專利名稱：：肽從藥物組合物中的持續(xù)釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及持續(xù)釋放肽組合物的胃腸外給藥。
背景技術(shù)：
：肽通常是胃腸外給藥，如皮下注射，因為它們常在胃腸道內(nèi)被降解。許多肽類藥物(如胰島素，LHRH和生長激素釋放抑制因子)需要在一段時間內(nèi)連續(xù)或重復(fù)給病人用藥。但是這樣連續(xù)注射給病人帶來不便和不適。持續(xù)釋放制劑可以在較長的時間內(nèi)釋放肽而不必重復(fù)注射。固態(tài)多聚的微膠囊和基體，如利用生物可降解的聚乳酸類已有發(fā)展。參見，如Hutchinson的美國專利4,767,628及Keat等的美國專利4,675,189。水凝膠也被用作肽的持續(xù)釋放制劑。這些水凝膠包括各種聚合物，如聚-N-異丙基酰胺(NIPA)，纖維素醚，透明質(zhì)酸，卵磷脂和瓊脂糖來控制釋放。參見，如PCT申請WO94/08623。已有報道一些肽加到溶液中時會形成可溶性的聚合體或不可溶的微粒。參見，Eckhardt等的Pharm.Res.81360(1991)。最近，有人研究了利用這些肽聚合體作為持續(xù)釋放制劑的可能性。參見歐洲申請專利0510913A2(1992)；及Wan等PharmaceuticalResearchVol.1110Suppl.摘要Ps291及Ps243(1993)然而，這些聚合體持續(xù)釋放組合物要求肽溶解于鹽水或生物學(xué)上相容的緩沖液中，然后培育直到形成液態(tài)晶體凝膠。發(fā)明概述本發(fā)明提供了給藥后能在病人體內(nèi)自動形成持續(xù)釋放凝膠而不需臨時溶解或培養(yǎng)的藥物組合物。本發(fā)明基于一些可溶性的肽鹽能配制成胃腸外持續(xù)釋放的凝膠制劑而不需加入任何生物學(xué)上可降解的聚合體或其它載體基質(zhì)，來控制肽的釋放趨勢。該新的肽組合物與病人體液相作用后，自動地成膠，然后在較長時間內(nèi)連續(xù)釋放。因此，這種新的肽組合物降低了已知持續(xù)釋放聚合物肽的體積，耗資及生產(chǎn)時間?？偟恼f來，本發(fā)明的特征是以固體，非顆粒性，持續(xù)釋放組合物通過胃腸外給藥。該組合物主要包括1)可溶性，可成膠的肽鹽，及2)占重量30％的，可藥用的單體形式的可溶性載體，復(fù)合成固體圓柱形，其中該固體組合物與病人體液相互作用后，可自動成膠，并且在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。本發(fā)明還具有半固體，持續(xù)釋放的藥物懸浮液用于病人胃腸外給藥的特征。這種懸浮液主要包括1)可溶的，可成膠的肽鹽及占重量30％的可藥用的，可溶性載體，及2)低于用來溶解肽鹽的所需溶劑量50％，優(yōu)選20％或10％的溶劑以提供該懸浮液的半固體狀態(tài)，其中半固體懸浮液與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。本發(fā)明的特征還有將一種選擇肽的可溶性且可成膠的肽鹽用于生產(chǎn)固體制劑，后者可在至少長達(dá)三天的時間內(nèi)，在病人體內(nèi)連續(xù)釋放肽。該藥物包括可溶的、可成膠的肽鹽，及占重量最多達(dá)30％的可藥用的，可溶性單體載體。此外，本發(fā)明的特征還有將一種選擇肽的可溶性且可成膠的肽鹽用于生產(chǎn)半固體懸浮液形式的制劑，后者可在至少長達(dá)三天的時間內(nèi)，在病人體內(nèi)連續(xù)釋放肽。該藥物包括1)可溶的，可成膠的肽鹽及占重量最多達(dá)30％的可藥用的，可溶性載體，及2)少于50％的用來溶解肽鹽的所需溶劑量的溶劑以提供該懸浮液的半固體狀態(tài)，其中半固體懸浮液與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。另一方面，給病人肽類藥物及使之在長達(dá)至少三天內(nèi)持續(xù)釋放肽的方法也是本發(fā)明的特征。這種長時間連續(xù)釋放藥物是通過固體藥物組合物的胃腸外，如肌內(nèi)，皮下，真皮內(nèi)或腹膜內(nèi)的一次性注射完成的，其中該固體藥物組合物包括可溶的，可成膠的肽鹽，及占重量最多達(dá)30％的可藥用的，可溶性的，單體狀態(tài)的載體(如甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖)，其中該固體組合物與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。本文所用“可成膠肽鹽”是指與體液接觸后形成凝膠的肽鹽。一種肽鹽是否“可成膠”及是否有所需的生物活性，可通過以下所述的體外，體內(nèi)試驗中測得。術(shù)語“肽”指天然或合成的，包含兩個或更多氨基酸的分子，彼此間通過一個氨基酸的羧基和另一個氨基酸的氨基相連接。因此，該術(shù)語包括多肽和蛋白質(zhì)?！翱扇苄浴钡碾柠}是指PH7.0，25℃時，在水中具有0.1毫克/毫升，優(yōu)選1.0毫克/毫升溶解度的肽鹽。術(shù)語“生物活性類似物”及“類似物”在本文可互換使用，包括天然存在、重組及合成的肽及其衍生物或肽片段，如N-或C-末端結(jié)構(gòu)被修飾的肽，它們具有與天然存在的或未修飾的肽基本相同的激動或拮抗作用。適用于本發(fā)明的肽包括生長激素(GH)，生長激素釋放肽(GHRP)，生長激素釋放因子，表皮生長因子，干擾素，胰島素，生長激素釋放抑制因子，韓蛙皮素，降血鈣素，降血鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，糊精，甲狀旁腺激素(PTH)，甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrp)，促胃液激素，促胃液激素釋放肽(GRP)，促黑素細(xì)胞激素(MSH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促黃體生成激素(LH)，促黃體激素釋放激素(LHRH)，細(xì)胞激酶，山梨糖(sorbine)，縮膽囊肽，高血糖素，高血糖素樣蛋白(GLP)，促胃液激素，腦啡肽，神經(jīng)調(diào)節(jié)肽，內(nèi)皮素，P物質(zhì)，神經(jīng)肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，腸血管活性肽(VIP)，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活寡肽(PACAP)。血管舒緩激肽，促甲狀腺素釋放激素(TRH)，β-細(xì)胞溴甲阿托品(ACTH的片段)或前所提及肽的生物活性類似物。本發(fā)明優(yōu)選的可溶性，可成膠的肽鹽包括生長激素釋放抑制因子的鹽及其類似物，如SOMATULINE(BIM23014C)(Kinerton，Ltd.Dublin，Ireland，參見，如Johnson等，Eur.J.Endocrinol.130229-34，1994)，降血鈣素的鹽及其類似物，LHRH類似物的鹽如拮抗劑“GANIRELIX”(GRX；參見，如Nestor等，藥物化學(xué)雜志，35(21)3942-3948，1992)，及GH，GRF，PTH，PTHrp及它們的生物活性類似物的鹽。優(yōu)選鹽的例子為那些與可藥用的有機(jī)酸(如乙酸，乳酸，馬來酸，枸緣酸，蘋果酸，抗壞血酸，琥珀酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸)所成的鹽及與無機(jī)酸如氫鹵酸(鹽酸)，硫酸或磷酸)所成的鹽。本發(fā)明的可成膠肽鹽與可藥用的單體形式的，可溶性載體復(fù)合以便于生產(chǎn)和/或給藥。載體的例子包括多元醇類，如甘露糖醇和山梨糖醇，糖如葡萄糖和乳糖，表面活性劑，有機(jī)溶劑及多糖。本發(fā)明的固體組合物可生產(chǎn)成直徑小于3毫米，優(yōu)選小于2毫米的圓柱形，以便于用標(biāo)準(zhǔn)套管給藥。凝膠優(yōu)選能連續(xù)釋放肽14天以上，更優(yōu)選至少30天。本發(fā)明還包括半固體的懸浮液。術(shù)語“半固體懸浮液”和“半固體組合物”在本文通用于指粘稠，糊狀的肽鹽在液體溶劑如無菌水中的懸浮物。本發(fā)明的半固體懸浮液包括1)固體，可溶性可成膠的肽鹽和占重量最多達(dá)30％的可藥用的可溶性載體；及2)溶劑，如水溶性溶劑如無菌水，其用量少于溶解肽鹽所需溶劑量的50％，優(yōu)選20％或10％以提供半固體狀態(tài)。懸浮液亦通過胃腸外一次性注射給藥，與病人體液作用后自動成膠。懸浮物中溶劑，如(水)的量必須少于肽鹽全部溶解所需的量，也就是說，肽與溶劑的比例必須大于肽的溶解度，如生長激素釋放抑制因子的類似物SOMATULINE在水中，PH7.0及25℃時，為26.0毫克/毫升。本發(fā)明另外還以在病人體內(nèi)形成持續(xù)釋放的凝膠為特征。肽藥物組合物包括可溶性、可成膠的肽鹽和占重量最多30％的可藥用的、可溶性載體及一種或多種病人的體液。其中肽鹽在病人體內(nèi)與病人體液相作用后自動形成凝膠，在病人體內(nèi)至少長達(dá)三天的時間內(nèi)持續(xù)釋放肽。可形成凝膠的該藥物組合物可以是固體的，或者可以包括溶劑，如無菌水，其用量少于溶解肽鹽所需溶劑量的50％，以提供藥物組合物的半固體狀態(tài)。另一方面，本發(fā)明的特征還在于制作固體藥物組合物的方法，它是通過a)將可溶性且可成膠的肽鹽和占重量最多達(dá)30％的可藥用的可溶性載體混合，制成混合物；b)將該混合物與液態(tài)賦形劑組合形成半固體制劑；c)使半固體制劑擠壓成拉長的絲；d)將長絲切成半固體柱形小棒及e)干燥半固體小棒，形成固體柱形小棒，其直徑優(yōu)選小于2或3毫米。另外，本發(fā)明的特征還在于半固體、持續(xù)釋放藥物懸浮液給藥的注射系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括a)第一個注射器具有一個空心針，一端具噴嘴，另一端的開口處伸出一個可滑動的柱塞，空心針中噴嘴與柱塞間裝著可溶性且可成膠的肽鹽；b)另一個注射器也有一個空心針，一端為一出口噴嘴，另一端為可在針桶內(nèi)滑動的柱塞，通過一個開口伸出針桶，在出口噴嘴與柱塞間裝著可藥用的液狀載體；c)含有液體導(dǎo)管的一個連接器，連接器可將第一個注射器的噴嘴與第二個注射器的出口噴嘴連接起來，從而使液體由出口噴嘴向噴嘴進(jìn)行傳遞；及d)位于第二個注射器中的暫時封口膜用于將液體載體和第一個注射器中可成凝膠肽鹽分開，其中足夠大的力作用于第二個注射器的柱塞，可使該膜破裂，第二個注射器中的液體載體通過連接器流入第一個注射器與可成凝膠肽鹽混合，形成半固體，可持續(xù)釋放的藥物懸浮液。除非另外說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通人員通常理解的含義相同。盡管與本文類似或相同的方法和材料也能用于實踐或該發(fā)明的檢測，仍優(yōu)選下述方法和材料。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將在詳細(xì)說明和權(quán)利要求書中予以闡述。附圖的簡要說明圖1是固體和半固體藥物組合物體外釋放速率和轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的比較。圖2是體外表面活性劑TWEEN80和載體透明質(zhì)酸對肽從固體藥物組合物中出來的釋放速率和轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的影響。圖3是關(guān)于體外單糖對固體藥物組合物的釋放速率和轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的影響。圖4是固體藥物組合物的不同直徑對其釋放速率和轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的影響。圖5是不同劑量的肽標(biāo)準(zhǔn)溶液在鼠體內(nèi)隨時間的血藥濃度比較圖。圖6是鼠體內(nèi)不同劑量的固體肽組合物血藥水平的轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的比較。圖7是鼠體內(nèi)兩個不同劑量的固體藥物組合物的血中轉(zhuǎn)運(yùn)曲線比較。圖8是鼠體內(nèi)三個不同劑量的固體藥物組合物的血中轉(zhuǎn)運(yùn)曲線比較。圖9是狗體內(nèi)隨時間不同標(biāo)準(zhǔn)肽溶液和固體組合物在血中肽的濃度比較。圖10是狗體內(nèi)隨時間不同標(biāo)準(zhǔn)肽溶液和固體組合物在血中肽的濃度比較。圖11是狗體內(nèi)隨時間不同標(biāo)準(zhǔn)肽溶液和固體組合物在血中肽的濃度比較。圖12是給狗以很高劑量的固體組合物(500微克/千克SOMATULINE)后，肽在血中轉(zhuǎn)運(yùn)曲線圖。圖13是給狗以含載體的固體藥物組合物后肽在血中轉(zhuǎn)運(yùn)曲線圖。圖14是某一特定劑量的肽分別以標(biāo)準(zhǔn)溶液，固體組合物或半固體懸浮物形式給藥后，狗體內(nèi)血藥濃度的比較。圖15是肽由半固體懸浮物的形式用于狗后5天內(nèi)血中轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的情況。圖16是肽以高劑量(6毫克/千克)轉(zhuǎn)運(yùn)曲線半固體懸浮物的形式用于狗后56天內(nèi)血藥水平轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的情況。圖17是半固體懸浮物和聚actic-乙二醇微球分別給狗用藥后，15天內(nèi)血藥水平轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的情況比較。圖18是一種用于注射半固體藥物懸浮液的注射器樣裝置的側(cè)面截面圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及藥物組合物(如固狀柱形物或半固體懸浮物)，及用于將組合物注入病人體內(nèi)的新型注射器樣裝置，該藥物組合物一旦進(jìn)入病人體內(nèi)就可自動形成可持續(xù)釋放的凝膠。注射器樣裝置用于半固體懸浮液的給藥，標(biāo)準(zhǔn)的套管用于固體組合物的給藥。新組合物的每個單元內(nèi)至少包括該肽組分的每日劑量與其活性天數(shù)乘積的藥量。其組分與體液相接觸自動成凝膠后，該肽就依據(jù)血藥水平曲線從可持續(xù)釋放組合物的凝膠中釋放出來，其血藥水平曲線與已知持續(xù)釋放組合物(例如聚合物肽制劑)或以穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)模式運(yùn)作的輸注泵每日連續(xù)注射給藥的肽血藥水平曲線相當(dāng)。適合于藥物組合物的肽當(dāng)可用于本發(fā)明組合物中的肽鹽給予病人時，在體液如淋巴液或血清中必須能成凝膠，成凝膠后，必須能控制肽在一適于作為藥物治療用的速率下釋放。例如，如下實施例所述，生長激素釋放抑制因子的類似物SOMATULINE的凝膠在足夠的劑量下，能夠保持至少1.0納克/毫升的血中肽濃度達(dá)一個月，這是生長激素釋放抑制因子用于治療如肢端肥大癥所需的水平。優(yōu)選用于該新組合物的肽包括生長激素釋放抑制因子，降血鈣素，甲狀旁腺激素(PTH)，甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrp)，LHRH的可溶性激動劑或拮抗劑，GRF及其它具這些蛋白的激動或拮抗作用的可溶性類似物。優(yōu)選包含至少一個疏水性殘基的肽，如非天然存在的殘基萘基丙氨酸(Nal)，正亮氨酸(Nle)及鹵代的苯丙氨酸，和天然存在的殘基如Trp，Ile，Phe，Val，Leu，Met，Ala，GLy，或Cys，它們可使肽更好的成凝膠。氨基酸的疏水性可通過如下文獻(xiàn)所述方法測得EisenbergAnn.Rev.Biochem.53595-623(1984)。肽的構(gòu)型優(yōu)選修飾的，如通過D-型氨基酸來減少酶降解，通過二硫鍵或兩個氨基酸殘基側(cè)鏈間的內(nèi)酰胺鍵來形成環(huán)肽。適當(dāng)肽的這些特征被認(rèn)為允許或促進(jìn)了肽鹽進(jìn)入病人體內(nèi)后自動成凝膠。以下出版物公開了PTH肽及其類似物的序列JohnP.Bilezikian(ed.)甲狀旁腺基礎(chǔ)及臨床概念239-58頁(RavenPress，NH994)；Nissenson等“甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素釋放激素受體的結(jié)構(gòu)和功能”，受體，3193-202(1993)；BachemCalifornia1992-1993目錄(Torrance，CA)；及Sigma肽及氨基酸1994目錄(St.Louis，MO)。以下出版物公開了PTHrp肽及其類似物的序列Yasuda等，生物化學(xué)雜志，2647720-7725(1989)；及Burtis，W.J.，臨床化學(xué)，38(11)2171-2183(1992)。以下文獻(xiàn)中可看到更多示例PCTApplication94/01460(1994)；PCTApplication94/02510(1994)；PCTApplication93/20203(1993)；PCTApplication92/11286(1992)；PCTApplication93/06846(1993)；PCTApplication92/10515(1992)；PCTApplication92/00753(1992)；EPApplication477885A2(1992)；EPApplication561412A1(1993)；EPApplication451867A1(1991)；GermanApplication4203040A1(1993)；U.S.PatentNo.4,771,124(1988)；U.S.PatentNo.4,656,250(1987)；U.S.PatentNo.5,229,489(1993)；andBachemCalifornia1993-94Catalog，30-34(1993).以下出版物公開了生長激素釋放抑制因子類似物的序列PCTApplicationWO91/09056(1991)；EPApplication0505680A1(1992)；EPApplication0363589A2(1990)；EPApplication0203031A2(1986)；U.S.PatentNo.4,904,642(1990)；U.S.PatentNo.4,871,717(1989)；U.S.PatentNo.4,853,371(1989)；U.S.PatentNo.4,725,577(1988)；U.S.PatentNo.4,684,620(1987)；U.S.PatentNo.4,650,787(1987)；U.S.PatentNo.4,603,120(1986)；U.S.PatentNo.4,585,755(1986)；U.S.PatentNo.4,522,813(1985)；U.S.PatentNo.4,486,415(1984)；U.S.PatentNo.4,485,101(1984)；U.S.PatentNo.4,435,385(1984)；U.S.PatentNo.4,395,403(1983)；U.S.PatentNo.4,369,179(1983)；U.S.PatentNo.4,360,516(1982)；U.S.PatentNo.4,358,439(1982)；U.S.PatentNo.4,328,214(1982)；U.S.PatentNo.4,316,890(1982)；U.S.PatentNo.4,310,518(1982)；U.S.PatentNo.4,291,022(1981)；U.S.PatentNo.4,238,481(1980)；U.S.PatentNo.4,235,886(1980)；U.S.PatentNo.4,224,190(1980)；U.S.PatentNo.4,211,693(1980)；U.S.PatentNo.4,190,648(1980)；U.S.PatentNo.4,146,612(1979)；U.S.PatentNo.4,133,782(1979)；VanBinstetal.，PeptideRes.，58(1992)；Prevostetal.，CancerRes.，52893(1992)；andBachemCalifornia1993-1994Catalog94-95(1993).以下出版物公開了GRF類似物的序列PCTApplicationWO91/18998(1991)；PCTApplicationWO92/18537(1992)；PCTApplicationWO92/00095(1992)；PCTApplicationWO91/03053(1991)；EPApplication314866A2(1989)；EPApplication136475B1(1991)；EPApplication320785A2(1989)；U.S.PatentNo.4,732,972(1988)；U.S.PatentNo.4,627,312(1986)；EPPatentApplication511003A1(1992)；andBachemCalifornia1993-1994Catalog64-65(1993).以下出版物公開了LHRH類似物的序列U.S.PatentNo.4,307,083；U.S.PatentNo.4,292,313；U.S.PatentNo.4,124,577；U.S.PatentNo.4,111,923；U.S.PatentNo.4,101,538；U.S.PatentNo.4,101,537；U.S.PatentNo.4,093,611；U.S.PatentNo.4,087,419；U.S.PatentNo.4,087,418；U.S.PatentNo.4,087,417；U.S.PatentNo.4,083,967；U.S.PatentNo.4,062,835；U.S.PatentNo.4,031,072；U.S.PatentNo.4,031,070；U.S.PatentNo.4,031,069；U.S.PatentNo.3,824,227；U.S.PatentNo.3,824,065；Rivieretal.，J.Med，Chem.，291846(1986)；Ljungquistetal.，Proc.Natl.Acad.Sci..USA.858256(1988)；Coyetal.，Amer.Clin.Res..10139(1978)；Sundarametal.，LifeSci.，2883(1981)；Rivjeretal.，LifeSci.，23869(1978)；Humphreyetal.，J.Med.Chem.，21120(1978)；andBachemCalifornia1993-1994Catalog67-68(1993).以下出版物公開了降血鈣素類似物的序列EPApplication464549A1(1992)andBachemCalifornia1993-1994Catalog28(1993).可適用肽鹽的體外試驗可通過簡單的體外試驗來檢測所給肽鹽在本發(fā)明中使用的可行性。粉末或懸浮液形式的肽鹽，與體液如淋巴液，血漿，或血清在一容器中混合。將該容器在水浴或油浴上加熱至30℃，肉眼觀察是否形成凝膠。體外光衍射試驗也能用來檢測體液能否適用于本發(fā)明。如粉末狀的肽鹽，與重量20-50％的水在顯微鏡的載玻片上混合，充分混勻，如5分鐘后，在逆轉(zhuǎn)顯微鏡如ZEISSAXIOVERT100上用極化光分析載玻片，如果極化光發(fā)生了衍射，通過存在很亮的光顯示，說明肽鹽形成了凝膠，且適用于本發(fā)明。另一個體外試驗用于研究本發(fā)明的固體和半固體組合物的釋放特性。它利用MICROETTETM真皮下擴(kuò)散細(xì)胞(HansonResearch，PaloAlto，CA)作為自動收樣系統(tǒng)，包括六個恒溫細(xì)胞，一個機(jī)械攪拌及一個樣品收集器。在用于研究固體圓柱形的SOMATULINETM的轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的試驗條件中，自動收樣系統(tǒng)如下釋放介質(zhì)＝NaCl0.9％，初始體積＝7毫升，棒重＝1.6至1.8毫克，溫度＝37℃，攪拌速率＝60轉(zhuǎn)/分，最終攪拌速率＝400轉(zhuǎn)/分(持續(xù)15分鐘)及替換體積＝481微升。分別在4，10，20，40，65，90，180及270分鐘時取樣。自動收集器中收集的樣品在高壓液相色譜(HPLC)上分析，在具自動注射器的HewlettPackard系列1090液相色譜(Teknokroma，Barcelona，Spain)上定量。紫外可見二極管分析儀用于分析。使用25cmX4.0mm直徑的NUCLEOSILTMC-18柱。HPLC的試驗條件如下組分A＝0.1％TFA于AcCN∶H2O(80∶20)；組分B＝0.1％TFA于水中，流速＝0.9毫升/分，注射體積＝20微升，溫度＝室溫，檢測＝UV-280納米及獲得時間＝20分鐘。SOMATULINETM的保留時間經(jīng)計算為14分鐘。用于HPLC的梯度系統(tǒng)列于表1。表I持續(xù)釋放肽的體內(nèi)試驗若一個特定的肽鹽能在以上任一體外試驗中形成凝膠，就可用體內(nèi)試驗來檢測該肽鹽用于動物和人治療的可行性。肽鹽的血水平轉(zhuǎn)運(yùn)曲線可通過給動物如SpragueDawley大鼠或狗體內(nèi)注射肽鹽，在特定時間間隔，如1-5天以每小時為間隔，或5-45天以每12或24小時當(dāng)間隔，取血樣來測定其中的肽濃度而得到。由此可知一個肽的凝膠或肽/載體凝膠用于該肽治療給藥的可行性。動物用戊巴比妥(對于大鼠為60毫克/千克i.p.)麻醉，頸靜脈插管用于取血樣。所測肽如SOMATULINETM的半固體懸浮液或固體組合物(或用于對比的標(biāo)準(zhǔn)溶液)以特定劑量如1.0，3.0或6.0毫克SOMATULINETM/千克皮下注射。肽組合物或溶液給入體內(nèi)后，在設(shè)定的時間間隔通過插管取得肝素化的血樣，離心分得血漿。血漿中肽的量通過標(biāo)準(zhǔn)的放射免疫試驗得到。該技術(shù)不需從鼠血漿中提取肽，可直接測定肽的量。將所得的數(shù)據(jù)制圖(血中濃度納克/毫升對時間)來建立一個血水平釋放曲線。另外，動物體內(nèi)肽的存在亦可通過動物對肽的任何生物反應(yīng)間接測定。例如一個生長激素釋放抑制因子的類似物，其作用及其存在可通過在標(biāo)準(zhǔn)試驗中對GRF導(dǎo)致的生長激素釋放的抑制作用而測得。在病人體內(nèi)，亦可用這種間接的方法來檢測肽。若監(jiān)測1-3天，該體內(nèi)試驗就可用于檢測一個特定的肽在體內(nèi)能否形成期望的可持續(xù)釋放的凝膠。如果能在治療水平，如至少3天提供肽的持續(xù)釋放，該肽就可適用于本發(fā)明。本試驗也可用來檢測一個肽鹽或肽與載體的復(fù)合物用于特定動物的特定治療的有效性，及通過將一個肽與特定疾病的已知劑量要求與血藥濃度釋放曲線的對比，得到必要的給藥劑量。例如，已知治療肢端肥大癥必須維持生長激素釋放抑制因子的類似物的血藥濃度1.0納克/毫升。類似地，該試驗可被用于估計肽鹽用于具體人類疾病治療的期望效果和劑量。藥物組合物適用的載體盡管有一些可成凝膠的肽鹽，如SOMATULINETM的鹽，可直接制成固體組合物而不需任何載體，但本發(fā)明的組合物也可通過利用與肽均相復(fù)合的載體制得。載體應(yīng)是水溶性的，單體形式的，并可直接為人體所消除。優(yōu)選具有小于1000道爾頓分子量的載體。載體的選擇要使組合物具其物理性質(zhì)，但卻不顯著影響組合物持續(xù)釋放的特征。事實上，如下所述，一些載體可用來降低或提高釋放速率及組合物的轉(zhuǎn)運(yùn)時間?？蛇m用的載體包括表面活性劑如TWEEN80，多元醇類如甘露糖醇和山梨糖醇，單糖如乳糖和葡萄糖，有機(jī)溶劑及多糖。制備固體藥物組合物的方法本發(fā)明的制備方法避免了許多肽的溶解問題，因為在注射前不必要溶解肽。本發(fā)明的固體組合物的另一個優(yōu)越性在于其穩(wěn)定性。無水的固體組合物避免了降解，結(jié)晶，堆聚與水化持續(xù)釋放制劑如水凝膠相關(guān)的凝固等問題。以下是肽和載體的混合，并將所得的固體藥物組合物通過套管針裝入注射器的方法。將載體，如山梨糖醇，溶于制備用的液體賦形劑，如水或有機(jī)溶劑中，所得溶液與所需肽混合，形成均相半固體混合物。若最終的固體組合物不含載體，則將肽只與水或其它的液體賦形劑混合形成半固體混合物。然后將半固體混合物轉(zhuǎn)移到帶有柱塞或螺旋和內(nèi)徑為0.5-3毫米的擠壓噴嘴的擠壓室中，如不銹鋼注射器或一進(jìn)料擠壓區(qū)。擠壓出混合物，切成一定長度的小棒，然后收集起來，真空下徹底干燥，優(yōu)選最終直徑為2或3毫米的棒狀物。可利用各種已有技術(shù)使非固體的材料通過篩板來制得干燥后具有期望截面的拉長的小棒。制備用載體可通過蒸發(fā)，冷凍干燥或真空干燥除去，然后測出肽占小棒的準(zhǔn)確質(zhì)量百分比，也就是每單位長度圓柱形物所相當(dāng)?shù)膭┝?。每批取五個小棒，稱重，然后經(jīng)一定程序去掉所有的肽，如溶于適當(dāng)?shù)娜軇┤?.1％的乙酸水溶液，提出的肽量用如上述體外試驗中用到的標(biāo)準(zhǔn)HPLC方法測得。使用之前，還要通過計算小棒的重量/長度比來檢測其均勻性。量五個圓柱形物的長度和重量，計算出比值。只要相對誤差(RSD)小于5％即可通過。RSD＝[SD長度/重量比/平均長度/重量比]×100，因此，它也是長度重量比統(tǒng)一性的一個度量。小棒被接收后，就可通過長度和重量的測量來決定劑量。根據(jù)計算出的肽濃度，將小棒切成期望劑量所對應(yīng)的長度，在給藥前，在天平上將小棒稱重，然后，就可將其裝入空心針，如套管中。針頭用蓋封好后，將套管針從后面插入，針的后部優(yōu)選采用漏斗狀，以便于固體小棒的插入。然后金屬柱塞推動小棒，將小棒從針頭中推入病人體內(nèi)。優(yōu)選的實施方案中，套管針的后部接于無菌的不銹鋼、塑料或玻璃圓柱體，在這里半固體組合物被擠壓，剪切，干燥。圓柱體的位置要使小棒干燥后，由重力而掉入針管中。然后事先裝好的套針與其金屬活塞系統(tǒng)和活化系統(tǒng)相連于標(biāo)準(zhǔn)的套管上。制備半固體懸浮物和冷凍干燥組合物的方法半固體懸浮物的制備可用與制備固體組合物相同的肽和載體，而與固體組合物相比，半固體的肽懸浮液要用重量10％～90％的水溶劑(如無菌水)來形成高粘稠或漿狀組合物。水優(yōu)選在組合物即將給病人使用前再加入。半固體懸浮物可用上述的固體組合物制備的相同方法即擠壓制得，但無最后除去賦形劑的步驟。半固體擠壓小棒可用一注射器樣的器械，如下所述直接注入病人體內(nèi)或者干燥的固體小棒在注射前水化，形成半固體懸浮物。半固體組合物也能通過冷凍干燥的方法制得，它簡化了單元劑量控制過程，并使組合物裝入針管前，可進(jìn)行簡單的滅菌。首先，將含載體或不含載體的肽，溶解于水中，所得溶液在加壓下，通過0.22微米的過濾器如利用帶有柱塞的注射器除菌。過濾完后，溶液必須在無菌條件下操作。利用如微量吸量管等準(zhǔn)確控制體積，將無菌溶液裝入一封口的注射器中冷凍干燥，真空下用活塞壓緊凍千的固體。然后將裝有壓緊的無菌固體的注射器，真空下打包，在此條件下，固體組合物可較長時間保持穩(wěn)定，而不需冷凍或其它特殊的存儲條件。在給藥前，只需將固體組合物用水水化，如利用下述含有于分開的注射器樣圓柱體中所需體積無菌水的兩部分裝置。冷凍干燥的固體再次水化來形成可用于給病人注射的粘稠的半固體懸浮物。并不希望得到肽組合物的溶液，因為一旦注入體內(nèi)，溶液就會分散開，而無法形成該發(fā)明所述的持續(xù)釋放的凝膠。因此，應(yīng)慎重選擇加水量，使之少于溶解一定量的肽組合物的所需量，例如，25℃，PH7.0，為避免形成溶液，26毫克SOMATULINETM的乙酸鹽只需1.0ml或更少的水。使用少于50％溶解肽鹽的所需水量，優(yōu)選少于20％或10％的水?？纱_保形成半固體或漿狀懸浮物而不是溶液。優(yōu)選的實施方案中，針通過一漏斗狀連接器，與注射器的圓柱體相連，漏斗狀連接器可以是針或注射器的一部分。針可固定在注射器上或使用前再安上，根據(jù)不同的注射路徑，如肌內(nèi)、皮內(nèi)或皮下，改選不同長度和外徑的針。針的內(nèi)表面優(yōu)選光滑的，以有助于半固體組合物的注射。注射器優(yōu)選具較小柱塞直徑(1～5毫米)，以便于很少量的半固體組合物(10～300微升)就能在注射器桶內(nèi)形成一段很明顯的長度，從而能更準(zhǔn)確的進(jìn)行視覺和劑量測量。組合物實施例實施例1100％SOMATULINETM固體組合物將140毫克水加入生長激素釋放抑制因子類似物SOMATULINETM(Kinerton，Ltd.，Dublin，Ireland)的乙酸鹽60毫克中。除非特殊說明，在以下列有SOMATULINETM的示例中，均用SOMATULINETM的乙酸鹽?；旌衔镌?毫升的塑料注射器中，用刮鏟捏合后，加入到一個不銹鋼注射器中，不銹鋼注射器具有一個內(nèi)徑5毫米室和2.5毫米內(nèi)徑的擠壓頭部?；旌衔镌谧⑸淦鞅玫淖饔孟拢ㄟ^注射器擠壓成絲，得到的絲被切成3厘米的小棒并收集在載玻片上。真空干燥小棒24小時，所得的直徑1.4毫米的小棒，含有10毫克SOMATULINETM/厘米。將小棒裝入內(nèi)徑1.5毫米3厘米長的套針中。實施例280％SOMATULINETM，20％甘露糖醇的固體組合物參照實施例一的流程，首先將1克甘露糖醇(Roquette，Lestrein，F(xiàn)rance)與9克水混合形成溶液。將0.140克該溶液加入至0.060克SOMATULINETM中，擠壓的細(xì)絲剪切后，收集于載玻片上，真空干燥24小時，所得的2.9厘米小棒含有40毫克SOMATULINETM(重量20％甘露糖醇和重量80％的SOMATULINETM)。實施例3100％SOMATULINETM半固體懸浮物向300毫克SOMATULINETM中加100毫克水來制備半固體懸浮物。所得混合物在5毫升塑料注射器中用刮鏟捏和。每個注射器中裝200毫克半固體組合物(60毫克肽)。實施例480％SOMATULINETM，20％半固體懸浮物混合0.1125毫克甘露糖醇和14.8875克水形成載體溶液。400毫克SOMATULINETM溶于14.60克該載體溶液中。然后每個塑料注射器中裝入2.0毫升所得溶液并冷凍干燥。所得固體用柱塞壓至體積100微升。給藥前，用133.33微升水水化固體組合物，使之形成半固體懸浮物。實施例590％SOMATULINETM，10％山梨糖醇固體組合物按照實施例2的方法將0.5克山梨糖醇(Roquette，Lestrein，F(xiàn)rance)與9.5克水混合形成溶液。將0.140克該溶液加入至0.060克SOMATULINETM中，混合物稱重，捏和，擠壓。所壓成的絲剪切后，收集于玻片上，真空干燥24小時，所得的2.5厘米小棒含有3.5毫克SOMATULINETM(重量10％山梨糖醇和重量90％的SOMATULINETM)。實施例684％SOMATULINETM16％吐溫80固體組合物依照實施例2的方法將0.8克吐溫80(Sigma，St.LouisMo)和9.2克水混合，制成8％的吐溫80載體水溶液。將0.140克該載體溶液加入至0.060克SOMATULINETM中，混合物稱重，捏和，擠壓。所壓成的絲剪切后，收集于玻片上，真空干燥24小時，所得的2.5厘米小棒含有3.5毫克SOMATULINETM。體外比較實施例以下實施例論證了本發(fā)明的固體的半固體組合物的各種修飾的效用及無效。實施例7固體和半固體組合物的比較用以上所述的體外試驗來檢測100％SOMATULINETM固體組合物與30％SOMATULINETM-70％水的半固體懸浮物的轉(zhuǎn)運(yùn)曲線是否有別。每個組合物中含有相同劑量SOMATULINETM。結(jié)果如附圖1所示。兩種組合物間無顯著差別。實施例8載體對肽釋放速率的影響同樣用上述體外試驗來觀測不同的載體對不同的SOMATULINETM固體組合物的轉(zhuǎn)運(yùn)曲線和釋放速率的影響。包括(1)100％SOMATULINETM，(2)86％SOMATULINETM和14％的吐溫80，(3)85％SOMATULINETM及15％的透明質(zhì)酸，(4)90％SOMATULINETM和10％山梨糖醇及(5)80％SOMATULINETM和20％的甘露糖醇。試驗結(jié)果如附圖2、3所示。圖2表明，與100％SOMATULINETM相比，透明質(zhì)酸使轉(zhuǎn)運(yùn)曲線降低，但吐溫80使之升高。圖3表明，與100％SOMATULINETM相比，單體可溶性載體甘露糖醇和山梨糖醇僅使釋放速率稍稍提高。實施例9固體藥物組合物的直徑對肽釋放速率的影響同樣也用上述體外試驗來檢測小棒直徑對SOMATULINETM固體組合物轉(zhuǎn)運(yùn)曲線和釋放速率的影響。固體組合物由SOMATULINETM和甘露糖醇(80∶20)混合物組成。分別研究了直徑為0.26和0.43毫米的情況。該試驗的結(jié)果如附圖4所示。較小的直徑0.26毫米與較大直徑0.43毫米相比，體內(nèi)釋放速率較快。另外，較小直徑小棒在較大直徑小棒完全釋放所用時間不足一半的時間內(nèi)就完全釋放了。體內(nèi)實施例以下的動物試驗論證了生長激素釋放抑制因子類似物SOMATULINETM乙酸鹽的各種不同固體、半固體組合物的藥物釋放轉(zhuǎn)運(yùn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)藥液的對比。實施例10肽溶液與固體肽組合物所形成的凝膠之間在體內(nèi)的比較用上述的體內(nèi)試驗來研究注射SOMATULINETM的標(biāo)準(zhǔn)溶液和按本發(fā)明使用的100％SOMATULINETM固體組合物時，血藥濃度曲線的不同。溶液由肽溶解于生理血清中制得，然后分別以1.0毫克/千克和0.5毫克/千克的劑量皮下注射。大鼠用戊巴比妥(60毫克/千克，i.p.)麻醉且右頸靜脈插管用于取血樣。手術(shù)后，在開始試驗前，使大鼠恢復(fù)兩天，將動物放在可自由活動的籠子中。給藥液后，從插管中得到肝素化的血樣，離心分離血清，通過放射免疫試驗(RIA)測得血清中SOMATULINETM的量。RIA不需從大鼠的血漿中提取肽，從而可進(jìn)行直接測量。然后以1.5毫克/千克及3毫克SOMATULINETM/千克的劑量重復(fù)以上試驗。結(jié)果(6只大鼠的平均數(shù)據(jù))列于表II及附圖5，從中顯示了隨劑量及最大釋放速率增加，體內(nèi)存在時間增加。不出所料，標(biāo)準(zhǔn)溶液首先達(dá)到一個肽釋放的頂峰，即所謂的“峰效應(yīng)”，之后隨時間穩(wěn)定下降.</tables>0.5毫克/千克溶液中肽的最大濃度Cmax為45納克/毫升，1.5毫克/千克溶液中Cmax為78納克/毫升，3毫克/千克溶液中為126納克/毫升。接下來固體形式的100％SOMATULINETM(0.5毫克/千克，1.5毫克/千克，及3毫克/千克)給藥于大鼠。結(jié)果(5只鼠的平均數(shù)據(jù))列于表III和圖6。表明即便在最小劑量0.5毫克/千克也具有持續(xù)釋放的作用。固體組合物避免了溶液的初始“爆炸效應(yīng)”，如3.0毫克/千克固體組合物的Cmax為39納克/毫升，而3.0毫克/千克溶液的Cmax為126納克/毫升。表III</tables>實施例11固體組合物的肌內(nèi)注射用四只大鼠以0.5毫克/千克及3毫克/千克劑量的100％SOMATULINETM固體組合物重復(fù)以上試驗，肌內(nèi)給藥。結(jié)果如附圖7所示。在72小時以上均顯示出持續(xù)的釋放，且伴有預(yù)料的劑量效應(yīng)，而無溶液產(chǎn)生的爆炸效應(yīng)。實施例12固體組合物的皮下注射用六只大鼠以0.5，1.5及3毫克/千克劑量的100％SOMATULINETM固體組合物重復(fù)以上體內(nèi)試驗，皮下給藥。所得結(jié)果如附圖8.正如所料，隨藥物量的增加相應(yīng)地，血漿中肽濃度也增加(0.5毫克/千克時，Cmax為8.15納克/毫升，1.5毫克/千克時，Cmax為11.170納克/毫升，3毫克/千克時，Cmax為33.59納克/毫升)。另外如上實施例10中的標(biāo)準(zhǔn)溶液爆炸效應(yīng)亦消失。實施例13狗中的比較重復(fù)以上試驗來研究肽溶液和固體組合物在狗體內(nèi)的藥代動力學(xué)。給五只狗皮下注射84.8微克/千克的SOMATULINETM的標(biāo)準(zhǔn)溶液后，研究了其轉(zhuǎn)運(yùn)曲線和釋放速率。為進(jìn)行對比，在同樣的五只狗身上，以相當(dāng)劑量100微克/千克皮下注射100％SOMATULINETM固體組合物，進(jìn)行了同樣的試驗。如附圖9所示，血漿濃度對時間作圖表明了肽溶液(O)的典型轉(zhuǎn)運(yùn)曲線，即釋放時間短(10小時)，Cmax為46.28納克/毫升(20分鐘時)。另一方面，固體組合物(●)的藥代動力學(xué)卻顯示了很大的不同。如附圖9所示，Cmax降至3.56納克/毫升(1小時時)，肽的釋放，維持在至少0.1納克/毫升的時間延長十倍多，長達(dá)120小時之多。類似地，標(biāo)準(zhǔn)SOMATULINETM溶液(O)靜脈內(nèi)以100微克/千克的劑量給藥，很快地，約1分鐘就達(dá)到Cmax，即血漿濃度約807納克/毫升。(附圖10)。另一方面，含100％肽的固體組合物(●)以100微克/千克的劑量肌內(nèi)給藥，則得到很不相同的結(jié)果。2小時時，固體組合物達(dá)到了一個很低的Cmax(1.69納克/毫升)，且在96小時以上形成持續(xù)釋放曲線。(附圖10)在另一對比研究中，以200微克/千克的劑量給另外的六只狗皮下注射SOMATULINETM標(biāo)準(zhǔn)溶液。結(jié)果顯示Cmax為125.96納克/毫升(20分鐘時)，持續(xù)時間不足24小時(圖11，O＝溶液)。在同一群狗身上，以相同劑量(200微克/千克)的固體組合物(100％SOMATULINETM)通過相同的皮下給藥方法，重復(fù)了與以上相同的體內(nèi)試驗。與前一對比試驗相同，固體組合物顯示了完全不同的釋放曲線，Cmax為13.26納克/毫升(1小時時)，至少0.1納克/毫升肽濃度的釋放維持了120小時以上。(附圖11，●＝固體組合物)實施例14體內(nèi)增加劑量的影響用同一群狗，相同的固體組合物(100％SOMATULINETM)皮下給藥，重復(fù)上述體內(nèi)試驗，但劑量比實施例13高5倍(500μg/kg)。與上實施例13相同，爆炸效應(yīng)得以控制，血漿Cmax為10.62納克/毫升(4小時時)。另外，持續(xù)釋放的時間延長至144小時(附圖12)。實施例15體內(nèi)表面活性劑的影響用含SOMATULINETM和表面活性劑吐溫80(84％SOMATULINETM，16％吐溫80)的固體組合物在同一群狗身上重復(fù)上述體內(nèi)試驗。以100微克/千克的劑量皮下給藥。如附圖13所示(與附圖9相比)，表面活性劑或多或少加速了SOMATULINETM的轉(zhuǎn)運(yùn)曲線，即提高了釋放速率及加快了初始峰的達(dá)到，并或多或少降低了持續(xù)釋放的時間。實施例16皮下注射半固體懸浮液給同樣的動物皮下注射半固體懸浮物30％SOMATULINETM及70％水，和15％SOMATULINETM及85％水，劑量同為為200微克/千克，重復(fù)上述體內(nèi)試驗。結(jié)果表明與實施例13中等劑量的固體組合物所得結(jié)果無明顯不同。如在24小時時，半固體組合物SOMATULINETM的血漿水平分別為1.76納克/毫升和1.61毫克/毫升，固體組合物為1.51毫克/毫升(附圖14)。半固體組合物2天后亦比固體組合物具有較高的釋放速率。分別為前者0.9及0.87/毫升，后者為0.34納克/毫升。固體和半固體組合物釋放肽的時間均維持了至少120小時，而且標(biāo)準(zhǔn)誤差很小。實施例17注射高劑量在第三組的六只狗身上重復(fù)上述體內(nèi)試驗。高劑量(3毫克/千克)的SOMATULINETM制成水化的半固體懸浮物(30％SOMATULINETM及70％水)進(jìn)行試驗，肌內(nèi)給藥。如附圖15所示，結(jié)果表明，即使在這么高的劑量下，亦有肽的持續(xù)釋放。Cmax仍小于10毫克/毫升(925納克/毫升)，血漿中高于2.4納克/毫升的藥物濃度所持續(xù)時間大大延長，至15天以上。以很高劑量(6毫克/千克)的上述相同半固體懸浮物(30％SOMATULINETM和70％水)在四只狗身上重復(fù)上述體內(nèi)試驗。進(jìn)行該高劑量試驗是為了估測釋放速率控制的極限，如觀測一個可能的所謂“逃跑現(xiàn)象”，即在高劑量下失去藥物釋放的控制。傳統(tǒng)的持續(xù)釋放制劑有一個制劑中可含藥物的最多百分比，如對聚乳酸-乙醇酸(PLA)微球通常為15％。一旦達(dá)到這個最高限，該制劑就失去了持續(xù)釋放特征并立即釋放藥物。本試驗表明劑量為6.0毫克/千克的血漿中SOMATULINETM的Cmax很高，但仍在約為52納克/毫升的治療界限以內(nèi)。另外，如附圖16所示，肽的釋放仍能控制而沒有逃跑現(xiàn)象，即持續(xù)地，在較高水平釋放，1-7天，高于10納克/毫升；8-33天，約1-10/毫升；且在至少56天內(nèi)高于0.1/毫升。劑量為3毫克/千克時，高于7納克/毫升血漿水平僅維持了1天(附圖15)，與之相比，劑量為6納克/千克時，同一水平維持了12天。實施例18PLGA微球與半固體藥物組合物的對比。用6只狗進(jìn)行上述體內(nèi)試驗來比較本發(fā)明的半固體SOMATULINETM組合物及含劑量為30毫克SOMATULINETM的PLGA微球(InsenBiotech.Paris，法國)的轉(zhuǎn)運(yùn)曲線及釋放速率將微球的劑量與實施例17中第一個半固體組合物的劑量即均為3.0毫克/千克進(jìn)行比較。附圖17顯示半固體組合物(●)及微球(○)的血藥濃度曲線均超過了15天。如圖所示，與載荷的微球相比，半固體組合物對爆炸效應(yīng)顯示了更好的時間和劑量控制(微球在30分鐘后為156納克/毫升，半固體組合物4小時后為2.6納克/毫升)。另外，半固體組合物多少顯示出較長的維持時間，第15天時釋放速率為2.48納克/毫升，而微球在第15天時，釋放速率為1.09納克/毫升。注射器裝置用現(xiàn)有技術(shù)很容易制造出半固體懸浮物給藥用的注射器裝置。該裝置與標(biāo)準(zhǔn)的注射器相同，包括圓柱形管，針及活塞的組合。針為空心的，具有最大的孔隙及一光滑的內(nèi)表面，優(yōu)選至少6號的內(nèi)表面。針的外徑和長度根據(jù)皮下和肌內(nèi)使用來選擇。用于將半固體組合物從針中推出針管，注入病人體內(nèi)的活塞，與目前的一次性注射器一樣，可以是橡皮或塑料的。用于推動塞子的活塞小棒是便宜且簡單的塑料部件。附圖18為注射裝置10，可用來記制和注射半固體組合物。注射器械10包括空針1，它接在第一個注射器3上。如凍干的粉狀固體組合物2被裝入第一注射器3并優(yōu)選在第一活塞6插入第一注射器3后真空下保存。連接器4包括第一末端11，第二末端12及第一末端11和第二末端12間的縱向孔13。第一末端11連在第一注射器3上，第二末端12與第二注射器7相連。針1裝于縱向孔13內(nèi)，連接器4優(yōu)選塑料或金屬制成。無菌水15裝入第二注射器7中，位于其中的阻片20防止了水由第二注射器7向第一注射器3的流動。阻片20優(yōu)選由可打孔材料，如薄金屬箔或塑料膜制成。阻片20被活塞9下壓的力打破，阻片20一打破，柱塞9可以進(jìn)一步下壓，從而迫使水15從第二注射器7通過針1進(jìn)入第一注射器3。避免阻片與注射器壁的分離很關(guān)鍵，以便它不進(jìn)入第一注射器。水15和固體藥物組合物的相互作用導(dǎo)致在第一注射器3中形成半固體組合物。然后將針1和第一注射器3從連接器4上分離，用于以標(biāo)準(zhǔn)方法給病人注射半固體組合物。塞鎖14防止第一活塞6的下降，從而避免干燥的固體組合物2進(jìn)入第二注射器7。在另一種裝置中，使用了標(biāo)準(zhǔn)注射器，其通過中央有孔的連接器與一塑料管相連。第一注射器上起初沒連接針，但在水和其它載體通過連接器的孔從第二注射器流入后，針被連接到第一注射器上，其中含有肽。在這一裝置中，阻片可裝在孔內(nèi)或第一注射器內(nèi)。其它內(nèi)容前面對本發(fā)明及其具體事項給予了很詳盡的描述，主要是為了說明問題，而無意限制本發(fā)明的范圍。附加的權(quán)利要求書闡述了本發(fā)明的范圍。其它方面，優(yōu)點(diǎn)和修飾均在權(quán)利要求書內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于胃腸外給藥于患者的，固體非顆粒的，持續(xù)釋放的藥物組合物，所述組合物主要含有(1)可溶性，可成凝膠的肽鹽及(2)重量最多占30％的可藥用的，單體的，可溶性載體，該組合物復(fù)合成固體柱形，其中所述固體組合物與病人體液作用后可自動成凝膠，所述凝膠在患者體內(nèi)至少長達(dá)三天時間內(nèi)持續(xù)釋放所述肽。2.一種用于胃腸外給藥于患者的半固體持續(xù)釋放的藥物懸浮液形式組合物，所述懸浮液主要包括(1)可溶性，可成凝膠的肽鹽及重量最多占30％的可藥用的，可溶性載體，及(2)少于溶解肽鹽溶劑量50％的溶劑來維持所述懸浮物的半固體狀態(tài)。其中所述半固體懸浮液與患者體液作用后，自動成凝膠，所述凝膠在患者體內(nèi)至少長達(dá)三天時間內(nèi)持續(xù)釋放所述肽。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述肽選自生長激素釋放抑制因子或其類似物；可溶性疏水促黃體生成激素釋放因子(LHRH)的類似物；生長激素釋放因子(GRF)；甲狀旁腺激素(PTH)；甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrp)；降血鈣素或可溶的GRF，PTH，PTHrp及降血鈣素的生物活性類似物。4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述肽是生長激素釋放抑制因子或其類似物。5.權(quán)利要求1或2組合物，其中所述肽是可溶性促黃體生成釋放激素(CHRH)的類似物。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體選自甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述固體組合物采用直徑小于3毫米的圓柱形。8.權(quán)利要求2的組合物，其中所述溶劑量少于溶解所述肽鹽所需溶劑量的10％。9.生產(chǎn)權(quán)利要求1的固體藥物組合物的方法，所述方法包括a)將可溶的，可成凝膠肽鹽與重量最多占30％的可藥用的可溶性載體混合，形成混合物；b)將所述混合物與一液體賦形劑復(fù)合成一半固體制劑；c)擠壓所述半固體制劑形成拉長的絲；d)將所述長絲切成半固體圓柱形小棒；e)干燥半固體小棒成固體圓柱形小棒。10.選擇肽的可溶性、可成凝膠肽鹽在生產(chǎn)固體藥物中的用途，該藥物可將肽在患者體內(nèi)持續(xù)釋放至少三天，所述藥物包括所述肽的所述可溶性，可成膠凝肽鹽和最多占重量30％的可藥用、可溶性單體形式的載體，其中所述藥物與患者體液作用后可自動成凝膠，所述凝膠在患者體內(nèi)至少長達(dá)三天時間內(nèi)持續(xù)釋放所述肽。11.選擇肽的可溶性、可成凝膠的肽鹽在生產(chǎn)半固體懸浮液形式藥物中的用途，該懸浮液可在患者體內(nèi)至少長達(dá)三天時間內(nèi)持續(xù)釋放所述肽，所述懸浮液包括所述肽的所述可溶性、可成凝膠的肽鹽和最多占重量30％的可藥用、可溶性載體，及少于溶解肽鹽溶劑量50％的溶劑以維持所述懸浮物的半固體狀態(tài)，其中所述懸浮液與患者體液作用后可自動成凝膠，所述凝膠在患者體內(nèi)至少長達(dá)三天時間內(nèi)持續(xù)釋放所述肽。12.權(quán)利要求10或11的藥物，其中所述肽是生長激素釋放抑制因子或其類似物。13.權(quán)利要求10或11的藥物，其中所述肽是可溶性促黃體生成釋放激素(LHRH)的類似物。14.權(quán)利要求10或11的藥物，其中所述肽為生長激素釋放因子(GRF)；甲狀旁腺激素(PTH)；甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrp)；降血鈣素或可溶的具生物活性的GRF，PTH，PTHrp及降血鈣柱類似物。15.權(quán)利要求10的藥物，其中所述制劑不包括載體。16.權(quán)利要求10或11的藥物，其中所述載體選自甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖。17.權(quán)利要求10的藥物，其中所述制劑采用直徑小于3毫米的圓柱形狀態(tài)。18.權(quán)利要求10或11的藥物，其中所述凝膠持續(xù)釋放所述肽至少14天。19.權(quán)利要求1的藥物，其中所述溶劑量少于溶解所述肽鹽溶劑量的10％。全文摘要本發(fā)明涉及非腸道給予患者的固體、非顆粒持續(xù)釋放的藥物組合物。該組合物主要含有(1)可溶性、可成凝膠的肽鹽及(2)重量最多占30％的可藥用、單體可溶性載體，其復(fù)合成固體圓柱形，其中所述固體組合物與患者體液作用后可自動成凝膠，所述凝膠在患者體內(nèi)至少長達(dá)三天時間內(nèi)持續(xù)釋放所述肽。文檔編號A61K47/36GK1165479SQ95195473公開日1997年11月19日申請日期1995年8月31日優(yōu)先權(quán)日1994年9月2日發(fā)明者R·徹里夫-奇克申請人:科學(xué)研究與運(yùn)用咨詢公司