專利名稱：皮膚光亮組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚光亮領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及新的皮膚光亮組合物和使用這些組合物使哺乳動(dòng)物皮膚光亮的方法。
背景技術(shù)：
光亮皮膚是重要的皮膚護(hù)理需要，特別是對亞洲人口。皮膚光亮包括基本皮膚色調(diào)和色素沉著過多造成的損傷的全面光潔。一般認(rèn)為，造成酪氨酸酶(一種參與黑色素形成的酶)的缺陷或消失的病癥會(huì)導(dǎo)致色素沉著的喪失，例如白化病。相反，人們又認(rèn)為，抑制酪氨酸酶有可能通過對黑素生成的抑制使皮膚光亮。參見King，R.A.和C.G.Summers，DermatologicClinics，Vol.6，pp.217-227(1988)。
酪氨酸酶存在于表皮黑素細(xì)胞的黑素體中，并催化從酪氨酸到黑色素形成這一關(guān)鍵步驟。參見Goldsmith，L.A.，Phvsiology，Biochemistry，andMolecular Biology of the Skin，Oxford University Press，pp.873-903(N.Y.1991)。酪氨酸酶催化酪氨酸的羥基化(作為酪氨酸羥化酶)和DOPA到DOPA醌的氧化(作為DOPA氧化酶) 抑制劑與酪氨酸酶活性部位的結(jié)合使黑色素的形成減少。請見Prota，G.，Melanins and Melanogenesis，Academic Press，Inc.，(San Diego 1992)?，F(xiàn)有技術(shù)已有一些酪氨酸酶抑制劑。但是，人們已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到在現(xiàn)有技術(shù)中任何組合物中的任何活性物質(zhì)，特別是當(dāng)應(yīng)用于表面時(shí)(無論是作為藥物還是化妝品)，在暴露于光、空氣中或皮膚上時(shí)都必須是有效的，有生物藥效的和穩(wěn)定的。如果產(chǎn)品不穩(wěn)定，則活性物質(zhì)的分解產(chǎn)物必須是無毒無害的。
目前，市場上有幾種酪氨酸酶抑制劑，包括氫醌，曲酸和熊果苷。但這些產(chǎn)品都有其各自的缺點(diǎn)。
例如，曲酸和熊果苷是邊緣酪氨酸酶抑制劑，它們不是非常有生物藥效。因此，它們有邊緣效應(yīng)。
再比如，氫醌被空氣，光和酪氨酸酶本身氧化。皮膚刺激(可能還有細(xì)胞毒性)和色素沉著反彈(即初步光亮之后的灰暗)與這些氫醌氧化產(chǎn)物有關(guān)。
因此，需要提供一種比曲酸或熊果苷更有效的皮膚光亮劑。另外，需要提供一種穩(wěn)定的酪氨酸酶抑制劑，它能夠防止被光，空氣和酪氨酸酶氧化，因此避免可能導(dǎo)致皮膚刺激的副產(chǎn)物形成。這些更有生物藥效和更有效的抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于明顯地光亮皮膚而不刺激皮膚。其它優(yōu)點(diǎn)包括使用方便，改善存放壽命和降低使用頻率。本發(fā)明的目的就是提供這樣的化合物和組合物。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及使哺乳動(dòng)物皮膚光亮的化合物和組合物及其使用方法。這些化合物和組合物提供的組合物具有抵御氧化作用的穩(wěn)定性和超過現(xiàn)有許多組合物的穩(wěn)定性優(yōu)點(diǎn)。此外我們發(fā)現(xiàn)，這些化合物和組合物比許多現(xiàn)有化合物和組合物更好地抑制酪氨酸酶，而且更具有生物藥效。因此，它們比現(xiàn)有的化合物和組合物更有效。
特別是，本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式的用于皮膚光亮的組合物和化合物 式I或 式II其中(i)每個(gè)X分別選自鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X鄰位連接于苯酚羥基，則X不是羥基，氨基和硫代；(ii)m是整數(shù)0-4；(iii)每個(gè)R′和每個(gè)R″分別選自氫，鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有鹵存在，它不會(huì)與羥基，NH2，或SH在同一碳原子上；(iv)R是烷基或取代烷基；如果R存在且R′是氫，則R″不是氫，羥基，鹵，硫代，氰基和氨基；(v)每個(gè)R分別選自氫，烷基，取代烷基和芳基；
(vi)n是整數(shù)1-5，其中(C)n中的至少一個(gè)碳原子不是以烷基或羥基作為取代基，與Z相鄰的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羥基；(vii)Z選自O(shè)，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；(viii)其中的任何碳原子當(dāng)被雙取代時(shí)，一個(gè)取代基選自羥基，氨基，氰基和巰基，另一個(gè)取代基選自氫，烷基和芳基，無論這個(gè)取代基是R′還是R″。
特別包括在本發(fā)明中的還有這些化合物的藥物上可接受的鹽，不與或與其它對映體或立體異構(gòu)體混合的對映體和立體異構(gòu)體，以及與藥物上可接受的載體一起以組合物形式存在的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及使哺乳動(dòng)物皮膚光亮的方法，即在哺乳動(dòng)物皮膚上施用含有安全和有效量的所述皮膚光亮活性物質(zhì)的組合物。
發(fā)明詳述我們意外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和組合物能使哺乳動(dòng)物皮膚光亮。而且，我們意外發(fā)現(xiàn)這些化合物能改善對氧化作用的穩(wěn)定性，而且比現(xiàn)有的化合物更具有生物藥效和更有效。
本發(fā)明不局限于任何特殊的作用機(jī)理，但被認(rèn)為要通過抑制酪氨酸酶(一種對黑色素形成有害的酶)而起作用。在此機(jī)理中，活性化合物的生物藥效性及其對酪氨酸酶的抑制性預(yù)示著藥效。
這里所用術(shù)語“烷基”指直、支或環(huán)狀含碳鏈；取代或未取代的；飽和或單不飽和(即碳鏈中有一個(gè)雙鍵或三鍵)，或多不飽和(即碳鏈中有兩個(gè)或多個(gè)雙鍵，或碳鏈中有兩個(gè)或多個(gè)三鍵，或碳鏈中有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和一個(gè)或多個(gè)三鍵)。除非另有說明，烷基優(yōu)選如下。優(yōu)選烷基是直或支鏈烷基，更優(yōu)選直鏈的。優(yōu)選烷基是一、二、或三取代烷基或未取代的，最優(yōu)選未取代的。優(yōu)選烷基是飽和或單不飽和的，如果是這樣，優(yōu)選具有雙鍵；更優(yōu)選烷基是飽和的。優(yōu)選烷基是C1-C10烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基，再進(jìn)一步優(yōu)選是甲基，乙基和叔丁基，更優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
因此，術(shù)語“取代烷基”包括在上述烷基定義中。優(yōu)選烷基取代基(即在烷基上的取代基)包括鹵，芳基，氨基，羥基，烷氧基，氰基，硝基，氨基(包括一和二取代氨基)，巰基和取代的巰基，以及三氟甲基。更優(yōu)選的烷基取代基是鹵和芳基。因此，“鹵代烷基”包括在“烷基”之內(nèi)，而且包括(但不限于)三氟甲基，1，1，1-三氟乙基，1-氯乙基，3-氯戊基，溴甲基等等。
這里所用術(shù)語“烷氧基”包括通過氧連到分子上的上述烷基基團(tuán)。因此，烷基不僅包括C1-C10烷氧基，還包括亞甲基二氧基，亞乙基二氧基和其它類似的雙功能或多功能烷氧基取代基。這些多功能取代基可以連到分子的各個(gè)位置，并因此形成橋接化合物。例如，這些化合物如二氧戊環(huán)，二噁烷及類似的化合物都特別值得考慮。
這里所用術(shù)語“鹵”指F，Cl，Br和I。優(yōu)選F，Cl和Br，更優(yōu)選F和Cl，最優(yōu)選F。
這里所用術(shù)語“芳基”指芳香環(huán)，它可以是未取代或取代的。優(yōu)選芳基是苯基或萘基，特別是苯基。優(yōu)選芳基是一，二，三取代或未取代的；更優(yōu)選芳基是一取代的或未取代的，最優(yōu)選是未取代的。優(yōu)選芳基取代基包括烷基，鹵，氨基，羥基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基。更優(yōu)選的芳基取代基是烷基和鹵。最優(yōu)選的芳基是未取代的，因此是苯基。
在此，任何元素，原子或基團(tuán)的命名涉及到它們所有的同位素。因此，氫包括氚和氚；類似地，氫化物包括氚化物等。
這里所用術(shù)語“藥物上可接受的鹽”包括Na+，K+，Ca++，Mg++，Al2(OH)5+，NH4+，(HOCH2CH2)3NH+，(CH2CH2)3NH+，(CH3CH2)4N+，C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3N+等。從這個(gè)定義可以理解，一些鹽可以包括作為抗衡離子的表面活性劑。優(yōu)選的鹽包括Na+，K+，NH4+和(HOCH2CH2)3NH+，更優(yōu)選的鹽包括Na+和NH4+。
這里所用術(shù)語“表面使用”指直接敷或涂在外部皮膚上。
這里所用術(shù)語“藥物上可接受的”指該術(shù)語所描述的那些鹽，藥物，藥劑或惰性成分適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸，且無過分毒性，無不相容性，無不穩(wěn)定性，無刺激性，無過敏反應(yīng)等，其效益/危險(xiǎn)比合理。
這里所用術(shù)語“安全和有效量”指在正確的醫(yī)療判斷范圍之內(nèi)足以明顯使需要治療的病癥好轉(zhuǎn)但又低到足以避免嚴(yán)重副作用的化合物或組合物的用量，即合理的效益/危險(xiǎn)比率?；衔锘蚪M合物的安全和有效量會(huì)隨需要治療的具體病癥，病人的年齡和身體狀況，病癥的嚴(yán)重程度，療程長短，同時(shí)進(jìn)行的治療的性質(zhì)，所用的具體化合物或組合物以及所用的具體藥物上可接受的載體等主治醫(yī)生的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍之內(nèi)的因素而有所改變。
這里所用術(shù)語“色素沉著過度損傷”指有高黑色素含量的局部區(qū)域。其實(shí)例包括(但不限于)老年斑，黑斑，黃褐斑，雀斑，感染后色素過度沉積，日曬引起的色斑等。
這里所用術(shù)語“光亮皮膚”指減少皮膚中的黑色素，包括下列一種或多種情況基本皮膚色調(diào)的全面光亮，色素沉著過度損傷包括老年斑，黑斑，黃褐斑，雀斑，感染后色素過度沉積，日曬引起的色斑等的光亮。
這里所用術(shù)語“皮膚光亮劑”指下面定義的活性劑或其藥物上可接受的鹽。
這里所用所有百分比均為重量百分比，除非另有說明。
化學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的和普通技術(shù)人員熟知的簡單化學(xué)變換可用于進(jìn)行本發(fā)明化合物官能團(tuán)的改變。例如，羥基-或氨基-取代的化合物?；謩e制備相應(yīng)的酯或酰胺；醚包括甲醚和芐醚的制備，或甲醚或芐醚的裂解生成相應(yīng)的醇或酚；酯或酰胺的水解生成相應(yīng)的酸，醇或胺；芳香取代包括芳香環(huán)的鹵化等等；醇氧化成為酮，酸或醛；以及其它反應(yīng)，如果需要，都可以使用?；钚詣┍景l(fā)明涉及哺乳動(dòng)物皮膚的光亮，即在皮膚上施用具有下列結(jié)構(gòu)式的安全有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽 式I或 式II在上述結(jié)構(gòu)式中，每個(gè)X分別選自鹵，烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO3R，SO2R和NRR；每個(gè)X優(yōu)選分別選自鹵，烷基，鹵代烷基，取代烷基，OR和OCOR；更優(yōu)選選自F，Cl，Br，甲基，OH，OCH3和OCOCH3。
另外，X是SH，NH2或OH，并連接到苯酚羥基鄰位的碳原子上，而且，這些取代基使其分子更易于氧化(一些現(xiàn)有化合物所共有的問題)。因此，在這種情況下，如果有這些取代基的化合物生成不穩(wěn)定的活性物質(zhì)，則它們不能被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
在上述結(jié)構(gòu)式中，每個(gè)R分別選自氫，烷基，取代烷基和芳基；優(yōu)選氫或烷基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，m是整數(shù)0-4；優(yōu)選0-2；更優(yōu)選0或1。當(dāng)然，如果m是0，則芳基環(huán)是未被取代的。
在上述結(jié)構(gòu)式中，每個(gè)R″和R′分別選自氫，鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CONRR，CRROR，COOR，SR，NRR，和CN。
R′優(yōu)選氫，鹵，鹵代烷基，芳基和烷基。在式I化合物中，R′更優(yōu)選C1-C3烷基，羥基，鹵，氰基或氫，還更優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，Br或甲基。在式II化合物中，R′優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫。
R″優(yōu)選氫，鹵，烷基，鹵代烷基，取代烷基，OR和OCOR；在式I化合物中，R″更優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，Br，甲基，OH，OCH3和OCOCH3；在式II化合物中，R″優(yōu)選C1-C3烷基或被甲氧基，乙酸基，羥基，氯，氟，或溴取代的C1-C3烷基。
對于式I化合物，少于四個(gè)R′和R″不是氫；優(yōu)選少于三個(gè)，最優(yōu)選至多兩個(gè)。在這種情況下，最優(yōu)選的取代基是羥基，鹵，氰基和烷基。但是，在這種情況下，羥基，疏基，氰基或任何其它使分子不穩(wěn)定的取代基不是連到與Z相同的碳原子上。對于連到環(huán)中與Z相鄰的碳原子上的R′，優(yōu)選R′為烷基，取代烷基，烷氧基或氫。
因此，某些基團(tuán)明顯地不能用于描述本來就不穩(wěn)定的分子。本領(lǐng)域的技術(shù)人員立即會(huì)意識(shí)到，由于這個(gè)原因，應(yīng)限定某些取代基以便于不在某些特定的排列中出現(xiàn)。例如，如果任一碳原子有雙羥基取代基，或羥基和NH2，或羥基和SH，或雙SH或雙NH2，而且這些化合物本身是不穩(wěn)定的，那么，這些化合物及其組合物不能認(rèn)為是本發(fā)明之一部分。同樣，如果α-鹵羥基等等使該化合物本身不穩(wěn)定，則該化合物不成為本發(fā)明之一部分。
但是，如果將這些考慮牢記在心，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，如果在存放時(shí)和釋放或使用中這些化合物在組合物中保持著極好的抗降解性，則它們本身并不是不穩(wěn)定的(即是穩(wěn)定的)。
在上述結(jié)構(gòu)式中，n是整數(shù)1-5；優(yōu)選2或3。
在上述結(jié)構(gòu)式中，Z選自O(shè)，NR，S，SO，SO2，POR和PO2R；優(yōu)選O或S。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R是烷基或取代烷基；優(yōu)選未取代烷基或被鹵，芳基，COR，CONRR，羥基，或烷氧基取代的烷基；更優(yōu)選甲基，CF3或被F，Cl，Br，CF3或OCH3取代的C1-C4烷基。
本發(fā)明化合物可以其活性物質(zhì)本身的形式使用，也可以活性物質(zhì)的鹽的形式(即化妝品或藥物上可接受的鹽的形式)使用，兩種形式都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在某些情況下鹽是更方便的使用形式，而且實(shí)際上，使用鹽的形式本來就相當(dāng)于使用活性物質(zhì)本身。除了方便之外，鹽還有助于活性物質(zhì)的溶解和表面釋放等等?？捎糜谥苽潲}的優(yōu)選部分包括那些與游離堿結(jié)合生成藥物或化妝品上可接受的鹽，即在以常規(guī)鹽劑量使用時(shí)其抗衡離子對動(dòng)物機(jī)體是相對無毒無害的鹽，使得游離形式所固有的益處不會(huì)受到由抗衡離子引起的副作用損害的部分。本發(fā)明范圍內(nèi)的適當(dāng)可接受的鹽是從其它無機(jī)酸和有機(jī)酸或無機(jī)堿和有機(jī)堿中衍生而來的，它取決于活性物質(zhì)的pKa。如上所述，在鹽的制備中優(yōu)選堿。這些鹽用常規(guī)方法制備，如將游離分子溶解在含適當(dāng)抗衡離子或抗衡離子前體(例如，未質(zhì)子化堿或質(zhì)子化酸，它們未被離子化因而是可溶的)的醇水溶液中，然后通過蒸發(fā)溶液分離得到的鹽；或通過游離分子在有機(jī)溶劑存在下與抗衡離子或抗衡離子前體反應(yīng)，在這種情況下，鹽被直接分離，然后用第二種有機(jī)溶劑沉淀；或通過濃縮溶液可以得到鹽；還有其它方法。即使僅需要具體鹽本身作為中間產(chǎn)物，例如，如果制備該鹽只是為了純化或鑒定，或只是用作離子交換法中制備醫(yī)療上可接受的鹽的中間體，或是作為純化對映體或立體異構(gòu)體的手段，所有的鹽也都可用作活性物質(zhì)游離形式的來源。
本發(fā)明化合物還被認(rèn)為可作為立體異構(gòu)體存在，因此，對化合物的描述包括其全部立體異構(gòu)體和混合物。而且，可以理解，本專業(yè)的實(shí)踐者可以用選擇性合成方法有選擇地制備所要的立體異構(gòu)體。這些方法包括(但不限于)溫度控制(對需要熱動(dòng)力的產(chǎn)品產(chǎn)生動(dòng)力)，選擇性催化劑和/或手性溶劑(即使在前手性分子中手性溶劑也能促進(jìn)一個(gè)立體異構(gòu)體向另一個(gè)轉(zhuǎn)化)，手性助劑，具體反應(yīng)的選擇等等。人們還認(rèn)識(shí)到存在著手性混合物的分離方法，包括(但不限于)用手性抗衡離子(例如，酒石酸鹽和其它手性陰離子或陽離子)制備鹽，手性溶劑(例如，叔丁醇)的使用，立體有擇色譜的使用等等。當(dāng)一種立體異構(gòu)體比另一種更具有活性時(shí)，這種立體異構(gòu)體的選擇通常是有利的。因此，使立體異構(gòu)體混合物及一種或多種立體異構(gòu)體基本上不含其它立體異構(gòu)體屬于本發(fā)明的范圍。例如，已知本發(fā)明某一化合物的一種立體異構(gòu)體比另一種立體異構(gòu)體能更好地抑制酪氨酸酶，因此，實(shí)踐者也許選用這種抑制酪氨酸酶效果較好而其它所有性能都相同的立體異構(gòu)體治療需要治療的哺乳動(dòng)物是明智可取的。
另外，本發(fā)明化合物還被認(rèn)為可作為對映體存在。由于將對映體與立體異構(gòu)體同樣考慮，因此，預(yù)期實(shí)踐者也許愿意選用這種抑制酪氨酸酶效果較好而其它所有性能都相同的對映體治療需要治療的哺乳動(dòng)物。因此，使對映體混合物及一種對映體基本上不含另一種對映體屬于本發(fā)明的范圍。
顯然，將反應(yīng)條件進(jìn)行微小改變以得到所需產(chǎn)物屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員的權(quán)限。例如，調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度/壓力，改變操作條件使所需產(chǎn)物的回收率最大，增加反應(yīng)時(shí)間等等，都是用于提高產(chǎn)率的策略，而且通常對成功地合成所需分子不是關(guān)鍵性的。另外，在任何所給反應(yīng)中較好的反應(yīng)物的選擇通常只是選擇的問題，例如，當(dāng)用于使反應(yīng)物質(zhì)子化時(shí)，一種酸而非另一種酸的選擇既對成功地合成不是決定性的，也沒有超出普通技術(shù)人員的權(quán)限。
在下面或其它處制備本發(fā)明化合物的方法中，任何帶有未清楚指明取代的碳原子都有適當(dāng)數(shù)目的氫。
帶環(huán)狀雜環(huán)的化合物，其中Z是氧，可以按照下述方法通過烯醇-醚的合成方便地制備； 另外，使用各種合成方法能夠進(jìn)行立體化學(xué)的改變。例如，就地制備的吡喃的α，β環(huán)氧化物可以在親電子條件下反應(yīng)(或捕獲)制成反-羥基化合物。具有羥基，甲氧基，酸基等的反-含氧環(huán)狀活性物質(zhì)可用類似于下面的方法制備；
可以通過反-化合物的氧化/還原反應(yīng)制備類似的順-含氧環(huán)狀化合物?？梢钥紤]，由將被用作活性物質(zhì)的所需最終產(chǎn)物規(guī)定并進(jìn)行選擇性合成。當(dāng)然，其它類型和大小的環(huán)可以用類似的方法采用不同起始原料合成。
帶有雜環(huán)(其中Z是NR)的化合物可用已知方法制備(參見Hanessian，S.(1965)Chemistry and Industry 1296-1297；Heathcock，C.H.，Norman，M.H.，和Dickman，D.A.(1990)J.Org.Chem.55，798-811；Shono，T.，Matsumura，Y.，Onomura，O.，和Yamada，Y.(1987)Tetrahedron Letters 28，4073-4074)，也可用類似于制備其中Z是O的化合物的方法制備。
帶有雜環(huán)(其中Z是硫)的化合物可用類似于Giovani，E.，Napolitano，E.，和Pelosi，P.(1993)Gazzetta Chimica Italiana 123，257-260所述方法制備。所得硫醚可以氧化成亞砜，接著用已知的氧化劑如過氧化物，PCC，KMnO4等氧化成砜。 其中Z＝PO2R和POR的化合物可用類似于文獻(xiàn)中所述的已知化學(xué)方法制備(參見Inokawa，S.，Kitagawa，H.，Kuniaki，S.，Hiroshi，Y.，和Ogata，Y.(1973)Carbohydrate Research 30.127-132；Hanaya，T.，Nobuyuki，S.，Yamamoto，H.，Armour，M-A.，和Hogg，A.M.(1990)Bull.Chem.Soc.Jan.63，421-427)。用于制備本發(fā)明這些化合物所選的起始原料是已知的或是用已知方法制備的。一旦選好起始原料，就可用已知化學(xué)方法制備和合成這些化合物了。
帶有無環(huán)基團(tuán)的化合物可用幾種方法制備；制備帶有R′是氫和Z是O或S的化合物的優(yōu)選方法包括 其中ORX是可以被陰離子置換的基團(tuán)，B是保護(hù)基，Y是離去基團(tuán)，Ph是芳基，及每個(gè)Rp分別是R″的前體，因此R″是CRpRp。
其它乙烯醚和硫代乙烯醚用幾種已知方法制備，例如，酮或醛與Wittig試劑反應(yīng)，等等。許多乙烯醚和硫醚是已知的或是商品，而且，預(yù)期它們能用于上述最終反應(yīng)步驟中產(chǎn)生所需活性產(chǎn)物。
其中R″是甲基的化合物按下列流程制備 其中Y是離去基團(tuán)，包括甲苯磺?；?，鹵等等。
與下圖類似的方法被用于制備本發(fā)明其中Z是O，NR或S的化合物 下列合成可用于幾乎所有的R。其中R″是羥基亞甲基。類似于下列流程的方法是優(yōu)選的 其它環(huán)氧化劑也可以用于第一步，包括間-氯過苯甲酸(MCPBA)等。其中Z是O或NR的化合物用類似于上述流程的方法制備； 其中RRNH是在強(qiáng)堿存在下的任何仲胺。
當(dāng)然，苯酚羥基的保護(hù)和脫保護(hù)(用上述B基團(tuán))等等用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法完成，比如用芐基，之后用鈀/炭還原脫保護(hù)，等等。
本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)是通過合成方式，元素分析，以及紅外，核磁共振或質(zhì)譜分析建立的。反應(yīng)過程和產(chǎn)物的一致性和均勻性通常是用薄層色譜法(TLC)和高壓液相色譜法(HPLC)和熔點(diǎn)評價(jià)的。
一旦制成，活性化合物對酪氨酸酶的抑制活性就可通過標(biāo)準(zhǔn)酶動(dòng)力方法測定。Ki的體外測定值是判斷化合物對酶的抑制強(qiáng)度的可取參數(shù)?，F(xiàn)有技術(shù)描述了其它分子表現(xiàn)酪氨酸酶抑制性的鑒定，但這些鑒定本身不靈敏且一般不準(zhǔn)確。
利用HPLC的分辨率和熒光檢測的靈敏度改進(jìn)了酪氨酸酶分析方法，它被發(fā)展成能提供酪氨酸酶活性和抑制性更可重復(fù)和靈敏的測量方法。在此分析中，酪氨酸，優(yōu)化DOPA和酪氨酸酶濃度以確定酪氨酸酶的動(dòng)力參數(shù)。該分析法是測量在酪氨酸酶催化下酪氨酸到3，4-二羥基苯丙氨酸(DOPA)的轉(zhuǎn)化率(即酪氨酸羥化酶活性)。HPLC從其它分析成分中分離出酪氨酸以提供可重復(fù)利用的底物的定量結(jié)果。HPLC-熒光檢測法可提供低到0.1μM酪氨酸濃度和小于0.1μM濃度變化的定量分析值。這種改進(jìn)的分析方法可以可靠地確定具有極好重復(fù)性和靈敏度的酶抑制劑的抑制強(qiáng)度(Ki)和抑制類型(即競爭抑制比非競爭抑制)。該分析方法允許已知酪氨酸酶抑制劑與新化合物定量比較。
酪氨酸酶可以從市場上得到。確定抑制劑抑制強(qiáng)度(Ki)和類型的動(dòng)力分析方法按描述和概述方法進(jìn)行。各種濃度(從納摩爾至毫摩爾)的抑制劑在酪氨酸(1-50μM)和酪氨酸酶(2U/mL)存在下在100mM含0.5μM DOPA的pH7.0的MOPS緩沖液中培養(yǎng)。用HPLC色譜(用Supleco氰基分析柱)對樣品的酪氨酸消耗分別在0，6，12，18和24分鐘進(jìn)行分析。熒光檢測器(λexcit＝260nm，λemis＝305nm)用來檢測酪氨酸。用可接受的Lineweaver-Burke和Dixon制圖對數(shù)據(jù)進(jìn)行圖形分析來確定抑制的Ki值和類型。優(yōu)選化合物的抑制值(即Ki值)用標(biāo)準(zhǔn)方法測定，顯示出良好到極好的酪氨酸酶抑制性。
試驗(yàn)測定酪氨酸酶對活性物質(zhì)的氧化性。結(jié)果表明，沒有一個(gè)化合物被酪氨酸酶明顯氧化。
活性物質(zhì)在溶液中進(jìn)行試驗(yàn)，測定組合物的穩(wěn)定性，包括對光，空氣和水的穩(wěn)定性。被試驗(yàn)的活性物質(zhì)中沒有一個(gè)明顯表現(xiàn)出被空氣或光氧化。基于這些結(jié)果，可以用明顯不被空氣或光氧化的活性物質(zhì)制備穩(wěn)定制劑。
皮膚滲透值(Jmax)是從Kasting等人(1992)描述的通量方程得出的對每例化合物的預(yù)測值。Jmax被定義為從載體通過皮膚的中等親油溶質(zhì)的通量。根據(jù)下列公式，化合物的參數(shù)(如熔點(diǎn)，分子量，粘滯系數(shù)p(計(jì)算的分配系數(shù)))被用于計(jì)算通量值Jmax＝(Dlip/hlip)*Slip其中Jmax是通過屏障的最大通量(μg/cm2/h)hlip是角質(zhì)層脂質(zhì)屏障的有效厚度(cm)Dlip是藥物在該屏障中的分散系數(shù)(cm2/h)Slip是藥物在該屏障中的溶解性(μg/cm3)該模型預(yù)測化合物通過皮膚的滲透性。事實(shí)上，基于這個(gè)參數(shù)(Jmax)預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物比熊果苷和曲酸更具生物藥效。因此，預(yù)計(jì)活性物質(zhì)是有效的，沒有現(xiàn)有化合物的那些缺點(diǎn)，如氧化性，缺乏生物藥效性，或酪氨酸酶抑制性差。當(dāng)表面使用時(shí)，優(yōu)選的化合物具有2μg/cm2/h或更大的Jmax。
在目前可以接受的皮膚光亮效果試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀猩爻林碾嗍笊砩显囼?yàn)優(yōu)選化合物(被預(yù)測有很好的皮膚滲透性并表現(xiàn)出極好的酪氨酸酶抑制性的化合物)，以確定其組合物的體內(nèi)效果。對每個(gè)有2到6個(gè)治療部位(平均每個(gè)16cm2)的豚鼠用含優(yōu)選化合物的組合物進(jìn)行表面治療(100μL的0.1-3％活性物質(zhì)，每星期5次，最多6星期)。觀察動(dòng)物并用MinoltaChromameter(CR-300)對紅斑(即用“a”值表示紅色程度)和色素沉著(即用“L”值表現(xiàn)光亮程度)分級。每星期給動(dòng)物身上的治療部位照相。通過觀察和儀器檢查兩種方法，體內(nèi)試驗(yàn)的化合物使皮膚光亮沒有明顯的刺激或色素沉著反彈。
基于上述結(jié)果可以確信，本發(fā)明皮膚光亮組合物對表面組合物來說優(yōu)選含有從約0.001％至約10％活性化合物，更優(yōu)選約0.01-8％，再優(yōu)選為約0.1-5％，最優(yōu)選為約0.5-5％活性化合物。對于光亮色素沉著過多損傷部位和其它需要基本光亮的表面，優(yōu)選使用至少含有5％活性物質(zhì)的主題組合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物包括 實(shí)施例Ia 實(shí)施例IIa 實(shí)施例IIb 實(shí)施例IIc-d2-氟-4-[(四氫-2H-2-氯-4-[(四氫-2H- 3-氯-4-[(四氫-2H- 4-(3-甲基四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚 吡喃-2-基)氧基]苯酚 吡喃-2-基)氧基]苯酚 吡喃-2-基)-苯酚 實(shí)施例III 實(shí)施例IVa 實(shí)施例IVb 實(shí)施例IVc4-(3-溴四氫-2H- 4-[(四氫吡喃-2-基) 4-[(1-乙氧乙基)4-[(1-(2-甲氧基)乙吡喃-2-基)氧基苯酚氧基]苯酚 氧基]苯酚 氧乙基)氧基]苯酚 實(shí)施例IVd 實(shí)施例Va 實(shí)施例VI 實(shí)施例VII4-[(1-(2-氯)乙氧 4-(3-羥基-四氫-2H- 4-[(四氫-2H-硫代 4-[(四氫-2H-吡喃乙基)氧基]苯酚吡喃-2-基)苯酚 吡喃-2-基)氧基]苯酚-2-基)氧基]苯酚本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚；4-[(四氫-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚；2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚；4-[(四氫吡喃-2-基)氧基]苯酚；和4-[(1-乙氧乙基)氧基]苯酚。
本發(fā)明化合物用常規(guī)方法和已知起始原料制備。但是，某些起始原料可能是新的，但可采用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制得，這種情況對有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的。而且，技術(shù)人員將會(huì)發(fā)現(xiàn)，通過對那些可能引起不必要的副反應(yīng)的反應(yīng)物上的功能基進(jìn)行保護(hù)會(huì)使一些反應(yīng)最佳。這樣的反應(yīng)的可能性的認(rèn)識(shí)，選擇保護(hù)基以保護(hù)功能基，以及有或沒有這些保護(hù)基的反應(yīng)的最佳化完全在普通技術(shù)人員的權(quán)限之內(nèi)。
下列實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)例化合物的合成下列實(shí)施例用以說明本發(fā)明化合物的制備。
實(shí)施例Ia2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-苯酚 步驟1 3-氟-4-甲氧基苯酚將攪拌著的3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(5.0g，29.7mmol)，間-氯過苯甲酸(～50％)(12.8g，37.1mmol)和CH2Cl2(150mL)溶液加熱回流48小時(shí)。這時(shí)，TLC分析(CH2Cl2在硅膠上)表明大部分起始苯乙酮存在。再加入間-氯過苯甲酸(～50％)(2.0g，5.8mmol)，然后回流18小時(shí)。這時(shí)已無起始原料存在。將反應(yīng)混合物冷卻后用5％K2CO3(3×200mL)水溶液洗滌，洗得的有機(jī)相真空濃縮成油，再將其溶解于EtOH(18mL)。向所得溶液中加入5％NaOH水溶液(5g)，得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。這時(shí)，TLC分析(CH2Cl2在硅膠上)表明酯已完全消失。將剩余物溶解于去離子H2O(50mL)中，用Et2O(50mL)洗滌，然后加濃鹽酸調(diào)節(jié)至約為pH4。用Et2O(3×30mL)萃取水混合物。合并有機(jī)相，用去離子H2O(2×10mL)洗滌，Na2SO4干燥，然后真空濃縮得到4.1g(97.2％)產(chǎn)物。另外10g 3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮用類似的方法反應(yīng)，在硅膠上色譜分離，用CH2Cl2(2.0L)洗脫，得到全部11.5g(92.5％)產(chǎn)物。合并純級分，過濾，真空濃縮，得到適于進(jìn)一步轉(zhuǎn)換的產(chǎn)物。步驟2 2-[(3-氟-4-甲氧基)苯氧基]四氫吡喃用5分鐘向攪拌的3-氟-4-甲氧基苯酚(9.2g，64.7mmol)，濃鹽酸(1滴)和CH2Cl2(180mL)溶液中加3，4-二氫-2H-吡喃(7.7g，在50mL CH2Cl2中91.6mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此時(shí)，TLC分析(CH2Cl2在硅膠上)表明已沒有苯酚存在。反應(yīng)混合物用4％NaOH(2×300mL)水溶液洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后真空濃縮成油。將該油與己烷(3×100mL)一起蒸餾，得到適用于下步的油。步驟3 2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-苯酚在0℃(冰浴)向攪拌的60％氫化鈉(4.18g，105mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(180mL)溶液緩慢(約5分鐘)加入乙硫醇(6.9g，110mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑾追昼姷玫角宄喝芤海缓笠淮渭尤?-[(3-氟-4-甲氧基)苯氧基]四氫吡喃(14.0g，61.9mmol)。將反應(yīng)物加熱至140℃，并保持此溫度2小時(shí)。此時(shí)，在硅膠上進(jìn)行的TLC分析(己烷/EtOAc，4∶1)表明反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物冷卻至約50℃，然后倒入NH4Cl(1.8L)飽和水溶液中。所得混合物用Et2O(3×1L)萃取。合并Et2O萃取液，連續(xù)用去離子水(1L)和飽和NaCl(1L)洗滌，Na2SO4干燥，然后真空濃縮成油。將該油在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用己烷/EtOAc(4∶1)(10L)洗脫。合并純產(chǎn)物級分，澄清，然后真空濃縮成琥珀色油。將其在己烷(100mL)中研制，收集產(chǎn)生的晶狀固體，用己烷(50mL)洗滌，室溫真空干燥至恒重，得到純標(biāo)題化合物。
實(shí)施例Ib-Ill另外可以考慮，其中X是鹵，硝基，烷基，芳基，酰基，甲酰基，烷氧基，氰基，磺?；?，氨基，硫，磺酰基等且m是1-4的化合物用上述方法制備，用上面實(shí)施例的方法并取代下列苯酚，下面所列商品化合物中任何一個(gè)都可以用于制備本發(fā)明化合物。此外，芳基環(huán)上的官能團(tuán)能夠用已知方法進(jìn)一步用來提供其它官能度。
此表中，“A，B，C，和D”指芳香環(huán)上的取代基，而且，在本說明書其它地方和權(quán)利要求書中X的定義中同樣適用。表中的“W”是保護(hù)基，它既可以用于將起始原料加工成本發(fā)明化合物，又可以阻止副反應(yīng)(如上所述)發(fā)生，并能在合成過程中用常規(guī)方法除去。注意，表中空白處表示該位置未被取代，因此是氫。

實(shí)施例II
向裝有氬氣入口的干燥圓底燒瓶中放入氯氫醌(10.0g，69.2mmol)，500ml乙醚和溶于20ml乙醚的500μl濃硫酸，接著，用2個(gè)小時(shí)滴加溶于75ml乙醚的3，4-二氫-2H-吡喃(5.68ml，62.3mmol)。將溶液持續(xù)攪拌1小時(shí)。緩慢加入固體碳酸鈉直到溶液停止起泡。將溶液真空過濾，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，硫酸鎂干燥。過濾混合物，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，溶液放在冰箱內(nèi)過夜。在硅膠柱上用9∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑對混合物進(jìn)行色譜分離。合并合適的級分，由TLC測定，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑，在不加熱高真空爐內(nèi)干燥產(chǎn)物。茴香醛噴霧劑被用來通過TLC觀察醚，醚的結(jié)構(gòu)用碳和質(zhì)子NMR確定。2-氯化合物(實(shí)施例IIa)和3-氯化合物(實(shí)施例IIb)都在此合成中制備。產(chǎn)物為清澈黃色油。實(shí)施例IIc-d采用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，下列化合物被制成混合物，然后用色譜分離。
*這些立體異構(gòu)體有不同的酪氨酸酶抑制活性(Ki)和不同的滲透性(Jmax)。
實(shí)施例III 向二氫吡喃(1.0當(dāng)量)的無水二氯甲烷冷溶液(-78℃)中緩慢加入溴(0.95當(dāng)量)的二氯甲烷溶液。攪拌15分鐘后加入N，N-二乙基苯胺(1.0當(dāng)量)，然后用冰浴將混合物暖至0℃。以二氯甲烷漿液形式加入4-(芐氧基)苯酚，除去冰浴，在惰性氣體中反應(yīng)混合物至少在室溫下攪拌48小時(shí)，真空除去溶劑。剩余物用乙醚萃取，用碳酸鈉(10％)洗滌，用碳酸鉀干燥。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，固體粗產(chǎn)物從熱甲醇中重結(jié)晶，得到所需的中間體為白色固體。
向攪拌的含有芐基保護(hù)的中間體(1.0當(dāng)量)，5％Pd/C(0.07當(dāng)量)和甲醇的懸浮液中加入55％水合肼(約20當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物緩慢加熱并在惰性氣體中保持回流，直到TLC分析表明起始原料已全部消耗掉。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)過硅藻土過濾除去催化劑，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。然后，剩余物進(jìn)行低壓柱色譜分離，7∶3己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。由1H和13C NMR測定的分離出的白色固體的組成和純度與所示的溴化物一致。(如果需要，除去副產(chǎn)物4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚是在pH5緩沖溶液中通過選擇性酸水解，用氯仿提取，然后除去溶劑來完成的。溴化物在這些條件下是穩(wěn)定的。)得到反式化合物。
實(shí)施例IVa根據(jù)下列方法制備4-[(四氫呋喃-2-基)氧基]苯酚
該化合物是根據(jù)共同未決的美國專利申請08/357,849的方法制備的，該文在此引作參考。
用類似于實(shí)施例IV的方法，但取代適當(dāng)?shù)臒o環(huán)乙烯醚，制備下列化合物
實(shí)施例V
步驟1四氫-3-氯-2H-吡喃-2-酚將濃硫酸(73.5g，0.75mol)滴加到3，4-二氫-2H-吡喃(63g，0.75mol)和氯胺T水合物(171g，0.75mol)的600mL丙酮-水(1∶1)混合物中，并保持溫度在53℃以下。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物與Et2O(300mL)一起攪拌10分鐘。分離出的水相，用Et2O(2×200mL)洗滌，合并醚相，用H2O(2×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮。固體殘余物用Et2O(300mL)和己烷(100mL)稀釋。將懸浮液攪拌過夜。過濾混合物，剩余物(氯胺T副產(chǎn)物)用Et2O(100mL)洗滌。濾液和醚洗滌液被真空濃縮成油(103g)。將該油分批通過Kugelrohr儀在85-90°/0.5mm蒸餾，得到產(chǎn)物。步驟2四氫-2-[4-(芐氧基)苯氧基]-(±)-反-2H-吡喃-3-酚氬氣下將金屬鈉(5.45g，0.237mol)分批小心地加到4-(苯氧基)苯酚(47.5g，0.237mol)的絕對EtOH(350mL)溶液中。鈉全部消耗完之后，在室溫下滴加氯乙醇(16.1g，0.118mol)的絕對EtOH(90mL)溶液。將反應(yīng)溶液攪拌4小時(shí)，然后回流1小時(shí)。從痕量不溶性物質(zhì)(NaCl)過濾冷卻的混合物。濾液經(jīng)真空蒸發(fā)成為棕色油。將該油在Et2O-H2O(600mL-400mL)之間分配。水相用Et2O(300mL)萃取。將合并的醚相干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)成白色剩余物。再真空干燥，得到24.4g粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解于熱EtOAc(100mL)，接著加入己烷(60mL)。收集白色固體(17.2g，雜質(zhì)在硅膠上用TLC分離，用CH2Cl2-MeOH，24∶1洗脫)。將白色固體再次溶解于熱EtOAc(70mL)，接著滴加己烷(15mL)。過夜冷卻后濾出晶體得到產(chǎn)物。步驟3 4-[(3-反羥基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚將水合肼(6.6mL)加到芐基中間體(11.6g，38.6mmol)，10％Pd/C(0.22g)和絕對EtOH(750mL)的混合物中。在氬氣中將混合物加熱回流1小時(shí)。這時(shí)，硅膠TLC(CH2Cl2-MeOH，24∶1)表明已反應(yīng)完全。冷卻混合物并過濾，濾液真空蒸發(fā)后成為無色固體(9.3g)。將其在EtOAc(300mL)和H2O(200mL)之間分配，干燥(Na2SO4)，過濾。將濾液蒸發(fā)到約50mL，然后加熱并冷卻。收集產(chǎn)生的晶體，與己烷(100mL)一起攪拌，然后在50-55℃真空干燥，得到產(chǎn)物。
用上述方法制備的化合物，其中R′O代表權(quán)利要求書中的R″項(xiàng)。對每個(gè)制成的化合物，(X)m有m＝0，但m＞0的化合物也可以用這種方法制備。下表概括了基本如上制備的化合物。
這些化合物的結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例Va 實(shí)施例Vb實(shí)施例Vc4-(3-羥基-四氫-2H- 4-(3-甲氧基四氫-2H- 4-(3-乙酸基四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚 吡喃-2-基)苯酚 吡喃-2-基)苯酚
實(shí)施例Vd 實(shí)施例Ve實(shí)施例Vf4-(3-羥基-四氫 4-(3-甲氧基四氫 4-(3-乙酸基四氫吡喃-2-基)苯酚 吡喃-2-基)苯酚 吡喃-2-基)苯酚上面實(shí)施例被認(rèn)為是相當(dāng)耐酸的。
實(shí)施例VI 向攪拌的1，5-二硫戊烷(pentamethylenesulfide)(25.0g，0.25mol)的450mL甲醇溶液中加氯胺-T(61.4g，0.27mol)的450mL甲醇溶液。合并的溶液在50℃加熱4小時(shí)，冷卻后真空濃縮。剩余物用400mL氫氧化鈉洗滌，產(chǎn)生的白色固體用水洗滌，并真空干燥至恒重。
在第二步，硫亞胺(21.7g，0.08mol)和4-(芐氧基)苯酚(16.0g，0.08mol)的200mL二甲基甲酰胺溶液被加到氫化鈉(19.2g，0.48mol)的240mL二甲基甲酰胺中，并在惰性氣體中室溫?cái)嚢?2小時(shí)。多余的氫化鈉用700mL冰水淬滅，產(chǎn)生的乳狀溶液用乙醚萃取。有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，真空濃縮，剩余物進(jìn)行快速色譜分離，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脫劑。用1H和13C NMR測定白色固體的組成和純度與所示偶聯(lián)的產(chǎn)物一致。
在第三步，芐基保護(hù)的中間體(21.2g，0.71mol)被溶解于1.3L叔丁醇，并被加熱至回流，之后用2小時(shí)緩慢加入金屬鈉(12.6g，0.55mol)。進(jìn)一步分批加入金屬鈉(10.7g，0.47mol)至TLC分析表明大多數(shù)起始原料已經(jīng)耗盡。至此，再加入150mL甲醇。真空濃縮溶液，剩余物在乙酸乙酯(600mL)和乙酸(400mL 20％的)之間分配。水相用乙酸乙酯反(back)萃取，合并有機(jī)部分并用硫酸鈉干燥。將產(chǎn)生的濾液真空濃縮成棕色油，再經(jīng)過快速色譜純化，然后從熱乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶。分離出的4-[(四氫-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚的組成和純度由1H和13C NMR測定。這種方法制備的化合物是4-[(四氫-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚。
實(shí)施例VI的化合物通過用過氧化物，PCC或KMnO4處理可任意氧化成砜或亞砜。
實(shí)施例VII4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚的制備過程如下 該化合物是依照共同未決的美國專利申請08/357,849(該文在此引作參考)所述制備的。其組成和純度由1H和13C NMR分析測定。
實(shí)施例VIII下列化合物基本是按上述實(shí)施例的方法制備的?？梢哉J(rèn)為，反應(yīng)條件和起始原料的明智之選是必要的，而且是在普通技術(shù)人員能實(shí)現(xiàn)的范圍之內(nèi)。 實(shí)施例VIIIa實(shí)施例VIIIb 實(shí)施例VIIIc 實(shí)施例VIIId4-[(2-羥基-1-甲氧基4-[(1，2-二甲氧基 4-[(2-乙酸基-1-甲氧 4-[(2-羥基-1-乙氧乙基)氧基]苯酚 乙基)氧基]苯酚 基乙基)氧基]苯酚 基乙基)氧基]苯酚 實(shí)施例VIIIe實(shí)施例VIIIf 實(shí)施例VIIIg 實(shí)施例VIIIh4-[(2-甲氧基-1-乙氧4-[(2-乙酸基-1-乙氧 4-[(1-丁氧基乙基)4-(1-甲硫基乙氧基)基乙基)氧基]苯酚 基乙基)氧基]苯酚氧基]苯酚苯酚 實(shí)施例VIIIi 實(shí)施例VIIIi 實(shí)施例VIIIk 實(shí)施例VIIIl4-[(四氫硫代呋喃-4-[(1-甲氧基 4-[(1-乙氧基-2，2，2- 4-[(2-三氟甲基-1-2-基)氧]苯酚 乙基)氧基]苯酚 三氟)乙氧基]苯酚乙氧基乙基)氧基]苯酚 實(shí)施例VIIIm 實(shí)施例VIIIn 實(shí)施例VIIIo 實(shí)施例VIIIp4-[(2-氟-1-甲氧基4-[(2-氯-1-甲氧基4-[(2-溴-1-甲氧基 4-(1-甲氧基-2，2，2-乙基)氧基[苯酚 乙基)氧基]苯酚 乙基)氧基]苯酚 三氟)乙氧基苯酚 實(shí)施例VIIIq 實(shí)施例VIIIr 實(shí)施例VIIIs 實(shí)施例VIIIt4-[(甲氧基甲基) 4-[(四氫-2H-吡喃-2- 4-[(2-甲氧基乙氧基 4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚基)氧基]-2，3，5，6-四氟 甲基)氧基]苯酚 氧基]-2-氟苯酚 實(shí)施例VIIIu 實(shí)施例VIIIv 實(shí)施例VIIIw 實(shí)施例VIIIx4-[(2-三氟甲基-1- 4-[(2-氟-1-乙氧基4-[(2-溴-1-乙氧基4-[(2-氯-1-乙氧基甲氧基乙基)氧基]乙基)氧基]苯酚 乙基)氧基]苯酚 乙基)氧基]苯酚苯酚本發(fā)明組合物制劑載體除了前面所說的活性成分外，本發(fā)明藥物組合物還要含有藥物上可接受的載體。這里所用術(shù)語“藥物上可接受的載體”指一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或包封物質(zhì)且適用于人類或低等動(dòng)物。這里所用術(shù)語“相容的”指藥物組合物的成分能夠與本發(fā)明化合物彼此混合，而且不發(fā)生任何反應(yīng)，并基本保持該組合物通常使用情況下的效力。當(dāng)然，藥物上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使它們適合于需要治療的哺乳動(dòng)物的給藥。
另外，載體也可以分別給予組合物和活性物質(zhì)優(yōu)良性能，例如，增加生物藥效性(如，通過增加或加快表面組合物的滲透等等)和維持效力(通過增加活性物質(zhì)抵御水解或存放及使用期間可能發(fā)生的其它侵害的穩(wěn)定性等等)，以及其它類似的協(xié)同優(yōu)點(diǎn)。因此，可以認(rèn)為，某些活性物質(zhì)可以通過對藥劑的設(shè)計(jì)保持它們在制劑中的穩(wěn)定性。這種制劑的實(shí)例包括緩沖組合物(如共同未決的美國專利申請08/334,466所述)，乳劑，封裝劑(和微封裝劑，如“Microcapsules-Innovative，Versatile Product DeliveryBatelle Technical Inputs to Planning Report#33 Colmbus，OH(1983)中所述)，非水組合物，無水組合物，等等。
一些可以用作藥物上可接受的載體的具體物質(zhì)有糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，纖維素乙酸鹽；β-環(huán)糊精；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油，玉米油和可可油；多元醇如丙二醇，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；糖；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；緩沖溶液；可可脂(栓劑的基質(zhì))；乳化劑如Tweens；以及其它用于藥物制劑的無毒相容物質(zhì)。潤濕劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉；以及著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；成片劑；穩(wěn)定劑；防氧化劑和防腐劑也可以使用。
選擇與本發(fā)明化合物一起使用的藥物上可接受的載體基本上由化合物的給藥途徑?jīng)Q定。本發(fā)明化合物給藥的優(yōu)選方式是注射，口服和表面。最優(yōu)選的途徑是表面。如果化合物用于注射，則可注射載體取決于所用化合物的可溶性和穩(wěn)定性。適于表面使用的藥物上可接受的載體包括適于制成乳膏，凝膠，膠帶等的載體；適于口服給藥的載體包括適于片劑和膠囊劑的載體。
與本發(fā)明化合物一起使用的藥物上可接受的載體的使用濃度應(yīng)足以提供相關(guān)劑量的實(shí)際尺寸。藥物上可接受的載體總共可占本發(fā)明藥物組合物的從約0.1％到99.999％重量，優(yōu)選約80-99.9％，更優(yōu)選約90-99.0％，再優(yōu)選約95-98.0％，最優(yōu)選97％。
適用于口服和注射的單位劑型以及表面使用的劑型制備的藥物上可接受的載體是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。它們的選取取決于諸如味道，價(jià)格，和/或儲(chǔ)存穩(wěn)定性，和/或化妝效果或美學(xué)效果，觸摸感覺或“皮膚感覺”等等考慮，但這些并不限定本發(fā)明的目的范圍，而且其選取對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說并不困難。用于本發(fā)明組合物的藥物上可接受的載體將在后面進(jìn)行更全面的描述。A.口服劑型可以使用的各種口服劑型包括固體劑型如片劑，膠囊劑，顆粒，散裝粉末和微膠囊。這些口服形式含有安全和有效量的本發(fā)明化合物。片劑可以通過擠壓，包上含有適宜粘結(jié)劑，潤滑劑，表面活性劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑，調(diào)味劑，防腐劑，誘導(dǎo)流動(dòng)劑和熔化劑的腸溶包衣，糖包衣或膜包衣后制成。液體口服劑型包括含有適當(dāng)溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，稀釋劑，甜味劑，熔化劑，著色劑和調(diào)味劑的水和非水溶液，乳液，懸浮液，從非泡騰顆粒再生的溶液和/或懸浮液。用于口服給藥的優(yōu)選載體包括明膠和丙二醇?？捎糜诤斜景l(fā)明化合物的口服劑型制劑的藥物上可接受的載體和賦形劑的具體實(shí)例在美國專利3,903,297，Robert，授權(quán)于1975年9月2日，中有所描述，該文在此引作參考。制作固體口服劑型的技術(shù)和組分在Marshall，“Solid Oral Dosage Forms”，ModernPharmaceutics，Vol.7，(Banker和Rhodes編輯)，359-427(1979)一文中有所描述，該文在此引作參考。制作片劑(擠壓，配方和塑模)，膠囊劑(硬和軟明膠)和丸劑的技術(shù)和組分在Remington’s Pharmaceutical Science(Arthur Osol編輯)，1553-1593(1980)中有所描述，該文在此引作參考?？诜o藥的優(yōu)選單位劑型是含有安全和有效量本發(fā)明化合物的片劑，膠囊劑，酏劑等。優(yōu)選的口服劑型含有從約10mg到約3500mg的本發(fā)明化合物，更優(yōu)選約25-1000mg，最優(yōu)選約50-600mg。B.注射劑型本發(fā)明化合物也可用于注射。既安全又有效的本發(fā)明化合物的使用劑量將根據(jù)要治療的具體病癥，病癥的嚴(yán)重程度，療程，所用的具體化合物及其濃度，以及臨床醫(yī)生具體知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的和與任何藥物化合物的使用有關(guān)的合理效益/危險(xiǎn)比率相對應(yīng)的多種因素而有所變化。這里所給的注射劑量和劑量范圍是建立在本發(fā)明化合物在70kg人體內(nèi)傳輸情況的基礎(chǔ)上的，當(dāng)然可以將其調(diào)整到不同體重病人的等價(jià)劑量。
制作注射劑的方法和材料可以在Remington’s PharmaceuticalScience，17ed.，1985，Chapter 85，p.1518中找到，該文的公開部分在此全部作為參考。典型的注射劑型含有從約0.001mg/ml到約100mg/ml本發(fā)明化合物，優(yōu)選約0.01-10mg/ml，更優(yōu)選約0.1-3.0mg/ml。C.表面劑型本發(fā)明組合物也可以表面給藥于生物體，即直接將組合物涂抹或撒在皮膚上。
本發(fā)明表面組合物包括適于哺乳動(dòng)物皮膚表面使用的組合物，該組合物含有上述安全和有效量的用于治療的活性劑或這些活性劑的混合物，以及藥物上可接受的表面載體。
本發(fā)明表面組合物可以制成多種產(chǎn)品形式，包括(但不限于)洗液，乳膏，海灘油，凝膠，棒狀物，噴霧劑，軟膏，糊劑，香精劑(香露)，摩絲和化妝品。這些產(chǎn)品類型可以含有幾種載體體系，包括(但不限于)溶液，乳液，補(bǔ)皮凝膠(gels dermal patches)和固體。
本發(fā)明表面組合物如制成溶液形式，一般要含有藥物上可接受的水性溶劑或有機(jī)溶劑。術(shù)語“藥物上可接受的水性溶劑”和“藥物上可接受的有機(jī)溶劑”指能夠?qū)⑵つw光亮劑分散或溶解于其中的溶劑，而且具有可接受的安全性(例如，刺激性和過敏性)。水是優(yōu)選的溶劑。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的實(shí)例包括丙二醇，聚乙二醇(200-600)，聚丙二醇(425-2025)，聚乙烯吡咯烷，丙二醇-14丁醚，甘油，1，2，4-丁三醇，山梨糖醇酯，1，2，6-己三醇，乙醇，異丙醇，丁二醇及它們的混合物。這些用于本發(fā)明的溶液優(yōu)選含有從約0.001％到約10％的皮膚光亮劑，更優(yōu)選約0.01-8％，再優(yōu)選約0.1-5％，最優(yōu)選約0.5-3％；優(yōu)選含有從約50％到約99.99％的可接受的水性或有機(jī)溶劑，更優(yōu)選90-99％。
如果本發(fā)明表面組合物制成氣溶膠制劑形式并噴灑在皮膚表面，組合物溶液中要加入推進(jìn)劑。這里采用的推進(jìn)劑的實(shí)例包括(但不限于)氯化，氟化和氯-氟化的分子量較低的烴。這里所用更完全公開的推進(jìn)劑可在Sagarin，Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol.2，pp.443-465(1972)中查到。
本發(fā)明表面組合物的溶液制劑可以含有潤膚劑。以這種方式制成的組合物的實(shí)例一般是海灘油產(chǎn)品。這種組合物優(yōu)選含有從約2％到約50％的藥物上可接受的表面潤膚劑。
這里所用術(shù)語“潤膚劑”指用以防止或緩解干燥，以及保護(hù)皮膚的材料。Sagarin，Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol.1，pp.32-43(1972)一文中列舉了多種適合的材料，該文在此引作參考。
洗液由溶液載體體系制成。洗液一般含有從約1％到約20％的潤膚劑，優(yōu)選約5-10％；含有從約50％到90％的水，優(yōu)選約60-80％。
另一類可以由溶液載體體系制成的產(chǎn)品是乳膏。乳膏一般含有從約0.01％到約20％的潤膚劑，優(yōu)選約5-50％，更優(yōu)選約10-20％；含有從約45％到85％的水，優(yōu)選約50-75％。
還有一類可以用溶液載體體系制成的產(chǎn)品是軟膏。軟膏可以含有動(dòng)物或植物油或含油的半固體烴等單一基質(zhì)。因此，這些制劑提供的是低水含量體系，使分子可經(jīng)過一段時(shí)間才水解。軟膏也可以含有吸收性軟膏基質(zhì)，它可以吸收水形成乳液。軟膏的載體也可以是水溶性的。軟膏還可以含有從約2％到約10％的潤膚劑，加上從約0.1％到約2％的增稠劑。這里所用的更完全公開的增稠劑可以在Sagarin，Cosmetics Science andTechuology，2nd Edition，Vol.1，pp.72-73(1972)中查到。
如果載體是用于制作乳液，則該載體體系優(yōu)選含有從約1％到約10％乳化劑，更優(yōu)選約2-5％。乳化劑也可以是非離子，陰離子或陽離子乳化劑。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┕_在，例如，美國專利3,755,560，授權(quán)于1973年8月28日，Dickert等人；美國專利4,421,769，授權(quán)于1983年12月20日，Dixon等人；和McCutcheon’s Detergents ans Emulsifiers，North AmericanEdition，pp.317-324(1986)上，這些公開物在此全部作為參考。雖然其它類型的乳化劑也可以使用，但優(yōu)選陰離子或非離子乳化劑。
洗液和乳膏可被制成乳液和溶液。一般這種洗液含有從約1％到約20％潤膚劑，優(yōu)選約5-10％；含有從約25％到約75％水，優(yōu)選約45-95％；含有從約0.1％到約10％乳化劑，優(yōu)選約0.5-5％。這種乳膏一般含有從約1％到約20％潤膚劑，優(yōu)選約5-10％；含有從約20％到約80％水，優(yōu)選約30-70％；含有從約1％到約10％乳化劑，優(yōu)選約2-5％。
水包油型和油包水型單相乳液皮膚護(hù)理制劑，如洗液和乳膏，是化妝品領(lǐng)域熟知的并且被用于本發(fā)明。這種乳液可以穩(wěn)定和提高活性物質(zhì)的滲透性。多相乳液組合物也可用于本發(fā)明，如水包油包水型，公開于美國專利4,254,105，F(xiàn)akuda等人，授權(quán)于1981年3月3日，該文在此引作參考?？傊@種單相或多相乳液以水，潤膚劑和乳化劑為基本組分。公開于美國專利4,960,764(Figueroa，授權(quán)于1990年10月2日)的含有水包油、于硅氧烷流體中的乳液組合物的三相乳液載體體系也可以用于本發(fā)明。為了提高穩(wěn)定性和滲透性正確選擇表面活性劑將增加本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
另一種用于表面組合物的乳液載體體系是微乳液載體體系。該體系含有從約9％到約15％的角鯊?fù)?；約25％到約40％的硅油；約8％到約20％的脂肪醇；約15％到約30％的聚氧乙烯脫水山梨糖醇一脂肪酸(商品名為Tweens)或其它非離子物質(zhì)，以及約7％到約20％的水。
脂質(zhì)體制劑也是本發(fā)明有用的組合物。這些制劑可以穩(wěn)定活性物質(zhì)，而且能夠改善滲透性不好的活性物質(zhì)的輸送。這種組合物可以通過下面步驟制備。首先，根據(jù)Mezei & Gulasekharam，“Liposomes-A Selective DrugDelivery System for the Topical Route of AdministrationGel DosageForm”，Journal of Pharmaceutics and Pharmacology，Vol.34(1982)，pp.473-474(該文在此引作參考)中所述方法或其改進(jìn)方法將皮膚光亮劑與磷脂，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿，膽甾醇和水混合。用來形成脂質(zhì)體的適當(dāng)組合物的表皮脂質(zhì)可以代替磷脂。因此，為了制備脂質(zhì)體制劑然后將上述脂質(zhì)體制劑摻入上述表面載體體系之一(如凝膠或水包油乳液)中。表面使用的脂質(zhì)體的其它組合物和藥物應(yīng)用在Mezei，M.，“Liposomes as a SkinDrug Delivery System”，Topics in Pharmaceutical Science(D.D.Breimerand P.Speiser，eds.)，Elsevier Science Publisher B.V.，New York，NY，1985，pp.345-358中有所描述，該文在此引作參考。
如果本發(fā)明表面組合物是制成凝膠或化妝棒形式，根據(jù)上文所公開的，這種組合物可以通過添加適量增稠劑制成乳膏或洗劑。
本發(fā)明表面組合物還可以制成化妝品，如粉底。粉底是帶有適量增稠劑，色素和香料的溶液或洗液類物質(zhì)。
除了上述成分外，本發(fā)明表面組合物還可以含有多種通常用于表面組合物的油溶性材料和/或水溶性材料，其含量是現(xiàn)有技術(shù)中確定的。
本發(fā)明組合物中可以存在各種水溶性材料，包括濕潤劑，蛋白質(zhì)和多肽，防腐劑，優(yōu)選緩沖劑(如共同未決的美國專利申請08/334,466所述，該文在此引作參考)和堿性劑。另外，本發(fā)明表面組合物可以含有常用化妝助劑，如染料，遮光劑(例如二氧化鈦)，色素和香料。
本發(fā)明表面組合物還可以包含安全和有效量的增透劑。增透劑的優(yōu)選含量為組合物的從約1％到約5％。所用的增透劑的具體實(shí)例公開于下列文獻(xiàn)中美國專利4,537,776，Cooper，授權(quán)于1985年8月27日；美國專利4,552,872，Cooper等人，授權(quán)于1985年11月12日；美國專利4,557,934，Cooper，授權(quán)于1985年12月10日；美國專利4,130,667，Smith，授權(quán)于1978年12月19日；美國專利3,989,816，Rhaadhyaksha，授權(quán)于1976年11月2日；美國專利4,017,641，DiGiulio，授權(quán)于1977年4月12日；和美國專利4,954,487，Cooper，Loomans & Wickett，授權(quán)于1990年9月4日。本發(fā)明另外的增透劑公開于Cooper，E.R.，“癸基甲基亞砜對透皮的影響”，表面活性劑的溶解性能，第2卷(Mittal and fendler編輯)，Plenum出版公司，1982，pp.1505-1516；Mahjour，M.，B.Mauser，Z.Rashidbaigi &M.B.Fawzi，“卵磷酯和商業(yè)大豆卵磷脂對藥物的體外透皮影響”，控釋雜志，Vol.14(1990)，pp.243-252；Wong，O.，J.Huntington，R.Konishi，J.H.Rytting & T.Higuchi，“作為新的非毒性生物降解透皮增透劑I的不飽和環(huán)狀脲合成”，藥物科學(xué)雜志，第77卷，第11號(1988年11月)，pp.967-971；Williams，A.C.&B.W.Barry，“萜烯和皮膚增透劑的脂質(zhì)-蛋白質(zhì)分配理論”，藥物研究，第8卷，第1號(1991)，pp.17-24；和Wong，O.，J.Huntington，T.Nishihata&J.H.Rytting，“作為透皮增透劑的新的烷基N，N-二烷基取代的氨基乙酸酯”，藥物研究，第6卷，第4號(1989)，pp.286-295。上述文獻(xiàn)在此引作參考。
其它常用的皮膚護(hù)理產(chǎn)品添加劑也可以用于本發(fā)明組合物。例如，膠原蛋白，透明質(zhì)酸，彈性蛋白，水解產(chǎn)物，櫻草油，西蒙得油(jojoba oil)，表皮生長因子，大豆皂草苷，粘多糖，及它們的混合物都可以使用。
各種維生素也可以包含在本發(fā)明組合物中。例如，維生素A及其衍生物，維生素B2，維生素H，泛酸(pantothenic)，維生素D，及它們的混合物都可以使用。清潔組合物用于本發(fā)明的皮膚清潔組合物，除了皮膚光亮劑外，還含有化妝品可接受的表面活性劑。術(shù)語“化妝品可接受的表面活性劑”指該表面活性劑不僅是有效的皮膚清潔劑，而且使用時(shí)沒有過分的毒性，沒有刺激，沒有過敏反應(yīng)等等。而且，該表面活性劑必須能夠與活性劑以一種不發(fā)生任何反應(yīng)的方式混合，并能基本上保持皮膚光亮組合物的效力。
本發(fā)明皮膚清潔組合物優(yōu)選含有從約1％到約90％的化妝品可接受的表面活性劑，更優(yōu)選約5-10％。皮膚清潔組合物的物理形式不是關(guān)鍵性的。例如，該組合物可以制成清潔皂，液體，糊，或摩絲。清潔皂是最優(yōu)選的，因?yàn)檫@種清潔劑形式最常用于清洗皮膚。
本發(fā)明組合物的表面活性劑組分選自陰離子、非離子、兩性離子、兩性離子表面活性劑和兩性表面活性劑，以及這些表面活性劑的混合物。這些表面活性劑是去污領(lǐng)域熟知的。另外，這些類型表面活性劑中的某些還有利于提高活性物質(zhì)的滲透性。
本發(fā)明清潔組合物可以選擇性含有常用于皮膚清潔組合物的材料，其含量是現(xiàn)有技術(shù)中確定的?；钚晕镔|(zhì)的結(jié)合A.防曬劑和阻曬劑由于皮膚暴露在紫外線下使皮膚顏色加深?？梢酝ㄟ^活性皮膚光亮劑和防曬劑或阻曬劑一起使用成功地緩解膚色加深。有用的阻曬劑包括，例如，氧化鋅和二氧化鈦。
紫外線是皮膚變黑的主要原因。因此，為了光亮皮膚，需要將皮膚光亮劑與UVA和/或UVB防曬劑一起使用。
多種常用防曬劑適用于與皮膚光亮劑一同使用。Segarin等人在Cosmetics Science and Technology第VIII章第189頁等處公開了多種適合的防曬劑。特別適合的防曬劑包括，例如，對氨基苯甲酸，它的鹽和衍生物(乙酯，異丁酯，甘油酯；對二甲氨基苯甲酸)；氨茴酸酯(即鄰氨基苯甲酸酯；甲基，基，苯基，芐基，苯乙基，里哪基，萜品基，和環(huán)己烯酯)；水楊酸酯(戊基，苯基，芐基，基，甘油基和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(基和芐基酯，α-苯基肉桂腈；肉桂酰丙酮酸丁酯)；二羥基肉桂酸衍生物(傘形酮，甲基傘形酮，甲基乙酰-傘形酮)；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭，甲基七葉亭，瑞香素和葡糖苷，七葉苷和瑞香苷)；烴(二苯基丁二烯，芪)；二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸鈉鹽和2-萘酚-6，8-二磺酸鈉鹽)；二羥基-萘甲酸及其鹽；鄰-和對-羥基二苯基二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基，7-甲基，3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑，苯基苯并噁唑，甲基萘噁唑，各種芳基苯并噻唑)；奎寧鹽(二硫酸鹽，硫酸鹽，氯化物，油酸鹽和單寧酸鹽)；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽，2-苯基喹啉)；羥基-或甲氧基-取代的二苯酮；尿酸和vilouric酸；單寧酸和它的衍生物(如六乙醚)；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；二苯酮(苯酚，sulisobenzone，苯二酚(dioxybenzone)，苯并間苯二酚，2，2’，4，4’-四羥基二苯酮，2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯酮，八苯酚(octabenzone)；4-異丙基二苯甲酰甲烷；4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；及etocrylene。
其中，優(yōu)選2-乙基己基-對甲氧基肉桂酸酯，4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-對氨基苯甲酸，二棓酰三油酸酯，2，2-二羥基-4-甲氧基二苯酮，乙基-4-(二(羥丙基))氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯，2-乙基己基水楊酸酯，甘油基-對氨基苯甲酸酯，3，3，5-三甲基環(huán)己基水楊酸酯，氨茴酸甲酯，對二甲基-氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-對二甲基-氨基苯甲酸酯，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，2-(對二甲基氨基苯基)-5-磺酸苯并噁嗪酸和這些化合物的混合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明組合物中的防曬劑是2-乙基己基-對甲氧基肉桂酸酯，4，4’-叔丁基甲氧基苯甲酰甲烷，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-對氨基苯甲酸和它們的混合物。
本發(fā)明組合物中尤其值得一提的防曬劑是公開于美國專利4,937,370，Sabatelli，授權(quán)于1990年6月26日和美國專利4,999,186，Sabatelli&Spirnak，授權(quán)于1991年3月12日的那些防曬劑，兩篇文獻(xiàn)在此引作參考。這里公開的防曬劑在單個(gè)分子中具有兩個(gè)不同的發(fā)色團(tuán)部分，它們表現(xiàn)出不同的紫外線吸收光譜。其中一個(gè)發(fā)色團(tuán)部分主要吸收UVB輻射區(qū)，另一個(gè)主要吸收UVA輻射區(qū)。
優(yōu)選的這類防曬劑有2，4-二羥基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲氨基苯甲酸酯；4-羥基二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-羥基二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲氨基苯甲酸酯；2-羥基-4-(2-羥基-乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲氨基苯甲酸酯；4-(2-羥基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)-甲氨基苯甲酸酯；2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-(2-羥基乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；及它們的混合物。
安全和有效量的防曬劑可以用于本發(fā)明組合物。防曬劑必須與皮膚光亮劑相容。該組合物優(yōu)選含有從約1％到約20％防曬劑，更優(yōu)選約2-10％。精確的防曬劑量取決于所選的防曬劑和所要的太陽防護(hù)因子(SPF)。
在任何本發(fā)明組合物中還可以添加某種化學(xué)制劑以改善組合物的皮膚直接性，特別是提高它們防止被水洗掉或被擦掉的性能。能提供這種性能的優(yōu)選制劑是乙烯和丙烯酸的共聚物。含有這種共聚物的組合物公開于美國專利4,663,157，Brock，授權(quán)于1987年5月5日，該文在此引作參考。B.消炎劑在本發(fā)明優(yōu)選光亮組合物中消炎劑與皮膚光亮劑一樣屬于活性成分。消炎劑的加入提高了組合物的皮膚光亮優(yōu)點(diǎn)。消炎劑主要防護(hù)UVA范圍的輻射(雖然它也起到一些對UVB輻射的防護(hù)作用)。消炎劑的表面使用減少了由長期暴露于UV輻射引起的皮膚顏色加重。(參見美國專利4,847,071，Bissett，Bush和Chatterjee，授權(quán)于1989年7月11日；和美國專利4,847,069，Bissett和Chatterjee，授權(quán)于1989年7月11日，兩篇文獻(xiàn)在此引作參考。)本發(fā)明組合物中可以加入安全和有效量的消炎劑，優(yōu)選占組合物的從約0.1％到約10％，更優(yōu)選約0.5-5％。用于組合物的消炎劑的精確量取決于所用的具體消炎劑，因?yàn)槟撤N消炎劑都有很寬的效力變化范圍。
甾族消炎劑包括(但不限于)皮質(zhì)甾類，如皮質(zhì)甾醇，羥基氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇，α-甲基脫氫皮質(zhì)甾醇，磷酸地塞米松，二丙酸氯地米松，戊酸氯氟美松酮，丙縮羥強(qiáng)龍，去氧米松，醋酸去氧皮甾酮，地塞米松，二氯松，二氟松，二乙酸酯，戊酸二米松，fluadrenolone，氟二氯松，氟松可的松，特戊酸二氟美松，fluosinolone acetonide，醋酸膚輕松，flucortinbutylester，氟考龍，醋酸氟甲叉龍，丙酮縮氟氫羥龍，氯氟松，醋酸氫化可的松，丁酸氫化可的松，甲強(qiáng)龍，丙炎松，可的松，去氧可的松，flucetonide，氟氫可的松，difluorosone diacetate，fluradrenoloneacetonide，6α-甲基-11β-羥孕酮，戊酮縮去炎松，苯乙酮縮去炎松，倍他米松和它的平衡酯，氯強(qiáng)的松，醋酸氯強(qiáng)的松，氯氟吐龍，cleseinolone，二氯松，氯丁二氟松，氟二氯松，9-去氟膚輕松，氟甲龍，醋酸甲氟龍，氟強(qiáng)的松龍，戊酸氫化可的松，環(huán)戊基丙酸氫化可的松，氫可的松氨酯，甲基強(qiáng)的松，對氟米松，強(qiáng)的松龍，強(qiáng)的松，二丙酸氯的米松，去炎松和它們的化合物都可以使用。優(yōu)選甾類消炎劑是氫化可的松。
用于本發(fā)明組合物的第二類消炎劑包括非甾類消炎劑。這一組化合物的種類是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。非甾類消炎劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，合成，副作用等的詳細(xì)說明可以參見已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)文本的參考文獻(xiàn)，包括Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRCPress，Boca Raton，(1985)，和Anti-inflammatory Agents，Chemistry andPharmacology，1，R.A.Scherrer等人，Academic Press，New York(1974)。
用于本發(fā)明組合物的具體非甾類消炎劑包括(但不限于)1)oxicams，如吡氧噻嗪，異噁唑酰胺，tenoxicam，噻氧噻嗪和CP-14,034；2)水楊酸酯，如阿斯匹林，海群生，撲炎痛，trilisate，safapryn，羥苯磺胺，二氟苯水楊酸和苯吲柳酸；3)乙酸衍生物，如雙氯高滅酸，二氯苯氧苯乙酸，消炎痛，蘇靈大，甲苯酸吡羧，氧草乙酸，乙氧茚乙酸，噻庚乙酸，疊氮吲酸，醋炎痛，雙苯噻酸，苯酰吡酸鈉，氯環(huán)茚酸，噁更乙酸和felbinac；4)fenamates，如甲滅酸，甲氯滅酸，氟滅酸，氮氟滅酸和tolfenamic酸；5)丙酸衍生物，如異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，苯噁丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，苯酸苯丙酸，苯氧苯丙酸，聯(lián)苯丁酮酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，氫咔噻丙酸，oxaprozin，雙吡苯丙酸，miroprofen，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，和苯噻丙酸；及6)吡唑類，如保泰松，氧保泰松，戊烯保泰松，炎爽痛和三甲保泰松。
這些非甾類消炎劑的混合物，以及它們藥物上可接受的鹽和酯都可以使用。例如，etofenamate，一種氟滅酸衍生物，特別適于表面應(yīng)用。非甾類消炎劑中異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，flufenamic酸，甲滅酸，甲氯滅酸，吡丙芬和felbinac是優(yōu)選的；異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，氟丙酸是最優(yōu)選的。
另一類用于本發(fā)明組合物的消炎劑是在美國專利4,708,966，Loomans等人，授權(quán)于1987年11月24日中公開的消炎劑。該專利公開了一類含有具體取代苯基化合物的非甾類消炎化合物，特別是取代的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如，化合物4-(4’-戊炔-3’-酮)-2，6-二-叔丁基苯酚；4-(5’-己炔酰基(hexynoyl))-2，6二-叔丁基苯酚；4-((S)-(-)-3’-甲基-5’-己炔?；?-2，6二-叔丁基苯酚；4-((R)-(+)-3’-甲基-5’-己炔?；?-2，6二-叔丁基苯酚；和4-(3’，3’-二甲氧基丙?；?-2，6二-叔丁基苯酚可用于本發(fā)明方法。其中4-(5’-己炔?；?-2，6二-叔丁基苯酚是最優(yōu)選的。
另一類用于本發(fā)明組合物的消炎劑公開于美國專利4,912,248，Mueller，授權(quán)于1990年3月27日。該專利公開了具體的含2-萘基酯化合物本身及其非對映體混合物，特別是甲氧丙酸酯和甲氧丙醇酯化合物，有兩個(gè)或多個(gè)手性中心。例如，下列化合物可以用于本發(fā)明(S)-甲氧丙酸-(S)-2-丁基酯，(S)-甲氧丙酸-(R)-2-丁基酯，(S)-甲氧丙醇-(R)-2-甲基丁酸酯，(S)-甲氧丙醇-(S)-2-甲基丁酸酯，(S)-甲氧丙酸-(S)-2-丁基酯和(S)-甲氧丙酸-(R)-2-丁基酯的非對映體混合物，以及，(S)-甲氧丙醇-(R)-2-甲基丁酸酯和(S)-甲氧丙醇-(S)-2-甲基丁酸酯的非對映體混合物。
最后，所謂“天然”消炎劑也可以用于本發(fā)明方法。例如，小燭樹蠟，α-紅沒藥醇，蘆薈vera(藜蘆)，Manjistha(從Rabia屬植物，特別是Rubia Cordifolia中提取的)，和Guggal(從Commiphora屬植物，特別是Commiphora Mukul中提取的)也可以使用。
本發(fā)明另一些優(yōu)選組合物包含皮膚光亮劑，防曬劑，和為皮膚光亮目的一起使用的消炎劑，它們各自的含量是上面分別公開的。C.抗氧化劑/自由基清除劑本發(fā)明優(yōu)選皮膚光亮組合物中，抗氧化劑/自由基清除劑與皮膚光亮劑一樣屬于活性物質(zhì)?？寡趸瘎?自由基清除劑的引入增加了組合物皮膚光亮的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明組合物中可以加入安全和有效量的抗氧化劑/自由基清除劑，優(yōu)選占組合物的從約0.1％到約10％，更優(yōu)選約1-5％。
抗氧化劑/自由基清除劑如抗壞血酸(維生素C)及其鹽，生育酚(維生素E)，生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯，丁基化羥基苯甲酸和它們的鹽，6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(商標(biāo)名為Trolox)，酸及其烷酯，特別是棓酸丙酯，尿酸及其鹽和烷酯，山梨酸及其鹽，脂肪酸抗壞血酸酯，胺(例如，N，N-二乙基羥基胺，氨基-胍)，巰基化合物(例如，谷胱甘肽)，和二羥基富馬酸及其鹽也可以使用。
在本發(fā)明優(yōu)選組合物中，組合物可以含有防曬劑，消炎劑和/或抗氧化劑/自由基清除劑中的任意一、二或全部三種，與作為活性組分的皮膚光亮劑一起使用。兩種或全部三種制劑的引入將增加組合物的皮膚光亮優(yōu)點(diǎn)。D.螯合劑在本發(fā)明優(yōu)選組合物中，螯合劑與皮膚光亮劑一樣作為活性組分。這里所用術(shù)語“螯合劑”指通過形成復(fù)合物從系統(tǒng)中除去金屬離子，使得金屬離子不能參與或催化化學(xué)反應(yīng)的活性劑。螯合劑的引入增加了組合物的皮膚光亮優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明組合物中可以加入安全和有效量的螯合劑，優(yōu)選占組合物的從約0.1％到約10％，更優(yōu)選約1-5％。用于本發(fā)明的螯合劑公開于美國專利申請619,805，Bissett，Bush & Chatterjee，申請日1990年11月27日(它是美國專利申請251,910，申請日1988年10月4日，的接續(xù)申請)；美國專利申請514,892，Bush & Bissett，申請日1990年4月26日；和美國專利申請657,847，Bush，Bissett & Chattefjee，申請日1991年2月25日，所有這些文獻(xiàn)在此引作參考。本發(fā)明組合物中優(yōu)選的螯合劑是糠偶酰二肟及其衍生物。
在本發(fā)明優(yōu)選組合物中，組合物可以含有防曬劑，消炎劑，抗氧化劑/自由基清除劑，和/或螯合劑中的任意一、二、三或全部四種，與作為活性組分的皮膚光亮劑一起使用。兩種、三種或全部四種制劑的引入將增加組合物的皮膚光亮優(yōu)點(diǎn)。E.類視網(wǎng)膜劑在本發(fā)明優(yōu)選組合物中，類視網(wǎng)膜劑，優(yōu)選視黃酸，作為活性成分與皮膚光亮劑一起包含在其中。類視網(wǎng)膜劑的引入增加了組合物的皮膚光亮優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明組合物中可以加入安全和有效量的類視網(wǎng)膜劑，優(yōu)選占組合物的從約0.001％到約2％，更優(yōu)選約0.01-1％。這里所用術(shù)語“類視網(wǎng)膜劑”包括所有天然和/或合成的維生素A類或在皮膚中具有維生素A的生物活性的類視黃醇化合物，以及這些化合物的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，如全部反視黃酸和13-順視黃酸。
在本發(fā)明優(yōu)選組合物中，組合物可以含有防曬劑，消炎劑，抗氧化劑/自由基清除劑，螯合劑，和/或美視網(wǎng)膜劑中的任意一、二、三、四或全部五種，與作為活性組分的皮膚光亮劑一起使用。兩種、三種、四種或全部五種制劑的引入將增加組合物的皮膚光亮優(yōu)點(diǎn)。哺乳動(dòng)物皮膚的光亮方法本發(fā)明涉及光亮哺乳動(dòng)物皮膚的方法。該方法包括給需要光亮的皮膚或皮膚區(qū)域施用安全和有效量的皮膚光亮劑。活性劑的量和使用頻率將根據(jù)已經(jīng)存在的色素沉著，皮膚或皮膚區(qū)域顏色進(jìn)一步加重的速率，和所要求的光亮水平在寬范圍內(nèi)變化。另外，當(dāng)產(chǎn)品用于治療色素沉著過多斑點(diǎn)時(shí)，期望產(chǎn)品的使用和用量與一般皮膚色調(diào)光亮的用量不同。
任何低于中毒水平的劑量都可以使用，因此，對于某些劑型，特別是表面劑型應(yīng)考慮的“劑量”是提供所需效果的任何量，這個(gè)量可以很大，取決于使用頻率和用量而與最大有效量無關(guān)。
在所用的表面組合物中，安全和有效量皮膚光亮劑的用量一般從每次每cm2皮膚約1μg到約1000mg，優(yōu)選約2-800μg/cm2，更優(yōu)選約30-700μg/cm2，最優(yōu)選約75-250μg/cm2。優(yōu)選的使用頻率從約每天四次到約每星期兩次，更優(yōu)選約每天三次到每隔一天一次，再優(yōu)選是約每天一次到約一天兩次，最優(yōu)選一天兩次。對于低等動(dòng)物，至少使用5天才能看到效果。達(dá)到光亮后，使用頻率和用量可以根據(jù)需要減少并保持在一個(gè)水平。這種保持根據(jù)各人的情況而有所不同，但根據(jù)需要最好是保持原來劑量和/或頻率的約1/10到約1/2，更優(yōu)選從1/5到1/3。
本發(fā)明光亮哺乳動(dòng)物皮膚的優(yōu)選方法包括在皮膚上使用安全和有效量的皮膚光亮劑并同時(shí)使用安全和有效量的防曬劑，消炎劑，抗氧化劑/自由基清除劑，螯合劑和/或類視網(wǎng)膜劑中的一種或多種。這里所用術(shù)語“同時(shí)使用”或“同時(shí)地”指在身體的同一部位的皮膚上和大致同一時(shí)間使用上述活性劑。盡管可能分別對皮膚使用各種活性劑，但優(yōu)選將含有混合了所有所需活性劑的組合物用于皮膚。防曬劑的用量優(yōu)選每cm2皮膚從約0.01mg到約0.1mg。消炎劑的用量優(yōu)選每cm2皮膚從約0.005mg到約0.5mg，更優(yōu)選約0.01-0.1mg/cm2?？寡趸瘎?自由基清除劑的用量優(yōu)選每cm2皮膚從約0.01mg到約1.0mg，更優(yōu)選約0.05-0.5mg/cm2。螯合劑的用量優(yōu)選每cm2皮膚從約0.001mg到約1.0mg，更優(yōu)選約0.01-0.5mg/cm2，再優(yōu)選約0.05-0.1mg/cm2。類視網(wǎng)膜劑的用量優(yōu)選每cm2皮膚從約0.001mg到約0.5mg，更優(yōu)選約0.005-0.1mg/cm2。皮膚光亮劑的用量優(yōu)選每cm2皮膚從約0.001mg到約2mg，更優(yōu)選每次約0.01-1mg/cm2皮膚。
優(yōu)選的給藥方式是口服，表面和腸外(比如，通過皮下注射，肌內(nèi)注射，關(guān)節(jié)內(nèi)注射，靜脈內(nèi)注射等等)。因此，具體的給藥途徑包括(但不限于)口服，經(jīng)皮，粘膜，舌下，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，和皮下，以及表面給藥。最優(yōu)選的方法是表面使用。
口服給藥可以通過將含有安全和有效量本發(fā)明化合物的口服劑量的藥物組合物加在適當(dāng)口服藥物載體上使用?；衔锉晃改c道吸收。該藥物組合物可以由固體劑型如片劑，硬明膠膠囊，軟明膠膠囊，散裝粉劑，和藥物微囊構(gòu)成。或者，由液體劑型如水或非水溶液，乳液，或懸浮液。
化合物被吸收的量取決于口服藥物組合物中化合物的生物藥效。但是，本發(fā)明化合物使用劑量一般從約0.1mg/kg體重到約500mg/kg，優(yōu)選約1-100mg/kg。藥物組合物的量取決于制劑中化合物的百分比含量，它是每劑藥中所需化合物含量，它的穩(wěn)定性，釋放特性和其它藥學(xué)參數(shù)的函數(shù)。總之，口服藥物組合物應(yīng)該含有約5-50％本發(fā)明化合物。
注射給藥的優(yōu)選方法取決于所用具體活性物質(zhì)的可溶性和穩(wěn)定性。
制劑實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和說明本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。給出實(shí)施例的唯一目的是為了說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。可以進(jìn)行不脫離本發(fā)明精神和范圍的多種變化。
口服劑型實(shí)施例IX口服給藥組合物是通過混合下列組分制備的4-[(3-反-羥基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚1.10kg芝麻油 6.50升借助于聲處理將4-[(3-反-羥基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚溶解于芝麻油中，并用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法將其裝入軟明膠膠囊。用兩粒制得的膠囊(每粒含50mg活性成分)給一個(gè)60kg需要治療的病人服用。
實(shí)施例X口服給藥組合物是通過混合下列組分制備的4-[(3-順-羥基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚250g丙二醇 1800ml乙醇175ml蒸餾水 75ml人造櫻桃香精10mlFD&C Red#40 0.2g將上述組分混合制成漿液，在無菌條件下裝入6oz.(盎司)小瓶。一個(gè)70kg成年人的服用劑量是一茶匙。
實(shí)施例XI片劑可用常規(guī)方法制備，如混合后直接擠壓，配方如下組分mg/片
4-[(3-反-甲氧基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚100微晶纖維素100淀粉甘油酸鈉 30硬脂酸鎂 5需要治療的病人每天口服1片，每天兩次。
注射劑型實(shí)施例XII注射組合物是用常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分后制成的成分重量％2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚 1.0％丙二醇∶乙醇∶水，60∶20∶20(w∶w∶w)94.5％葡萄糖 4.50％需要治療的病人每天注射一次組合物濃度為0.4mg/ml的注射液25ml。
表面劑型實(shí)施例XIII簡單的表面組合物是用常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分制備的成分 組合物的重量百分比乙醇 85％4-[(四氫呋喃-2-基)氧基]苯酚 0.05％該組合物每天使用兩次。用量應(yīng)足以沉積約0.5μg/cm2皮膚，共6個(gè)月。
實(shí)施例XIV乳膏是用常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分制備的成分 組合物的重量百分比水相美國藥物級H2O 63.03
EDTA二鈉0.13甘油3.00羥苯甲酸甲酯0.25油相二辛酸/二癸酸丙二醇酯 3.00硬脂酸甘油酯4.00鯨蠟醇 1.00十八烷醇1.00乙氧基化的鯨蠟基十八烷醇1.5對羥苯甲酸丙酯 0.1防腐相美國藥物級H2O 1.49丁二醇 1.50芐醇0.5活性劑溶液2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚3％水 17％前面三相與活性劑溶液混合。組合物的使用是每隔一天一次，用兩個(gè)月。
用這個(gè)制劑對色素沉著的豚鼠進(jìn)行優(yōu)選化合物試驗(yàn)以測定其組合物在體內(nèi)的效力。每只豚鼠有2-6個(gè)治療部位(一般每個(gè)16cm2)，用在載體(100μL 0.1-3％的活性物質(zhì)，每星期5次，使用6星期)中配制的化合物進(jìn)行表面治療，并對相同的動(dòng)物使用適當(dāng)?shù)陌参縿┖臀粗委煹膶φ詹课弧Ｓ^察動(dòng)物，并用儀器對紅斑和皮膚光亮程度分級。測定光亮皮膚且沒有色素沉著反彈或明顯刺激的優(yōu)選化合物。
根據(jù)這些結(jié)果，就可以在人體面部(約300cm2)使用約1-2g(或1-2ml)乳膏。
實(shí)施例XV
非離子水包油乳液是用常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分制備的成分組合物的重量百分比去離子水 78.83丙二醇 3.00甲氧基肉桂酸辛酯 7.50鯨蠟醇 2.50十八烷醇 2.50Laureth 23 2.00C12-C15醇苯甲酸酯2.00EDTA 0.37羥苯甲酸甲酯 0.20對羥苯甲酸丙酯 0.104-[(四氫-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚1.00該組合物一天使用一次，用4個(gè)月。用量要足以保證每cm2皮膚上有約15μg活性物質(zhì)。
實(shí)施例XVI防曬劑是用常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分制備的成分 組合物的重量百分比聚丙二醇15 15.00硬脂醚油酸脫水山梨糖醇酯 2.00甲氧基肉桂酸辛酯 7.50對羥苯甲酸丙酯 0.15丁基化羥基甲苯 0.05Cvclomethicone 20.00芝麻油 5.00礦物油(Blandol)50.304-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚 7.00
上述組合物一星期使用兩次，用5個(gè)月。用量要足以保證每cm2皮膚上有約100μg活性物質(zhì)。
實(shí)施例XVII成分 組合物的重量百分比去離子水89.63EDTA0.372-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚10.00上述組合物每三天使用一次，用3個(gè)月。對于光亮色素沉著過多損傷，用量要足以保證每cm2皮膚上有約120μg活性物質(zhì)。
上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然，不超出本發(fā)明精神和范圍的各種改變和修改是允許的。對于整個(gè)說明書，包括權(quán)利要求書，所有這些修改都屬于本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種皮膚光亮組合物，其特征在于它包含a)有效量的具有下面結(jié)構(gòu)式的皮膚光亮活性化合物 式I或 式II其中(i)每個(gè)X分別選自鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X相對于苯酚羥基處于鄰位，則X不是羥基，氨基或硫代；(ii)m是整數(shù)0-4；(iii)每個(gè)R′和每個(gè)R″分別選自氫，鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有鹵出現(xiàn)，則鹵不會(huì)與羥基，NH2或SH在同一碳原子上；(iv)R是烷基或取代烷基；如果R存在且R′是氫，則R″不是氫，羥基，鹵，硫代，氰基和氨基；(v)每個(gè)R分別選自氫，烷基，取代烷基和芳基；(vi)n是整數(shù)1-5，其中(C)n上至少有一個(gè)碳原子不是以烷基或羥基作為取代基，并且與Z相鄰的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羥基；(vii)Z選自O(shè)，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；(viii)其中的任何碳原子當(dāng)被雙取代時(shí)，一個(gè)取代基選自羥基，氨基，氰基和巰基，另一個(gè)取代基選自氫，烷基和芳基，無論這個(gè)取代基是R′還是R″；b)及其藥物上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚光亮組合物，其中活性物質(zhì)選自4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚，4-[(四氫-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚，2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(四氫呋喃-2-基)氧基]苯酚。
3.一種皮膚光亮活性化合物，具有下面結(jié)構(gòu)式 其中(i)每個(gè)X分別選自F，Cl，Br，C1-C4烷基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SO3R，SO2R和NRR；其中，如果X相對于苯酚羥基處于鄰位，則X不是羥基，氨基或硫代；(ii)m是整數(shù)0-4；(iii)每個(gè)R′和每個(gè)R″分別選自氫，鹵，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，OCRROR，CRROR，CN，SR，NRR；其中，至少一個(gè)R′是氫；(iv)每個(gè)R分別選自氫，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基和芳基；(vi)n是整數(shù)1-大約5，其中任何與Z相鄰的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羥基；(vii)Z選自NR，S，SO，SO2；(viii)其中的任何碳原子當(dāng)被雙取代時(shí)，一個(gè)取代基選自羥基，氨基，氰基或巰基，另一個(gè)取代基選自氫，烷基和芳基，無論這個(gè)取代基是R′還是R″；(ix)其中鹵或氰基，當(dāng)它作為R′或R″出現(xiàn)時(shí)，它不會(huì)與羥基在同一碳原子上。
4.一種皮膚光亮活性化合物，具有下面結(jié)構(gòu)式 式II其中(i)每個(gè)X分別選自鹵，烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X相對苯酚羥基處于鄰位，則X不是羥基，氨基或硫代；(ii)m是整數(shù)0-4；(iii)每個(gè)R′和每個(gè)R″分別選自氫，烷基，取代烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，OCOR，COR，CONRR，COOR，OCRROR，CRROR；其中，R′是氫時(shí)，R″不是氫；(iv)R是烷基或取代烷基；(v)每個(gè)R分別選自氫，烷基，取代烷基和芳基；(vi)Z選自O(shè)，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；及(vii)其中的任何碳原子當(dāng)被雙取代時(shí)，一個(gè)取代基選自羥基，氨基，氰基或巰基，另一個(gè)取代基選自氫，烷基，取代烷基和芳基。
5.一種皮膚光亮化合物，具有下面結(jié)構(gòu)式 其中(i)每個(gè)X分別選自鹵，烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR；其中，如果X相對于苯酚羥基處于鄰位，則X不是羥基，氨基或硫代；(ii)m是整數(shù)0-4；(iii)每個(gè)R″和每個(gè)R′分別選自氫，鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，和NRR；其中，(C)n的至少一個(gè)碳原子上有作為R′的氫，而且至多僅有三個(gè)R′不是氫，且其中當(dāng)鹵存在時(shí)，它不會(huì)與羥基，NH2或SH在同一碳原子上；(iv)每個(gè)R分別選自氫，烷基和芳基；(v)n是整數(shù)1-5，其中(C)n上至少有一個(gè)碳原子不是以烷基或羥基作為取代基，而且與O相鄰的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的皮膚光亮化合物，具有下面結(jié)構(gòu)式 其中(i) 上圖部分選自下列基團(tuán) (ii)R″是羥基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，CN；(iii)每個(gè)R′分別選自氫，鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，OCRROR，CRROR，CN，SR，和NRR；其中，與O成對出現(xiàn)在環(huán)上的R′選自氫，烷基，鹵代烷基和芳基；(iv)每個(gè)R分別選自氫，烷基和芳基。
7.根據(jù)上面任一權(quán)利要求的皮膚光亮活性化合物，其中活性物質(zhì)選自4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚，4-[(四氫-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚，2-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(四氫呋喃-2-基)氧基]苯酚。
8.根據(jù)上面任一權(quán)利要求的皮膚光亮組合物，其中皮膚光亮活性物質(zhì)的Jmax至少約2μg/cm2/h。
9.上面任一權(quán)利要求的化合物制備光亮哺乳動(dòng)物皮膚的組合物的用途。
10.上面任一權(quán)利要求的化合物制備光亮哺乳動(dòng)物皮膚的表面組合物的用途，其用法是每cm2皮膚涂約30μg到約750μg化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及光亮皮膚的組合物，化合物和方法，所用活性化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)或(II)，其中(i)每個(gè)X分別選自鹵，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO
文檔編號A61K8/42GK1146196SQ95192636
公開日1997年3月26日 申請日期1995年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月4日
發(fā)明者K·L·卡瓦尼絲, M·A·德龍, B·J·巴拉布爾, C·B·莫特利, J·D·卡特爾 申請人:普羅克特和甘保爾公司