中易于復(fù)原。本發(fā)明包括以此方式得到的固體給藥系統(tǒng)。本發(fā)明提供了制備干燥物質(zhì)并由此得到組合物的方法。結(jié)合有效量海藻糖的客體物質(zhì)溶于有機／水溶劑然后干燥。如此得到客體物質(zhì)在海藻糖玻璃中的固體溶液、乳液、混懸液或凝聚層，然后它容易地溶解于一種水溶液中得到不溶的客體物質(zhì)的分散很好的混懸液?，F(xiàn)已表明，免疫抑制劑CSA(它在水中的溶解度很小，一般以油狀乳液給藥)在海藻糖的1∶1乙醇∶水混合物的溶液中可被干燥并得到一種清澈的含有CSA的海藻糖玻璃。此玻璃可被研磨得到自由流動的粉末，也可將其制成片劑，當(dāng)加入水中時，它立即溶解得到分散得很好的CSA在水中的混懸液。HDC給藥系統(tǒng)本發(fā)明進一步包括固體給藥系統(tǒng)，其中載體含有至少一種HDC。將這些命名為“HDC給藥系統(tǒng)”。HDC形成適用于形成固體藥物載體的一組獨立的無毒碳水化合物衍生物。雖然合成了很多HDC，但以前并未報道它們易于形成玻璃的優(yōu)點。本發(fā)明因此包括這些HDC的玻璃形式，也將這些HDC稱為形成的無定型基質(zhì)組合物。HDC給藥系統(tǒng)特別適用于客體物質(zhì)的控釋、搏動釋放或緩釋。本文中描述的任何客體物質(zhì)都可摻混于此HDC給藥系統(tǒng)中。正如本文表明的，HDC易于形成玻璃，不論由驟冷的熔融物中或由蒸發(fā)的有機溶劑中。HDC也可通過SP中描述的方法處理。在本文中，HDC指多種疏水性衍生的碳水化合物，其中至少一個羥基取代有疏水部分，包括但不限于酯和醚。適宜的HDC及其合成物的若干例子描述于《(食品碳水化合物進展》(DevelopmentsinFoodCarbohydrate)，第二版，C．K．Lee，應(yīng)用科學(xué)出版社，倫敦(1980)。其它合成物描述于如Akoh等，(1987)食品科學(xué)雜志，521570；Khan等，(1993)Tetra．Letts347767；Khan(1984)純粹及應(yīng)用化學(xué)，56833-844；及Khan等，(1990)Carb．Res．198275-283。HDC的具體實例包括，但不限于，山梨醇六乙酸酯(SHAC)，α(-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)，β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)，1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)，海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOPR)，蔗糖八乙酸酯(SOAC)，纖維二糖八乙酸酯(COAC)，蜜三糖十一乙酸酯(RUDA)，蔗糖八丙酸酯，纖維二糖八丙酸酯，蜜三糖十一丙酸酯，四-O-甲基海藻糖及二-O-甲基-六-O-乙?；崽恰＿m宜的其中碳水化合物是海藻糖的HDC的一個例子是式1在式1中，R代表羥基或其親水性差的衍生物，如酯或醚或其任何官能團修飾物，其中至少一個R不是羥基而是疏水的衍生物。適宜的官能團修飾物包括，但不限于，其中氧原子被如N或S雜原子取代。取代程度也可變化，并可以是不同衍生物的混合物。沒有必要將羥基全部取代，這提供了改變載體物理性質(zhì)(如溶解性)的選擇。R可以是C2及大于C2的任何鏈長并可以是直鏈、支鏈、環(huán)或被修飾的。當(dāng)式1表示二糖海藻糖時，本文中討論的任何碳水化合物可以是碳水化合物骨架和苷鍵的位置，并且糖鏈的長度可以變化。一般來說，從合成的花費及效率來說，可操作的范圍是五糖糖。但是，本發(fā)明不局限于任何特殊類型的糖、糖苷鍵或鏈長。HDC的其它各方面的性質(zhì)是不用限定的。例如，每個HDC的組成糖也可以變化，糖之間的糖苷鍵的位置和性質(zhì)可以變化且HDC中的取代類型可以變化。以酯和醚混合取代的有代表性的HDC的例子是1-O-辛基-β-D-吡喃葡糖苷2，3，4，5-四乙酸酯式2其中R是O2CCH3。通過在組合物中略微改變來修飾HDC性質(zhì)的能力使其唯一適于固體藥物載體，特別是與聚合物系統(tǒng)比較而言，后者常依賴于結(jié)晶度的區(qū)域來改變其性質(zhì)，特別是生物侵蝕性。HDC給藥系統(tǒng)制作得具有精確性質(zhì)如客體物質(zhì)的釋放速率。這樣的制作可通過改變特定碳水化合物的修飾或通過結(jié)合不同的HDC實現(xiàn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，純的單一HDC玻璃在室溫和至少60％濕度下是穩(wěn)定的。摻混有某種客體物質(zhì)的HDC玻璃的混合物卻在室溫和至少95％濕度下驚人地穩(wěn)定。值得注意的是，甚至摻入10％(w／v)的極度吸濕的客體物質(zhì)，如6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(XPDO)，得到的HDC玻璃，在接觸相對濕度高達95％的室溫的環(huán)境一個月以上后仍是穩(wěn)定的，當(dāng)加至液體水中時仍會在5-10分鐘內(nèi)即刻釋放客體物質(zhì)。在含有10％(w／v)CSA摻入客體的TOAC玻璃中發(fā)現(xiàn)了與HDC玻璃相同的穩(wěn)定性。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在這些相同的水平加入其它HDC也制成了混合HDC玻璃，在95％相對濕度下其對反玻璃化作用具有相等的耐受性。因此含10％(w／v)GPAC或TOPR的TOAC玻璃在95％相對濕度下對反玻璃化作用表現(xiàn)出徹底的耐受性。有趣的是，這些復(fù)合HDC玻璃在液體水中表現(xiàn)不同；GPAC／TOAC玻璃比TOPR／TOAC玻璃從表面反玻璃化更快。見圖13、14。這種改變復(fù)合HDC玻璃的溶解速率的能力使其特別有利于用作控釋給藥載體?？赏ㄟ^從溶劑中蒸發(fā)或HDC的熔融物驟冷形成HDC玻璃。由于特定HDC玻璃的低軟化點，受熱易變的客體物質(zhì)如藥物及生物分子可在給藥系統(tǒng)處理期間摻入HDC熔融物而不降解。令人驚奇的是，當(dāng)無定型基質(zhì)形成組合物在水溶液中侵蝕時，這些客體物質(zhì)顯示出零級釋放動力學(xué)。表面反玻璃化作用過程后發(fā)生釋放。HDC給藥系統(tǒng)可以容易地制成任何形狀或劑型，如本文中描述的。這種通過本領(lǐng)域任何熟知方法的制作可以是擠壓、模鑄等。HDC給藥載體為無毒的并對任何可能摻入其中的溶質(zhì)是惰性的。當(dāng)制成基質(zhì)和／或包衣時，這些HDC給藥系統(tǒng)在置于有水環(huán)境時發(fā)生不均勻表面侵蝕。雖不受任何一種理論約束，但它們降解的一個可能的機理是當(dāng)界面發(fā)生超飽和現(xiàn)象時，初始表面開始反玻璃化作用，接著以較緩慢的速率發(fā)生表層侵蝕和／或溶解。基質(zhì)可通過組份的仔細(xì)選擇進行修飾得到所需的反玻璃化作用速率并因此得到所需的客體物質(zhì)釋放速率，因為反玻璃化的基質(zhì)不能為容體的釋放提供任何屏障。HDC熔融物是很多有機分子極好的溶劑。這使它們特別適用于不然就難于配制的生物活性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。高于20％重量百分比的有機分子可摻入HDC給藥系統(tǒng)。引人注意的是，HDC為惰性并與摻入其中的溶質(zhì)或客體物質(zhì)無任何反應(yīng)性。正如以下詳細(xì)描述的，HDC適于形成SP給藥系統(tǒng)的精制的混懸液的分散液得到復(fù)雜的、復(fù)合給藥系統(tǒng)。使用已知的化學(xué)或酶合成原理將HDC組份合成至高純度。此HDC和客體物質(zhì)以適當(dāng)?shù)哪柋嚷蕪氐谆旌显谝黄鸩⑷廴谥燎宄骸＿m宜的熔化條件包括，但不限于，在100-150℃之間在廣口玻璃燒瓶內(nèi)熔化1-2分鐘。這產(chǎn)生流體熔融物，如果需要可將其略微冷卻后，在熔融物中溶解客體物質(zhì)，驟冷成玻璃如通過將其倒入青銅盤中或倒入金屬模中以使給藥載體成型。任何方式中，都應(yīng)仔細(xì)控制熔化溫度，同時客體物質(zhì)可摻混入熔化前的HDC制劑中或攪拌進冷卻的HDC熔融物中，然后驟冷停止反應(yīng)。HDC熔融物是熱穩(wěn)定的并可摻入有機分子而不使其變性或能使核心顆?；鞈叶桓淖兤湮锢硇再|(zhì)。玻璃熔融物也可用來包衣微米級粒度顆粒，這在含有吸濕活性用來吸入給藥的治療劑的非吸濕粉末的制備中非常重要。另外，玻璃狀HDC給藥載體可以通過在一種溶劑或多種溶劑的混合物中蒸發(fā)HDC和摻入的客體形成。組份HDC易溶于多種有機溶劑中。適宜的溶劑包括，但不限于，二氯甲烷、氯仿、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)及高級醇。溶劑的性質(zhì)是無形的，因其在給藥系統(tǒng)的形成時完全被除去。優(yōu)選HDC組份和客體物質(zhì)均溶于該溶劑中。但是，此溶劑可溶解HDC而容許客體物質(zhì)的混懸液狀態(tài)。在濃縮溶劑時，較有用的HDC不會發(fā)生結(jié)晶。相反，產(chǎn)生無定型的固體，它與驟冷的玻璃有相似的性質(zhì)。同樣，客體物質(zhì)可以從溶液中或作為顆粒混懸液容易地?fù)饺?。HDC玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)低，一般小于70℃且令人驚奇的是其不可從熔化溫度中預(yù)計?？傊?，從冷卻的熔融物或由于溶劑減少而結(jié)晶的趨勢低。熔融物的反玻璃化作用及流動性在溫度接近Tg時可以通過修飾劑如其它衍生糖及特定有機活性物質(zhì)控制。得自后面的實施例描述的如下兩個表提供了適用于本文的多種HDC(單一的或復(fù)合玻璃形式的)的Tg和熔點數(shù)據(jù)表1</tables>表2玻璃系統(tǒng)玻璃中HDC的摩Tg／℃爾比率TOAC10050RUDA10055α-GPACTOAC10∶904725∶754450∶503275∶2522SOAC∶TOAC25∶7541COAC∶TOAC25∶7555TOPR∶TOAC25∶7837RUDA∶TOAC10∶905225∶755350∶505275∶2554本發(fā)明進一步包括含有不同HDC的結(jié)合形式的給藥載體，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們提供了具有高可控制Tg和其它理化性質(zhì)如粘度及對水降解的耐受性的新的給藥載體。結(jié)合給藥系統(tǒng)本發(fā)明也包括固體給藥系統(tǒng)，其中含有在共混制劑及其它結(jié)合形式中的HDC和SP和／或其它玻璃形成物質(zhì)。將這些命名為“結(jié)合給藥系統(tǒng)”。通過HDC和SP載體的共混制備給藥系統(tǒng)能制備至少兩個結(jié)合給藥系統(tǒng)。例如，SP給藥系統(tǒng)的微球體混懸于HDC給藥系統(tǒng)中。再如，HDC給藥系統(tǒng)的微球體混懸于SP給藥系統(tǒng)中。這些結(jié)合給藥系統(tǒng)能至少以兩個不同的釋放速率釋放至少兩個不同的客體，一個是疏水性的，另一個是親水性的。通過將一個給藥系統(tǒng)用另一個包衣形成其它結(jié)合給藥系統(tǒng)。例如，一個埋植形式的SP給藥系統(tǒng)用一層HDC或HDC給藥系統(tǒng)包衣使SP給藥系統(tǒng)中的客體物質(zhì)延長釋放或隨后釋放不同的客體物質(zhì)。多種這樣的形式可以容易地想象。包衣的數(shù)目理論上是無限的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力確定。也可由轉(zhuǎn)運載體或系統(tǒng)(SP、HDC或結(jié)合形式)擠壓一個含腔的中空的圓柱形載體并用其它轉(zhuǎn)運系統(tǒng)填充此腔形成結(jié)合給藥系統(tǒng)。這些組合物特別適于形成注射或埋植裝置。給藥系統(tǒng)中的其它組份其它玻璃如下所述，此給藥系統(tǒng)可進一步含有至少一種生理上可接受的玻璃。適宜的玻璃包括，但不限于，羧酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、HDC和其組合形式。羧酸鹽以前用于需要慢慢溶于水的玻璃的情況，因為其中很多只是微溶于水。適宜的這樣的玻璃包括，但不限于，PCT／GB90／00497中描述的。但是，這些羧酸鹽玻璃的形成以前只有通過熔融物的驟冷完成。熔化羧酸鹽所需的較高的溫度嚴(yán)重限制了可用于形成玻璃狀給藥載體的羧酸鹽，特別是對于熱不穩(wěn)定的生物活性物質(zhì)。我們現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過含有形成玻璃的羧酸金屬鹽和摻入的客體物質(zhì)的溶劑的蒸發(fā)可以容易地形成羧酸鹽玻璃。因此本發(fā)明包括制備固體給藥載體和系統(tǒng)的方法，它包括在適宜的溶劑中溶解羧酸鹽組份并蒸發(fā)溶劑以得到透明的玻璃。可以使用羧酸鹽混合物，正如本發(fā)明包括的其它形成玻璃的組份的混合物可以制備新給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)也可用一層或多層具有確定的溶解速率的生理可接受的玻璃包衣。這對客體物質(zhì)的脈沖釋放特別有效。此組合物可以進一步含有其它水溶性并可生物降解的玻璃形成物。適宜的玻璃形成物包括，但不限于，丙交酯及丙交酯／乙交酯共聚物、葡糖苷酸聚合物及其它聚酯、聚原酸酯和聚酐?？腕w物質(zhì)可用于本發(fā)明的載體和方法的客體物質(zhì)類型的實例包括適于體內(nèi)和體外使用的工業(yè)化學(xué)品如染料和香料及藥物或農(nóng)業(yè)生物活性物質(zhì)。適宜的生物活性物質(zhì)包括，但不限于，藥物制劑、治療及預(yù)防劑及農(nóng)用化學(xué)品如殺蟲劑及信息素。適宜的藥物包括但不限于抗炎藥、止痛藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、麻醉劑拮抗劑、抗帕金森劑、膽堿能激動劑、化療藥物、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生素制劑、食欲抑制劑、止吐藥、抗膽堿能藥、抗組胺藥、抗偏頭痛制劑、冠狀動脈、中樞或外周血管舒張劑、激素、避孕藥、抗血栓劑、利尿劑、抗高血壓藥、心血管藥物、類阿片等。適宜的治療和預(yù)防劑包括但不限于任何治療有效的生物調(diào)節(jié)物。這樣的調(diào)節(jié)物包括但不限于亞細(xì)胞組合物、細(xì)胞、細(xì)菌、病毒和分子(包括但不限于類脂、有機物、蛋白質(zhì)及肽(合成的和天然的)、肽類似物、激素(肽、甾類及皮質(zhì)甾類)、D和L氨基酸聚合物、低聚糖、多聚糖、核苷酸、低聚核苷酸及核酸(包括DNA和RNA)、蛋白-核酸雜化物、小分子及其生理活性類似物。此外，此調(diào)節(jié)物可衍生自天然或通過重組或合成方法制備并包括類似物、激動劑及同系物。在本文中，“蛋白質(zhì)”也指肽及多肽。這樣的蛋白質(zhì)包括但不限于酶、生物藥劑、生長激素、生長因子、胰島素、單克隆抗體、干擾素、白細(xì)胞介素及細(xì)胞因子。有機物包括但不限于藥物活性化學(xué)品。例如，有代表性的有機物包括但不限于維生素、神經(jīng)遞質(zhì)、抗微生物劑、抗組胺藥、止痛藥及免疫抑制劑。適宜的甾類激素包括但不限于皮質(zhì)甾類、雌激素、孕酮、睪酮及其生理活性類似物。多種甾類激素類似物是本領(lǐng)域已知的并包括但不限于雌二醇、SH-135及三苯氧胺。很多甾類激素如孕酮、睪丸激素及其類似物特別適用于本發(fā)明，因其不透皮吸收，且除少數(shù)類似物例外，其口服會被所謂的肝首過效應(yīng)破壞。在本文中，“核酸”包括任何本領(lǐng)域已知的治療有效的核酸，它包括但不限于DNA、RNA及其生理活性類似物。核苷酸可編碼單個基因或可以是本領(lǐng)域已知的重組DNA的任何載體，包括但不限于質(zhì)粒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及與腺有關(guān)的病毒。優(yōu)選核苷酸以固體藥物系統(tǒng)的粉末形式給藥。含有預(yù)防生物活性物質(zhì)和載體的固體給藥系統(tǒng)的組合物因此進一步包括于本發(fā)明中。優(yōu)選的組合物包括免疫原如在疫苗中使用的。優(yōu)選組合物含有免疫原量的免疫原，用于免疫或加強免疫接種。適用的免疫原包括但不限于活的或減毒疫苗、核苷酸栽體編碼的抗原、細(xì)菌、抗原、抗原加佐劑及半抗原伴載體。特別優(yōu)選針對白喉、破傷風(fēng)、白日咳、肉毒桿菌、霍亂、革登熱、甲型、丙型和戊型肝炎、流感嗜血桿菌b、皰疹病毒、幽門螺旋桿菌、流感、日本腦炎、腦膜炎雙球菌A、B和C、麻疹、流行性腮腺炎、乳頭瘤病毒、肺炎球菌、脊髓灰質(zhì)炎、風(fēng)疹、輪狀病毒、呼吸道多核病毒、志賀桿菌屬、結(jié)核、黃熱病及其結(jié)合形式有效引起免疫應(yīng)答的免疫原。免疫原也可通過分子生物技術(shù)制備含有衍生自病原體的一個或多個蛋白部分的重組肽或融合蛋白來制備。例如，已表明含有所需抗原的融合蛋白及霍亂毒素的B亞單位引起對所需抗原的免疫應(yīng)答。Sanchez等，(1989)美國國家科學(xué)院院刊，86481-485。優(yōu)選免疫原的組合物含有足以提高對免疫原的免疫應(yīng)答的一定量的佐劑。適宜的佐劑包括但不限于鋁鹽、角鯊烯混合物(SAF-1)、胞壁肽、皂苷衍生物、分枝桿菌細(xì)胞壁制劑、單磷?；愔珹、霉菌酸衍生物、非離子嵌段共聚物表面活性劑、QuilA、霍亂病毒B亞單位、聚磷腈及衍生物、以及免疫刺激復(fù)合物(ISCOMs)如Takahashi等(1990)Nature334873-875所述。為獸醫(yī)應(yīng)用及為在動物體內(nèi)產(chǎn)生抗體，可使用弗氏佐劑的促有絲分裂組份。對于所有的免疫原的組合物，免疫原的免疫有效量必須通過實驗確定。要考慮的因素包括致免疫性(不論免疫原是復(fù)合的或是共價結(jié)合至佐劑或載體蛋白或其它載體)、給藥途徑及使用免疫劑量的次數(shù)。這樣的因素在疫苗領(lǐng)域是已知的并且免疫工作者不用過多實驗就能確定。如果客體物質(zhì)和／或載體含有羧基和氨基、亞氨基或胍基，則優(yōu)選給藥系統(tǒng)進一步包括至少一個生理可接受的Maillard反應(yīng)的抑制劑，其含量能有效地基本防止組合物中氨基和反應(yīng)性羰基的縮合反應(yīng)。Maillard反應(yīng)的抑制劑可以是本領(lǐng)域任何已知的。抑制劑的存在量足以防止或基本防止氨基與反應(yīng)性羰基的縮合反應(yīng)。一般來說，氨基存在于生物活性物質(zhì)而羰基存在于碳水化合物上，或剛好相反。但是，氨基和羰基可以是分子內(nèi)的，在生物活性物質(zhì)或碳水化合物內(nèi)。已知多種類型的化合物表現(xiàn)有對Maillard反應(yīng)的抑制作用，因此可用于本文描述的組合物。這些化合物一般是競爭性的或非競爭性抑制劑。競爭性抑制劑包括但不限于氨基酸殘基(D和L)、氨基酸殘基及肽的結(jié)合形式。特別優(yōu)選賴氨酸、精氨酸、組氨酸及色氨酸。賴氨酸和精氨酸是最有效的。有很多已知的非競爭性抑制劑。包括但不限于氨基胍及衍生物，即4-羥基-5，8-二氧喹啉衍生物及適當(dāng)?shù)娜鏓P-A-O433679所述Maillard抑制劑。劑型除上述劑型外，本文提供了多種適用于不同用途的其它劑型。本發(fā)明包括給藥系統(tǒng)，它的粒度和形狀適于穿透表皮并適于射入給藥。適宜的載體粒度是微米級的、優(yōu)選直徑在1-5微米且長度在5-150微米的范圍，它可容許透過表皮穿透并轉(zhuǎn)運至皮下和真皮內(nèi)、肌肉、靜脈組織。顯而易見的是，不論其在顯微水平的構(gòu)型如何，給藥系統(tǒng)可以此粒度宏觀地以粉末形式出現(xiàn)。優(yōu)選的射入給藥系統(tǒng)的構(gòu)型是微針及微纖維的形式。微纖維的制備相對簡單并經(jīng)濟，而且得到由玻璃形式載體和客體物質(zhì)組成的穩(wěn)定的給藥系統(tǒng)。在如本文描述的制備中，也可再加入穩(wěn)定劑、緩沖劑、玻璃及聚合物。當(dāng)通過在海藻糖中干燥穩(wěn)定處理時，只要其表面的大部分接觸載體，很多極不穩(wěn)定的生物分子可耐受高溫(如60-100℃)?？赡褪軠囟?0℃超過一個月(Colaco等(1992)Bio／Technology101007-1011)而較高溫度耐受的時間要短些。本文的結(jié)果表明在海藻糖中干燥的熒光蛋白藻紅蛋白可在100℃保存至少一個月，而未檢測到功能活性損失。其它載體比海藻糖的保護溫度低。保護的最大溫度必需通過實驗確定，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說不用過多實驗就可做到。按照本發(fā)明原理制備的微纖維有相對較高的長寬比，即長度比直徑，優(yōu)選直徑在1-5微米和長度在5-150微米范圍。如下面詳述的，如下面詳述的，通過微纖維平行排列在射入微注射器針筒的傾向，此高長寬比給射入給藥提供了提高的“最后”穿透。可通過常規(guī)脈沖射入裝置或通過套針注射較長的微纖維。或者，具有足夠內(nèi)在強度的宏觀玻璃針可直接通過皮膚進行客體物質(zhì)的皮下、真皮內(nèi)或肌肉給藥。給藥系統(tǒng)另一優(yōu)選的實施方案包括均勻微球體，優(yōu)選具有窄粒度分布。當(dāng)需要加強控制給藥系統(tǒng)的穿透深度時，此構(gòu)型是特別有用的。例如，這樣的控制對疫苗的真皮內(nèi)、肌肉、靜脈轉(zhuǎn)運至表皮的底層將抗原傳遞至接近皮膚的郎格爾漢斯細(xì)胞以引起最佳免疫應(yīng)答是特別有用的。本發(fā)明也包括轉(zhuǎn)運客體物質(zhì)的中空纖維。拉伸中空的膠粒通過能使玻璃載體局部軟化的區(qū)域熔爐(zonefurnace)，可形成中空細(xì)針。通過在熔融及拉伸過程中引入細(xì)粉末向這些針中添入細(xì)粉化的穩(wěn)定的化合物。也可用本身可緩慢或快速溶于水和／或生物降解的熱塑塑料、有機聚合物和／或碳水化合物和／或HDC制備中空纖維。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)的另一實施方案包括含有難溶于水的玻璃或塑料的中空載體，它是本文描述的已填充的或任意包衣的給藥系統(tǒng)。本發(fā)明的另一實施例中，包括載體和其它難溶于水物質(zhì)的共混制劑。例如，載體與水溶性玻璃如磷酸鹽、硝酸鹽或羧酸鹽玻璃或生物可降解塑料如丙交酯或丙交酯／乙交酯共聚物共混制劑可得到用于延長釋放生物活性物質(zhì)的侵蝕較慢的載體。制備給藥系統(tǒng)的方法本發(fā)明進一步包括此固體給藥系統(tǒng)的制備方法。如果接觸時間是限定的，可將混合于干燥載體中的客體物質(zhì)加熱至使玻璃流化，然后可將其拉伸或紡為纖維而不破壞產(chǎn)品?？蓮哪z粒中拉伸出纖維，冷卻固化并將其繞至鼓上或?qū)⑵渫ㄟ^加熱至高于載體熔點的快速旋轉(zhuǎn)圓柱的細(xì)孔紡織。這些纖維本身易碎，故容易切、打破、壓碎或截短形成長的圓柱棒或針。通過所制備纖維直徑的變化，可形成針，其可以由微小的變化成大的針，即由厚幾微米變至一厘米的片斷?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，棉糖機適用于制備較細(xì)直徑的微纖維。雖然對于每個載體最佳條件必需實驗確定，但這樣的測定是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。制備本發(fā)明的微球體，根據(jù)給藥系統(tǒng)的所需的應(yīng)用可采用幾種方法。適宜的方法包括但不限于噴霧干燥、凍干、空氣干燥、真空干燥流化床干燥、研磨、共沉淀及超臨界流體蒸發(fā)。就噴霧干燥、凍干、空氣干燥、真空干燥流化床干燥及超臨界流體蒸發(fā)來說，首先將各組份(SP和／或HDC，和／或其它玻璃形成物、客體物質(zhì)、緩沖劑等)溶于或混懸于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。就研磨來說，可通過溶劑蒸發(fā)或熔融物驟冷由上述組份形成的玻璃，以干燥的形式研磨并通過本領(lǐng)域已知的方法處理。對于共沉淀，將各組份混合于有機環(huán)境中并如下所述進行處理。可以使用噴霧干燥將客體物質(zhì)裝載于載體中。組份在適宜的溶劑條件下混合并使用精密噴管在干燥室內(nèi)干燥制備極均勻的小滴。適宜的噴霧干燥機包括但不限于Buchi、NIRO、APV及Lab-p1ant噴霧干燥機，按照制造商的說明來使用。一定數(shù)目的碳水化合物不適用于噴霧干燥，因為這些碳水化合物的熔點太低，使干燥的無定型物質(zhì)粘著在干燥室側(cè)面。一般來說，熔點低于噴霧干燥室工作溫度的碳水化合物不適用于噴霧干燥。例如，palatinit和乳糖醇在常規(guī)條件下不適于噴霧干燥。因此，可以根據(jù)已知的熔點或通過實驗確定適宜的碳水化合物。這樣的測定是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。將微球體制備成本發(fā)明的給藥載體的另一種方法是以載體溶液作為水相而玻璃形成物在有機相中(或相反)的溶液中制備客觀物質(zhì)均勻水／有機相乳液。然后將乳液滴干燥成客體物質(zhì)和載體在某種玻璃形成物的無定型基質(zhì)中的固體溶液。在此方法的變化形式中，乳液由客體物質(zhì)在載體的固體溶液中形成，并且兩種不同玻璃形成物和／或聚合物溶解在一種溶劑、或溶解在兩個分離的溶劑中。然后通過蒸發(fā)將此溶劑(一種或多種)除去得到有雙層或多層壁的微球體。制備多層壁微球體的適宜的方法描述于，例如，Pekareketal．(1994)Nature367258-260；和美國專利4861627。此給藥系統(tǒng)也可以在一種SP和一種疏水性客體物質(zhì)的有機溶液中干燥形成含有在固體溶液或在多元醇玻璃中的良好的混懸液中均勻分布的客體物質(zhì)的玻璃。然后可將這些玻璃研磨和／或微?；玫骄鶆蛳薅６鹊奈㈩w粒。也可將客體物質(zhì)和載體共沉淀得到高質(zhì)量的粉末。通過如使用氣刷將多種組份和／或聚合玻璃形成物噴進液體(如冰冷的丙酮)中進行共沉淀，在此液體中它們都不溶解。本發(fā)明也包括客體物質(zhì)給藥用的中空纖維。通過拉伸加熱的中空膠粒，可以形成細(xì)的中空針。通過在熔化和拉伸過程中引入細(xì)粉末的方法使其含有細(xì)粉末的穩(wěn)定化合物。中空纖維也可由熱塑塑料、有機聚合物和／或碳水化合物和／或HDC玻璃制成，原料本身是緩慢或快速水溶性和／或可生物降解的。本發(fā)明給藥載體的另一實施例包含由難溶于水的玻璃或塑料和客體物質(zhì)組成的中空載體，前者已填充完畢并用SP和／或HDC玻璃任意包衣。在處理過程中，可以由中空膠粒拉伸出緩慢溶于水的無機或有機玻璃的細(xì)的中空纖維，同時細(xì)粉末SP給藥系統(tǒng)可摻混入膠粒的腔中，因此便進入纖維中。在本發(fā)明的另一實施方案中，包括載體和其它水溶性物質(zhì)的共混制劑。例如，載體與水溶性玻璃如磷酸鹽玻璃(Pilkington玻璃公司)或可生物降解的塑料如交酯或交酯／糖苷共聚物的共混將得到用于客體物質(zhì)延長釋放的更緩慢侵蝕的載體。為了制備這些共混制劑，將含有客體物質(zhì)的細(xì)粉末玻璃與細(xì)粉末碳水化合物玻璃徹底混合并共熔結(jié)?；蛘?，如果金屬羧酸鹽玻璃比給藥系統(tǒng)熔點低，在所得熔融物驟冷時后者可均勻地以包囊的形式包埋于羧酸鹽玻璃中。可將其研磨得到溶解性介于載體的相對快速溶解性和羧酸鹽玻璃的慢溶解性之間的細(xì)粉末。另一種共混制劑方法包括包囊于羧酸鹽玻璃(通過從有機溶劑中干燥而形成，其中羧酸鹽溶解而無定型粉末不溶解)的細(xì)粉狀玻璃狀給藥系統(tǒng)的均勻混懸液的用途?？梢詫⑵溲心サ玫郊?xì)粉末，它將相對快地溶解包囊于慢溶解的羧酸鹽玻璃中的給藥系統(tǒng)(即與常規(guī)緩釋系統(tǒng)相比)?？梢酝ㄟ^使用不同溶解速率的玻璃進行反復(fù)包囊循環(huán)或通過將一定數(shù)量的具有所需釋放特性范圍的共混制劑的粉末混合得到脈沖釋放形式。注意此玻璃也可拉伸或紡織得到可作為緩釋埋植劑的微纖維或微針。顯而易見的是，任何給藥系統(tǒng)制劑應(yīng)能在給藥時釋放客體物質(zhì)，并不該過度影響所給物質(zhì)的穩(wěn)定性。如上所述，衍生碳水化合物玻璃也適用于本文中。適宜的衍生碳水化合物包括但不限于碳水化合物酯、醚、酰亞氨及其它難溶于水的衍生物和聚合物。給藥載體中也可通過將含有足量載體以便在干燥時能形成玻璃的客體物質(zhì)的溶液干燥裝載客體物質(zhì)。此干燥可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法完成，包括但不限于凍干、真空、噴霧、傳送帶、空氣或流化床干燥。在用多元醇玻璃或共混制劑進一步處理前可以將干燥后的物質(zhì)研磨成細(xì)粉末。根據(jù)所用的給藥載體，也可得到不同給藥方案。本發(fā)明的一種載體在給藥后可提供客體物質(zhì)的快速釋放或大量給藥，其中給藥系統(tǒng)是易溶于水的。載體與緩慢溶于水的玻璃和塑料如磷酸鹽、硝酸鹽或羧酸鹽玻璃和交酯／糖苷、葡糖苷酸或聚羥基丁酸酯塑料及聚酯共混制劑，可以提供更緩慢溶解的具有較慢釋放及延長給藥效應(yīng)的載體。通過使用一種中空、緩慢溶于水的填充并包有快速溶解裝載有客體物質(zhì)的SP和／或HDC玻璃的載體也可實現(xiàn)啟動和加速效果(primingandboostereffect)。裝載有客體物質(zhì)的玻璃包衣將快速溶解給出初始劑量效應(yīng)。當(dāng)載體的中空外層壁部分溶解時，無給藥作用，但是當(dāng)中空外層壁被溶解出現(xiàn)裂口時，初始啟動給藥之后是內(nèi)部填充物的加速給藥。這樣的脈沖釋放形式特別有助于免疫原性組合物的給藥。如果需要多重效果的搏動給藥，可建立含有“非載藥”載體層和裝載有客體物質(zhì)的載體層的任何組合形式。使用由多層包衣或裝載有不同物質(zhì)的多層載體或其混合物組成的給藥系統(tǒng)，也可達到一個以上客體物質(zhì)的給藥。本發(fā)明的固體給藥系統(tǒng)的使用可以與其它常規(guī)治療結(jié)合并可與其它治療、預(yù)防或診斷物共同給藥。給藥方法本發(fā)明進一步包括此固體給藥系統(tǒng)的給藥方法?？腕w物質(zhì)的適宜的給藥方法包括但不限于局部、透皮、透粘膜、口腔、胃腸道、皮下、眼、肌肉、靜脈和吸入(鼻咽及肺，包括透支氣管和透肺泡)方式。例如，局部給藥是通過其中分散有給藥系統(tǒng)的敷料或繃帶，或通過給藥系統(tǒng)向切口或開放傷口的直接給藥完成的。其中分散有給藥系統(tǒng)的緩慢釋放珠或微球體霜劑或藥膏適于作為如局部藥膏或傷口填充物。透皮給藥組合物優(yōu)選具均勻粒度的微針或微珠形式的給藥系統(tǒng)的粉劑。也可為皮下埋植和延長給藥提供由較大的針和珠形式形成的給藥系統(tǒng)。顆粒的粒度應(yīng)足夠小使得給藥時只引起最小的皮膚損傷。給藥系統(tǒng)的粉劑形式可以是長度約10-1000微米、直徑約1-150微米的微針。粉劑可以以單劑量、密封、滅菌的形式預(yù)包裝。透皮給藥的適宜的方法包括但不限于直接針刺、射入、套針及液體噴射(1iquidjet)給藥。對于直接針刺給藥，可以通過無機玻璃形成領(lǐng)域的熟知方法(如用于光纖生產(chǎn)的)精確形成較大的針。這些針可以放在精確形成的緊密結(jié)合的塑料套管內(nèi)并通過撞針直接刺入皮膚。因其相對無痛，故優(yōu)選射入給藥。一般來說，給藥系統(tǒng)在氦或其它氣體的沖擊波中被加速并射入表皮。射入給藥的適宜的裝置描述于PCT／GB94／00753。液體噴射給藥的適宜的裝置為Medi-ject裝置(DiabetesCare(1993)1b，1479-1484)。這樣的液體噴射給藥裝置特別有利于較大的大針給藥系統(tǒng)，它也可以通過使用常規(guī)針刺、射入給藥裝置或套針給藥。對于透皮給藥，給藥系統(tǒng)的穿透程度可以控制到某種程度，這不僅可以通過射入的微注射器(描述如下)，也可以通過粉末顆粒的形狀和粒度控制。例如，當(dāng)需要相對均勻且穿透程度較小時，微球體可能更適于本發(fā)明的實施。當(dāng)需要較大的穿透程度時，微針構(gòu)型可能是優(yōu)選的。因為微針的長寬比(即長度比直徑)高，它們比具有相似直徑的球狀顆粒具有較大的質(zhì)量。如果將它們沖擊至皮膚外層(“end-on”)，它們較大的質(zhì)量使其在相同的速度下具有較大的動量，于是它們將較深地滲入組織。當(dāng)隨機取向的微針進入氣體流層時，它們將按氣流的方向排成一行，且在氣體推進射入注射器中，這將保證它們以正確的角度沖擊皮膚以確保穿透。適于透粘膜給藥的給藥系統(tǒng)包括但不限于粘膜粘著的薄片、膠片或粉末、適于口腔給藥的錠劑、適于子宮或子宮頸給藥的子宮藥栓和環(huán)以及其它裝置。適于胃腸道給藥的組合物包括但不限于可藥用粉劑、片劑、膠囊和藥丸及用于直腸給藥的栓劑。適于皮下給藥的組合物包括但不限于多種埋植物。優(yōu)選埋植劑為宏觀圓盤、球體或圓柱體形狀以便于植入，它們可以是速釋或緩釋的。因為整個埋植物溶于體液中，沒有必要將埋植物除掉。此外，埋植物不合有合成聚合物并且可生物降解。適于眼部給藥的組合物包括但不限于微球體和大球體制劑及含有它們的鹽水滴劑、霜劑及藥膏以及端部為圓形的棒，此棒適合于下眼斂下的下結(jié)膜穹窿。適于吸入給藥的組合物包括但不限于給藥系統(tǒng)的粉末形式。優(yōu)選粉末的粒度為0．1至10微米。更優(yōu)選其粒度為0．5至5微米。最優(yōu)選其粒度為1至4微米。在肺部給藥的特殊情況下，優(yōu)選粒度為2．5至3微米。優(yōu)選SP給藥載體粉末也含有有效量的生理可接受的分子水泵緩沖液(MWPB)。MWPB是生理可接受的鹽，它有使組合物失去水的作用，使得在20℃在周圍濕度中結(jié)晶水的蒸汽氣壓至少為14毫米汞柱(2000帕)，不會干擾栽體形成玻璃。有效量的MWPB是指足以降低吸濕性以防止大量結(jié)塊的量，例如，50％摩爾比的硫酸鉀、硫酸鈉和乳酸鈣是優(yōu)選的鹽，而硫酸鉀是最優(yōu)選的。復(fù)合HDC給藥系統(tǒng)特別適用于吸入劑型。例如，10％αGPAC／TOAC混合給藥系統(tǒng)對95％相對濕度(RH)有耐受力但接觸液體水后重結(jié)晶并因此釋放任何摻混在其中的客體物質(zhì)。這對于可吸入粉末是特別重要的，因為這些粉末優(yōu)選反玻璃化并在接觸肺泡中液體時而不是在濕的氣管空氣通道中釋放客體物質(zhì)。填充有粉末的噴霧器和汽化器也包括于本發(fā)明。有多種適用于粉末吸入給藥的裝置。見如Lindberg(1993)SummaryofLectureatManagementForum6-71993年12月“CreatingtheFutureforPortableInhalers”。其它適用于本文的裝置包括但不限于WO9413271、WO9408552、WO9309832及美國專利5239993。本發(fā)明包括多種其它固體給藥系統(tǒng)。這些適于多種非醫(yī)用客體物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。例如，即使在熱帶，也可將摻入某種農(nóng)用客體物質(zhì)的HDC玻璃在架子上干燥，但當(dāng)其接觸植物表面上或土壤中的液體水時會釋放殺蟲劑或生物控制制劑。摻入酶的HDC玻璃加入洗滌劑中是很有用的，因即使在高濕度環(huán)境中它也能穩(wěn)定酶并在接觸水時立即釋放酶。已要求保護的本發(fā)明包括很多其它實施方案并且本領(lǐng)域技術(shù)人員是可以設(shè)計的。以下實施例用于說明而非限制本發(fā)明。實施例1微纖維SP玻璃狀固體給藥系統(tǒng)的制備方法a)SP微纖維的形成通過將含有MWPB和1mg／ml的熒光藻類蛋白藻紅蛋白的海藻糖、乳糖醇、palatinit或GPs的20％溶液在真空(80毫托)干燥16小時形成玻璃。將此玻璃在家用咖啡磨中研磨得到一種粗粉末，將此粉末填入KandoKlKandyFloss棉糖機(GB1533012)的旋轉(zhuǎn)頭中。然后開動此機器，將粉末狀糖玻璃在基本裝置5和9之間加熱。在旋轉(zhuǎn)頭中的存留時間為2-10分鐘，通過不斷將該頭填滿來保持連續(xù)處理。將制備的纖維在家用咖啡磨中研磨，所得結(jié)果列于表3，它表明了所制備的針狀物的平均值。這些數(shù)據(jù)表明對于所有三種糖玻璃，低級別的基本裝置導(dǎo)致生成了較細(xì)直徑的微針。對于海藻糖，裝置6制出的微針平均直徑為15微米，而裝置9制出了平均直徑40微米的微針。對于GPs，裝置9制出了平均直徑15微米的微針。由含有緩沖鹽的玻璃形成的微針在室溫和環(huán)境濕度下保持干燥。通過熒光評價，含有藻紅蛋白的微針顯示的生物活性的保留。表3b)二元SP／有機復(fù)合玻璃微纖維的形成通過在真空(80毫托)將5∶1∶1的海藻糖、辛酸鈉和水干燥16小時形成玻璃。將此玻璃在家用咖啡磨中研磨得到一種粗粉末，將此粉末填入KandoKlKandyFloss機的旋轉(zhuǎn)頭中。然后開動此機器，將粉末狀的二元碳水化合物／有機玻璃在基本裝置5和9之間加熱。對于純海藻糖玻璃，低級別的基本裝置導(dǎo)致細(xì)直徑微針的生成。此二元混合玻璃可以被制成具有與相應(yīng)的純海藻糖玻璃明顯不同的張力性質(zhì)的玻璃。在旋轉(zhuǎn)頭中的存留時間仍是2-10分鐘并通過不斷填滿旋轉(zhuǎn)頭保持連續(xù)處理。所得結(jié)果表明玻璃的熔點和溶解時間的變化值，以及所得物理性質(zhì)可通過改變所用碳水化合物／有機分子和其比率得到。實施例2粉末SP玻璃狀固體劑料給藥系統(tǒng)的制備方法a)在SP玻璃狀給藥載體中摻入活性物質(zhì)得到微?；勰┩ㄟ^真空(80毫托)將含有等摩爾比的MWPB和蛋白的海藻糖、乳糖醇、palatinit、GPM或GPs的20％的溶液凍干16小時形成玻璃。使用Trost噴氣磨將玻璃制成粉末。用MalvernMastersizer激光粒度分析儀測量微?；勰┑牧６?。由0．5M海藻糖及0．5M乳酸鈣的有機溶液得到的微粒化粉末所得的結(jié)果顯示了平均顆粒直徑為1．1微米的單分散顆粒分布(圖1)。含有MWPB的粉末保持自由流動狀態(tài)并沒有顯示粒度的變化或結(jié)塊，在延續(xù)接觸室溫和環(huán)境濕度時不吸水(圖2A和圖2B)。b)在SP玻璃狀給藥載體中摻入活性物質(zhì)得到噴霧干燥的粉末含有MWPB鹽和蛋白(藻紅蛋白)的海藻糖的20％的溶液在Buchi或Lab-Plant噴霧干燥機以泵速500-550ml／小時及入口溫度180℃進行干燥。用SympaTec激光粒度分析儀測量粒度。噴霧干燥的粉末顯示了單分散顆粒分布，其具有充分窄峰的粒度分布，可有效地用作粉末射入裝置中的顆粒。表3結(jié)果表明對0．5M海藻糖和0．5M乳酸鈣混合物在Lab-Plant噴霧干燥機中噴霧干燥制備的噴霧干燥粉末接觸粒度分析顯示了平均顆粒直徑為8．55微米并表明得到了密集峰分布?？赏ㄟ^改變所噴霧干燥的混合物的組份或所用噴霧干燥機噴管裝置得到平均粒度的變化形式。表4顯示的結(jié)果提供了圖3中噴霧干燥粉末與在Buchi噴霧干燥機中使用不同的噴管裝置干燥相同混合物制備的噴霧干燥粉末的粒度分析的比較。圖4所示的峰分布顯示了一個同等窄的范圍但其平均粒度現(xiàn)在是7．55微米。這些數(shù)據(jù)表明通過不同噴霧干燥方法得到的顆粒同樣適于為射入給藥提供組合物。注意粒度的改變使組合物具有不同的穿透特性。這對于皮下、肌肉、靜脈給藥特別重要，因為穿透性是顆粒動量的函數(shù)而分布是粒度散布的函數(shù)。c)通過由有機溶劑中干燥將活性物質(zhì)摻入到SP玻璃狀給藥載體中在1∶1的乙醇∶水混合物中的50mg／mlCSA溶液，其中含有20％海藻糖，將其在室溫空氣干燥形成清澈的海藻糖玻璃，在其固體混懸液或溶液中含有CSA。按照實施例1的方法將此玻璃研磨成粉末，并在室溫及環(huán)境濕度中保持為一種自由流動的粉末。將此粉末加入水中導(dǎo)致海藻糖溶解及CSA均勻的水混懸液的形成。d)通過共沉淀將活性物質(zhì)加入到SP玻璃狀給藥載體中將含有MWPB和蛋白(藻紅蛋白)的海藻糖、乳糖醇、palatinit、GPM或GPs的20％的溶液噴霧到丙酮-固體二氧化碳冰浴中進行干燥。通過離心或過濾將沉淀的粉末分離并空氣干燥除去殘留的溶劑。此粉末仍顯示有單分散顆粒分布，含有緩沖鹽的那些在室溫和環(huán)境濕度中保持干燥。e)通過從有機溶劑中干燥在SP中形成疏水性活性物質(zhì)的復(fù)合玻璃狀固體藥物給藥載體用兩種不同的溶劑系統(tǒng)制備復(fù)合玻璃。在第一種情況下，CSA溶于無水乙醇，然后慢慢加入等體積的水以便每次加入后沉淀的CSA能夠再溶解。然后將海藻糖溶解在50％v／v乙醇溶液中得到最終濃度為50％w／v。通過在70℃的熱板上蒸發(fā)混合溶劑制備復(fù)合玻璃。在第二種情況下，CSA和海藻糖都溶于DMF中，再通過上述蒸發(fā)方法制備復(fù)合玻璃。在這兩種情況下，得到略帶乳光的玻璃。然后將水滴涂于玻璃薄膜上以研究玻璃的溶解和釋放性質(zhì)。結(jié)果表明玻璃的表現(xiàn)明顯不同。由DMF中制備的玻璃具有明顯的疏水表面而排斥水。當(dāng)它們接觸水時，它們逐漸出現(xiàn)不透明的白色條或塊狀CSA沉淀。由50％乙醇制備的玻璃是親水性的。它們快速溶解在水中，同時釋放出非常細(xì)的CSA顆粒霧。后種玻璃在海藻糖玻璃的良好固體混懸液或固體溶液中含有CSA，當(dāng)海藻糖溶解時，釋放CSA沉淀。因此，它代表了CSA的一種非常有用的劑型，因其均勻及釋放后細(xì)分的形式而具有高度生物利用度。由不同溶劑中干燥后的相同組份的玻璃的不同表現(xiàn)提示了一種有趣并有用的方法，它提供了在溶劑蒸發(fā)過程中對不同玻璃的沉積形式的精確控制。因為CSA比海藻糖在DMF中更易溶，從此溶劑中制備的在海藻糖中含有10-20％CSA的復(fù)合玻璃具有親水性海藻糖核和疏水性CSA包衣。相反，當(dāng)50％乙醇蒸發(fā)時，在97％共沸物中乙醇的提前除去引起CSA從溶液中析出并被海藻糖漿包圍，然后固化為連續(xù)相得到在海藻糖玻璃固體的乳膠中的CSA。實施例3保護蛋白質(zhì)在海藻糖中干燥時不受有機溶劑及升高的溫度的影響a)保護辣根過氧化物酶和堿性磷酸酶在海藻糖中干燥時不受丙酮的影響在含有或不含有50％海藻糖情況下，將0．1mg／ml辣根過氧化物酶溶液或1mg／ml堿性磷酸酶／4mg／ml胎牛血清白蛋白溶液在FTS系統(tǒng)凍干機中干燥。干燥機用作真空干燥機，混合物不用冷凍干燥。加入四倍體積的溶劑，將溶劑蒸發(fā)至干。內(nèi)容物再溶解于5毫升水中，用市售試劑盒試劑以系列稀釋度檢測酶活性。堿性磷酸酶試劑盒得自Sigma化學(xué)公司而辣根過氧化物酶試劑盒得自Kirkegaard&PerryLaboratories，Inc．。如圖5A和圖5B所示，用海藻糖干燥的酶比無海藻糖干燥的酶對丙酮更具耐受性。b)保護藻紅蛋白不受在海藻糖中干燥時有機溶劑的影響在含有或不含有20％海藻糖的情況下，將400μg／ml藻紅蛋白溶液在Labconco凍干機中凍干。將干燥的蛋白粉末接觸一些有機溶劑72小時。在丙酮、乙腈、氯仿和甲醇中藻紅蛋白保持熒光性。在吡啶中，藻紅蛋白保持熒光性24-48小時但隨后開始濕潤并在72小時失去熒光。在二甲基亞砜中，粉末溶解但藻紅蛋白保持熒光性。c)保護藻紅蛋白不受在海藻糖中干燥時100℃的影響在含有或不含有20％海藻糖的情況下，將400μg／ml藻紅蛋白溶液在FTS干燥機中凍干。干燥的蛋白在100℃保存一個月無功能活性的損失。實施例4制備客體物質(zhì)摻混在復(fù)合SP和／或HDC和／或羧酸鹽玻璃中的玻璃狀固體劑料給藥系統(tǒng)a)通過蒸發(fā)將復(fù)合SP和有機玻璃共混制成玻璃狀固體給藥系統(tǒng)按照實施例2b所述通過噴霧干燥制備含有MB9的海藻糖微粒。干燥的溶液含有0．39M的海藻糖、0．14M乳酸鈣及0．5％MB9。通過將其加入棕櫚酸鋅(ZnC16)在甲苯中的飽和溶液中并從60℃冷卻至30℃包衣這些顆粒。在顆粒上沉積一層ZnC16，然后將其在真空下過濾除去過量的ZnC16，用丙酮洗滌并風(fēng)干。至少三天內(nèi)所得粉末在水中保持不濕(這些顆粒飄浮在水面而不下沉或釋放MB9，此后向水中慢慢釋放染料)。因此，其它水溶性粉末通過用金屬羧酸鹽如ZnC16包衣變得不滲水，于是得到緩釋形式。注意包衣物質(zhì)更象是晶體而不是玻璃；因此，為了不滲水，其中懸浮客體物質(zhì)的固相不必一定是玻璃相。b)通過蒸發(fā)將含有活性物質(zhì)的SP玻璃和有機玻璃共混制成玻璃狀固體給藥系統(tǒng)將含有藻紅蛋白的粉末狀海藻糖玻璃加入混合的羧酸鹽玻璃中，即辛酸鈉和乙基己酸鈉的1∶1的混合物，將其溶解在過量的氯仿中并在氮氣流中在室溫蒸發(fā)得到一種在固體混懸液或溶液中含有藻紅蛋白粉末的羧酸鹽玻璃。此共混玻璃至少48小時內(nèi)在水中保持不溶解。藻紅蛋白粉末在開始的有機溶液及在最后的玻璃中都保持熒光性。c)通過共熔融將含有活性物質(zhì)的SP玻璃和有機玻璃共混制成玻璃狀固體給藥系統(tǒng)通過驟冷辛酸鈉和乙基己酸鈉的1∶1的混合物的熔融物形成的預(yù)制有機玻璃在95℃軟化，將含有藻紅蛋白的粉末狀海藻糖玻璃加入熔融物中。將所得混合物立即在預(yù)冷至15℃的鋁塊上驟冷。形成清澈的含有包囊的藻紅蛋白粉末的羧酸鹽玻璃，通過檢測其熒光性證明此蛋白保持其生物功能性。改變共混玻璃中的碳水化合物和有機部分的性質(zhì)和比率，會得到具有某種范圍的緩釋特性的玻璃，這些特性可從其在水中變化的溶解時間評價。d)通過蒸發(fā)將含有活性物質(zhì)的SP玻璃和HDC玻璃共混制成玻璃狀固體給藥系統(tǒng)通過使用BuchiB-191噴霧干燥機噴霧干燥制備給藥系統(tǒng)。將預(yù)制的噴霧干燥海藻糖／MB9染料(1％)的6μm顆粒(0．264g)懸浮于TOAC(4g)和偶氮苯(0．029g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中并在入口溫度40℃噴霧干燥。得到一種泥漿狀黃色疏水性粉末，其中摻入黃色染料偶氮苯的TOAC玻璃包囊在摻入藍色染料MB9的海藻糖玻璃外。當(dāng)浸入水溶液中時，此復(fù)合給藥載體顯示有延遲釋放強烈溶于水的藍色染料MB9。e)通過蒸發(fā)將含有活性物質(zhì)的SP玻璃和塑料共混制成玻璃狀固體給藥系統(tǒng)將按照實施例1制備的含有藻紅蛋白的一種粉末狀海藻糖玻璃加入溶解在過量的氯仿中的有機玻璃的溶液中并在氮氣流中室溫蒸發(fā)得到在固體溶液中含有藻紅蛋白粉末的固體有機玻璃塊。此藻紅蛋白在開始的有機溶液和在重新形成的固體有機玻璃中保持熒光性，該有機玻璃在四個星期后仍不滲水。對于溶解在二氯甲烷中的聚酯和溶解在二甲基亞砜中的聚氨基甲酸乙酯得到相近的結(jié)果。實施例5制備填充有給藥系統(tǒng)的中空針狀物按照實施例1制備的填充有粉末狀海藻糖玻璃(其中含有藻紅蛋白)的海藻糖玻璃管的膠粒(中間有空腔)的末端在區(qū)域熔爐中熔化并通過在以恒定速度旋轉(zhuǎn)的金屬鼓纏繞來拉伸纖維。形成的中空纖維含有細(xì)的粉末狀海藻糖穩(wěn)定的化合物并可將其切割成任何需要的粒度。也可由可生物降解的熱塑塑料或有機物或HDC制備中空纖維并通過改變所制備的纖維的直徑形成填充的針狀物，它在微針至大的針狀物之間變化，即從幾微米至幾分之一厘米厚。中空的針狀物中可填充有下文描述的任何固體藥物載體。實施例6固體劑料給藥系統(tǒng)的射入給藥用壓縮空氣釋放產(chǎn)生的沖擊波以超音速推進將粉末狀玻璃射入皮膚。此粉末裝在連接在漏斗形空間的較大一端的腔內(nèi)，其較小的一端連接一個被聚酯薄膜密封的壓縮空氣筒，并通過聚酯薄膜的斷裂產(chǎn)生超音速沖擊波。或者，可以使用一種計時延遲啟動的螺線管來控制氦氣的釋放，這可允許使用較低的氦氣壓力。這是由Finer開發(fā)的用于轉(zhuǎn)移植物組織的粒子流槍的使用原則。Vain等(1993)植物細(xì)胞組織和器官培養(yǎng)33237-246。實施例7通過蒸發(fā)制備有機玻璃的固體劑料給藥系統(tǒng)a)通過溶劑蒸發(fā)制備羧酸鹽固體給藥系統(tǒng)將己酸鋁溶解在氯仿(0．5g／10ml)中，其中同時含有1％(重量)的MB9精制混懸液作為示蹤染料。通過在硅酸玻璃片上模鑄并在溫空氣流中將溶解蒸發(fā)掉形成一種精制的無定型薄膜(厚度為100-200μm)。監(jiān)測5小時染料向蒸餾水中的釋放并示于圖6。未觀察到這些玻璃的反玻璃化作用，盡管當(dāng)染料擴散出進入基質(zhì)中時薄膜褪色，但它們保持透明。如上所述，由溶解在氯仿(0．5g／10ml)中的新癸酸鈣也形成無定型薄膜。監(jiān)測24小時由這些較厚(1-2nm)的薄膜將染料釋放進蒸餾水中，如圖6所示。與鋁薄膜相比，通過鈣離子的原子吸收光譜監(jiān)控，薄膜溶解后染料由新癸酸鈣薄膜中釋放。b)通過蒸發(fā)制備含有活性物質(zhì)的摻混在羧酸鹽玻璃中的SP玻璃的復(fù)合玻璃狀固體給藥系統(tǒng)通過熔融物驟冷制備摻入1％(重量)MB9的葡萄糖玻璃薄膜。通過蒸發(fā)羧酸鹽在氯仿(0．5g／ml)中的溶液，將這些薄膜用薄的(厚度100μm)無定型金屬羧酸鹽薄膜包衣。所用的金屬羧酸鹽為己酸鋁和辛酸鋁、新癸酸鈣及異硬脂酸和新癸酸鎂。通過釋放進水中的染料監(jiān)控薄膜式中R1和R2分別表示氫原子或在一起表示單鍵；R1和R2表示氫原子時，R3表示-CH(OH)CH(OH)CH3、-CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3、-CH3、-CH2OH或苯基，R1和R2在一起表示單鍵時，R3表示-COCH(OH)CH3。本說明書中所說的NOS功能減退是指雖然在血管內(nèi)皮、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血小板、心肌、平滑肌等處廣泛存在著NOS，但因某種原因?qū)е卤磉_減少，或即使表達也因這些細(xì)胞的功能減退而不能使NOS的活性充分發(fā)揮。NOS功能減退的典型例子是內(nèi)因性NO水平低下。與NOS功能減退有關(guān)的疾病是指因NOS功能減退而發(fā)病的疾病，包括因NOS功能減退而使病情惡化的疾病和因NOS功能減退而延遲治愈的疾病等，例如有高血壓、高血脂癥、動脈硬化、冠狀血管攣縮、缺血性心臟疾病、心功能不全、血栓病、肺高血壓、腦循環(huán)功能不全、腦血管攣縮、腎小球腎炎、慢性腎功能不全、糖尿病、術(shù)后再狹窄、弛緩不能、門脈壓亢進癥、肝障礙、胃腸粘膜障礙、肥厚性幽門狹窄癥、腸炎、陽萎、網(wǎng)脈絡(luò)膜癥等，都是與NOS功能減退有關(guān)的疾病。對患有上述疾病的患者給與BH4時，刺激體內(nèi)的NOS的產(chǎn)生，恢復(fù)降低的內(nèi)皮細(xì)胞的功能，使NOS的功能正?；?，可以預(yù)防或治療這些疾病。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防對象是能夠利用BH4的NOS功能激活作用來處置的疾病。作為本發(fā)明有效成分的式(Ⅰ)化合物中包括以下化合物及其藥學(xué)上允許的鹽(6R)-L-赤型-5，6，7，8-四氫生物喋呤(BH4)發(fā)現(xiàn)酸性藍129的釋放速率取決于玻璃的溶解速率及外形。殺蟲劑類惡草靈易于溶解在此玻璃的熔融物中，濃度達約15％(w／w)是不成問題的。實施例9通過由熔融物中驟冷形成的玻璃狀HDC固體劑料給藥系統(tǒng)及其釋放性質(zhì)a)由熔融物中形成的單一及復(fù)合玻璃狀HDC玻璃及其釋放性質(zhì)在如下實驗中，預(yù)先制備給藥系統(tǒng)，其可以是單一物質(zhì)或是混合的組合物。通過先將組份HDC一起研磨，然后在熔爐中在120-140℃常壓下仔細(xì)地、可控制地熔化形成熔融物完成此任務(wù)。將熔融物傾到于黃銅塊上驟冷形成玻璃。然后將此玻璃研細(xì)。在140℃再熔化前，將MB9染料(1或5％(重量))與研磨的玻璃混合。將熔融物驟冷形成小玻璃珠(直徑2．5mm)，將其用于控釋試驗。通過將三個這樣的珠于室溫(27-30℃)或37℃懸浮在25至50ml去離子水或PBS溶液中來監(jiān)測包囊染料的控釋情況。除定期攪拌并在固定間歇期(一般為72小時)更換新鮮介質(zhì)外，不再動該介質(zhì)。形成了單一HDC玻璃和復(fù)合HDC玻璃。制成的HDC復(fù)合玻璃示于表5。通過分光光度測定法(516nmλmax)測定染料釋放，結(jié)果列于圖8-14。TOAC玻璃表現(xiàn)出零級釋放特性。在復(fù)合HDC制劑中使用其它HDC作為玻璃修飾劑能將玻璃加工成所需的釋放特性。圖8描述了TOAC給藥系統(tǒng)的零級釋放特性。在圖8中，由MB9以2％(重量)均勻分布其中的TOAC玻璃圓片(6mm×2．5mm)得出結(jié)果。在25℃，輕輕攪拌并定期更換介質(zhì)來控制釋放。注意在55天期間內(nèi)MB9染料的線性釋放。圖8的結(jié)果表明純HDC玻璃狀給藥載體系統(tǒng)給出客體物質(zhì)的零級釋放速率。圖9-14結(jié)果顯示了通過改變給藥系統(tǒng)不同HDC的比率，改變碳水化合物骨架的長度并通過改變碳水化合物骨架上衍生物的性質(zhì)而引起的釋放速率的變化。在每個例子中，HDC給藥系統(tǒng)能實現(xiàn)寬范圍的釋放速率，這可以適合客體物質(zhì)及其給藥。圖9描述了當(dāng)給藥系統(tǒng)中兩種不同HDC的比率變化時得到的結(jié)果。如圖8所述由TOAC／RUDA基質(zhì)測量MB9的釋放速率?？梢钥吹结尫潘俾孰S不同的制劑而變化，但不直接與RUDA的濃度有關(guān)。例如，當(dāng)含有75％TOAC(25％RUDA)時看到最高的釋放速率而含95％TOAC時釋放速率最低。因此，這些給藥系統(tǒng)的速率可以容易地經(jīng)試驗推導(dǎo)。圖10比較了隨TOAC的含量變化時HDC的三種共混制劑的Tg的變化。測試了三種不同的共混制劑TOAC／SHAC、TOAC／RUDA和TOAC／α-GPAC，其中TOAC的摩爾百分?jǐn)?shù)不斷增加。這些結(jié)果表明此載體的Tg直接隨這些共混制劑中的TOAC的摩爾百分?jǐn)?shù)而增加，其中TOAC／α-GPAC和TOAC／SHAC起初具有較低的Tg。圖11比較了由TOAC／RUDA和單一RUDA兩種不同的共混制劑中MB9染料釋放的百分?jǐn)?shù)。RUDA具有二相釋放速率在5天內(nèi)初始快速釋放了染料的約60％，在隨后的25天內(nèi)又緩慢釋放了若干百分點的染料。單一RUDA的釋放速率實際上是通過TOAC的含量進行修飾的。50％RUDA的制劑顯示了接近直線的釋放速率，它比10％RUDA制劑的大。圖12比較了從TOAC(75％)與SOAC或COAC的共混制劑中MB9染料的釋放以表明改變碳水化合物骨架的影響。結(jié)果表明可通過該方式改變釋放速率，TOAC／COAC共混制劑比TOAC／COAC共混制劑的釋放速率有所增加。圖13比較了MB9染料從不同碳水化合物骨架長度的兩種HDC組份TOAC和α-GPAC的共混制劑中的釋放速率。釋放速率與TOAC的重量百分?jǐn)?shù)不直接相關(guān)，50％TOAC具有最低的釋放速率而25％的具有最高的釋放速率。同樣，這些速率很容易通過試驗測定。圖14比較了MB9染料從具有相同碳水化合物骨架和不同衍生物的HDC組份(TOAC和TOPR)的兩種不同的共混制劑中的釋放速率。結(jié)果表明向TOAC給藥系統(tǒng)中加入25％TOPR劇烈增加了客體物質(zhì)的釋放速率。表5玻璃系統(tǒng)重量％MB9溫度／℃％比率1．TOAC1和5室溫，371002．RUDA1和5室溫1003．TOAC／SOAC1室溫，3775(重量)4．TOAC／αGPAC1室溫75(重量)5．TOAC／COAC1室溫75(重量)6．TOAC／TOPR1室溫75(重量)7．TOAC／βGPAC1室溫75(重量)8．TOAC／αGPAC1室溫90，75，50，25(摩爾)9．TOAC／RUDA1室溫90，75，50，25(摩爾)b)通過由熔融物驟冷在HDC中摻入客體物質(zhì)將合成的皮質(zhì)甾類XPDO(描述如下)溶解在TOAC熔融物中并驟冷形成玻璃狀固體給藥系統(tǒng)。通過觀察MB9向水溶液中的釋放，這些試驗測試了甾類與玻璃的相容性，及隨后甾類的回收并研究了當(dāng)MB9釋放進水溶液中時XPDO對形成的給藥系統(tǒng)的性質(zhì)的影響。在驟冷成玻璃前，將TOAC(3．21g)在150℃預(yù)熔化。在再熔化前將玻璃與XPDO(0．15g)研細(xì)。將清澈的熔融物再次驟冷得到復(fù)合HDC／活性物質(zhì)玻璃。在流變科學(xué)差示掃描量熱器(DSC)上于氮氣氛下以10℃／分鐘的加熱速率進行熱分析。制備了以下樣品1．TOAC／XPDO(5％(重量))Tg=50．6℃2．TOAC／XPDO(5％(重量))+MB9(1％(重量))Tg=50．9℃3．單一TOACTg=50．1℃4．TOAC／MB9(2％(重量))Tg=50．3℃通過控制MB9由TOAC／XPDO玻璃中的釋放研究玻璃狀固體給藥系統(tǒng)的釋放特性(如圖15)。為分析在玻璃狀HDC固體給藥系統(tǒng)中的活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，通過在乙腈中溶解玻璃并通過HPLC分析從樣品中回收XPDO。即使在45℃保存4周后客體物質(zhì)仍能完全回收。實施例10通過蒸發(fā)溶劑形成玻璃狀HDC固體劑料給藥系統(tǒng)a)通過蒸發(fā)溶劑形成HDC玻璃如上所述，發(fā)現(xiàn)通過由熔融物驟冷，TOAC變成了良好的給藥載體。這樣的給藥系統(tǒng)具有低熔點并且難以重結(jié)晶。接著對在3×1″鈉玻璃片上通過溶劑蒸發(fā)制備的TOAC玻璃進行了一系列試驗。對TOAC來說，二氯甲烷(DCM)和氯仿是標(biāo)準(zhǔn)溶劑，它也溶于其它溶劑如乙腈。所有以后的試驗都使用DCM。通過在65℃熱盤裝置上從25％TOAC的溶液(50％溶液經(jīng)常在吸管頭中出現(xiàn)結(jié)晶)中蒸發(fā)DCM來制備玻璃。干燥2小時以保證完全干燥。通過使用一種Eppendorf型吸管將100μl轉(zhuǎn)移至剛置于熱盤上的玻片上并隨后使用吸管的凈排(clear／expel)體積移去約50μl，制備均勻的玻璃。玻璃很清澈，在剛制成時有些粘著但在室溫(RT)和50-60％相對濕度(RH)一個月后逐漸重結(jié)晶。用相似的方法，通過從50％海藻糖溶液中蒸發(fā)水制備的海藻糖玻璃在開始形成時是清澈的，但在幾個星期后逐漸重結(jié)晶。b)通過蒸發(fā)溶劑將活性物質(zhì)摻入HDC玻璃玻璃中；適宜吸入給藥的粉末XPDO是一種甾類抗炎化合物。其化學(xué)命名為6α、9α-二氟-11β、21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧-4-孕烯-3，20-二酮。XPDO結(jié)晶為螺旋結(jié)構(gòu)，它們壓在一起制成針狀物，其中具有長的分子間空隙能以沸石吸水的方式結(jié)合水分子。這使甾類充分吸濕，阻礙了它在干粉吸入劑的使用，而吸入是其優(yōu)選的給藥方法。在無定型(非晶體)形式中，XPDO是不吸濕的但它是化學(xué)不穩(wěn)定的。用海藻糖穩(wěn)定此化合物的研究是不成功的，因為它不可能制成不吸濕的粉末。于是，通過在DCM中溶解晶體TOAC和XPDO并在70℃熱盤上蒸發(fā)溶劑將XPDO摻入TOAC玻璃中。以占最終TOAC玻璃總固體重量的10％和20％的比例使用XPDO。在保存在RH為75％、81％、90％及95％環(huán)境中4周后，在玻璃結(jié)構(gòu)如重結(jié)晶方面無變化。然而，當(dāng)浸入液體水中時，玻璃表面緩慢重結(jié)晶致使在加水15-30分鐘內(nèi)于倒置顯微鏡下可以觀察到TOAC的微觀錐形結(jié)晶。結(jié)晶慢慢發(fā)展，再過幾分鐘出現(xiàn)XPDO的典型針狀結(jié)晶簇。因為針狀XPDO結(jié)晶或錐形TOAC結(jié)晶對下面的玻璃都不粘著，可將它們?nèi)菀椎叵吹袈冻鲂碌牟ＡП砻嬉员贿M一步溶解。TOAC結(jié)晶對XPDO的完全排斥保證了此分子(以前摻入玻璃狀TOAC基質(zhì)中)，現(xiàn)在釋放到液相中。c)通過蒸發(fā)溶劑將活性物質(zhì)摻入HDC玻璃中；適于吸入的噴霧干燥粉末將合成的皮質(zhì)甾類XPDO溶解于DCM中進行實驗。在BuchiB-191噴霧干燥機中將溶液噴霧干燥，入口溫度為40℃。得到一種無定型的、細(xì)的、白色粉末，其中在固體溶液中含有XPDO。XPDO以20％(重量)摻入。通過熱分析證實此粉末完全是無定型的(Tg=46℃)。為了分析，通過將粉末溶解在乙腈中并接著在用HPLC分析前用磷酸鈉緩沖液稀釋乙腈而從噴霧干燥粉末中提取XPDO。收集樣品，在45℃測定噴霧干燥制劑中XPDO的穩(wěn)定性，并保存在飽和硫酸鋅上(RH80-85％)。為向磷酸鈉緩沖液中釋放，將0．0868g的噴霧干燥粉末在10ml的緩沖液中震搖1分鐘。然后通過0．2μm過濾器將混懸液過濾。通過HPLC分析，得出結(jié)論XPDO有效地釋放到水溶液中。通過短時間內(nèi)浸入在水溶液中，測定給藥系統(tǒng)中甾類的生物利用度。在高濕度及45℃(如果要成功地用作吸入粉末，則這兩個因素是重要的)測定噴霧干燥制劑中甾類的穩(wěn)定性。結(jié)果表明其對高濕度有耐受性，在玻璃中具有穩(wěn)定性且在體外試驗中具有有效的生物利用度。即使在45℃和85％RH保存4周后，對噴霧干燥玻璃粉末的HPLC分析未觀察到任何降解的跡象。d)通過蒸發(fā)溶劑將客體物質(zhì)摻入HDC玻璃中；緩釋CSA環(huán)孢菌素(CSA，Sandimmune_)為一種疏水性環(huán)肽，特別是在器官移植病人中用作免疫抑制劑。CSA通過口服或靜脈內(nèi)給藥。給藥時將其溶解在乙醇中。在臨床，由于從近端小腸(空腸)吸收不可靠，故此藥的血藥濃度嚴(yán)重波動。如果CSA以不變的速率以適于吸收的形式釋放幾小時就會克服此問題。通過在DCM中溶解結(jié)晶TOAC和CSA并在70℃熱盤上蒸發(fā)溶劑，將CSA摻ATOAC玻璃中。CSA占最后TOAC玻璃總固體的5％、10％及20％。這些玻璃象水一樣清澈透明。當(dāng)在RH為75％、81％、90％及95％保存4周后，它們的玻璃結(jié)構(gòu)如重結(jié)晶方面無變化。當(dāng)浸入水中時，這些玻璃的表現(xiàn)與含有XPDO的玻璃相似，即它們慢慢重結(jié)晶為分離的TOAC和CSA結(jié)晶。e)通過蒸發(fā)溶劑形成復(fù)合HDC玻璃的玻璃狀固體藥物給藥栽體除了TOAC，對另外兩種疏水修飾的糖，α-GPAC和TOPR，的混合物進行了研究，提供了具有改進性質(zhì)的混合玻璃。這對HDC的混合玻璃是通過以不同的比例將結(jié)晶組份混合并隨后通過在熱盤上蒸發(fā)溶劑DCM或在150℃熔化并在黃銅盤上驟冷制備的。以兩種方式測定所得玻璃作為控釋基質(zhì)的用途。首先，在室溫下接觸高RH評價它們抵抗反玻璃化作用的能力。其次，將它們浸入水或磷酸鹽水緩沖液(PBS)中研究它們的溶解性及被表面重結(jié)晶侵蝕的速率。α及β-GPAC的單一組份玻璃只能通過從熔融物中驟冷制備。當(dāng)溶劑蒸發(fā)時，此HDC溶液總是結(jié)晶。TOAC和TOPR的單一組份玻璃易于通過蒸發(fā)溶劑或驟冷制備，但在高RH時易于反玻璃化。這表明在RH自75％至95％放置過夜后，在顯微鏡玻片上的薄玻璃薄膜完全重結(jié)晶以及驟冷圓片的表面重結(jié)晶?；旌喜ＡУ谋憩F(xiàn)如表6所述。表6所得結(jié)果表明不同RH的影響是很一致的。純TOAC和有些復(fù)合玻璃在由75％至95％的所有RH中都結(jié)晶，其它復(fù)合玻璃在所有試驗RH下保持無定型狀態(tài)。含10％α-GPAC和10％TOPR的TOAC玻璃及50∶50摩爾比TOAC∶α-GPAC玻璃也被浸入水中以檢測其在液體水而不是濕空氣中的反玻璃化速率。第一種玻璃在20-30分鐘內(nèi)重結(jié)晶，而第二種在4小時后產(chǎn)生少量小結(jié)晶，50∶50玻璃4天后未發(fā)生變化，顯示了它驚人的低溶解度。作為將藥物粉末給藥至肺深部的載體，含10％α-GPAC的TOAC玻璃顯示了對95％RH有耐受力的非常需要的性質(zhì)如可以裝入吸入器，同時在呼吸道的液體水如在肺泡內(nèi)的流體層中快速重結(jié)晶。加入或不加入10％或更多α-葡萄糖五乙酸酯或海藻糖八丙酸酯的TOAC玻璃提供了一定范圍的對室內(nèi)RH的耐受力并提供了能夠允許對分散在這樣的玻璃中的藥物的控釋進行一定程度調(diào)控溶解速率范圍。f)通過蒸發(fā)溶劑將活性物質(zhì)摻入復(fù)合的、緩釋HDC和／或SP玻璃中為了最大限度的應(yīng)用，HDC的緩釋特性應(yīng)當(dāng)利用疏水或親水兩種分子。在一種HDC的固體溶液中通過蒸發(fā)溶劑或直接通過在熔融物中溶解接著驟冷很容易制備前者。親水分子不直接溶解在HDC中。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種非常有用的方法將親水物質(zhì)以非常均勻及有利的分布摻入HDC基質(zhì)中。通過用海藻糖作為親水物質(zhì)而TOAC作為疏水基質(zhì)將此方法很好地演示。修飾的及原海藻糖的很好的溶劑都是DMF和DMSO。當(dāng)10％海藻糖和90％TOAC在DMF中的溶液被蒸發(fā)至干時，得到霧狀或乳光外觀的玻璃。在顯微鏡下，在連續(xù)基質(zhì)中可以看到粒度均勻的球形玻璃微珠的非常均勻的分布(圖16和17)。通過用目鏡測微器粗略測量，微珠的大小為直徑約4微米。通過在制備玻璃前將少量強疏水性的類脂染料，油紅O和少量的親水染料，亞甲綠一起摻入DMF溶液中，來確定2相的等同性。不出所料，疏水性油紅O全部進入連續(xù)相，顯示它是TOAC；而親水性亞甲綠全部分配到不連續(xù)均勻顆粒，顯示它們是海藻糖(圖18)。這樣形成的復(fù)合玻璃由非常均勻穩(wěn)定的玻璃以玻璃“固體乳液”或“固體混懸液”而不是固體溶液的形式組成，正如就疏水性客體物質(zhì)XPDO、CSA或油紅O所觀察到的。當(dāng)海藻糖和TOAC的同樣的混合物從DMSO溶液中蒸發(fā)時，復(fù)合玻璃的外觀是不同的。在此，玻璃為較透明的，且在顯微鏡下看到不連續(xù)海藻糖相有兩種形式。一種形式是極小的海藻糖顆粒均勻地分散在整個連續(xù)基質(zhì)中形成的非常好的分散體系。另一種形式由海藻糖的較大球體珠一簇簇地集中在復(fù)合玻璃的中心組成。不想套用任何理論，似乎所發(fā)現(xiàn)的不同形式反映了在所用溶劑中兩種碳水化合物的溶解度的差別，于是它們在溶劑蒸發(fā)的不同階段由溶液中沉淀出。在以相反方向(即疏水性客體物質(zhì)均勻地分散在親水連續(xù)基質(zhì)中)制備復(fù)合玻璃的試驗中發(fā)現(xiàn)了證實此解釋的有關(guān)證據(jù)。g)HDC玻璃的毒性用非洲綠猴(AfricanGreenmonkey)腎細(xì)胞系Vero以10倍系列稀釋或直接將TOAC粉末加入組織培養(yǎng)基中的方式，檢測TOAC的飽和去離子蒸餾水溶液(20ml中含0．42g)的體外毒性。在培養(yǎng)期內(nèi)未觀察到毒性反應(yīng)，細(xì)胞分裂正常。雖然為了清楚地理解，已通過說明和舉例的方式將上述發(fā)明詳細(xì)描述，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說進行某種變化及修飾是顯而易見的。因此，不能把說明書和實施例看作本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明范圍是在所附的權(quán)利要求書中敘述的。權(quán)利要求1．一種含有固體給藥系統(tǒng)的組合物，該系統(tǒng)含有一種玻璃載體和有效量的至少一種客體物質(zhì)，其中此載體是一種可讓客體物質(zhì)在其中干燥保存而不損失活性的物質(zhì)。2．權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述載體是穩(wěn)定的多元醇。3．權(quán)利要求2所述的組合物，其中進一步含有至少一種生理可接受的玻璃，該玻璃選由羧酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽及其結(jié)合。4．權(quán)利要求2或3所述組合物，其中穩(wěn)定的多元醇是天然的或合成的碳水化合物并選自由二糖、三糖、低聚糖及其相應(yīng)的糖醇組成的物組。5．權(quán)利要求4所述的組合物，其中碳水化合物是合成的并選自由糖苷鍵被硫醇或碳鍵取代的物質(zhì)所組成的物組。6．權(quán)利要求4的組合物，其中碳水化合物選自由海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、麥芽半糖、異麥芽半糖、乳半糖、選自糖醇的多羥基化合物單還原糖苷、其它直鏈多元醇、蜜三糖、水蘇糖、松三糖、葡聚糖、蔗糖及其糖醇、maltitol、乳糖醇、異麥芽半糖、palatinit、2-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇及其個別糖醇組成的物組。7．權(quán)利要求6所述的組合物，其中碳水化合物是海藻糖。8．權(quán)利要求1所述的組合物，其中載體含有疏水性碳水化合物衍生物(HDC)。9．權(quán)利要求8所述的組合物，其中HDC具有碳水化合物骨架且至少一個羥基被其親水性低的衍生物取代。10．權(quán)利要求9所述的組合物，其中衍生物是任何碳鏈長度或類型的酯或醚或其任何官能團修飾物，其中該官能團修飾物的氧原子被雜原子取代。11．權(quán)利要求10所述的組合物，其中HDC選自山梨醇六乙酸酯，α-葡萄糖五乙酸酯，β-葡萄糖五乙酸酯，1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯，海藻糖八乙酸酯、海藻糖八丙酸酯，蔗糖八乙酸酯，蔗糖八丙酸酯，纖維二糖八乙酸酯，纖維二糖八丙酸酯，蜜三糖十一乙酸酯，蜜三糖十一丙酸酯。12．權(quán)利要求8所述的組合物，其中進一步含有至少一種穩(wěn)定的多元醇。13．權(quán)利要求8所述的組合物，其中進一步含有至少一種生理可接受的玻璃，該玻璃選自由羧酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽及其組合。14．權(quán)利要求2、3、9、12或13中任意一項所述組合物，其中在升高的溫度下或在有機溶劑中客體物質(zhì)具有增加的穩(wěn)定性。15．權(quán)利要求2、3、9、12或13中任意一項所述組合物，其中固體藥物的劑型選自錠劑、片劑、圓片、薄膜、栓劑、針狀物、微針、微纖維、顆粒、微粒、球體、微球體、粉劑及埋植裝置。16．權(quán)利要求15所述的組合物，其中顆粒是直徑1-50微米、長5-150微米的針狀物形式。17．權(quán)利要求15所述的組合物，其中顆粒是直徑0．1-4mm、長1-30mm的針狀物形式。18．權(quán)利要求2、3、9、12或13任意一項所述的組合物，其中客體物質(zhì)選自藥物及生物修飾劑。19．權(quán)利要求18所述的組合物，其中客體物質(zhì)是藥物，它選自抗炎藥、止痛藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、麻醉劑拮抗劑、抗帕金森劑、膽堿能激動劑、化療藥物、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生素制劑、食欲抑制劑、止吐藥、抗膽堿能藥、抗組胺藥、抗偏頭痛制劑、冠狀動脈、中樞或外周血管舒張劑、激素、避孕藥、抗血栓劑、利尿劑、抗高血壓藥、心血管藥物和阿片。20．權(quán)利要求18所述的組合物，其中生物修飾劑選自亞細(xì)胞組合物、細(xì)胞、細(xì)菌、病毒和分子。21．權(quán)利要求2、3、9、12或13中任意一項所述的組合物，其中客體物質(zhì)選自類脂、有機物、蛋白質(zhì)及肽(合成的和天然的)、肽類似物、激素、D和L氨基酸聚合物、低聚糖、多聚糖、核苷酸、低聚核苷酸及核酸(包括DNA和RNA)、蛋白核酸雜化物、小分子及其生理活性類似物。22．權(quán)利要求21所述的組合物，其中蛋白質(zhì)選自酶、生物藥劑、生長激素、生長因子、胰島素、單克隆抗體、干擾素、白細(xì)胞介素及細(xì)胞因子。23．權(quán)利要求21所述的組合物，其中有機物選自藥物活性化學(xué)品。24．權(quán)利要求21所述的組合物，其中激素選自肽、甾類及皮質(zhì)甾類。25．權(quán)利要求24所述的組合物，其中激素是甾類并選自雌激素、孕酮、睪酮及其生理活性類似物。26．權(quán)利要求21所述的組合物，其中客體物質(zhì)是免疫原性的并選自活的或減毒疫苗、核苷酸載體編碼的抗原、細(xì)菌、抗原、抗原加佐劑及半抗原伴載體。27．權(quán)利要求26所述的組合物，其中客體物質(zhì)選自白喉、破傷風(fēng)、百日咳、肉毒桿菌、霍亂、革登熱、甲型、丙型和戊型肝炎、流感嗜血桿菌b、皰疹病毒、幽門螺旋桿菌、流感、日本腦炎、腦膜炎雙球菌A、B和C、麻疹、流行性腮腺炎、乳頭瘤病毒、肺炎球菌、脊髓灰質(zhì)炎、風(fēng)疹、輪狀病毒、呼吸道多核病毒、志賀桿菌屬、結(jié)核、黃熱病及其結(jié)合形式。28．權(quán)利要求26的組合物，其中進一步含有足以提高對疫苗的免疫應(yīng)答的一定量的佐劑。29．權(quán)利要求28的組合物，其中佐劑選自鋁鹽、角鯊烯混合物(SAF-1)、胞壁肽、皂苷衍生物、分枝桿菌細(xì)胞壁制劑、單磷?；愔珹、霉菌酸衍生物、非離子嵌段共聚物表面活性劑、QuilA、霍亂病毒B亞單位、聚磷腈及衍生物、免疫刺激復(fù)合物及弗氏佐劑的促有絲分裂組份。30．權(quán)利要求26所述的組合物，其中載體選自鑰孔_血藍蛋白及胎牛血清白蛋白。31．上述權(quán)利要求任意一項所述的組合物，其中進一步含有一定量的至少一種生理可接受的鹽，其中此鹽的含量足以使水從組合物中損失，使得在20℃在周圍濕度中結(jié)晶水的蒸汽氣壓至少為14毫米汞柱(2000帕)且藥物不受載體的玻璃形成的干擾(“分子水泵緩沖液，MWPB”)。32．上述權(quán)利要求任意一項所述的組合物，其中進一步含有至少一種生理可接受Maillard反應(yīng)抑制劑，其含量能有效地基本防止組合物中氨基和反應(yīng)性羰基之間的縮合。33．上述權(quán)利要求任意一項所述的組合物，其中玻璃包衣有預(yù)先確定了溶解速率的一層磷酸鹽玻璃。34．上述權(quán)利要求任意一項所述的組合物，其中進一步含有至少一種玻璃，它選自交酯、交酯／糖苷共聚物、葡糖苷酸共聚物、其它聚酯及聚原酸酯及聚酐。35．權(quán)利要求2所述的組合物，其中含有海藻糖和先溶于有機溶劑中的客體物質(zhì)，其中客體物質(zhì)是以固體溶液或混懸液的形式存在于海藻糖中并且當(dāng)其接觸水溶液時溶解得到不溶性客體物質(zhì)的均勻分散的水混懸液。36．權(quán)利要求35所述的組合物，其中客體物質(zhì)是環(huán)孢菌素A。37．權(quán)利要求35所述的組合物，其中進一步含有至少一種HDC。38．制備玻璃狀固體給藥系統(tǒng)的方法，其中包括如下步驟處理至少一種能形成玻璃載體的第一組份和至少一種作為客體物質(zhì)的第二組份以形成它們的混合物，并將此混合物制成所需的形狀。39．權(quán)利要求42所述的方法，其中通過將第一組份熔化，摻入第二組份并將熔融物驟冷進行處理，其中熔化溫度足以使第一組份流體化而基本不滅活第二組份。40．權(quán)利要求39所述的方法，其中進一步包括將熔融物拉伸或纏繞成纖維的步驟。41．權(quán)利要求40所述的方法，其中通過將混合物干燥、加熱并拉伸成含有空腔的中空圓柱形載體進行處理。42．權(quán)利要求41所述的方法，其中進一步包括將上述任意一項權(quán)利要求中所述的組合物摻入載體的空腔內(nèi)。43．權(quán)利要求39所述的方法，其中完成處理和形成步驟的方式為通過溶解或懸浮第一和第二組份于能有效溶解至少一種組份的一種溶劑中，并通過選自以下的方法將混合物以顆?；蚯蝮w的形式干燥噴霧干燥、凍干、空氣干燥、真空干燥、流化床干燥、研磨、磨碎、共沉淀及超臨界流體蒸發(fā)。44．權(quán)利要求43所述的方法，其中完成處理和形成步驟的方式是通過將第一及第二組份溶解于有機溶劑中并將溶劑蒸發(fā)。45．權(quán)利要求43所述的方法，其中處理步驟包括制備含有第一和第二組份的均勻的水和有機物的乳液；除去有機溶劑；并將組份共沉淀。46．權(quán)利要求39所述的方法，其中處理步驟包括將第一和第二組份懸浮于溶劑中，其中兩種物質(zhì)都溶解；形成步驟包括將混懸液噴霧。47．權(quán)利要求39所述的方法，其中處理步驟為將第一和第二組份的細(xì)粉末狀復(fù)合玻璃加入到羧酸鹽組份的有機溶液中形成均勻的混懸液；形成步驟為在羧酸鹽中干燥以包囊混懸液。48．權(quán)利要求39所述的方法，其中進一步包括將含第一及第二組份的混合物的載體包衣一次或多次。49．制備權(quán)利要求39所述的固體給藥系統(tǒng)的方法，其中包括在水／有機溶劑混合物中將先溶于有機溶劑的客體物質(zhì)和海藻糖溶解；將混合物干燥得到客體物質(zhì)在海藻糖玻璃中的固體溶液或混懸液。50．權(quán)利要求49所述的方法，其中客體物質(zhì)是環(huán)孢菌素A。51．制備先溶于有機溶劑的客體物質(zhì)的水混懸液的方法，其中包括在水／有機溶劑混合物中將先溶于有機溶劑的客體物質(zhì)和海藻糖溶解；將混合物干燥得到客體物質(zhì)在海藻糖玻璃中的固體溶液或混懸液；并將固體溶液在水溶劑中溶解。全文摘要本發(fā)明包括客體物質(zhì)給藥的固體給藥系統(tǒng)。優(yōu)選的給藥系統(tǒng)適于向皮下及真皮內(nèi)、肌肉、靜脈組織轉(zhuǎn)運生物活性物質(zhì),此給藥系統(tǒng)的大小和形狀適于穿透表皮。此給藥系統(tǒng)包括一個裝載有客體物質(zhì)的玻璃狀載體并能以不同的可控制速率就地釋放客體物質(zhì)。本發(fā)明進一步包括制備和使用此固體給藥系統(tǒng)的方法。文檔編號A61K9/16GK1204959SQ9519549公開日1999年1月13日申請日期1995年8月4日優(yōu)先權(quán)日1994年8月4日發(fā)明者B·J·羅澤爾,J·坎平加,C·科拉科,J·L·沃德爾,M·A·Z·赫羅,J·A·達菲,J·A·布萊爾申請人:廓德倫特控股劍橋有限公司