專利名稱：取代的甲磺酰胺硫酸鹽及其溶劑化物的制備方法
本申請是CN91107596.8的分案申請；原申請的申請日為1991年12月11日；原申請的發(fā)明名稱為“藥物”。
本發(fā)明涉及新的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺的鹽，含有它的藥物組合物，尤其是適于鼻內(nèi)給藥的組合物，及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。
英國專利說明書第2162522號已公開了可由式(I) 表示的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。式(I)化合物具有選擇性血管收縮性并用于治療偏頭痛。英國專利說明書第2162522中公開的具體的生理上可接受的式(I)化合物的鹽為琥珀酸鹽，半琥珀酸鹽，富馬酸，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)落在英國專利說明書第2162522號敘述和要求保護(hù)的范圍內(nèi)，但其中并沒有具體公開的式(I)化合物的一種特定的鹽有利于制備一些藥物組合物，尤其是用于鼻內(nèi)給藥。
因之，本發(fā)明提供了3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)，及其生理上可接受的溶劑化物，包括其水合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了由作為活性成份的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物。
作為本發(fā)明的又一方面，提供了可用于治療，尤其用于人體醫(yī)學(xué)的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)及其生理上可接受的溶劑化物。不難理解，用于治療并不一定僅限于使用3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化合物作為活性治療物質(zhì)。
再一方面，提供了利用3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物制備藥物用于治療與頭痛有關(guān)的病癥如串頭痛，慢性陣發(fā)偏頭痛，與血管疾病有關(guān)的頭痛，與藥物或它們的停止服用(如停止服藥)有關(guān)的頭痛，緊張頭痛和特別是偏頭痛疾病。
我們發(fā)現(xiàn)3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受上的溶劑化物在鼻內(nèi)給藥時具有意想不到的優(yōu)點(diǎn)。
對于治療與頭痛有關(guān)的病癥，口服組合物可能與一些不利因素相聯(lián)系，例如，這些病癥，尤其是偏頭痛，常常伴隨有惡心，從而便病人口服組合物比較困難。并且強(qiáng)烈希望的是，尤其在治療急性疾癥時，藥物組合物具有高的生物藥效率以及迅速且相容的藥效作用發(fā)作。迅速吸收可通過腸胃外給藥達(dá)到、但這種給藥方式對有些病人不能被接受，尤其是當(dāng)藥物需自己給藥時。鼻內(nèi)給藥表示另一種方便的給藥途徑。
從而，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了治療哺乳動物，包括人的方法，尤其在治療與頭痛有關(guān)疾病癥和緩和與此相關(guān)的癥狀時，包括鼻內(nèi)給藥用有效量的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)或其生理上可接受的溶劑化物。
不難理解，所述的治療也想包括預(yù)防以及緩和既定病癥。
因此，在優(yōu)選方面根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，是以適于于鼻內(nèi)給藥的形式提供的。
鼻內(nèi)制劑一般以液體或干粉形式提供。良好的鼻內(nèi)制劑必須是足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，以便能始終如一地以準(zhǔn)確計(jì)量制劑進(jìn)行配藥，甚至在0到40℃的勢差溫度變化范圍內(nèi)長期貯藏后也應(yīng)如此。因此，該活性成份必須與制劑中所用的賦形劑相容，并不能以能導(dǎo)致準(zhǔn)確劑量給藥損失的方式，如從液體制劑中沉淀或粉劑成團(tuán)，聚集。為了最大程度保持鼻內(nèi)制劑尤其是液劑，在施藥后在病人的鼻通道內(nèi)滯留，最好投放單位劑量活性成份在相對較小的投放體積內(nèi)，如50—200μl，優(yōu)選為100μl或更小。這樣就需要使用高濃度藥劑，因而使用高溶性的活性成份較好。很顯然，活性成份也應(yīng)以能夠通過鼻粘膜迅速吸收且不引起任何副作用如發(fā)炎的方式存在。
我們發(fā)現(xiàn)對于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的鹽以溶液形式給藥較為有利。
溶液一般為水溶性，例如單獨(dú)用水制備(如無菌水或無熱源水)或用水和生理上可接受的共溶劑制備(例如乙醇，丙二醇，聚乙二醇如PEG400)。
這些溶液也可能另外含有其它賦形劑如防腐劑(如氨化芐烷銨和苯乙醇)，緩沖劑，等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉)，增粘劑(ViScosityenhancing agents)，吸收增強(qiáng)劑(absorption enhancers)調(diào)味劑(例如芳香性調(diào)味劑如薄荷醇，桉葉油素，樟腦及水楊酸甲酯，其量約為0.001至0.5％w/w)以及香化劑(例如糖精，其量為0.01％w/w至10％w/w，優(yōu)選范圍為1至5％w/w)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的溶液為無菌的及無防腐劑。無菌制劑可按本專業(yè)已知方法制備，例如通過無菌制備或?qū)K狀產(chǎn)品滅菌來制備。
溶液可通過常規(guī)方法，如利用滴管，吸管或噴霧器，直接用于鼻腔內(nèi)。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在后一種情況下，最好提供劑量計(jì)量裝置。在使用滴管或吸管情況下，可以通過病人給用合適的預(yù)定體積的溶液來完成計(jì)量給藥。在使用噴霧器情況下，可以通過例如利用計(jì)量霧化噴霧泵完成計(jì)量給藥。
鼻內(nèi)給藥也可以利用氣霧劑來完成，其中化合物由配有合適推進(jìn)劑的壓力容器提供，所述的推進(jìn)劑如合氯氟烴(CFC)，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，含氫氟烴(hydrofluorocarbon)(HFC)如1，1，1，2—四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3—七氟丙烷，二氧化碳或其它合適氣體。藥物劑量可以通過備置計(jì)量閥加以控制。
優(yōu)選的適于鼻內(nèi)給藥的含有3—[2—(二甲氨基)—乙基]—M—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽的藥物組合物為水溶液形式。
適于鼻內(nèi)給藥可接受的本發(fā)明的鹽的水溶液的PH值優(yōu)選在4至8范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選適于鼻內(nèi)給藥的鹽的水溶液的pH值為5至7 ，如5.4至5.6。通過加堿，如無機(jī)堿，優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選為氫氧化鈉，很容易調(diào)節(jié)式(I)化合物的半硫酸鹽的水溶夜的PH值至所要的范圍。
因此尤其優(yōu)選的是本發(fā)明提供了適于鼻內(nèi)給藥的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—lH—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)的水溶液，其中pH值在5至7的范圍內(nèi)。
不難知道本發(fā)明的鹽的水溶液可通過將鹽溶解在水中來制備。但優(yōu)選的是通過在水中混合1摩爾當(dāng)量的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺和0.5至0.7摩爾當(dāng)量的濃硫酸，優(yōu)選為0.625摩爾當(dāng)量濃硫酸來制備這種溶液。
適于鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明鹽的水溶液含鹽的濃度優(yōu)選為20mgml-1至500mgml-1，最優(yōu)選為25mgml-1至400mgml-1。
不難理解，鹽的準(zhǔn)確治療劑量依賴于病人的年齡和病癥，以及所治療病癥的程度并由主治醫(yī)生作最后決定。
然而，治療與頭痛有關(guān)的病癥，如偏頭痛的急性治療的有效劑量一般為每單位劑量中活性成份為0.5至100mg，優(yōu)選為1至60mg，最優(yōu)選為2至40mg，所述的單位劑量可以一次或分次進(jìn)行，例如，每天1至4次給藥。
本發(fā)明鹽能很方便地以單位劑量形式存在。合適的用于鼻內(nèi)給藥的單位劑量制劑中含活性成份量為0.5mg至100mg，優(yōu)選為1至60mg，最優(yōu)選為2至40mg，并可以單個或兩個鼻孔給藥。最優(yōu)選為一個鼻孔一次給藥2.5mg至25mg活性成份。
優(yōu)選的單位劑量制劑為單劑量注入在密封容器中，如玻璃瓶或塑料瓶，并采用常規(guī)制備技術(shù)注入和密封得到的制劑。或者，塑料密封瓶通過注入密封成形(form-fill-seal)技術(shù)生產(chǎn)。最好容器瓶和其中注入的藥物制劑成份是熱穩(wěn)定的。將密封瓶滅菌，例如在121℃高壓滅菌不二于15分鐘，得到無菌單位劑量瓶，該瓶在使用之前可裝入方便的輸送裝置中。最好單位劑量體積為50至200μl，例如100μl。
按照一個通常方法(A)，本發(fā)明化合物或其溶劑化物可通過使3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5二甲磺酰胺或其鹽或溶劑化物與硫酸反應(yīng)制備。本方法適宜在水介質(zhì)中進(jìn)行，并可任意地存在著有機(jī)溶劑如醇(像乙醇或異丙醇)。本發(fā)明化合物或其水化合物最好通過在水中混合游離堿和硫酸來制備。
按照另一通常方法(B)，本發(fā)明化合物或其溶劑化物可通過使3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺的鹽或其溶劑化物與合適的硫酸鹽，例如金屬硫酸鹽(像硫酸鈉或硫酸銀)或硫酸鹽離子交換樹酯進(jìn)行反應(yīng)制備，最好在水介質(zhì)內(nèi)進(jìn)行。
方法(A)和(B)構(gòu)成了本發(fā)明的又一個方面。
另一方面，本發(fā)明提供了適于鼻內(nèi)給藥形式的藥物組合物，該組合物包括3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的水溶液，溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
再一方面，本發(fā)明提供了治療患有頭痛或?qū)︻^痛敏感，尤其是偏頭痛的哺乳動物，包括人體的方法，包括鼻內(nèi)給藥藥物組合物含有3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的水溶液，其中溶液的pH值在pH5至pH7范圍內(nèi)。
下述非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例13—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)。
將硫酸溶夜(2N，169ml)用水(106ml)稀釋，并迅速滴加到攪拌的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺(100g)的乙醇(2.3L)和水(25ml)的回流溶液中。所形成的溶液冷卻至45℃，然后加入晶種，冷卻至4℃并陳化(aged)1小時，反應(yīng)混合物過濾并將濾液用乙醇(50ml)洗滌，然后在40℃真空干燥，得到溶劑化形式的標(biāo)題化合物(114g)，m.p.157℃(分解)。G.C.分析表明含6.16％w/w乙醇。H.P.L.C.97.3％合格，0.84％w/w水含量。元素分析實(shí)測值C，47.75；H，6.82；N，11.11；S，13.00。C28H44N6O8S，0.99C2H5OH·0.35H2O的計(jì)算值C，48.61；H，6.88；N，11.35；S，12.98％。
下列非限制性實(shí)施例用以說明本發(fā)明適于鼻內(nèi)給藥的藥物制劑。
實(shí)施例2和3無菌制劑實(shí)施例2 實(shí)施例3式(I)化合物20mg400mg硫酸(濃)英圍藥典 4.23mg 84.8mg氫氧化鈉英圍藥典 適量至pH5.4—5.6 適量至pH5.4—5.6注射用散裝(bulk)水歐洲藥典至1ml至1ml式(I)化合物溶于預(yù)先用水稀釋過的硫酸中，制成溶液大約90％的體積，溶液pH值用氫氧化鈉溶液調(diào)至5.5，并將溶液最后補(bǔ)償至體積。再次測量溶液pH值，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
包裝溶液適用于鼻內(nèi)給藥，例如，通過注入到容器瓶中，密封并通過在121℃高壓滅菌不少于15分鐘將容器瓶滅菌。
實(shí)施例4和5防腐制劑實(shí)施例4實(shí)施例5式(I)化合物 25mg 400mg硫酸(濃)英國藥典 5.3mg 84.8mg苯乙醇美圍藥典 4mg4mg氯化芐烷胺USNF 0.2mg 0.2mg氫氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4—5.6 適量至pH5.4—5.6凈化水英國藥典加至1ml加至1ml式(I)化合物溶于預(yù)先用水稀釋過的硫酸中，加入苯乙醇和氯化芐烷胺，制成溶液到大約90％的體積。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5，溶液補(bǔ)償至體積。再次測量溶液pH值，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
按類似方法，還可進(jìn)一步制備含有5，10，50，100和200mgml-1式(I)化合物的防腐制劑。
制劑以100μl單位劑量體積給患有中度或嚴(yán)重程度偏頭痛發(fā)作的病人一個或兩個鼻孔內(nèi)給藥，給藥劑量為1，5，10，20或40mg式(I)化合物，實(shí)施例6和7無菌制劑實(shí)施例6實(shí)施例7式(I)化合物硫酸鹽(2∶1)23.2mg465mg氫氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4—5.6 適量至pH5.4—5.6注射用散裝水歐洲藥典加至1ml加至1ml式(I)化合物的硫酸鹽(2∶1)溶于水中，制成溶液至大約90％的體積。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5，以及溶液補(bǔ)償至體積，再測量溶液pH值，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
包裝溶液用于鼻內(nèi)給藥，例如，通過注入到容器瓶中，密封并通過在121℃高壓滅菌不少于15分鐘把容器瓶滅菌。；實(shí)施例8和9防腐制劑實(shí)施例8實(shí)施例9式(I)化合物硫酸鹽(2∶1)23.2mg465mg苯乙醇美國藥典 4.0mg4.0mg氯化芐烷胺 0.2mg0.2mg氬氧化鈉英國藥典 適量至pH5.4—5.6 適量至pH5.4—5.6凈化水英國藥典加至1ml加至1ml
式(I)化合物硫酸鹽(2∶1)溶于水中，加入苯乙醇和氯化芐烷胺，制成溶液至約90％的體積。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5.5，溶液最后補(bǔ)償至體積。再次測量溶液pH，如有必要，再次調(diào)節(jié)。
實(shí)施例10至13無菌制劑實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12式(I)化合物 25mg 50mg 100mg硫酸(濃)英國藥典5.3mg 10.6mg 21.2mg注射用散裝水歐洲藥典至1ml 至1ml 至1ml實(shí)施例13式(I)化合物 200mg硫酸(濃)英國藥典 42.3mg注射用散裝水歐洲藥典至1ml式(I)化合物溶于預(yù)先用水稀釋的硫酸中，溶液補(bǔ)償至約90％體積，用氫氧化鈉(英國藥典)溶液調(diào)節(jié)溶液pH值到pH5.4至5.6，溶液最后補(bǔ)償體積，再測量溶液pH值，如有必要，再調(diào)節(jié)。
制劑注入到容器瓶中，為100μl等分量，密封容器瓶，并通過在121℃高壓滅菌不少于15分鐘滅菌。使用之前，將無菌單位劑量瓶裝入適宜的給藥裝置中。
制劑以100ml單位劑量體積給患有中度或嚴(yán)重程度偏頭痛發(fā)作的病人的一個鼻孔內(nèi)給藥，給藥劑量為2.5，5，10或20mg式(I)化合物。
實(shí)施例14和15無菌制劑實(shí)施例14 實(shí)施例15式(I)化合物 200mg 200mg硫酸(濃)英國藥典42.3mg42.3mg糖精鈉英國藥典10mg 20mg注射用散裝水歐洲藥典 至1ml 至1ml式(I)化合物溶于預(yù)先用水稀釋的硫酸中。溶液補(bǔ)償至約90％體積。并將糖精溶于其中。溶液pH值用氫氧化鈉(英國藥典)溶液調(diào)節(jié)至pH5.4至5.6，溶液最后補(bǔ)償至體積。再測量溶液pH值，如有必要，再調(diào)節(jié)。
制劑注入到容器瓶中，為100μl等分量，密封容器瓶，并通過在121℃高壓滅菌不至少15分鐘滅菌。使用之前，將無菌單位劑量裝入到適宜的給藥裝置中。
制劑以100μl單位劑量體積給患有中度或嚴(yán)重程度偏頭痛疾病發(fā)作的病人的一個鼻孔內(nèi)給藥，給藥劑量為20mg式(I)化合物。
實(shí)施例16和17無菌制劑實(shí)施例16實(shí)施例17式(I)化合物的琥珀酸鹽(1∶1) 70mg70mg糖精鈉英國藥典— 20mg注射用散裝水 歐洲藥典至1ml至1ml式(I)化合物琥珀酸鹽(1∶1)溶于水中。溶液補(bǔ)償至約90％體積，并將糖精溶于其中。溶液pH用氫氧化鈉(英國藥典)溶液調(diào)節(jié)到pH5.4至5.6。溶液最后補(bǔ)償至體積，再次測量溶液pH值，如需要，再調(diào)節(jié)。
包裝溶液用于鼻內(nèi)給藥，例如，通過注入到容器瓶中，密封并在121℃高壓滅菌不少于15分鐘使容器瓶滅菌。
權(quán)利要求
1.一種制備3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)和其藥學(xué)上可接受的溶劑化物的方法，包括(A)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其鹽或其溶劑化物與硫酸反應(yīng)；或(B)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的鹽或其溶劑化物與合適的硫酸鹽反應(yīng)。
2.一種制備3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)和其藥學(xué)上可接受的水合物的方法，包括將3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的游離堿和硫酸在水中進(jìn)行混合。
全文摘要
公開了3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸鹽(2∶1)及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。該化合物可用于制備治療與頭痛，尤其是偏頭痛有關(guān)病癥的藥物組合物，尤其是用于鼻內(nèi)制劑的藥物組合物。
文檔編號A61K31/40GK1128259SQ95100529
公開日1996年8月7日 申請日期1995年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月12日
發(fā)明者J·克雷格, D·L·克魯克斯, S·J·施基特拉爾 申請人:格拉克索公司