專利名稱：5-硝基咪唑衍生物微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的5-硝基咪唑衍生物蓋侖制劑，該衍生物可有效治療整個胃腸道寄生蟲病及感染。
本發(fā)明特別涉及一種可治療腸道下部，特別是乙狀結(jié)腸耐藥寄生蟲病及感染的新蓋侖制劑。
腸道寄生蟲病，例如阿米巴病、結(jié)腸寄生蟲病(其可由于腸外定位變得復(fù)雜)在腸道下部以耐藥形式出現(xiàn)，這些形式與該疾病的傳播有關(guān)。
就阿米巴病而言，它是溶組織內(nèi)阿米巴囊腫。這些存在于被感染患者消化道下部的囊腫是與糞便一起排泄的。缺乏個人和集體衛(wèi)生會加速疾病的傳播，同時也會使寄生蟲攜帶者發(fā)生自身再度感染。
溶組織內(nèi)阿米巴也會以一種更不穩(wěn)定的形式存在，即Entamoebaterhistolytica minuta，這種形式不會引起任何損傷，但是其可轉(zhuǎn)化為致病形式，即Entamoebacter histolytica histolytica，其可穿透腸粘膜并引起該疾病的傳播(以囊腫形式，在腸道上部及下部)。該形式也與阿米巴病最流行的并發(fā)癥有關(guān)，這些并發(fā)癥可轉(zhuǎn)移至肝臟甚至轉(zhuǎn)移至肺或腦。
用治療tourista的藥物來治療急性腸道寄生蟲病和感染是可能的。但是，由于這些治療不能系統(tǒng)用藥，因此其不考慮導(dǎo)致該疾病傳播的衛(wèi)生等問題。
類似地，有使用含有吡咯衍生物特別是5-硝基咪唑衍生物(滅滴靈、另丁硝唑等)來對阿米巴病進(jìn)行常規(guī)的及廉價治療。但是，這些可有效對抗腸道上部疾病-即對抗minuta和溶組織形式的治療對于囊腫的治療卻不很有效。而且，這些5-硝基咪唑衍生物(以很大數(shù)量給藥)是在消化道上部吸收的，這可引起令人不愉快的副作用(口腔中金屬味)甚至是毒性作用。
用5-硝基咪唑衍生物也可以治療其它可在腸道下部產(chǎn)生耐藥形式的疾病，但是也有同樣的缺陷。這些疾病有螺桿菌(一種存在于胃中及消化道下部的細(xì)菌并且參與胃炎及胃和十二指腸潰瘍發(fā)病機理)引起的感染、螺桿菌引起的刺激，它可使胃酸過度分泌，從而導(dǎo)致胃和十二指腸膜的潰瘍形成。有人在消化道癌的產(chǎn)生中提到了它的參與。
隨著整個胃腸道寄生蟲病及感染越來越重要，尋求一種廉價的治療方法也越來越重要，這種方法考慮到由于不講衛(wèi)生而引起疾病傳播等問題，也就是說，使有效治療腸道下部中的耐藥形式成為可能。
為了解決這些問題，本發(fā)明涉及一種新的5-硝基咪唑衍生物的蓋侖制劑。
本發(fā)明的制劑包括5-硝基咪唑衍生物微粒結(jié)合體，其一方面包括耐胃酸的微粒，另一方面包括緩釋微粒。
耐胃酸微粒是為了確保本發(fā)明制劑主要在胃腸道上部的有效性，而緩釋微粒主要在胃腸道下部發(fā)揮作用。
不同微粒的比例應(yīng)與所需效應(yīng)相適應(yīng)，應(yīng)有助于本發(fā)明制劑主要在胃腸道下部或上部的作用，或者是為確保其在整個長度內(nèi)的持續(xù)作用。這也取決于用于制備微粒的賦形劑。
耐胃酸微粒/緩釋微粒的重量比在6/4和1/9之間，有利的是在4/6和1/9之間。優(yōu)選地，為確保本發(fā)明制劑對腸道下部疾病的高效應(yīng)，耐胃酸微粒/緩釋微粒比在25/75和15/85之間。
為確保本發(fā)明制劑的高效應(yīng)，結(jié)合微粒應(yīng)符合下述溶解方式-耐胃酸微粒在0.1N鹽酸中2小時 ＜15％于pH值6.0中1小時 ＞75％-緩釋微粒在0.1N鹽酸中2小時 ＜15％于6.8≤pH≤7.5中1小時 ＜50％于6.8≤pH≤7.5中4小時 40％至90％
于6.8≤pH≤7.5中6小時 ＞70％所給出的百分?jǐn)?shù)為溶解的活性成分重量相對于溶解前的總重量。
用于本發(fā)明制劑中的微粒優(yōu)選包括用活性層包衣的中性顆粒載體，該活性成分層由活性成分、5-硝基咪唑衍生物和粘合劑的混合物組成。
中性載體優(yōu)選由淀粉顆粒或淀粉及蔗糖的混合物顆粒(平均直徑在400和800微米之間)組成。
5-硝基咪唑衍生物優(yōu)選選自滅滴靈、另丁硝唑、磺甲硝唑及其混合物。
粘合劑是已知用于制備微粒的常規(guī)粘合劑，優(yōu)選選自各種分子量的聚乙烯吡咯烷酮(優(yōu)選K30和K17 Kollidon級(由BASF生產(chǎn))；級數(shù)與常數(shù)K的值一致，K值是分子量和產(chǎn)品粘度的函數(shù)。常數(shù)K是目前所用各種正式文件中關(guān)于聚乙烯吡咯烷酮的說明主題)、各種分子量的羥丙基甲基纖維素(優(yōu)選615級；羥丙基甲基纖維素的級數(shù)是產(chǎn)品被甲氧基和羥基丙氧基取代水平的函數(shù)，其反映粘度。各種級數(shù)在該產(chǎn)品的正式文件中有所描述，特別是USP XXII)、各種分子量的羥丙基纖維素、聚(甲基)丙烯酸酯(由ROHM GmbH以商標(biāo)名EUDRAGIT銷售)及其混合物。
當(dāng)然，本發(fā)明也適用于含有芯的微粒，該芯僅含有活性成分和粘合劑。
耐胃酸及緩釋微粒的不同在于它們包被活性層的外層。一方面耐胃酸的外層用于耐胃酸微粒，另一方面緩釋的外層用于緩釋微粒。
耐胃酸外層包括用于耐胃酸微粒制備技術(shù)中的常規(guī)賦形劑。它含有可確保包衣耐受pH值小于5.0的賦形劑，該賦形劑優(yōu)選選自聚(甲基)丙烯酸酯(由RHM GmbH以商標(biāo)名EUDRAGITL 100-55，EUDRAGITL100，EUDRAGITL 30D-55銷售)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(由SHIN ETSU Chemical Co.有限公司以商標(biāo)名HP50和HP55銷售)及其混合物。
緩釋外層包括用于緩釋微粒制備技術(shù)中的常規(guī)賦形劑，與其作用介質(zhì)的pH值無關(guān)，優(yōu)選選自聚(甲基)丙烯酸酯(由RHM以商標(biāo)名EUDRAGIRS 100，EUDRAGITRS 30D銷售)、乙基纖維素(由FMC公司，philadelphia，以商標(biāo)名AQUACOAT銷售)及其混合物。在這種情況下，微粒在腸道內(nèi)的傳遞時間決定著活性成分的釋放時間。
緩釋外層也可包括取決于介質(zhì)(微粒在其中傳遞)pH值的賦形劑，特別是依賴于pH值的聚(甲基)丙烯酸酯(由ROHM以商標(biāo)名EUDRAGITS銷售)。在這種情況下，不再是微粒的傳遞時間來決定活性成分的釋放時間，而是由傳遞其的介質(zhì)pH值決定。因此，為了確保活性成分在腸道下部的釋放，應(yīng)選擇在pH值大于7溶解的賦形劑，例如EUDRAGITS。當(dāng)然，為了所需效果，緩釋微粒也可包括依賴于pH值釋放的微?；旌衔?，因此可在不同pH值釋放活性成分，或者是包括依賴于pH值或不依賴于pH值的微?；旌衔?，其以傳遞時間和pH值的函數(shù)來調(diào)節(jié)釋放。
耐胃酸外層和緩釋外層也可包括常規(guī)的添加劑，例如滑石，它的潤滑性質(zhì)有利于包衣，或者硅石或硬脂酸衍生物，和/或一種或多種可促進(jìn)包衣膜很好形成的增塑劑，特別是(聚)羧酸酯，如檸檬酸酯(特別是檸檬酸三乙酯)、癸二酸二丁酯及其混合物。
由于微粒粒度(與其在腸道的傳遞速度有關(guān))的重要性，用于本發(fā)明制劑的微粒平均直徑優(yōu)選在0.4和1.5毫米之間，更優(yōu)選0.8和1.1毫米之間。
用于本發(fā)明之間的微粒優(yōu)選由以下一般方式制備-用活性層將中性芯包衣，-根據(jù)微粒用耐胃酸層或緩釋層將活性層包衣，-過篩，及-干燥。
然后根據(jù)所需比例將微?；旌喜⒁云溥m于給藥的形式包裝，特別是片劑、快速崩解片、明膠膠囊或錠劑形式。
本發(fā)明因此涉及含有上述制劑的藥物組合物。
同時本發(fā)明作為制備本發(fā)明蓋侖制劑的中間產(chǎn)物也涉及上述耐胃酸和緩釋微粒。
當(dāng)然，由于耐胃酸和緩釋微粒可制備出并能獨立包裝，本發(fā)明因此也涉及一種結(jié)合產(chǎn)品，它包括用作結(jié)合體的上述耐胃酸的5-硝基咪唑衍生物微粒和緩釋5-硝基咪唑衍生物微粒，其用于同時，分別或間隔地治療胃腸道寄生蟲病和感染，特別是阿米巴病和與螺桿菌存在有關(guān)感染。
本發(fā)明新制劑的其它性質(zhì)如下述實施例所述。
實施例12/8的滅滴靈微?；旌衔镏苽湎率龌旌衔?lt;
>所給出的百分?jǐn)?shù)是相對于微粒總重量的重量。成分-中性芯由蔗糖(約75％)和玉米淀粉(約25％)組成-PVP聚乙烯吡咯烷酮K30-HP50鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，從pH5.0溶解-乙基纖維素N7乙基纖維素，級數(shù)N7代表該產(chǎn)品的粘度。
根據(jù)后述步驟制備該微粒。
實施例23/7的滅滴靈微?；旌衔锇凑胀瑯硬襟E制備下述混合物<
所給出的百分?jǐn)?shù)是相對于微?？傊亓康闹亓?。成分-中性芯由蔗糖(約75％)和玉米淀粉(約25％)組成-PVP聚乙烯吡咯烷酮K30-EUDRAGITL 30D-55C型甲基丙烯酸共聚物的水分散；從pH5.0溶解-滑石-EUDRAGITSB型甲基丙烯酸共聚物；從pH7.0溶解。
實施例325/75的滅滴靈微?；旌衔锇凑胀瑯硬襟E制備下述混合物
所給出的百分?jǐn)?shù)是相對于微粒總重量的重量。成分-中性芯由蔗糖(約75％)和玉米淀粉(約25％)組成-EUDRAGITE 100甲基丙烯酸共聚物，在此用作粘合劑-EUDRAGITL 30D-55-EUDRAGITRS 30DB型甲基丙烯酸共聚物的水分散；緩釋溶解?；?。
實施例4符合XM285批量的混合物按照同樣步驟制備下述混合物批量XM285的組合物-滅滴靈 65.1％-中性芯 21.7％-PVP K304.8％-乙基纖維素N7 1.3％-HP50 5.0％-乙基纖維素N7 1.3％-檸檬酸三乙酯 0.5％-滑石 1.6％100.0％實施例5另丁硝唑配方按照同樣步驟制備下述混合物A B另丁硝唑 47.8％ 45.5％中性芯33.0％ 31.9％PVP K17 3.4％3.2％EUDRAGITL 30D-55 12.6％ -EUDRAGITRS30D -10.5％檸檬酸三乙酯 1.3％2.1％滑石 1.9％6.8％100.0100.025％的A和75％的B的混合物溶解方式實施例1和4制劑的溶解試驗是在0.1N的鹽酸溶液中于pH值6.8進(jìn)行的。結(jié)果如下表所示。所給出的百分?jǐn)?shù)是溶解的微粒相對于溶解前微粒的總重量
臨床試驗本發(fā)明制劑效應(yīng)的臨床研究是在年齡為15到75歲的60位男女患者中進(jìn)行的，這些患者患有結(jié)腸囊腫形式的阿米巴病。
該項研究是按照嚴(yán)格的“隨機”、雙安慰劑及雙盲方法進(jìn)行的，將實施例1的制劑與以商標(biāo)名Flagyl銷售的滅滴靈相比較。
給藥劑量為1.5克/天(每日三次，給予含有250毫克劑量滅滴靈的明膠膠囊)，共10天。
本研究的結(jié)果表明本發(fā)明制劑85％的治愈率，而Flagyl為14％。
生產(chǎn)滅滴靈微粒(XM 415/2批量)的步驟步驟1粘合溶液的制備PVP的醇溶液(20％醇)-在不銹鋼混合器中制備該溶液，-將95％的乙醇倒入混合器中，-開始攪拌并少量結(jié)合PVP，-繼續(xù)攪拌這種直至完全溶解。
步驟2應(yīng)用-將中性載體顆粒置于旋轉(zhuǎn)汽輪機中，-將活性成分撒在中性微粒上，然后噴灑粘合溶液，將微粒團過篩，(可使用的篩子篩孔0.50；0.71；0.99；1.12；1.25mm)-向旋轉(zhuǎn)汽輪機中吹入熱空氣而干燥微粒。
步驟3將微粒團分成兩部分-將微粒團分成分別為微粒團75％和25％的兩部分A和B，-將這兩部分裝入不同的汽輪機中。
步驟4預(yù)裝溶液的制備10％乙基纖維素N7的醇溶液-在不銹鋼混合器中制備該溶液，-將95％的乙醇倒入混合器中，-開始攪拌并少量結(jié)合乙基纖維素，-繼續(xù)攪拌這種直至完全溶解。
步驟5A部分的預(yù)裝-通過噴灑將預(yù)裝溶液施于微粒，-同時噴灑滑石，-將微粒團過篩，(可使用的篩子篩孔0.50；0.71；0.99；1.12；1.25mm)-向旋轉(zhuǎn)汽輪機中吹入熱空氣而干燥微粒。
步驟6包衣溶液的制備7.5％HP50的乙酰-乙醇(20/80)溶液-在不銹鋼混合器中制備該溶液，-將95％乙醇倒入混合器中，然后倒入丙酮，-開始攪拌并少量結(jié)合HP50，-繼續(xù)攪拌直至完全溶解。
步驟7A部分和B部分的包衣在A部分和B部分的時間間隔進(jìn)行包衣-通過噴灑將包衣溶液施于微粒，-將微粒團過篩，(可使用的篩子篩孔0.50；0.71；0.99；1.12；1.25mm)-向旋轉(zhuǎn)汽輪機中吹入熱空氣而干燥微粒。
步驟8潤滑-兩部分的混合-將A部分和B部分連同潤滑用滑石一起倒入旋轉(zhuǎn)汽輪機中，混合物料，-停止汽輪機。
本發(fā)明的新蓋侖制劑也可用于手術(shù)中厭氧菌感染的預(yù)防性治療，例如消化道手術(shù)等極易如此感染的手術(shù)。
權(quán)利要求
1. 5-硝基咪唑衍生物的蓋侖制劑，其特征在于它包括5-硝基咪唑衍生物微粒的結(jié)合體，其一方面含有耐胃酸微粒，另一方面含有緩釋微粒。
2.權(quán)利要求1的蓋侖制劑，其特征在于耐胃酸微粒/緩釋微粒的重量比在6/4和1/9之間。
3.權(quán)利要求2的蓋侖制劑，其特征在于耐胃酸微粒/緩釋微粒的重量比在25/75和15/85之間。
4.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于結(jié)合的微粒應(yīng)符合下述溶解方式-耐胃酸微粒在0.1N鹽酸中2小時 ＜15％于pH值6.0中1小時 ＞75％-緩釋微粒在0.1N鹽酸中2小時 ＜15％于6.8≤pH≤7.5中1小時 ＜50％于6.8≤pH≤7.5中4小時 40％至90％于6.8≤pH≤7.5中6小時 ＞70％所給出的百分?jǐn)?shù)為溶解的活性成分重量相對于溶解前的總重量。
5.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于耐胃酸微粒含有用活性層包衣的中性顆粒載體，該活性層由5-硝基咪唑衍生物和粘合劑的混合物，以及耐胃酸外層組成。
6.權(quán)利要求5的蓋侖制劑，其特征在于耐胃酸外層含有可確保包衣耐受pH值為4.5和5.5之間的賦形劑，其優(yōu)選選自聚(甲基)丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素及其混合物，并且選擇性含有滑石和/或一種或多種增塑劑。
7.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于緩釋微粒含有用活性層包衣的中性顆粒載體，該活性層由5-硝基咪唑衍生物和粘合劑的混合物，以及緩釋外層組成。
8.權(quán)利要求7的蓋侖制劑，其特征在于緩釋外層含有用于緩釋微粒制備技術(shù)中常規(guī)的賦形劑，這些賦形劑與其作用介質(zhì)的pH值無關(guān)，其優(yōu)選選自聚(甲基)丙烯酸酯、乙基纖維素及其混合物，并且選擇性含有滑石和/或一種或多種增塑劑。
9.權(quán)利要求8的蓋侖制劑，其特征在于耐胃酸外層含有至少一種取決于微粒傳遞介質(zhì)pH值的賦形劑，特別是依賴于pH的聚(甲基)丙烯酸酯，選擇性含有滑石和/或一種或多種增塑劑。
10.權(quán)利要求5至9中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于中性載體由平均直徑為400和800微米之間淀粉顆?；蛘叩矸酆驼崽堑幕旌衔镱w粒組成。
11.權(quán)利要求5至10中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于粘合劑是已知用于制備微粒的常規(guī)粘合劑，優(yōu)選選自各種分子量的聚乙烯吡咯烷酮、各種分子量的羥丙基甲基纖維素、各種分子量的羥丙基纖維素、聚(甲基)丙烯酸酯及其混合物。
12.權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于耐胃酸及緩釋微粒的平均直徑在0.4和1.5mm之間，優(yōu)選0.8和1.1mm之間。
13.權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，其特征在于5-硝基咪唑衍生物選自滅滴靈、另丁硝唑、磺甲硝唑及其混合物。
14.藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求的蓋侖制劑，特別是片劑、快速崩解片劑或明膠膠囊的形式。
15.特別適用于制備權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求蓋侖制劑的5-硝基咪唑衍生物的耐胃酸微粒。
16.特別適用于制備權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求蓋侖制劑的5-硝基咪唑衍生物的緩釋微粒。
17.結(jié)合產(chǎn)品，它包括用作結(jié)合體的耐胃酸5-硝基咪唑衍生物微粒和緩釋5-硝基咪唑衍生物微粒，其用于同時，分別或間隔地治療胃腸道寄生蟲病和感染，特別是阿米巴病和與螺桿菌存在有關(guān)感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-硝基咪唑衍生物的蓋倉制劑，其特征在于它含有5-硝基咪唑衍生物微粒的結(jié)合體，其一方面含有耐胃酸微粒，另一方面含有緩釋微粒，含有它們的藥物組合物以及在制備本發(fā)明制劑過程中的中間體微粒。
文檔編號A61K9/50GK1138826SQ9519122
公開日1996年12月25日 申請日期1995年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月14日
發(fā)明者G·勒迪克, P·迪萊吉斯 申請人:埃迪克埃迪法姆藥品實驗室