專利名稱：皮膚外用劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)作為有效成分的皮膚外用劑組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及以C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)作為有效成分的皮膚疾病治療劑或膚質(zhì)改善劑。
背景技術(shù)：
1.對于皮膚炎皮膚炎為皮膚的炎癥反應(yīng)，是皮膚疾病中最多的疾病。急性皮膚炎癥，臨床上大多首先產(chǎn)生浮腫性紅斑，然后在紅斑上產(chǎn)生丘疹、漿液性丘疹，形成皰疹、膿皰、糜爛、痂皮、鱗屑而趨向治愈。在皮膚炎慢性化的情況下，可見皮膚的肥厚、苔癬化、色素沉著，多數(shù)情況下伴隨有瘙癢。作為皮膚炎，可以舉出接觸皮膚炎、特應(yīng)性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、錢幣狀濕疹、干癬、瘀滯性皮炎、汗皰濕疹、皮脂缺乏性濕疹、自身敏感性濕疹等。其中，特應(yīng)性皮膚炎與對于被稱為異種蛋白抗原、在環(huán)境中以塵埃存在的來自其它生物的物質(zhì)的過敏反應(yīng)、其它各種非特異性刺激反應(yīng)及特異性過敏反應(yīng)相關(guān)而產(chǎn)生，伴隨有皮膚的干燥和屏障機能異常，在寬范圍內(nèi)引起瘙癢濕疹，因此患者多具有特應(yīng)性因素。 已知為反復(fù)緩解和惡化的難治性慢性炎癥性疾病，其發(fā)病及慢性化，與伴隨有嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤及炎癥局部的各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生的延遲型反應(yīng)相關(guān)。2.對于皮膚炎的治療在特應(yīng)性皮膚炎的治療中，合并發(fā)病、惡化因子的除去或皮膚護理，而使用對應(yīng)于癥狀的藥物療法，然而對于皮膚炎主要使用留類外用劑。此外，最近作為免疫抑制劑的一種的他克莫司被用于特應(yīng)性皮膚炎治療中。然而，甾類外用劑是臨床效果敏銳的同時表現(xiàn)出多種副作用的藥劑。甾類外用劑由于存在皮膚的變薄或萎縮、因?qū)τ谀樀闹境林鸬乃^滿月臉、潮紅、多毛癥、皮脹紋等副作用，因此未必能滿足需要。特別是由于對于臉、頭等疾病部位，與其它部位相比藥物的吸收性高，因此將留類外用劑涂布到這些臉上等時，易產(chǎn)生留類酒糟等留類皮膚病。而為了抑制留類皮膚病的發(fā)紅，進而進行留類外用劑的涂布，因此形成患者不能停止涂布的惡性循環(huán)。所以，對于向臉、頸部等涂布留類藥劑，很多患者敬而遠(yuǎn)之。此外，留類外用劑由于除了有這種副作用、使用上的擔(dān)憂等之外，濕疹、皮膚炎群疾病多發(fā)生于特別是嬰兒、幼兒、兒童、女性或者其它疾病并發(fā)者等皮膚比較敏感的患者，進一步難以使用留類藥劑。進一步地，特應(yīng)性皮膚炎由于為以特應(yīng)性因素為背景而發(fā)病的慢性炎癥性疾病，而長期使用甾類外用劑，還有可能形成甾類外用劑難以奏效的、所謂甾類抗藥性的狀態(tài)。進一步地，由于長期使用甾類外用劑，若中止甾類外用劑，則與外用前相比，多受到癥狀進而惡化的反跳現(xiàn)象的困擾。此外，由于長年連續(xù)外用留類，全身皮膚潮紅，伴隨有脫屑，經(jīng)常合并脫毛、淋巴結(jié)腫大。若最終形成這種濕疹繼發(fā)性紅皮病，則對社會生活帶來大的障礙。
通常在特應(yīng)性皮膚炎的治療中使用的留類從強度強的順序開始依次分級為“最強”、“非常強”、“強”、“中等”、“弱”，根據(jù)身體的部位或皮疹的重癥度、年齡、留類的使用期進行靈活運用。在特應(yīng)性皮膚炎的治療中以留類作為處方時，最初以能充分抑制特應(yīng)性的炎癥的等級的留類作為處方，可以切實地抑制癥狀后，緩慢替換為弱的等級的留類，盡可能在短時間內(nèi)中止使用為宜。其中，作為賦予“最強”等級的甾類，有丙酸氯倍他索、乙酸二氟拉松，作為賦予“非常強”等級的留類，有糠酸莫米松、丁酸丙酸倍他米松、醋酸氟輕松、二丙酸倍他米松、二氟潑尼酯、布地奈德、安西奈德、戊酸二氟米松、丁酸丙酸氫可的松等。此外，作為賦予“強”等級的留類，有丙酸地潑羅酮、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、氯氟舒松、戊酸倍他米松、二丙酸倍氯米松、氟輕松，作為賦予“中等”等級的留類，有戊酸乙酸強的松龍、曲安奈德、新戊酸氟米松、丙酸阿氯米松、丁酸氟倍他松、丁酸氫化可的松。作為賦予“弱”等級的留類，有潑尼松龍、醋酸氫化可的松。反復(fù)復(fù)發(fā)而慢性化的特應(yīng)性皮膚炎患者的情況下，多具有這些留類中多種賦予 “最強”或“非常強”等級的甾類的使用經(jīng)歷。此外，另一種外用劑他克莫司為免疫抑制劑，因此不能用于16歲以下的兒童、孕婦或有可能懷孕的婦女、患有腎病的患者。此外，他克莫司的外用中，以相當(dāng)大的概率合并皰疹病毒傳染病。認(rèn)為這可能是由于原本干燥皮膚中屏障機能降低，而且在留類外用中局部免疫能力進一步降低。最近有報告指出幼兒兒童發(fā)生惡性腫瘤，在安全性方面問題相當(dāng)多。進而不能耐受在外用時必然發(fā)生的發(fā)熱、發(fā)癢等局部強刺激癥狀的患者也多。因此，不僅對于皮膚炎患者來說有效且安全，而且沒有對毛孔密度大、藥劑的吸收率高的臉、頭等疾病部位的刺激，可以進行安全的涂布，進一步地，對于皮膚敏感的患者、兒童或女性也可以安心地涂布的有效性和安全性優(yōu)異的不帶來副作用的皮膚炎治療劑值得期待。3.對于利鈉肽作為利鈉肽(NP、natriuretic peptide)，已知三種利鈉肽家族，具體地說，為心房個生禾Ui內(nèi)月太(ANP>artrial natriuretic peptide)、腦個生禾Ui內(nèi)月太(BNP> brain natriuretic ρ印tide)、C型利鈉肽(CNP、c_type natriuretic ρ印tide)，主要已知分別包含沘個殘基、 32個殘基、22個殘基的氨基酸的利鈉肽。(I)ANP 禾口 BNP:ANP主要在心房合成，BNP主要在心室合成，從心臟分泌到全身。在血中循環(huán)的 ANP、BNP大致100%來自心臟。還提出了這些ANP、BNP與高血壓、心臟肥大、心力衰竭、心肌梗塞、心瓣膜病、心律失常、肺性高血壓等病狀密切相關(guān)的報告。人ANP是心房細(xì)胞產(chǎn)生分泌的包含觀個氨基酸的肽，第7個的半胱氨酸與第23 個的半胱氨酸在分子內(nèi)形成二硫鍵而形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。ANP在腎臟中表現(xiàn)出利尿作用，在血管中使血管平滑肌松弛、擴張。另一方面，人BNP是心室細(xì)胞產(chǎn)生分泌的包含32個氨基酸的肽，第10個的半胱氨酸與第沈個的半胱氨酸在分子內(nèi)形成二硫鍵而形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。BNP 也具有利尿作用和血管擴張作用。而且，BNP為1988年日本由豬腦分離鑒定的肽，還稱為B 型禾丨J鈉肽(B-type natriuretic peptide)。ANP和BNP都與具有鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域的受體NPR-A(別名GC_A)結(jié)合，促進cGMP的產(chǎn)生而表現(xiàn)出上述作用。實際上ANP在充血性心力衰竭等中隨著心房擴張壓的升高而促進分泌，利用上述作用發(fā)揮減輕充血性心力衰竭等癥狀的作用。BNP也在心肌梗塞等時促進分泌，利用上述作用發(fā)揮緩和心肌梗塞等伴隨的各癥狀的作用(參照非專利文獻 1)。血中BNP幾乎都來自心室，但是也有一部分由心房分泌。還有報告指出，在心力衰竭的狀態(tài)下，BNP和ANP的表達兩方都比正常水平增加100倍，而BNP的升高與ANP相比大且快。 ANP(hANP)在日本作為急性心力衰竭治療藥上市，在美國BNP被應(yīng)用于臨床。(2) CNP:CNP最初由腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)，因此認(rèn)為發(fā)揮作為腦神經(jīng)肽的功能，然而此后明確其還存在于末梢。特別是在血管壁中，由于在平滑肌細(xì)胞有大量的CNP特異性受體，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生CNP等，因此認(rèn)為CNP作為血管壁的局部因子參與平滑肌細(xì)胞的增殖抑制。由此，對于可以通過CNP的給藥來對缺血性心臟疾病的患者接受經(jīng)皮的冠狀動脈形成術(shù)(PTCA)后以一定的頻率產(chǎn)生的臨床上成為問題的血管內(nèi)再狹窄進行預(yù)防的可能性，現(xiàn)在進行了臨床應(yīng)用的研究。進一步地，最近還報告了若向靜脈內(nèi)給予CNP，則心肌梗塞后的心臟肥大和纖維化得到顯著改善，心臟機能變良好的動物實驗。已知心臟的纖維化是擴張障礙、心律失常的原因，而由于CNP具有強力地抑制成纖維細(xì)胞增殖的作用，還進行了它們作為心臟纖維化治療藥的研究。CNP由于是體內(nèi)具有的激素，因此對副作用的擔(dān)心少，能期待用作對于動脈硬化性疾病、心臟疾病的臨床治療藥。而且，作為CNP，已知22個氨基酸的CNP-22、在其末端附加31個氨基酸殘基而成的53個氨基酸的CNP-53等。(3)利鈉肽受體作為NP的受體，已知具有鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域的NPR-A受體(別名GC_A)、具有鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域的NPR-B受體(別名GC-B)、不具有鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域的NPR-C受體的三種受體，已知ANP可與NPR-A受體及NPR-C受體結(jié)合，BNP可與NPR-A受體及NPR-C受體結(jié)合，CNP可與NPR-B受體及NPR-C受體結(jié)合。NPR-A受體的活化帶來血管擴張作用、利尿作用、細(xì)胞增殖抑制作用。另一方面， NPR-B受體大量存在于血管平滑肌細(xì)胞，認(rèn)為帶來血管平滑肌細(xì)胞的增殖抑制作用。(4)利鈉肽與免疫系統(tǒng)的關(guān)系利鈉肽在歷史上首先作為心房分泌的肽發(fā)現(xiàn)ANP的同時，其血管擴張作用和利尿作用受到矚目。此后，作為與ANP類似的肽發(fā)現(xiàn)了 BNP和CNP。從這種歷史來看，對于利鈉肽與免疫的關(guān)系，與心血管系統(tǒng)相關(guān)的關(guān)系得到關(guān)注。此外，此后由于CNP敲除小鼠的軟骨的生長差，可知表現(xiàn)出侏儒癥等表達型(參照非專利文獻2)，關(guān)節(jié)炎與利鈉肽的關(guān)系也得到關(guān)注。ANP抑制巨噬細(xì)胞分泌作為炎癥性細(xì)胞因子的腫瘤壞死因子α (TNF- α )和白介素1β (ILli3)，因此暗示了在關(guān)節(jié)炎、敗血癥中的作用(參照非專利文獻3)。然而，該文獻未對ANP與皮膚的關(guān)系進行記載。此外，報告了血中的BNP濃度與心臟移植的排斥反應(yīng)平行地升高，因此暗示了與心血管系統(tǒng)中的免疫調(diào)節(jié)相關(guān)(參照非專利文獻4)。然而，該文獻未對BNP與皮膚的關(guān)系進行記載。Kuroski de Bold et al著眼于心臟移植時的排斥反應(yīng)中血中BNP濃度升高，對利鈉肽的免疫調(diào)節(jié)作用進行研究，發(fā)現(xiàn)ANP與BNP都抑制淋巴細(xì)胞的增殖(參照非專利文獻 5)。然而，該文獻未對NP與皮膚的關(guān)系進行記載。另一方面，Chiurchiu et al著眼于與心臟疾病及敗血癥的關(guān)系對BNP的免疫調(diào)節(jié)作用進行研究，BNP都促進巨噬細(xì)胞釋放作為炎癥性細(xì)胞因子的花生四烯酸、前列腺素 E2(PGR2)、白三烯B4(LTB4)和作為抗炎癥細(xì)胞因子的白介素10 (ILlO)，因此表現(xiàn)出具有某些炎癥調(diào)節(jié)作用，然而還不能作出整體對炎癥的抑制起作用還是對促進起作用的結(jié)論(參照非專利文獻6)。該文獻也未對BNP與皮膚的關(guān)系進行記載。對于CNP，也報告了巨噬細(xì)胞分泌CNP (參照非專利文獻7)，Scotland et al在對心臟缺血和再灌注后的心肌傷害中的CNP的作用進行研究的過程中，報告了 CNP抑制血小板的凝聚和白細(xì)胞的游走(參照非專利文獻8)。然而，該文獻未對CNP與皮膚的關(guān)系進行記載。同樣地，Obata et al對心肌炎中的CNP的作用進行研究，報告了若對注射有豬的肌球蛋白的大鼠心肌炎模型此后持續(xù)給予1周CNP，則抑制心臟組織的壞死和炎癥的同時， 促進血管新生，抑制心臟的機能減退(參照非專利文獻9)。然而，該文獻未對CNP與皮膚的關(guān)系進行記載。進一步地，CNP敲除小鼠中表現(xiàn)出侏儒癥等表達型，因此CNP在與軟骨的生長的關(guān)系方面也得到關(guān)注，Agoston et al在由小鼠胚胎的頸骨分離的原代培養(yǎng)軟骨細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)地塞米松使CNP基因的表達升高(參照非專利文獻10)。然而，該文獻未對CNP與皮膚的關(guān)系進行記載。如此，近年來雖然免疫與利鈉肽的關(guān)系得到關(guān)注，但是為心血管系統(tǒng)的炎癥與利鈉肽、或者關(guān)節(jié)炎與利鈉肽的關(guān)系，未有對于皮膚炎與利鈉肽的關(guān)系、或者特應(yīng)性皮膚炎與利鈉肽的關(guān)系的報道。(5)對于利鈉肽的應(yīng)用的報道CNP, BNP, ANP的應(yīng)用如下所述，此外還有很多報告。小出壽子等人提出了含有下述組合物的組織器官的修復(fù)再生制劑，所述組合物含有ANP、BNP、CNP、尿擴張素(P-Uro)及它們的前體和派生物質(zhì)、或者它們的組合作為活性成分，還可以含有藥劑學(xué)上通常使用的稀釋液、賦形劑、填充劑或助劑(參照專利文獻1)。然而，具體的組織器官的修復(fù)再生的例子涉及心肌再生、皮下組織再形成、頭發(fā)再生、由于水泥工作引起的皸裂和皮膚的粗糙的改善等，而且全部都是通過ANP給藥來進行， 未有暗示利用CNP或BNP給藥的皮膚疾病治療劑或膚質(zhì)改善劑的記載。田中正治等人提出了表現(xiàn)出血管平滑肌細(xì)胞的增殖抑制作用的C型利鈉肽和以這些肽作為有效成分的血管平滑肌增殖抑制劑(參照專利文獻2)。然而，這意味著CNP作為平滑肌細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用，未暗示CNP或BNP對皮膚炎治療劑的應(yīng)用。中田勝彥等人提出了以利鈉肽作為有效成分的淚液分泌促進或角結(jié)膜障礙治療用滴眼劑，作為可以使用的利鈉肽，可以舉出ANP、BNP和CNP(參照專利文獻3)。然而，這是利用ANP、CNP、BNP的淚液分泌促進作用作為角結(jié)膜障礙治療用滴眼齊U，未暗示CNP或BNP對皮膚炎治療劑的應(yīng)用。中尾一和等人提出了含有CNP等鳥苷酰環(huán)化酶B (GC-B)活化物質(zhì)作為有效成分的、對不具有FGFR3異常的個體給藥的身高增加用組合物(參照專利文獻4)。然而，這意味著基于在過量表達CNP的轉(zhuǎn)基因小鼠中鼻肛長大于正常同窩小鼠的發(fā)現(xiàn)，利用CNP作為身高增加用組合物，未暗示CNP或BNP對皮膚炎治療劑的應(yīng)用。上述中尾一和等人提出了含有CNP等鳥苷酰環(huán)化酶B (GC-B)活化物質(zhì)作為有效成分的關(guān)節(jié)炎的治療劑或預(yù)防劑(參照專利文獻5)。然而，這意味著發(fā)現(xiàn)在過量表達CNP的轉(zhuǎn)基因小鼠中關(guān)節(jié)軟骨的厚度厚于正常同窩小鼠，此外若對關(guān)節(jié)炎模型動物持續(xù)給予CNP，則能抑制關(guān)節(jié)炎，利用CNP作為關(guān)節(jié)炎的治療劑或預(yù)防劑，未暗示CNP或BNP對皮膚炎治療劑的應(yīng)用。而田中正治等人如下所述，指出CNP的結(jié)構(gòu)或作用效果與ANP或BNP完全不同(參照專利文獻2)。“現(xiàn)在認(rèn)為ANP和BNP都作為從心臟分泌到血中的激素發(fā)揮作用的同時，也作為神經(jīng)傳遞因子發(fā)揮作用，對生物體的體液量和血壓的穩(wěn)態(tài)維持發(fā)揮重要的作用。(中間省略)。CNP的作為NP的生理性作用有很多不明之處。即，CNP其氨基酸基本序列與ANP及 BNP類似，此外在體內(nèi)給藥中表現(xiàn)出利鈉作用和降壓作用，因此歸屬于NP家族。然而，CNP 的利鈉作用和降壓作用顯著弱于ANP或BNP (1/50 1/10)(中間省略)，因此推定CNP在 NP家族中占據(jù)特異性的位置，對于其生理性作用，除了體液量、血壓的穩(wěn)態(tài)維持之外，還發(fā)揮其它的作用。(中間省略)若將CNP的結(jié)構(gòu)與ANP及BNP的結(jié)構(gòu)進行比較，則能判定CNP 與ANP或BNP在以下所述方面不同。即，CNP的氨基酸基本序列在環(huán)外N-末端區(qū)域與ANP 或BNP完全不同，此外在環(huán)內(nèi)區(qū)域中，17個氨基酸殘基中與ANP有5個殘基不同，與BNP有 4個殘基不同。此外，CNP的環(huán)外C-末端區(qū)域的結(jié)構(gòu)與ANP或BNP大不相同，CNP中不存在 ANP或BNP中存在的尾部(tail)結(jié)構(gòu)(ANP、BNP的情況下，在環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C-末端側(cè)，ANP中附加5個氨基酸殘基，BNP中附加6個氨基酸殘基，為了方便將該結(jié)構(gòu)稱為尾部結(jié)構(gòu))。明確了以上所述的CNP與ANP或BNP的結(jié)構(gòu)上的不同與上述CNP的特征性藥理作用表現(xiàn)相關(guān)?！爆F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1 日本特開2008-162987號公報專利文獻2 日本特開平6-9688號公報專利文獻3 日本特開2000-169387號公報專利文獻4 :W02005/094890號小冊子專利文獻5 :W02005/094889號小冊子非專利文獻非專利文獻 1 =European J. Endocrinology、135 卷、265 頁、1996 年非專利文獻 2 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 卷、7 號、4016 頁、2001 年非專利文獻 3 :Annals of the Rheumatic Disease 60 卷、Suppl 3、iii、68 頁、 2001 年__專禾Ij文獻 4 :The Journal of Heart and Lung Transplantation 27 卷、31 頁、 2008 年非專禾Ij文獻 5:The Journal of Heart and Lung Transplantation 29 卷、3 號、323 頁、2010 年非專利文獻6 =Regulatory Peptides 148 卷、26 頁、2008 年。非專利文獻 7 Experimental Hematology 29 卷、609 頁、2001 年8 =Proceedins of the National Academy of Sciences 102 ^>40 號、14452 頁、2005 年非專利文獻9 :Biochemical and Biophysical Research Communications356卷、 60 頁、2007 年非專利文獻10 :BMC Musculoskeletal Disorders 7 卷、87 頁、2006 年

發(fā)明內(nèi)容
作為皮膚疾病的代表例的皮膚炎，特別是特應(yīng)性皮膚炎由于為慢性的疾病，有必要連續(xù)使用藥物。但是，如上所述，留類外用劑，具有敏銳臨床效果，但是另一方面，存在皮膚的變薄或萎縮、滿月臉、潮紅、多毛癥、皮脹紋等局部副作用，因此存在對于藥物的吸收性高的臉，皮膚弱的患者、兒童或女性未必容易適用的問題。進而不限于局部副作用的問題， 由于為慢性的疾病，很多病例中，不得不長期使用，但是在長期外用中問題在于，由于中止外用而產(chǎn)生的反跳現(xiàn)象。即，由于中止外用而與涂布之前相比，急性惡化。進一步地，作為嚴(yán)重的并發(fā)癥，由于繼續(xù)不適當(dāng)?shù)耐庥?，過渡為呈現(xiàn)出全身潮紅、脫屑的濕疹繼發(fā)性紅皮病。 這種由于留類長期使用而引起的嚴(yán)重的癥狀為大的問題。因此，本發(fā)明的目的在于，提供不僅對于皮膚炎患者、特別是特應(yīng)性皮膚炎來說有效且安全，而且對于利用以往的外用劑時表現(xiàn)出非常難治性的重癥例有顯著效果，可以涂布到臉、頭等疾病部位，進而對于皮膚敏感的患者、兒童或女性來說也可以安心地涂布的有效性和安全性優(yōu)異的皮膚外用劑組合物。此外，本發(fā)明的目的在于，提供提高對于復(fù)發(fā)預(yù)防來說重要的皮膚的屏障機能，改善膚質(zhì)并將其保濕的具有抗炎癥、角質(zhì)層護理、表皮護理、 基膜護理效果的膚質(zhì)改善劑。本發(fā)明人鑒于這種情況進行精心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C型利鈉肽(CNP)和B型利鈉肽 (BNP)作為皮膚炎治療劑、特別是特應(yīng)性皮膚炎治療劑具有優(yōu)異的有效性和安全性，而且可以安心地適用于皮膚敏感的患者、兒童或女性，或者臉、頭等。本發(fā)明具體地說如下所述。1.皮膚外用劑組合物，含有C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)。2. 1項記載的皮膚外用劑組合物，C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)為作為 CNP與BNP的嵌合肽的，CNP為含有CNP-22、CNP-53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成的氨基酸序列中，5個氨基酸以上連續(xù)而成的任意的氨基酸序列的肽，BNP為含有BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45 的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成的氨基酸序列中，5個氨基酸以上連續(xù)而成的任意的氨基酸序列的肽，通過分子內(nèi)二硫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的嵌合肽且為具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。3. 1項記載的皮膚外用劑組合物，C型利鈉肽(CNP)為CNP-22、CNP-53、或者在 CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成且具有CNP活性的 CNP衍生物。
4. 3項記載的皮膚外用劑組合物，C型利鈉肽(CNP)為CNP-22。5. 1項記載的皮膚外用劑組合物，B型利鈉肽(BNP)為BNP-26、BNP_32、BNP_45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成且具有 BNP活性的BNP衍生物。6. 5項記載的皮膚外用劑組合物，B型利鈉肽(BNP)為BNP-32。7. 1項記載的皮膚外用劑組合物，含有1 500 μ g/g的C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)。8. 1項記載的皮膚外用劑組合物，含有20 200 μ g/g的C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)。9. 1項記載的皮膚外用劑組合物，含有30 100 μ g/g的C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)。10. 1項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑或膚質(zhì)改善劑。11. 10項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑，且皮膚炎為特應(yīng)性皮膚炎、產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎、留類抗藥性的皮膚炎、不能使用他克莫司的皮膚炎、慢性皮膚炎、紅皮病、濕疹、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自身敏感性皮膚炎、瘀滯性皮炎、蕁麻疹、藥疹、皮膚血管炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、紅斑癥、干癬、酒糟、酒糟樣皮膚炎、扁平苔蘚或毛孔性角化癥。12. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為特應(yīng)性皮膚炎。13. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎。14. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為留類抗藥性的皮膚炎。15. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為不能使用他克莫司的皮膚炎。16. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為慢性皮膚炎。17. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為濕疹。18. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為紅皮病。19. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為酒糟。20. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為酒糟樣皮膚炎。21. 11項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為干癬。22. 10項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑，且皮膚炎為伴隨有選自紅斑、浸潤性紅斑、苔癬化病變、鱗屑、痂皮附著、濕疹、擦傷、搔破痕、癢疹結(jié)節(jié)、丘疹、糜爛、浸潤、皰疹和浮腫中的至少一種皮疹癥狀的炎癥。23. 10項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑，且皮膚炎為對于選自屋塵、螨、柳杉、鴨茅、豚草、蛋白和蛋黃中的至少一種過敏原表現(xiàn)出免疫反應(yīng)的皮膚炎。24. 10項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑，且皮膚炎為選自臉、頸部、背部和臂中的至少一種部位的皮膚炎。25. 1項記載的皮膚外用劑組合物，劑型為選自軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、液體制劑、噴霧劑、貼劑中的外用劑。26. 25項記載的皮膚外用劑組合物，劑型為軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑或液體制劑。
27. 1項記載的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為膚質(zhì)改善劑。28. 27項記載的皮膚外用劑組合物，為用于改善干燥皮膚、皮膚粗糙、敏感皮膚或小皺紋的膚質(zhì)改善劑。29. 27項記載的皮膚外用劑組合物，膚質(zhì)改善劑為護膚化妝品或準(zhǔn)藥物。30. 27項記載的皮膚外用劑組合物，劑型為乳膏劑、泡沫劑、化妝水、面膜、皮膚柔軟水、乳液、粉底、妝底、精油、肥皂、液體洗滌劑、沐浴劑、防曬乳膏劑、防曬油或噴霧型液體制劑。由后述的病例試驗可知，以CNP或BNP作為有效成分的本發(fā)明的皮膚外用劑組合物，可以顯著改善伴隨有高度的腫脹/浮腫/浸潤或苔蘚化的紅斑、丘疹、鱗屑，可以改善至緩解、以干燥及輕度的紅斑或鱗屑等作為主體的輕癥、或者炎癥癥狀缺乏的干燥癥狀主體的輕微的皮疹。因此，本發(fā)明的皮膚炎治療劑作為對于對以往的甾類外用藥表現(xiàn)出抗藥性的特應(yīng)性皮膚炎極其有效的治療藥，可以期待其有用性。特別是可以完全無刺激癥狀、戲劇性地改善治療中傷腦筋、對社會生活也帶來障礙的成人臉上的紅斑、浸潤、鱗屑或苔癬化、 發(fā)熱。此外，在上肢、背部等其它部位也發(fā)現(xiàn)顯著改善，此外不限于成人，在幼兒中也發(fā)現(xiàn)同樣的效果。迄今泛用的留類外用劑的情況下，若中止外用則存在立即返回外用前的重癥度， 或產(chǎn)生反跳現(xiàn)象而與外用前相比惡化的大的問題，而本發(fā)明中不僅完全未發(fā)現(xiàn)這種缺點， 而且確認(rèn)了膚質(zhì)改變、滋潤、肌理整齊的優(yōu)異效果。通過本發(fā)明的皮膚炎治療劑實現(xiàn)的效果在涂布中止后持續(xù)5天 2周左右良好的皮膚癥狀。即使作用不顯著時，也可以改善為成為特應(yīng)性皮膚炎的治療目標(biāo)的以干燥及輕度或輕微的紅斑、鱗屑等作為主體的癥狀。此外值得特別指出的是，治療后，即使復(fù)發(fā)輕微的紅斑、浮腫、丘疹、鱗屑，也不會如涂布前惡化， 而是輕度的癥狀，可以繼續(xù)穩(wěn)定的狀態(tài)是利用作為以往的治療方法的留類外用劑時得不到的。此外，本發(fā)明的CNP或BNP的制劑，若再次涂布于復(fù)發(fā)的皮疹則可以以比初次少的涂布次數(shù)再次形成輕癥或輕微的皮疹。對于效果的表現(xiàn)，在涂布后10分鐘左右，自覺上發(fā)熱得以止住，大約經(jīng)過30分鐘后他覺上發(fā)現(xiàn)紅斑、浸潤、浮腫、丘疹、鱗屑、搔破痕的緩解。若進一步繼續(xù)涂布2天 4天則很多病例的紅斑、浸潤明顯緩解，形成肌理整齊的大致接近正常的皮膚。這對于也是皮膚科醫(yī)生的本發(fā)明人來說是令人驚訝的。特別是CNP制劑的效果顯著。而且，迄今認(rèn)為BNP和ANP由于不僅家族相同，而且其受體也共通，因此BNP制劑和ANP制劑具有同等的作用效果，但是本發(fā)明人實際上在炎癥疾病的患者、特別是特應(yīng)性皮膚炎的患者中試驗后令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，BNP制劑的藥理效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)比ANP制劑優(yōu)異。即，BNP 制劑與ANP制劑相比發(fā)現(xiàn)即效性，臨床癥狀的改善也顯著，效果具有持續(xù)性。另一方面，ANP 制劑與預(yù)想相反，對于紅斑、浸潤、鱗屑或苔蘚化，其局部皮膚癥狀的改善度與BNP相比都非常差，大多數(shù)情況下，完全無效果或惡化的例子多。即使稍微發(fā)現(xiàn)ANP制劑的效果時，直至發(fā)現(xiàn)效果的時期也長，而且，即使外用7天，紅斑也不會完全消失，全部例子中殘留紅斑、 干燥。作為皮膚外用劑組合物的BNP，與同樣地屬于利鈉肽家族的ANP相比具有卓越的效果是令人驚訝的。認(rèn)為作為本發(fā)明的有效成分的CNP和BNP原本是體內(nèi)具有的激素，副作用的擔(dān)心少，此外只要為適當(dāng)?shù)挠昧縿t對于血流動力學(xué)狀態(tài)的影響輕微，即使對于血壓低或不穩(wěn)定的患者也可以安心地使用，因此即使對于慢性的皮膚炎患者也可以長期給藥。此外，對于皮膚炎的有效性比以往的留類外用劑顯著，而且，具有即效性，其效果也大，有效地具有持續(xù)性，即使是重癥例子，也可以保持緩解狀態(tài)5天 2周。而且，本發(fā)明的皮膚外用劑組合物， 具有除了皮膚敏感的患者之外，對于兒童、女性，或者對于臉、頭等也可以完全無刺激癥狀、 安心地適用的優(yōu)點。是以往沒有的極其卓越的治療劑。進一步地，適用本發(fā)明的含有CNP或BNP的膚質(zhì)改善劑時，確認(rèn)了肌理整齊、干燥皮膚得到改善、膚質(zhì)柔軟、滋潤、皺紋變淺、變得不顯眼的效果。因此，本發(fā)明不僅作為皮膚炎治療劑，作為以皮膚的緊致、皺紋的改善、保濕效果等為目的的護膚化妝品等的膚質(zhì)改善劑是有意義的。


[圖1]為表示對上肢具有高度的腫脹、浸潤、紅斑的患者適用本發(fā)明的CNP凝膠制劑時的效果的圖代用照片。A和B為涂布前，C為每隔20分鐘涂布30 μ g/g濃度的CNP 凝膠制劑3次后，D為每隔20分鐘涂布未添加CNP的凝膠劑3次后。(CNP凝膠制劑的病例 10、受試者5、參照表3和表4)[圖2]為表示對臉上具有以伴隨有高度的腫脹、浸潤、苔蘚化的紅斑、丘疹、糜爛、 很多搔破痕作為主體的皮疹的患者適用本發(fā)明的CNP水溶液制劑時的效果的圖代用照片。 A為涂布前，B為以1天2次涂布100 μ g/ml濃度的CNP水溶液制劑4天后。(CNP水溶液制劑的病例2、受試者6、參照表5和表6)[圖3]為表示對臉上具有以伴隨有苔蘚化的紅斑、丘疹、糜爛、鱗屑、很多搔破痕作為主體的皮疹的患者適用本發(fā)明的CNP水溶液制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前， B為以1天2次涂布100 μ g/ml濃度的CNP水溶液制劑4天后。(CNP水溶液制劑的病例7、 受試者7、參照表5和表6)[圖4]為表示對全身發(fā)現(xiàn)伴隨有苔蘚化的紅斑、浸潤性紅斑、高度的鱗屑、痂皮附著、皰疹、糜爛的患者的臂適用本發(fā)明的CNP凝膠基質(zhì)制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布30 μ g/g濃度的CNP凝膠基質(zhì)制劑2天后。(CNP凝膠基質(zhì)制劑、 受試者17、參照表9和表10)[圖5]為表示對上肢發(fā)現(xiàn)伴隨有高度的腫脹/浮腫/浸潤/紅斑的皮疹的患者適用本發(fā)明的CNP凝膠基質(zhì)制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布 50 μ g/g濃度的CNP凝膠基質(zhì)制劑4天后。(CNP凝膠基質(zhì)制劑、受試者20、參照表9和表 10)[圖6]為表示對全身發(fā)現(xiàn)浸潤性紅斑、紅斑、高度的鱗屑、痂皮附著、很多搔破痕， 特別是在臉部、頸部顯著的患者的臉及頸部適用本發(fā)明的CNP軟膏制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布30yg/g濃度的CNP軟膏制劑2天后。(CNP軟膏制劑、受試者21、參照表11和表12)[圖7]為表示對在臉、頸部、四肢、背部發(fā)現(xiàn)存在伴隨有睡眠障礙的強瘙癢的浸潤性紅斑、紅斑、搔破痕，特別是臉上具有以高度的浸潤性紅斑、鱗屑、很多搔破痕作為主體的皮疹的患者的臉上適用本發(fā)明的CNP軟膏制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以 1天2次涂布50 μ g/g濃度的CNP軟膏制劑3天后。(CNP軟膏制劑、受試者23、參照表11和表12)[圖8]為表示對軀干發(fā)現(xiàn)浸潤性紅斑、苔癬化病變、紅斑、痂皮附著、很多搔破痕， 背部具有形成伴隨有紅斑、高度的鱗屑、痂皮附著的局面的皮疹，該紅斑伴隨有高度的浸潤 /苔蘚化的患者的頸部和背部適用本發(fā)明的CNP軟膏制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布50 μ g/g濃度的CNP軟膏制劑3天后。(CNP軟膏制劑、受試者四、 參照表13和表14)[圖9]為表示對全身發(fā)現(xiàn)浸潤性紅斑、苔癬化病變、紅斑、高度的鱗屑、痂皮附著、 很多搔破痕，處于濕疹繼發(fā)性紅皮病狀態(tài)，上肢具有以伴隨有高度的腫脹、浸潤的紅斑作為主體的皮疹的患者的上肢適用本發(fā)明的CNP軟膏制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前， B為以1天2次涂布50 μ g/g濃度的CNP軟膏制劑2天后。(CNP軟膏制劑、受試者30、參照表13和表14)[圖10]為表示對臉上發(fā)現(xiàn)包含浸潤/高度的鱗屑、痂皮附著、糜爛、很多擦傷痕的皮疹，全身發(fā)現(xiàn)浸潤性紅斑、苔癬化病變、紅斑、高度的鱗屑、痂皮附著、很多搔破痕的患者的臉上適用本發(fā)明的CNP軟膏制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布50 μ g/g濃度的CNP軟膏制劑3天后。(CNP軟膏制劑、受試者27、參照表13和表14)[圖11]為表示對臉、頸部發(fā)現(xiàn)以伴隨有腫脹的浸潤性紅斑、糜爛為主體的皮疹， 全身發(fā)現(xiàn)浸潤性紅斑、苔癬化病變、紅斑、高度的鱗屑、痂皮附著，處于濕疹繼發(fā)性紅皮病狀態(tài)的患者的臉上適用本發(fā)明的CNP軟膏制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1 天2次涂布50 μ g/g濃度的CNP軟膏制劑3天后。(CNP軟膏制劑、受試者觀、參照表13和表14)[圖12]為表示對頸部的皮疹以高度的浮腫、浸潤、紅斑、糜爛、鱗屑、很多搔破痕為主體的患者適用BNP凝膠基質(zhì)制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布50 μ g/g濃度的BNP凝膠基質(zhì)制劑5天后。(BNP凝膠基質(zhì)制劑的病例1、受試者41、參照表19和表20)[圖13]為表示對上臂的皮疹為浸潤、紅斑、高度的鱗屑、痂皮的患者適用BNP凝膠基質(zhì)制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布50μ g/g濃度的BNP 凝膠基質(zhì)制劑5天后。(BNP凝膠基質(zhì)制劑的病例4、受試者42、參照表19和表20)[圖14]為表示對臉、頸部的皮疹以伴隨有浮腫、糜爛、鱗屑、很多搔破痕為主體的患者適用BNP凝膠基質(zhì)制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布 50 μ g/g濃度的BNP凝膠基質(zhì)制劑2天后。(BNP凝膠基質(zhì)制劑的病例5、受試者40、參照表 17和表18)[圖15]為表示對臉上的皮疹以浸潤性紅斑、很多丘疹、鱗屑、搔破痕為主體的患者適用BNP的水溶液制劑時的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布50 μ g/ ml濃度的BNP水溶液制劑5天后。(BNP水溶液制劑的病例8、受試者43、參照表19和表 20)[圖16]為表示對臉上的皮疹以高度的苔癬化浸潤、紅斑、鱗屑為主體的患者適用 ANP凝膠基質(zhì)制劑時的比較病例的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布 50 μ g/g濃度的ANP凝膠基質(zhì)制劑7天后。(ANP凝膠基質(zhì)制劑的病例2、受試者46、參照表 21和表22)
[圖17]為表示對臉、頸部、四肢的皮疹包含高度的腫脹、潮紅、浮腫的患者適用 ANP凝膠基質(zhì)制劑時的比較病例的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2次涂布 50 μ g/g濃度的ANP凝膠基質(zhì)制劑7天后。(ANP凝膠基質(zhì)制劑的病例3、受試者45、參照表 21和表22)[圖18]為表示對背部的皮疹包含高度的浸潤、紅斑、很多搔破痕、丘疹、苔癬化的患者適用ANP凝膠基質(zhì)制劑時的比較病例的效果的圖代用照片。A為涂布前，B為以1天2 次涂布50 μ g/g濃度的ANP凝膠基質(zhì)制劑5天后。(ANP凝膠基質(zhì)制劑的病例5、受試者48、 參照表21和表22)[圖19]為表示利用本發(fā)明的含有CNP或BNP的皮膚外用劑組合物涂布前后的通過SCORAD評分的皮疹部位的重癥度的變化的圖。白色的棒表示涂布前，黑色的棒表示涂布后的值。棒的長度表示平均值，從棒的頂端伸長的須表示標(biāo)準(zhǔn)偏差值。而且，各組的病例數(shù)，CNP凝膠制劑30 μ g/g的組為5個癥例、CNP水溶液制劑100 μ g/ml的組為5個癥例、 CNP凝膠基質(zhì)制劑30 μ g/g的組為7個病例、CNP凝膠基質(zhì)制劑50 μ g/g的組為3個病例、 CNP軟膏制劑30 μ g/g的組為1個病例、CNP軟膏制劑50 μ g/g的組為9個病例、CNP軟膏制劑100 μ g/g的組為5個病例、BNP凝膠基質(zhì)制劑30 μ g/g的組為2個癥例、BNP凝膠基質(zhì)制劑50 μ g/g的組為5個病例、BNP水溶液制劑50 μ g/ml的組為3個病例、ANP凝膠基質(zhì)制劑50 μ g/g的組為5個病例、[圖20]為表示利用本發(fā)明的含有CNP或BNP的皮膚外用劑組合物涂布前后的使用視覺模擬評分法(Visual analogue scale)法評價的瘙癢感的變化的圖。白色的棒表示涂布前，黑色的棒表示涂布后的值。棒的長度表示平均值，從棒的頂端伸長的須表示標(biāo)準(zhǔn)偏差值。而且，各組的病例數(shù)，CNP凝膠制劑30 μ g/g的組為5個癥例、CNP水溶液制劑100 μ g/ ml的組為5個癥例、CNP凝膠基質(zhì)制劑30 μ g/g的組為7個病例、CNP凝膠基質(zhì)制劑50 μ g/ g的組為3個病例、CNP軟膏制劑30 μ g/g的組為1個病例、CNP軟膏制劑50 μ g/g的組為 9個病例、CNP軟膏制劑100 μ g/g的組為5個病例、BNP凝膠基質(zhì)制劑30 μ g/g的組為2個癥例、BNP凝膠基質(zhì)制劑50 μ g/g的組為5個病例、BNP水溶液制劑50 μ g/ml的組為3個病例、ANP凝膠基質(zhì)制劑50 μ g/g的組為5個病例具體實施例方式本發(fā)明中的皮膚外用劑組合物的有效成分為C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽 (BNP)。其中，CNP指的是氨基酸為22個的CNP-22、其N末端附加31個氨基酸殘基而成的氨基酸為53個的CNP-53或其衍生物等，只要具有CNP活性則不特別限定。這些CNP-22、 CNP-53或其衍生物都是公知的，可以通過化學(xué)合成或基因操作來制備。對于CNP-22和CNP-53的由來，只要具有CNP活性則不特別限定，優(yōu)選為來自含有人的哺乳動物或鳥類的CNP，更優(yōu)選為來自人、猴、小鼠、大鼠或豬的CNP，特別優(yōu)選為來自人的CNP。此外，CNP衍生物指的是在這些CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中優(yōu)選1 5個、 更優(yōu)選1 3個、進一步優(yōu)選1或2個的氨基酸缺失、置換或附加而成，且具有CNP活性的 CNP衍生物，或者具有與這些CNP-22或CNP-53的氨基酸序列具有85%以上、優(yōu)選90%以上、進一步優(yōu)選95%以上的同源性的序列且具有CNP活性的CNP衍生物?？梢灾脫Q的氨基酸優(yōu)選為保守性氨基酸置換。保守性的氨基酸根據(jù)極性度、電荷的種類分類。例如非極性的非電荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸等，芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸，極性的非電荷型氨基酸包括絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等，負(fù)電荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸，正電荷氨基酸包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸。如此氨基酸置換優(yōu)選在屬于相同分類的保守性氨基酸之間置換。但是在脯氨酸用其它的非極性的非電荷型氨基酸置換時或脯氨酸以外的非極性的非電荷型氨基酸用脯氨酸置換時，有必要注意到脯氨酸并非立體上柔軟的結(jié)構(gòu)。此外，半胱氨酸用其它的極性的非電荷型氨基酸置換時或半胱氨酸以外的極性的非電荷型氨基酸用半胱氨酸置換時，有必要注意到半胱氨酸可以與另外的半胱氨酸形成二硫鍵。此外，CNP衍生物，只要具有CNP活性，則還含有CNP的C末端酰胺化而成的衍生物、CNP的C末端甲氧基化而成的衍生物、在CNP附加聚乙二醇而成的衍生物、在CNP附加糖鏈而成的衍生物、在CNP附加烷基鏈而成的衍生物、以及在CNP附加脂肪酸而成的衍生物。如此，本發(fā)明中，以具有CNP活性作為條件，可以使用公知的任意的CNP。例如可以為日本特開平6-9688中公開的CNP衍生物、美國專利5583108號中公開的CNP衍生物或美國專利6818619號中公開的⑶-NP。此外，對于CNP活性的有無，可以通過公知的技術(shù)方案來容易地確認(rèn)，例如可以通過對血管平滑肌細(xì)胞的增殖抑制作用或NPR-B受體表達細(xì)胞中的cGMP產(chǎn)生活性進行試驗來確認(rèn)。作為本發(fā)明的有效成分，可以使用CNP-22、CNP-53或它們的衍生物中的任意一種，但是從吸收性的觀點考慮，優(yōu)選為分子量更小的CNP-22。CNP-22可以通過化學(xué)合成或使用人CNP基因通過基因操作來制備，例如可以由株式會社卜”研究所(PEPTIDE INSTITUTE、INC.)以 CNP-22 (human)方式獲得。本發(fā)明中可以使用的CNP，含有來自天然的純化CNP、利用已知的基因工程的方法制備的基因重組CNP、利用已知的化學(xué)合成方法(例如使用肽合成機的固相合成法)制備的CNP?；蛑亟M技術(shù)、部位特異性突變誘發(fā)法、PCR技術(shù)等基本方法是公知或周知的， 例如在 Current Protocols In Molecular Biology ;JohnWiley&Sons (1998)、日本特開平 5-207891號公報中有記載。其中，BNP指的是氨基酸為沈個的BNP-26、氨基酸為32個的BNP-32、氨基酸為45 個的BNP-45或其衍生物等，只要具有BNP活性則不特別限定。BNP可以為信號肽由BNP前體斷裂而成的分子量約13000的高分子型γ-ΒΝΡ。特別優(yōu)選為BNP-32或其衍生物。BNP-26、 BNP-32、BNP-45或其衍生物都是公知的，可以通過化學(xué)合成或基因操作來制備。對于BNP-26、BNP-32和BNP-45的由來，只要具有BNP活性則不特別限定，優(yōu)選為來自含有人的哺乳動物或鳥類的BNP，更優(yōu)選為來自人、猴、小鼠、大鼠或豬的BNP，特別優(yōu)選為來自人的BNP。此外，BNP衍生物指的是在這些BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中優(yōu)選 1 5個、更優(yōu)選1 3個、進一步優(yōu)選1或2個的氨基酸缺失、置換或附加而成，且具有BNP 活性的BNP衍生物，或者具有與這些BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列具有85%以上、優(yōu)選90%以上、進一步優(yōu)選95%以上的同源性的序列且具有BNP活性的BNP衍生物。
可以置換的氨基酸優(yōu)選為保守性氨基酸置換。保守性的氨基酸根據(jù)極性度、電荷的種類分類。例如非極性的非電荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸等，芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸，極性的非電荷型氨基酸包括絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等，負(fù)電荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸，正電荷氨基酸包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸。如此氨基酸置換優(yōu)選在屬于相同分類的保守性氨基酸之間置換。但是在脯氨酸用其它的非極性的非電荷型氨基酸置換時或脯氨酸以外的非極性的非電荷型氨基酸用脯氨酸置換時，有必要注意到脯氨酸并非立體上柔軟的結(jié)構(gòu)。此外，半胱氨酸用其它的極性的非電荷型氨基酸置換時或半胱氨酸以外的極性的非電荷型氨基酸用半胱氨酸置換時，有必要注意到半胱氨酸可以與另外的半胱氨酸形成二硫鍵。 此外，BNP衍生物，只要具有BNP活性，則還含有BNP的C末端酰胺化而成的衍生物、BNP的C末端甲氧基化而成的衍生物、在BNP附加聚乙二醇而成的衍生物、在BNP附加糖鏈而成的衍生物、在BNP附加烷基鏈而成的衍生物、以及在BNP附加脂肪酸而成的衍生物。如此，本發(fā)明中，以具有BNP活性作為條件，可以使用公知的任意的BNP。例如可以為日本特表2007-525213號公報中公開的BNP衍生物、美國專利6(^8055號中公開的BNP 衍生物、美國專利5114923號中公開的BNP衍生物或美國專利6818619號中公開的BD-NP。此外，對于BNP活性的有無，可以通過公知的技術(shù)方案來容易地確認(rèn)，例如可以通過對NPR-A受體表達細(xì)胞中的cGMP產(chǎn)生活性進行試驗來確認(rèn)。作為本發(fā)明的有效成分，可以使用BNP-26、BNP-32、BNP-45或它們的衍生物中的任意一種，但是從藥效、獲得容易性觀點考慮，優(yōu)選為BNP-32。本發(fā)明的BNP可以通過化學(xué)合成或使用人BNP基因通過基因操作來制備(例如參照日本特開平5-207891號公報、日本特表2007-525957號公報、日本特表2007-525213號公報)，由于BNP已經(jīng)上市，可以由市場獲得。此外，例如可以由株式會社K研究所 (PEPTIDE INSTITUTE、INC.)以 BNP-32 (human)方式獲得。如此，本發(fā)明中可以使用的BNP，含有來自天然的純化BNP、利用已知的基因工程的方法制備的基因重組BNP、利用已知的化學(xué)合成方法(例如使用肽合成機的固相合成法) 制備的BNP?；蛑亟M技術(shù)、部位特異性突變誘發(fā)法、PCR技術(shù)等基本方法是公知或周知的， 例如在 Current Protocols In Molecular Biology ;JohnWiley&Sons (1998)、日本特開平 5-207891號公報中有記載。本說明書中說到CNP或BNP的情況下，除了為CNP或BNP中的任意一種意思之外， 還含有CNP與BNP的嵌合肽。即，本說明書中說到CNP或BNP的情況下，也意味著C型利鈉肽 (CNP)或B型利鈉肽(BNP)為作為CNP與BNP的嵌合肽的，CNP為含有CNP_22、CNP_53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成的氨基酸序列中， 5個氨基酸以上連續(xù)而成的任意的氨基酸序列的肽，BNP為含有BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成的氨基酸序列中，5個氨基酸以上連續(xù)而成的任意的氨基酸序列的肽，通過分子內(nèi)二硫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的嵌合肽且為具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。其中，對于CNP-22和CNP-53的由來，只要具有CNP活性則不特別限定，優(yōu)選為來自含有人的哺乳動物或鳥類的CNP，更優(yōu)選為來自人、猴、小鼠、大鼠或豬的CNP，特別優(yōu)選為來自人的CNP。同樣地對于BNP-26、BNP-32和BNP-45的由來，只要具有BNP活性則不特別限定，優(yōu)選為來自含有人的哺乳動物或鳥類的BNP，更優(yōu)選為來自人、猴、小鼠、大鼠或豬的BNP，特別優(yōu)選為來自人的BNP。此外，CNP與BNP的嵌合肽的衍生物指的是在這些CNP與BNP的嵌合肽的氨基酸序列中優(yōu)選1 5個、更優(yōu)選1 3個、進一步優(yōu)選1或2個的氨基酸缺失、置換或附加而成，且具有CNP活性或BNP活性的CNP與BNP的嵌合肽的衍生物?？梢灾脫Q的氨基酸優(yōu)選為保守性氨基酸置換。保守性的氨基酸根據(jù)極性度、電荷的種類分類。例如非極性的非電荷型氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸等，芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸，極性的非電荷型氨基酸包括絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷酰胺等，負(fù)電荷氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸，正電荷氨基酸包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸。如此氨基酸置換優(yōu)選在屬于相同分類的保守性氨基酸之間置換。但是在脯氨酸用其它的非極性的非電荷型氨基酸置換時或脯氨酸以外的非極性的非電荷型氨基酸用脯氨酸置換時，有必要注意到脯氨酸并非立體上柔軟的結(jié)構(gòu)。此外，半胱氨酸用其它的極性的非電荷型氨基酸置換時或半胱氨酸以外的極性的非電荷型氨基酸用半胱氨酸置換時，有必要注意到半胱氨酸可以與另外的半胱氨酸形成二硫鍵。此外，CNP與BNP的嵌合肽的衍生物，只要具有CNP活性或BNP活性，則還含有CNP 與BNP的嵌合肽的C末端酰胺化而成的衍生物、CNP與BNP的嵌合肽的C末端甲氧基化而成的衍生物、在CNP與BNP的嵌合肽附加聚乙二醇而成的衍生物、在CNP與BNP的嵌合肽附加糖鏈而成的衍生物、在CNP與BNP的嵌合肽附加烷基鏈而成的衍生物、以及在CNP與BNP 的嵌合肽附加脂肪酸而成的衍生物。如此，本發(fā)明中，以具有CNP活性或BNP活性作為條件，可以使用公知的任意的CNP 與BNP的嵌合肽或其衍生物。對于CNP活性或BNP活性的有無，可以通過公知的技術(shù)方案來容易地確認(rèn)，例如可以通過對NPR-A受體表達細(xì)胞或NPR-B表達細(xì)胞中的cGMP產(chǎn)生活性進行試驗來確認(rèn)。本發(fā)明的CNP與BNP的嵌合肽及其衍生物也可以通過化學(xué)合成或基因操作來制備。皮膚炎指的是皮膚的炎癥，為通常發(fā)現(xiàn)紅斑、浸潤性紅斑、苔癬化病變、鱗屑、痂皮附著、濕疹、擦傷、搔破痕、癢疹結(jié)節(jié)、丘疹、糜爛、浸潤、皰疹和浮腫等癥狀，特別是發(fā)癢、水皰、發(fā)紅、腫脹、潮濕感、瘡痂、鱗狀化等現(xiàn)象的疾病。本發(fā)明的皮膚外用劑組合物可以對于伴隨有炎癥的皮膚炎患者使用，不特別限定，優(yōu)選為特應(yīng)性皮膚炎、產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎、留類抗藥性的皮膚炎、不能使用他克莫司的皮膚炎、慢性皮膚炎、紅皮病、濕疹、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自身敏感性皮膚炎、瘀滯性皮炎、蕁麻疹、藥疹、皮膚血管炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、紅斑癥、干癬、酒糟、酒糟樣皮膚炎、扁平苔蘚或毛孔性角化癥，更優(yōu)選為特應(yīng)性皮膚炎、產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎、甾類抗藥性的皮膚炎、不能使用他克莫司的皮膚炎、慢性皮膚炎、濕疹、紅皮病、酒糟、酒糟樣皮膚炎、干癬，進一步優(yōu)選為特應(yīng)性皮膚炎、留類抗藥性的皮膚炎、慢性皮膚炎、濕疹、紅皮病、酒糟、酒糟樣皮膚炎、干癬，最優(yōu)選以特異性皮膚炎作為對象。其中，皮膚外用劑組合物指的是直接外用于皮膚的組合物，具體地說指的是皮膚炎治療劑或膚質(zhì)改善劑。對劑型不特別限定，優(yōu)選為軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、液體制齊U、噴霧劑或貼劑，特別優(yōu)選為軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑或液體制劑。這些劑型特別是作為皮膚炎治療劑的劑型是合適的。此外，將本發(fā)明的皮膚外用劑組合物適用作膚質(zhì)改善劑時的優(yōu)選的劑型為乳膏劑、泡沫劑、化妝水、面膜、皮膚柔軟水、乳液、粉底、妝底、精油、肥皂、液體洗滌劑、沐浴劑、防曬乳膏劑、防曬油或噴霧型液體制劑。將本發(fā)明的皮膚外用劑組合物用作膚質(zhì)改善劑時，可以為護膚化妝品或準(zhǔn)藥物。此外，作為本發(fā)明的皮膚炎治療劑的皮膚外用劑組合物，若從適應(yīng)癥狀的觀點考慮，可以對于伴隨有選自紅斑、浸潤性紅斑、苔癬化病變、鱗屑、痂皮附著、濕疹、擦傷、搔破痕、癢疹結(jié)節(jié)、丘疹、糜爛、浸潤、皰疹和浮腫中的至少一種皮疹癥狀的皮膚炎適用。這些都是特應(yīng)性皮膚炎患者所見的各種癥狀。上述特異性皮膚炎根據(jù)日本皮膚科學(xué)會，定義為“反復(fù)惡化、緩解的以具有瘙癢的濕疹作為主要病變的疾病，大多數(shù)患者具有特應(yīng)性因素”的皮膚炎。換而言之，特應(yīng)性皮膚炎指的是過敏體質(zhì)的人產(chǎn)生的伴隨有慢性發(fā)癢的濕疹，為作為癥狀伴隨有發(fā)癢，發(fā)疹為濕疹病變，作為急性的病變，變紅(紅斑)、出現(xiàn)潮濕的疙瘩 (丘疹、漿液性丘疹)，呈現(xiàn)出皮剝落變成瘡痂(鱗屑、痂皮)的狀態(tài)的皮膚的代表性的炎癥疾病。作為慢性的病變，進而皮膚變厚變硬(苔蘚化)或出現(xiàn)硬的疙瘩(癢疹)。發(fā)疹的特征在于，易出現(xiàn)于額頭、眼睛的周圍、口的周圍、頸、肘·膝·腕等關(guān)節(jié)周圍、背或腹等，大多以左右對稱性分布。嬰兒期開始于頭、臉經(jīng)常向軀干、四肢擴大，若為青春期、成人期則存在上半身(臉、頸、胸、背)皮疹厲害的趨勢。此外，經(jīng)過慢性、反復(fù)性的趨勢高，嬰兒持續(xù)2個月以上，除了嬰兒之外持續(xù)6個月以上。本發(fā)明的皮膚外用劑組合物，特別是皮膚炎治療劑作為難以治療的這些特應(yīng)性皮膚炎的治療藥表現(xiàn)出極其優(yōu)異的有效性和安全性。產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎指的是由于長期連續(xù)使用留類外用藥而產(chǎn)生的出現(xiàn)一組副作用的皮膚炎。特別是指的是隨著甾類外用藥的中止，產(chǎn)生反跳的皮膚炎，被稱為甾類皮膚病，留類酒糟為留類皮膚病的典型例子。甾類抗藥性的皮膚炎指的是由于長期使用甾類外用劑而甾類外用劑難以發(fā)揮作用的狀態(tài)的皮膚炎。在特應(yīng)性皮膚炎的治療中，由于長期使用甾類外用劑而易產(chǎn)生。不能使用他克莫司的皮膚炎指的是孕婦的皮膚炎、小于2歲的嬰幼兒的皮膚炎、 具有潮濕的潰瘍面或搔傷的皮膚炎、喂奶的母親的皮膚炎。對于免疫力降低的患者的皮膚炎、腎臟差的人的皮膚炎由于有必要慎重使用，因此這些皮膚炎也可以符合不能使用他克莫司的皮膚炎。慢性皮膚炎為慢性化了的難治性的皮膚炎。慢性皮膚炎含有由于與皮膚接觸的物質(zhì)的刺激或過敏而引起的接觸皮膚炎和特應(yīng)性皮膚炎。干癬為慢性且反復(fù)復(fù)發(fā)的皮膚的疾病，為以凸起的紅色皮疹(紅斑)產(chǎn)生1個或多個，伴隨有銀白色的鱗狀的鱗屑為特征的皮膚疾病。紅皮病，為在特應(yīng)性皮膚炎、高齡者的濕疹之后發(fā)病的類型的疾病，為全身皮膚潮紅、伴隨有脫屑的皮膚病，有時也稱為剝脫性皮膚炎。在全身或?qū)挿秶钠つw上發(fā)現(xiàn)彌漫性的紅斑。紅皮病存在濕疹繼發(fā)性紅皮病、皮膚疾病繼發(fā)性紅皮病、中毒性紅皮病、嬰兒脫屑性紅皮病、腫瘤隨伴性紅皮病。其中，濕疹繼發(fā)性紅皮病為處于由于不適當(dāng)?shù)牧纛悇┑拈L期外用的影響、或重癥化等而泛發(fā)，全身的皮膚呈現(xiàn)潮紅和脫屑的被稱為紅皮病的狀態(tài)的疾病。紅皮病為伴隨有全身癥狀的非常難治性的疾病，通常存在發(fā)癢，作為全身癥狀，伴隨有發(fā)熱、發(fā)冷或發(fā)抖等體溫調(diào)節(jié)障礙，脫屑伴隨的低蛋白血癥和浮腫，由于水分從剝奪的皮膚喪失所導(dǎo)致的電解質(zhì)異常，淋巴結(jié)腫脹，全身倦怠感，體重減少等。治療采用留類的內(nèi)服或外用，但是由于具有為非常難治性，若中止給藥則存在反跳、立即復(fù)發(fā)、進一步惡化的情況。酒糟為通常產(chǎn)生在臉的中央部發(fā)紅、出現(xiàn)小的小疙瘩、皮膚上清楚可見血管的的狀態(tài)的持續(xù)性的皮膚疾病。酒糟樣皮膚炎，多發(fā)紅色丘疹，伴隨有彌漫性潮紅和脫屑，多發(fā)于成人女性。甾類劑的長期外用為主要的發(fā)病因素，作為甾類劑外用的副作用，為代表性的副作用之一。治療中癥狀的反跳劇烈，需要突破該疾病的治療上的技術(shù)和患者的忍耐。癢疹作為癥狀除了發(fā)癢之外，大多還引起發(fā)疹。主要原因存在疥蟲、螨、虱子等寄生蟲所導(dǎo)致的癢疹、蟲螫、蕁麻疹、特應(yīng)性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸皮膚炎等。多形紅斑為反復(fù)復(fù)發(fā)的皮膚病，作為特征，紅色的皮膚凸起，出現(xiàn)如射擊靶狀的可見皮疹。此外，多形紅斑，大多作為單純感染皰疹病毒的結(jié)果而出現(xiàn)癥狀。大多數(shù)情況下， 多形紅斑突然發(fā)病，作為癥狀，在臂、腳、臉上出現(xiàn)紅色的皮疹(紅斑)。紅斑出現(xiàn)如射擊靶的同心圓狀的癥狀，有時伴隨有水皰。結(jié)節(jié)性紅斑，為皮膚之下出現(xiàn)柔軟的紅色隆起(結(jié)節(jié))的炎癥性的疾病，很多作為其它疾病的癥狀或?qū)τ谒幍倪^敏癥出現(xiàn)。年輕的成人、特別是女性易發(fā)病，數(shù)個月 數(shù)年反復(fù)復(fù)發(fā)。有時由于細(xì)菌、真菌、病毒的感染而產(chǎn)生結(jié)節(jié)性紅斑。扁平苔蘚為伴隨有復(fù)發(fā)性的發(fā)癢的皮膚疾病。作為癥狀，出現(xiàn)小的紅或紫的隆起的皮疹。最初皮疹一個一個分離，然后多個發(fā)疹融合，大多形成粗糙的伴隨有鱗狀的干燥的丘疹。毛孔性苔蘚也稱為毛孔性角化癥。為由皮膚上層部死亡而剝落的細(xì)胞(角質(zhì))堵塞毛囊的開口部的疾病。接觸皮膚炎存在刺激性接觸皮膚炎和過敏性接觸皮膚炎。前者為由于酸、堿、溶劑等特定的刺激物質(zhì)與皮膚直接接觸而產(chǎn)生的皮膚的炎癥。發(fā)疹伴隨有的強的發(fā)癢，產(chǎn)生的部位有限，經(jīng)常在與正常的皮膚之間發(fā)現(xiàn)明確的分界線。本發(fā)明的皮膚炎治療劑組合物，可以使用泛用的技術(shù)制劑化。作為其制劑形態(tài)，可以舉出外用劑、注射劑、經(jīng)口劑、經(jīng)鼻劑等。形成經(jīng)口劑的情況下，為了避免胃中的肽分解， 優(yōu)選形成腸溶制劑。作為腸溶制劑，可以舉出在膠囊、片劑或顆粒上涂布腸溶性物質(zhì)而成的制劑。此外，通常由于肽藥品代謝快、易排泄到體外，因此不會對生物活性有影響，為了延長半衰期、進而也降低抗原性，也可以通過聚乙二醇進行修飾(PEG化)。本發(fā)明的皮膚炎治療劑組合物的優(yōu)選劑型為凝膠劑、軟膏劑、液體制劑等外用劑 (經(jīng)皮吸收劑)。對外用劑不特別限定，可以將本制劑直接涂布、噴霧或粘貼到皮膚的所需部位 (患部)即可。本發(fā)明的皮膚炎治療劑組合物的形態(tài)優(yōu)選為軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、 液體制劑、噴霧劑、貼劑等外用劑，從涂布的簡便性的觀點考慮，進一步優(yōu)選為軟膏劑、凝膠齊U、乳膏劑、液體制劑，特別優(yōu)選為凝膠劑、軟膏劑、包含水溶液的液體制劑。這些外用劑通過以CNP或BNP作為有效成分或主藥，配合可藥用的基劑和根據(jù)需要的各種添加劑，可以根據(jù)公知或周知的方法來容易地得到。凝膠劑(懸浮性基劑)可以為含水凝膠、無水凝膠、或包含可以溶脹的凝膠形成性材料的低含水量的凝膠中的任意一種。此外，可以為水凝膠和液凝膠中的任意一種，但是優(yōu)選為以無機或有機的高分子作為基質(zhì)的透明的水凝膠。與含有油、脂肪成分的制劑同樣地凝膠其本身不被皮膚吸收。水凝膠基劑通過無脂肪性而具有如軟膏那樣的稠度，以提高藥劑的經(jīng)皮吸收性為目的，液凝膠為將硬脂醇等懸浮在丙二醇中凝膠化而成的，經(jīng)皮吸收性或吸濕性優(yōu)異。本發(fā)明的凝膠劑可以為在含有羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、(乙烯基甲基醚/馬來酸乙酯)共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙二醇等的親水性凝膠基劑中，均一地分散作為有效成分的CNP或BNP而成的凝膠劑。作為這種凝膠劑的例子，例如含有均一分散在7 4工7 If —·社的市售制品Jl· y 7 ”工}l· NP、^ 7 ”工Jl CG、^ 7
夕工卟DV、卟”“7夕工卟MS、卟”“7夕工卟OIL、卟”“7夕工卟Tff >卟”“7夕工卟DS等市售
的持續(xù)性保水劑中而成的凝膠劑。而且，本說明書中，“凝膠制劑”指的是含有甘草酸二鉀、尿囊素、吡哆醛鹽酸鹽、黃原膠和維生素E的根據(jù)實施例2制備的凝膠劑。此外，本說明書中，“凝膠基質(zhì)制劑”指的是根據(jù)實施例7、實施例13或?qū)嵤├?4制備的凝膠劑，為在不含有甘草酸二鉀、尿囊素、批哆醛鹽酸鹽、黃原膠和維生素E方面與“凝膠制劑”不同的制劑。本發(fā)明中所稱的“凝膠劑” 含有“凝膠制劑”和“凝膠基質(zhì)制劑”。液體制劑為將包含CNP或BNP的有效成分溶解在作為基劑的乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、水等中而成的，優(yōu)選為包含將CNP或BNP溶解在生理鹽水中而成的水溶液的液體制齊U。水溶液除了生理鹽水之外，還可以少量混合乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等有機基劑。此時，為了確保生物學(xué)上的利用率，提供更有效的液態(tài)制劑，S卩，為了改善皮下注射含有CNP或BNP的生物活性肽時的生物學(xué)上的利用率，也可以將生理活性肽CNP或BNP 作為有效成分，組合選自丁酸、乳酸、磷酸、甘氨酸、檸檬酸、鹽酸、丙酸、丁酸、苯甲酸或它們的鹽中的1種或2種以上形成酸性液，或者組合醇類和/或選自N-甲基-2-吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、尼泊金甲酯中的1種或2種以上形成極性有機液體，使pH為3. 0 7. 0。軟膏劑可以為油脂性基劑和水溶性基劑中的任意一種，任意一種都可以根據(jù)公知的方法來容易地得到。凡士林等油脂性基劑，刺激感少、無臭，皮膚的保護作用、柔軟化作用、痂皮除去作用、肉芽形成、上皮化促進作用優(yōu)異。水溶性基劑為以聚乙二醇基劑為主的軟膏，吸收、除去水性分泌物的作用強。乳膏劑(乳劑性基劑)可以為水包油型基劑(0/W)(雪花膏)或油包水型基劑(W/ 0)(冷膏)。水包油型基劑與水溶性成分相比，油溶性成分少，具有涂布時可見乳膏的白色消失的優(yōu)點。涂勻性良好，即使微微出汗的皮膚，使用感也良好，美容性優(yōu)異。此外，由于向皮膚的吸收性也優(yōu)異，對于慢性的肥厚性病變是合適的。油包水型基劑與油溶性成分相比， 水溶性成分少，若稀釋涂布在皮膚上則具有冷卻作用，因此有時也稱為冷膏。洗劑指的是將CNP或BNP溶解或均等地分散在液體中而成的液態(tài)的外用劑。軟膏或乳膏的情況下附著在頭發(fā)上，因此洗劑在用于頭發(fā)部等時是合適的。洗劑的形態(tài)可以為懸浮性洗劑基劑、乳劑性洗劑、溶液性洗劑基劑中的任意一種。
貼劑在貼片上附著含有CNP或BNP的成分，利用貼片的氣密性促進藥劑的吸收。通過粘貼貼片，可以防止搔破。噴霧劑為將CNP或BNP形成溶液，用氣體的壓力噴霧的劑型。在寬范圍使用時便利。如此，本發(fā)明的皮膚炎治療劑組合物為分別配合適量的CNP或BNP和各種基劑、根據(jù)需要的添加物而成的經(jīng)皮外用劑。為了發(fā)揮作為外用劑的藥效，涂布在皮膚面上的有效成分(CNP或BNP)如何在病灶部達到、維持有效濃度是重要的。因此，可以根據(jù)癥狀、患者適當(dāng)進行劑型和基劑的選擇。此外，添加物可以根據(jù)目的適當(dāng)使用。作為添加物，可以使用以下的添加物。凡士林可以用作軟膏劑的基劑。根據(jù)溫度變化而粘度、稠度變化，硬度在冬季和夏季不同，但是為最安全的基劑之一。存在黃色凡士林和純化度高的白色凡士林，但是可以使用任意一種。丙二醇可以用作藥物的溶劑或助溶劑、基劑。鏈烷烴可以在軟膏劑的粘稠度的調(diào)節(jié)時使用。由于乳化比較容易，可以用作乳膏劑制備的油性劑。蜂蠟(白蜂蠟)對蜜蜂巢的蠟進行加工而得到的，可以與植物性油脂配合用作 “日本藥典”單軟膏，白蜂蠟為將蜂蠟漂白對色調(diào)和臭味進行改善而得到的。聚乙二醇為分子量不同的聚乙二醇類的混合物。藥劑的溶解性、混合性優(yōu)異，良好地吸收水分，因此在吸附、排除粘膜、病灶患部的溶出液時是合適的。硬脂醇可以用于乳劑性洗劑中。異丙醇可以用作溶劑或助溶劑等。苯甲醇可以用作助溶劑、保存劑等。對羥基苯甲酸酯類(尼泊金酯類)可以用作防腐劑、保存劑、穩(wěn)定化劑。凝膠化烴通常稱為液體石臘和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(plastibase)，為將液體石蠟用聚乙烯形成凝膠狀(半固體狀)而成的。檸檬酸、檸檬酸鈉可以用作緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑。角鯊烯用作基劑，與液體石蠟相比，油性感稍少，發(fā)粘感少?？梢詮V泛用于與乳膏劑相同的乳劑性洗劑中。羊毛脂類為由綿羊的毛得到的油脂，在色調(diào)和臭味方面存在難點，但是對于改善皮膚的柔軟性是有用的。甘油可以作為保濕劑配合到乳膏劑等中。聚氧乙烯氫化蓖麻油可以用作乳化劑、增溶劑等。脫水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯可以用作乳化劑等。本發(fā)明的皮膚炎治療劑可以進一步含有如下所述的保濕劑(皮膚軟化劑)、癥狀緩和藥等。保濕劑(皮膚軟化劑)保濕劑對皮膚提供水分和油分。保濕劑在如剛沐浴、淋浴之后那樣皮膚已經(jīng)濕潤時使用最有效。保濕劑中含有的成分為甘油、礦物油、凡士林等。作為保濕劑的形狀、類型，存在洗劑、乳膏劑、軟膏劑、浴油等。含有尿素、乳酸、乙醇酸時，保濕效果優(yōu)異。
癥狀緩和藥皮膚疾病大多伴隨有發(fā)癢。發(fā)癢和輕度的疼痛可以通過配合鎮(zhèn)靜劑， 具體地說甘菊油、桉油、樟腦、薄荷腦、氧化鋅、滑石、甘油、爐甘石等來減輕。為了抑制由于過敏所導(dǎo)致的發(fā)癢，可以含有苯海拉明等抗組胺藥。如此，在制備本發(fā)明的皮膚炎治療劑時，可以任意組合、配合各種的基劑、保濕劑、 紫外線吸收劑、醇類、螯合劑類、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增稠劑、著色劑、香料、填充劑、賦形劑、 崩解劑、增量劑、粘合劑、涂膜劑、增溶劑、助懸劑、緩沖劑、穩(wěn)定化劑、保存劑、表面活性劑、 抗氧化劑、分散劑、乳化劑、溶解劑、助溶劑等。此外，除了作為主藥成分的CNP或BNP之外， 還可以根據(jù)需要適當(dāng)配合各種藥劑，例如鎮(zhèn)痛消炎劑、殺菌消毒劑、維生素類、皮膚柔軟化劑等。將本發(fā)明的皮膚外用劑組合物用作膚質(zhì)改善劑時，可以用作護膚化妝品或準(zhǔn)藥品，作為具體的使用形態(tài)，可以舉出乳膏劑、泡沫劑、化妝水、面膜、皮膚柔軟水、乳液、粉底、 妝底、精油、肥皂、液體洗滌劑、沐浴劑、防曬乳膏劑、防曬油或噴霧型液體制劑。任意一種都可以通過適用周知或公知的制劑化技術(shù)來容易地制備。接著，作為本皮膚炎治療劑組合物的代表性的制劑例，對于作為液體制劑的水溶液制劑和凝膠劑的制備進行說明。本發(fā)明中，優(yōu)選的外用劑之一為水溶液制劑。這種水溶液制劑可以如下制備，將作為主劑的0. Olmg IOmg的人CNP-22 (株式會社 千K研究所制)或人BNP-32(株式會社 千K研究所制)溶解在IOml的生理鹽水中，由此可以分別制備CNP濃度或BNP濃度為1 ΙΟΟΟμ g/g的液體制劑。而且，水的比重為1，因此此時的CNP濃度或BNP濃度按照重量比為1 1000 μ g/g。配合比率為1 μ g/g 以下時，效果不充分，此外即使配合不超過500 μ g/g也得到充分的效果。CNP或BNP的水溶液制劑的優(yōu)選濃度為1 500 μ g/g,更優(yōu)選為10 500 μ g/g,進一步優(yōu)選為20 200 μ g/ g，特別優(yōu)選為30 100 μ g/g。凝膠劑可以如下得到，根據(jù)公知或周知的方法，在蒸餾水或生理鹽水中溶解適量的CNP或BNP形成水溶液，進而將其與公知或周知的凝膠化劑混合并進行攪拌，由此得到凝膠劑。優(yōu)選制備成凝膠劑中的最終的CNP或BNP的濃度為1 500 μ g/g,更優(yōu)選為10 500 μ g/g,進一步優(yōu)選為20 200 μ g/g,特別優(yōu)選為30 100 μ g/g。作為包含高分子無機成分的凝膠化劑，可以舉出含水的或吸水性的硅酸鹽，例如硅酸鋁，例如膨潤土、硅酸鎂-鋁或硅膠。作為包含高分子有機物質(zhì)的凝膠化劑，可以使用天然、半合成或合成的聚合物。作為天然和半合成的聚合物，可以舉出例如纖維素等多糖類、淀粉、黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓊脂、明膠、諸如海藻酸鈉及其衍生物等海藻酸及其鹽、諸如甲基纖維素或乙基纖維素等低級烷基纖維素、諸如羧基甲基纖維素或羥基丙基纖維素等羧基-或羥基-低級-烷基纖維素等。作為合成的凝膠化劑，可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。這些凝膠化劑可以為1種或2種以上的凝膠化劑混合物。此外，根據(jù)需要可以添加經(jīng)皮吸收助劑。作為該經(jīng)皮吸收助劑，可以舉出例如乙酸、乙酸鈉、檸檬烯、薄荷腦、水楊酸、透明質(zhì)酸、油酸、N, N-二乙基間甲苯甲酰胺、硬脂酸正丁酯、苯甲醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、聚丙二醇、克羅米通、二乙基癸二酸酯、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、月桂醇等。進一步地，也可以根據(jù)需要添加防腐劑或抗氧化劑等。本皮膚炎治療劑組合物中的CNP或BNP的濃度可以考慮到癥狀、年齡、劑型等來適當(dāng)選擇。優(yōu)選的CNP或BNP的濃度，對于液體制劑、凝膠劑、洗劑等外用劑來說，為1 500 μ g/g,更優(yōu)選為10 SOOyg/g，進一步優(yōu)選為20 200 μ g/g，特別優(yōu)選為30 100μ g/g。對于低年齡的患者、皮膚弱的患者來說優(yōu)選使用20 100 μ g/g濃度。凝膠劑或軟膏劑中的優(yōu)選的CNP或BNP的濃度為1 500μ g/g，更優(yōu)選為10 500μ g/g，進一步優(yōu)選為20 200 μ g/g,特別優(yōu)選為30 100 μ g/g。此外，液體制劑中的優(yōu)選的CNP或BNP 的濃度為1 500 μ g/ml，更優(yōu)選為10 500 μ g/ml，進一步優(yōu)選為20 200 μ g/ml，特別優(yōu)選為30 100 μ g/ml。而且，本發(fā)明的液體制劑中使用的溶液由于其比重大致為1，因此在液體制劑中，以μ g/g的單位記載CNP或BNP的濃度時，具有與以μ g/ml的單位記載CNP 或BNP的濃度時相同的意思、本皮膚炎治療劑組合物的給藥根據(jù)癥狀、年齡、劑型等不同而不同，但是標(biāo)準(zhǔn)上為 1天1次 2次，給藥期為1天 10天。實施例1受試者的診斷及評價首先，在本CNP制劑或BNP制劑的給藥之前，進行受試者的診斷及評價。受試者的診斷及評價方法如下所述。1.受試者的診斷受試者都為即使使用留類等現(xiàn)有的外用藥也未發(fā)現(xiàn)效果的患者。本發(fā)明人作為醫(yī)生實施這些受試者的診斷和處置。2.癥狀的評價特應(yīng)性皮膚炎的癥狀的評價，原則上根據(jù)《厚生勞動省科學(xué)研究班7卜C 一性皮膚炎治療辦^ K 7 2005》(以下僅稱為《力'^ F 7 2005)))如表1所示，分類為4 個等級來進行。[表 1]
癥狀的評價—
輕癥~~_與面積無關(guān)，僅發(fā)現(xiàn)輕度的皮疹。_
_中等癥__發(fā)現(xiàn)伴隨有強的炎癥的皮疹小于體表面積的10%。_
重癥發(fā)現(xiàn)伴隨有強的炎癥的皮疹為體表面積的10%以上H·小T 30%7~
最重癥發(fā)現(xiàn)伴隨有強的炎癥的皮疹為體表面積的30%以上。
_“輕度的皮疹”指的是輕度的紅斑、干燥、脫屑主體的病變。_
“伴隨有強的炎癥的皮疹”指的是伴隨有紅斑、斤.疹、糜爛、浸潤、苔蘚化等的病變。此外，各部位的皮疹的重癥度，根據(jù)《日本皮膚科學(xué)會7卜C 一性皮膚炎診療if ^ K ’ P、、以下僅稱為《皮膚科學(xué)會辦^ F 7 >》)如表2所示進行判定。[表 2]皮疹的重癥度
輕微炎癥癥狀缺乏的干燥癥狀主體
ν- —以干燥及輕度的紅斑、鱗屑等為主體
中等癥__以直至中等癥的紅斑、鱗屑、少數(shù)的丘疹、擦傷笠為主體_
^^^ 以伴隨有髙度的腫脹/浮腫/浸潤/或苔癬化的紅斑、丘疹的多發(fā)、高度的鱗屑、痂皮附雌 _著、皰疹、糜爛、很多擦傷痕、癢疹結(jié)節(jié)等為主體_此外，各部位的皮疹的重癥度，也合并通過歐洲特應(yīng)性皮炎研究組(European Task Force on Atopic Dermatitis)提倡的在世界上頻用的特應(yīng)性皮膚炎評分(SC0RAD， SCORing of Atopic Dermatitis)指數(shù)進行判定。SCORAD指數(shù)指的是以范圍(A)、皮疹的強度(B)、自覺癥狀(C)的總分評分化而將重癥度分類的指數(shù)。此次的評價中，對于紅斑、浮腫 /丘疹、浸出液/痂皮、搔破痕、苔癬化、干燥的6個項目的皮疹的強度(B)，進行0.無、1.輕癥、2.中等癥、3.重癥的4個等級的評價。綜合指數(shù)由于所涂布的部位不是全身而僅為有限的部分，不是通過利用SCORAD的重癥度分類的規(guī)定的估算式來算出綜合分，而是以將涂布部位的皮疹的強度的6個項目的評分在涂布前和涂布后單純地總計而得到的分?jǐn)?shù)來表示。作為治療的主體的外用療法的選擇，通過各皮疹的重癥度來決定，因此各皮疹的重癥度對于外用療法的選擇和治療效果的預(yù)測來說是最重要的準(zhǔn)則。SCORAD指數(shù)的具體說明例如在 C. Gelmetti and C. Colonna, Allergy 59 卷，補遺 78，61 頁，2004 年中有解說。3.試驗方法通常為了確認(rèn)外用藥對于各病例的效果，優(yōu)選為左右分別涂布的方法。左右分別涂布的方法例如為在疾病部位的左側(cè)涂布含有應(yīng)該試驗的有效成分的外用藥，右側(cè)涂布不含有效成分的外用藥，確認(rèn)其治療效果的方法。本發(fā)明制劑的試驗，也在預(yù)試驗中根據(jù)左右分別涂布的方法進行。但是，鑒于醫(yī)療倫理，通過左右分別涂布法進行的預(yù)試驗為最小限度，不進行預(yù)試驗時，通過涂布前與涂布后的比較，判定治療效果。實施例21.CNP凝膠制劑的制備將對羥基苯甲酸甲酯(商品名..m、乂卞M、上野制藥制)0. lg、苯氧基乙醇 0. 2g、1，2-戊二醇3. 0g、濃甘油6. 0g、甘草酸二鉀0. lg、尿囊素0. Ig和吡哆醛鹽酸鹽0. 05g 加入并溶解在純化水75. 72g中。接著向該溶液中加入昭和電工社制的> 7 ” - > (包含純化水4. 674g、羧基乙烯基聚合物0. 12g、聚丙烯酸鈉0. 006g、甘油1. 2g的混合物)6. 0g、 羧基乙烯基聚合物(商品名力一#水。一卟940、卟一歹'J、/一卟· 7卜、K > 7卜· 于 'J 7 A文社制)0. 44g和黃原膠(商品名 >> 卜口一> T、CP KELCO公司制)的溶液 8. 00g,并進行攪拌混合后，進一步加入0. 04g的天然維生素E，形成均一的混合溶液。最后加入用于中和的氫氧化鉀0. 25g，將溶液充分?jǐn)嚢栊纬赡z狀，由此得到凝膠劑。CNP凝膠制劑如下制備，將作為主劑的3mg的人CNP_22(株式會社"千K研究所制)溶解在3ml的生理鹽水中得到溶液，將該得到的溶液100μ 1用400 μ 1的生理鹽水稀釋，制備成200 μ g/ml濃度，將該溶液1. 5ml混合到上述得到的8. 5g的凝膠劑中，進行攪拌，由此制備CNP凝膠制劑。該凝膠制劑的CNP濃度為30 μ g/g。2. CNP水溶液制劑的制備將作為主劑的3mg的人CNP-22 (株式會社"千K研究所制)溶解在3ml的生理鹽水中得到溶液，將該得到的溶液 οομ 1用900 μ 1的生理鹽水稀釋，制備成CNP濃度為100 μ g/ml濃度的水溶液制劑。此外，同樣地制備CNP濃度分別為50 μ g/ml和200 μ g/ml 的水溶液制劑。3.受試者的診斷在本發(fā)明的CNP凝膠制劑和CNP水溶液制劑的給藥之前，進行對受試者的問診、對于過敏原的抓刺(Scratch)試驗、診斷。表3 (受試者1 5)和表5 (受試者6 10)表示對這些受試者的問診、診斷結(jié)果，即，各病例的受試者的性別、年齡、發(fā)病情節(jié)和經(jīng)過、家族史、既往史、Scratch試驗結(jié)果、診斷所見、基于《力'^ F 7 2005》的癥狀的評價。實施例54.受試者的治療效果本發(fā)明的CNP凝膠制劑和CNP水溶液制劑的治療效果如表4 (受試者1 幻和表 6(受試者6 10)所示。表4和表6中，“瘙癢感”指的是將使用Visual analogue scale 法進行評價的瘙癢感在治療前后進行比較的項目。同樣地，“非復(fù)發(fā)時間”指的是在癥狀緩解后，即使中斷利用本發(fā)明的制劑進行的治療，癥狀也不會復(fù)發(fā)的時間。而且，為了客觀上進行評價，對于全部病例記錄涂布CNP制劑前后的照片。其中，一部分的病例的照片如圖所
7J\ ο[表3]在CNP凝膠制劑的涂布前進行的診斷結(jié)果
權(quán)利要求
1.皮膚外用劑組合物，含有C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP) 為作為CNP與BNP的嵌合肽的，CNP為含有CNP-22、CNP-53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成的氨基酸序列中，5個氨基酸以上連續(xù)而成的任意的氨基酸序列的肽，BNP為含有BNP-26、BNP-32、BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或 BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成的氨基酸序列中，5個氨基酸以上連續(xù)而成的任意的氨基酸序列的肽，通過分子內(nèi)二硫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的嵌合肽，且為具有CNP活性或BNP活性的嵌合肽或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，C型利鈉肽(CNP)為CNP-22、CNP-53、或者在CNP-22或CNP-53的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成且具有CNP活性的CNP衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的皮膚外用劑組合物，C型利鈉肽(CNP)為CNP-22。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，B型利鈉肽(BNP)為BNP-26、BNP-32、 BNP-45、或者在BNP-26、BNP-32或BNP-45的氨基酸序列中任意的氨基酸缺失、置換或附加而成且具有BNP活性的BNP衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的皮膚外用劑組合物，B型利鈉肽(BNP)為BNP-32。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，含有1 500μ g/g的C型利鈉肽(CNP) 或B型利鈉肽(BNP)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，含有20 200μ g/g的C型利鈉肽(CNP) 或B型利鈉肽(BNP)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，含有30 100μ g/g的C型利鈉肽(CNP) 或B型利鈉肽(BNP)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑或膚質(zhì)改善劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑， 且皮膚炎為特應(yīng)性皮膚炎、產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎、留類抗藥性的皮膚炎、不能使用他克莫司的皮膚炎、慢性皮膚炎、紅皮病、濕疹、接觸性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自身敏感性皮膚炎、瘀滯性皮炎、蕁麻疹、藥疹、皮膚血管炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、紅斑癥、干癬、酒糟、酒糟樣皮膚炎、扁平苔蘚或毛孔性角化癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為特應(yīng)性皮膚炎。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為產(chǎn)生留類皮膚病的皮膚炎。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為留類抗藥性的皮膚炎。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為不能使用他克莫司的皮膚炎。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為慢性皮膚炎。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為濕疹。
18.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為紅皮病。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為酒糟。
20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為酒糟樣皮膚炎。
21.根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用劑組合物，皮膚炎為干癬。
22.根據(jù)權(quán)利要求10所述的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑， 且皮膚炎為伴隨有選自紅斑、浸潤性紅斑、苔癬化病變、鱗屑、痂皮附著、濕疹、擦傷、搔破痕、癢疹結(jié)節(jié)、丘疹、糜爛、浸潤、皰疹和浮腫中的至少一種皮疹癥狀的炎癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求10所述的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑， 且皮膚炎為對于選自屋塵、螨、柳杉、鴨茅、豚草、蛋白和蛋黃中的至少一種過敏原表現(xiàn)出免疫反應(yīng)的皮膚炎。
24.根據(jù)權(quán)利要求10所述的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為皮膚炎治療劑， 且皮膚炎為選自臉、頸部、背部和臂中的至少一種部位的皮膚炎。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，劑型為選自軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、液體制劑、噴霧劑、貼劑中的外用劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的皮膚外用劑組合物，劑型為軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑或液體制劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚外用劑組合物，皮膚外用劑組合物為膚質(zhì)改善劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的皮膚外用劑組合物，為用于改善干燥皮膚、皮膚粗糙、敏感皮膚或小皺紋的膚質(zhì)改善劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的皮膚外用劑組合物，膚質(zhì)改善劑為護膚化妝品或準(zhǔn)藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的皮膚外用劑組合物，劑型為乳膏劑、泡沫劑、化妝水、面膜、 皮膚柔軟水、乳液、粉底、妝底、精油、肥皂、液體洗滌劑、沐浴劑、防曬乳膏劑、防曬油或噴霧型液體制劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，提供不僅對于皮膚炎患者、特別是特應(yīng)性皮膚炎來說有效且安全，而且對于利用以往的外用劑時判斷為非常難治性的重癥例有顯著效果，可以涂布到臉、頭等疾病部位，進而對于皮膚敏感的病例，幼兒、女性來說也可以安心地涂布的有效性和安全性優(yōu)異的皮膚炎治療劑。此外，提供具有皮膚的皮膚緊致、皺紋的改善、保濕效果，還具有生發(fā)效果的對于護膚化妝品有效的外用劑。皮膚外用劑組合物、特別是皮膚炎治療劑或膚質(zhì)改善劑，以C型利鈉肽(CNP)或B型利鈉肽(BNP)作為有效成分。
文檔編號A61K9/10GK102470163SQ20108003244
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者遠(yuǎn)藤京子 申請人:Igisu株式會社