專利名稱：控釋的羥丁寧制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種控釋制劑，更具體地說是涉及一種控釋的羥丁寧制劑。
控制釋放產品的優(yōu)點在藥學領域是公知的，它包括能夠在相當長的時間內保持所需的血藥濃度，以及通過減少達到相同功效所需的用藥次數(shù)來增加病人的順應性。這些優(yōu)點已通過各種不同的方法實現(xiàn)。
例如，已公開了不同水凝膠用于控制釋放藥物，其中一些是合成的，但大多數(shù)是半合成或來源于天然的。有一些同時含有合成和非合成的材料。然而，這些控釋系統(tǒng)中的一些需用特定的方法和生產設備，此外這些控釋系統(tǒng)中的一些組分對各種釋放藥物敏感。
理想的口服控釋傳遞系統(tǒng)應該是可調節(jié)的，從而使釋放速率和分布能夠與生理學的和計時治療(chronotherapeutic)需求相匹配。
盡管對各種藥物已知有許多控釋和緩釋制劑，但迄今為止，但對于介痙藥，用于治療神經元性膀胱疾病的羥丁寧還未見有其緩釋和控釋制劑的商品。
在美國，市售的羥丁寧有Ditropom (Marion Merrell Dow Inc.，)，為其氯化物，有5mg片劑及糖漿劑(5mg/5me);Urotrol (Baker Norton藥品公司)，為5mg片劑。這些制劑據(jù)稱在口服后30～60分鐘產生作用，口服后3～6小時達到效應，作用持續(xù)時間為6～10小時。通常給成年人每天服用2～3次制劑。最大劑量為5mg，每天給藥四次。
以前在我們的美國專利第4，994，276，5，128，143及5，135，757號中闡述了雜分散多糖類賦形劑系統(tǒng)在控釋口服的固體劑型，這些系統(tǒng)的商品名是TIMERXTM(Edwand Mendell Co.，Inc，Patterson，紐約，本發(fā)明的申請人)。這里列出這些專利供作參考。
本發(fā)明的一個目的提供一種通常稱為羥丁寧及其藥用鹽的治療活性藥物的緩釋制劑。
本發(fā)明的再一個目的是提供生物可利用的羥丁寧緩釋制劑的制備方法。
借助本發(fā)明中所部份涉及的一種口服固體緩釋制劑固體持續(xù)釋口服制劑部分可實現(xiàn)上述目的和其它目的。其中本發(fā)明的固體持續(xù)釋放口服制劑含有有效治療量的羥丁寧或其藥用鹽分散于一種緩釋骨架中，此骨架包括一種膠凝劑，有效量的藥用水溶性陽離子交聯(lián)劑，當制劑暴露于環(huán)境體液如胃液時，它與膠凝劑交聯(lián);以及選自如單糖、雙糖、多元醇或其混合物的惰性稀釋劑。羥丁寧與膠凝劑之比以約1∶3～1∶25較好，最好是1∶5～1∶15。所得的片劑較好的可提供至少24小時左右的治療有效血藥水平。
本發(fā)明也涉及提供羥丁寧和/或其藥用鹽的緩釋制劑的方法，該方法包括制備一種緩釋骨架，該骨架包括約20～60%(重量)膠凝劑，約1～20%(重量)陽離子交聯(lián)劑及約20～79%(重量)惰性藥用稀釋劑，加入有效量的羥丁寧以達到所需的治療作用，然后將所得混合物制成片劑，結果所得的產品中羥丁寧膠凝劑的比率為約1∶2～1∶25，較好的是約1∶5～1∶15，這樣所得的口服劑型能提供至少約24小時的羥丁寧治療有效血藥濃度。
本發(fā)明還涉及通過口服上述口服固體劑型(如片劑、顆粒劑、丸劑)治療病人的方法。
在本發(fā)明的較好實例中，膠凝劑包括雜多糖樹膠和同多糖膠，當暴露在環(huán)境液體中時該同多糖樹膠能交聯(lián)所述的雜多糖樹膠?！熬忈尅币辉~對本發(fā)明目的而言是指使治療性活性藥物從制劑中以控制的速率釋放以便在延長的時間期限，保持有益治療的血藥濃度(但在毒性濃度以下)，例如提供一種24小時劑型。
“生物可利用的”一詞對本發(fā)明目的而言是指藥物從緩釋制劑中吸收，且能到達體內藥物作用部位。
“環(huán)境液體”一詞對本發(fā)明目的而言包括，如水性溶液，或胃腸道液體。
“羥丁寧”一詞對本發(fā)明的目的而言包括藥物的游離堿及其所有藥用鹽。但在本說明書中表達的重量比率是以羥丁寧的氯化鹽作為基礎的。
氯化羥丁寧(4-二乙氨基-2-丁炔基-苯基環(huán)己基甘醇酸酯氫氯化物)對平滑肌有抗痙孿作用并能抑制平滑肌的乙酰膽堿的毒蕈堿樣作用。目前尚不知羥丁寧有抗煙酸樣效應(如無骨骼肌神經肌肉或自主神經節(jié)的阻滯效應)。
在治療上，羥丁寧可以用來緩解與膀胱排空有關的膀胱不穩(wěn)定癥狀。羥丁寧直接作用于膀胱平滑肌，消除不可抑制的逼尿肌收縮頻率，延緩其排空的原欲。
本發(fā)明的口服緩釋固體劑型以含有約5～20mg羥丁寧(以氯化羥丁寧作為基礎)為佳，在最佳實施方案中，劑型含有約10mg羥丁寧。
用于本發(fā)明的膠凝劑較好的是一種雜分散樹膠，包括雜多糖組份和同多糖組份，它們有協(xié)同作用，如合并使用化單獨使用其中之一的膠要有更高的粘度和更快的水合作用，所得的凝膠形成得更快，且更堅硬。
本發(fā)明中所用的“雜多糖”一詞被定義為含有兩種或多種糖單元的水溶性多糖，該雜多糖具有分枝的或螺旋形構型，并有良好的水毛細性質和極好的增稠性。
一種特別優(yōu)選的雜多糖是黃原膠，它是一種高分子量(＞106)的雜多糖。其它優(yōu)選的雜多糖包括黃原膠的衍生物，如脫?；S原膠，羧甲基醚和丙二醇酯。
本發(fā)明中使用的能與雜多糖交聯(lián)的同多糖包括半乳甘露聚糖，即僅由甘露糖和半乳糖組成的多糖。
已發(fā)現(xiàn)具有未取代甘露糖區(qū)域較高比率的半乳甘露聚糖可與雜多糖完成更好的相互作用。具有甘露糖與半乳糖較高比率的角豆膠與其它半乳糖甘露聚糖(如瓜耳膠和羥丙基瓜耳膠)相比是特別優(yōu)選的。
雖然雜多糖膠與同多糖膠的比可以約1∶3～3∶1用于本發(fā)明制劑中，但當雜多糖膠與同多糖膠的比約1∶1時，本發(fā)明的羥丁寧制劑的緩釋性質最佳。
黃原膠與角豆膠再與其它或沒有其它同多糖膠結合是特別優(yōu)選的膠凝劑。
作為本發(fā)明賦形劑(如黃原膠)成分的特定化學性質是這樣的，賦形劑被認為是自緩沖劑，它基本上對藥物的溶解性不敏感，對沿著胃腸道長度的pH變化也同樣不敏感。
緩釋骨架中的惰性稀釋劑最好含有藥用糖類，它包括單糖，雙糖或多元醇，和/或上述任意的混合物。合適的藥用惰性填充劑包括蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纖維素，果糖，木糖醇，山梨醇和它們的混合物等。但，優(yōu)選可溶性藥用填充劑如乳糖，葡萄糖，蔗糖或它們的混合物。
緩釋骨架包括一種能與膠凝劑交聯(lián)的陽離子交聯(lián)劑，陽離子交聯(lián)劑較好的是包含有充足的量使制劑暴露于環(huán)境液體(如胃液)能明顯地增加制劑凝膠強度，從而防止藥物一開始從制劑中“突破性”的釋放。
陽離子交聯(lián)劑可以是單價或多價金屬陽離子。優(yōu)選的鹽為無機鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬的硫酸鹽，氯化物，硼酸鹽，溴化物，檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽等。合適的陽離子交聯(lián)劑的特定例子包括硫酸鈣，氯化鈉，硫酸鉀，碳酸鈉，氯化鋰，磷酸鉀，硼酸鈉，溴化鉀，氟化鉀，碳酸氫鈉，氯化鈣，氯化鎂，檸檬酸鈉，乙酸鈉，乳酸鈣，硫酸鎂和氟化鈉。也可使用多價金屬陽離子。然而，優(yōu)選的陽離子交聯(lián)劑是二價的。特別優(yōu)選的鹽是硫酸鈣和氯化鈉。加入有效量的本發(fā)明陽離子交聯(lián)劑，使膠凝劑(如，雜多糖和同多糖膠)的交聯(lián)能得到所要求的增加的凝膠強度。在一些較好的實施例中，包含在本發(fā)明緩釋骨架中的陽離子交聯(lián)劑的量為約1～20%(重量)。
在本發(fā)明的較好實施方案中，緩釋骨架包括約20～60%膠凝劑，約1～20%(重量)陽離子交聯(lián)劑及約20～70%(重量)惰性稀釋劑。在更為優(yōu)選的實施方案中，緩釋骨架包括約25-50%膠凝劑，5～15%陽離子交聯(lián)劑及約35～70%惰性稀釋劑。在最好的實施方案中，緩釋骨架包括約25～35%膠凝劑。5～15%陽離子交聯(lián)劑及約50～70%惰性稀釋劑。
本發(fā)明的緩釋骨架通過摻入進一步疏水性進行調節(jié)，該疏水物質可以減慢膠的水合而不破壞親水骨架。
在本發(fā)明較佳實施方案中，這是通過加入藥物前，將緩釋賦形劑與疏水性材料的溶液或分散體制成顆來完成。此疏水性聚合物選自烷基纖維素，如乙基纖維，其它的疏水性纖維素材料，從丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生的聚合物或共聚物，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，玉米朊，蠟，蟲膠，氫化植物油及該技術領域人員已知的任何其他藥用疏水性材料。摻入緩釋賦形劑中的疏水性材料的用量是一旦制劑暴露于環(huán)境液體中能有效地減慢膠的水合作用而不破壞所形成的親水骨架。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施例中，疏水性是以1%-20%左右的用量(按重量計)加入到緩釋賦形劑，并取代相應量的惰性稀釋劑。疏水性材料的溶劑可以是水性或有機溶劑或它們的混合物。
市售的烷基纖維素的例子是Aquacoat (FMC生產的乙基纖維素的水分散液)及Surease (Colorcon生產的乙基纖維素的水分散液)。適于用作疏水性材料的丙烯酸聚合物商品包括Eudragit RS和RL(具有低含量(如1∶20或1∶40)季銨化合物)丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯類共聚物。
一旦制得本發(fā)明的緩釋賦形劑，然后可與羥丁寧，如在轉筒混合機中混合。所得的混合物可以直接壓成片劑，先加入有效量的任何藥用潤滑劑，包括鈣或鎂皂后壓片較好。潤滑劑可在加入藥物時或在壓成所述的劑型前加至上述的賦形劑組份中。合適的潤滑劑例子是固體劑型重量0.5%至3%左右的硬酯酸鎂。特別優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉，NF，商品名為Pruv 可從Edward Mendell Co.Inc.，本發(fā)明的羥丁寧和緩釋骨架混合物的不同粒徑分布范圍具有均勻包裝的特征，能在加入藥物和潤滑劑粉末后用直接壓制法或常規(guī)的濕粒沾制得最終的劑型(如片劑)。
當最終制得的產品是片劑時，將足以能制成一批均勻片劑用量的最終混合物用常規(guī)生產規(guī)模的壓片機以正常的壓力即約2000-1600磅/平方英寸制成片劑。但，不應該將該混合物壓縮到這樣一種程度即當該片劑到達胃液時難以水化。
在本發(fā)明的進一步實施方案中，將緩釋骨架和羥丁寧與另一個能減緩最終產品釋放速率的釋放速率調節(jié)成份混合。在某些實施方案中，該成份包括有效量的占1～10%(重量)最終產品的微晶纖維素。或者該成份也可以是前面關于緩釋骨架所述的疏水性材料，一般，這類釋放速率調節(jié)成分的用量占最終產品的約1～10%(重量)。
在進一步的實施例中，劑型，如片劑，可用來親水性或疏水性材料包衣。用作親水性包衣的適當材料是羥丙基甲基纖維素(如opadry Colorcon出售，美國賓夕法尼亞州西點)。合適的疏水性包衣例子包括乙基纖維素和/或丙烯酸類聚合物(如前所述)。
包衣可在用該技術領域人員已知的任何藥學上可接受的方法進行。例如在一個實施方案中，通過流化床或包衣鍋進行包衣。例如，包衣片可在約60～70℃的包衣鍋中干燥3-4小時。親水性或疏水性聚合物包衣的溶劑可以是有機的、水性的或有機和水性溶劑的混合物。有機溶劑可以是，例如含水或無水異丙醇、乙醇等等。在這類實施方案中，可另加一定劑量的藥物于包衣中，這在某些情況中是需要的，例如當要求制劑最初暴露于胃液時即能提供有效的血藥濃度而需要制劑中含有藥物的負荷劑量時就需要這種含藥包衣。在包衣層中的藥物負荷劑量可以是例如，約為制劑中總藥量的10～40%。
下列實施例闡明了本發(fā)明的各個方面。這些實施例不以任何方式限制權利要求。
實施例1～2賦形劑中硫酸鈣的作用在實施例1-2中，先制備本發(fā)明的緩釋賦形劑，再加入藥物成分，(這里是羥丁寧)，然后將最終的混合物制成片劑。
制備緩釋賦形劑是在一個高速混合器/制粒器中將必需量的黃原膠，角豆膠，硫酸鈣以及葡萄糖干混2分鐘。當攪拌刀/葉輪運轉時，加所需量的水于干混的混合物中，再用2分鐘將該混和物制成顆粒。然后在流化床干燥器中干燥顆粒至干燥失重(LOD)低于約重量的10%。然后用20目篩碾磨顆粒。實施例1-2中顆粒的成分列于下表1中
表1緩釋賦形劑的制備成分%實施例1%實施例2黃原膠2525角豆膠2525葡萄糖4030硫酸鈣1020水10*10*＊在制備過程中除去下一步，將上述所制備的緩釋賦形劑與所需量的鹽酸羥丁寧在V型混合器中干混10分鐘。加入合適的片劑潤滑劑(Pruv ，硬脂酸富馬酸鈉，NF，Edward Mendell Co. Inc.出售)，再攪拌5分鐘。將最終的混合物質成片劑。實施例1-2片劑的組份如下表2所示表2片劑處方-實施例1-2成分%實施例1%實施例21.緩釋賦形劑93.893.82.鹽酸羥丁寧4.74.73.硬脂酸富馬酸鈉1.51.5片重(mg)213.2213.2硬度(Kp)3.31.4對實施例1-2的片劑進行溶出試驗，溶出試驗于pH1.5緩沖液中在USP自動溶出儀中(漿板型Ⅱ，50rpm)進行，釋藥量用UV分析或用高效液相色譜(HPLC)分析，結果如下表3所列。
表3儀器:II型介質:pH1.5緩沖液轉速:50rpm體積:900mL時間(小時)%實施例1%實施例200.00.0238.637.8464.251.2888.984.71296.895.416100.398.120100.897.724101.094.8表3的結果證明加入硫酸鈣可以減慢溶出最初階段的釋藥速率。通過增加制劑中硫酸鈣的用量可以相應減慢釋藥速率。
實施例3-4藥物與膠體比率的作用在實施例3-4中，根據(jù)實施例1-2的過程制備緩釋賦形劑，實施例3-4的緩釋骨架組份旭下表4所示。
表4成分%實施例3%實施例41.黃原膠15152.角豆膠15153.葡萄糖60604.硫酸鈣10105.水10*10*＊在制備過程中除去。
此后，根據(jù)實施例1-2的過程制備羥丁寧片劑。實施例3-4的片劑組份如下表5所示。
表5成分%實施例1%實施例21.緩釋賦形劑95.793.02.鹽酸羥丁寧2.95.63.硬脂酸富馬酸鈉1.41.4片重(mg)348.3179.3硬度(Kp)10.43.3在實施例3中，藥物與膠比率約為1∶10。在實施例4中藥物膠的比率約為1∶5。“膠”是指黃原膠和角豆膠的合并重量。根據(jù)實施例1-2的方法對實施例3-4制得的片劑進行溶出試驗。實施例3-4溶出結果如下表6所示。
表6儀器:II型介質:pH1.5緩沖液轉速:50rpm體積:900mL時間(小時)%實施例3%實施例400.00.0*31.346.7*53.673.9873.095.91286.299.81692.3101.12092.7102.42496.1100.0從表6的結果可見，隨著制劑中樹膠用量的增加，羥丁寧的釋放速率減慢。
實施例5-8加入微晶纖維素的作用在實施例5-8中，根據(jù)實施例1-2的過程制備緩釋賦形劑。實施例5-8的緩釋賦形劑成分如下表7所示
表7成分實施例5實施例6實施例7實施例81.黃原膠151525252.角豆膠151525253.葡萄糖606040404.硫酸鈣101010105.水10*10*10*10*＊在制備過程中除去。
此后，根據(jù)以下方法制備羥丁寧片劑。將上述制得的賦形劑與所需量的鹽酸羥丁寧，葡萄糖和微晶纖維素于V型混合器中干混10分鐘。加入合適的片劑潤滑劑(Pruv 硬脂酰富馬酸鈉，NF，Edward Mendell Inc出售)，再混合5分鐘。然后用實施例1-2的過程將此混合物壓成片劑。最終產品具有下表8的組份表8成分實施例5實施例6實施例7實施例81.緩釋賦形劑90.988.389.153.02.鹽酸羥丁寧2.75.34.55.33.硬脂酰富馬酸鈉1.41.41.40.94.葡萄糖------35.85.微晶纖維素5.05.05.05.0片重(mg)366.6188.7224.4188.7硬度(Kp)12.44.34.04.2根據(jù)實施例1-2的方法對實施例6-9制得的片劑進行溶出試驗，實施例5-8的溶出結果如表9所示
表9儀器:II型介質:pH1.5緩沖液轉速:50rpm體積:900mL時間(小時)實施例5實施例6實施例7實施例800.00.00.10.0238.448.138.745.0459.679.055.670.2884.2102.678.794.61293.9105.790.392.116----97.2104.8從表9的結果可見，加入占制劑量5%的微晶纖維素使羥丁寧的釋放速率稍有下降，混合物的可壓性稍有增加(得到較硬的片劑)。
實施例9加入乙基纖維素的作用在實施例9中，根據(jù)以下過程制備緩釋賦形劑。將所需量的乙基纖維素溶于乙醇。于高速混合器/制粒器中轉動攪拌刀/時輪混合黃原膠、角豆膠、葡萄糖及硫酸鈣2分鐘，于干燥的混合物中加入乙基纖維素-乙醇溶液，制粒2分鐘。顆粒于流化床干燥器干燥至干燥失重(LOD)小于10%(如4-7%)。碾磨顆粒過20目篩。下表10列出了實施例9和比較例9A(不包括乙基纖維素)的緩釋賦形劑組份
表10成分%實施例9A實施例91.黃原膠25252.角豆膠25253.葡萄糖40354.硫酸鈣10105.乙基纖維素--56.乙醇10*20*＊在制備過程中除去。
此后根據(jù)實施例1-2的過程制備羥丁寧片劑。實施例9和9A的片劑組份如下表11所示表11成分實施例9實施例9A1.緩釋賦形劑95.395.32.鹽酸羥丁寧3.23.23.硬脂酰富馬酸鈉1.51.5片重(mg)314.7314.7硬度(Kp)7.07.5根據(jù)實施例1-2的方法對實施例9和9A制得的片劑進行溶出試驗。表12列出實施例9和9A的溶出結果。
表12儀器:II型介質:pH1.5緩沖液轉速:50rpm體積:900mL時間(小時)實施例9實施例9A00.00.0232.734.9450.254.0872.778.41286.290.01695.297.62098.299.824100.4100.0加入占制劑5%(重量)的乙基纖維素可增加羥丁寧的釋放速率。
實施例10-13在實施例10-13中，根據(jù)實施例1-2的過程制備緩釋賦形劑。下表13列出了實施例10-13的緩釋賦形劑的組份表13成分實施例10實施例11實施例12實施例131.黃原膠151525252.角豆膠151525253.葡萄糖606040404.硫酸鈣101010105.水10*10*10*10*＊在制備過程中除去。
根據(jù)兩種不同的方法來制備制劑。在實施例10和12中，緩釋骨架和藥物采用干混。實施例11和13中，緩釋骨架和藥物采用濕法制粒。
制備工藝一-實施例10和12將上述制得的緩釋骨架和鹽酸羥丁寧于V型混合器中干混10分鐘。然后加入硬脂酰富馬酸鈉，再干混5分鐘。然后壓成片劑。
制備工藝二-實施例11和13將上述制得的緩釋載體的鹽酸羥丁寧于高速混合機/制粒機中混合2分鐘。轉動攪拌刀/葉輪，加所需量的水于混合物中。然后制粒2分鐘。所得的顆粒在流化床干燥器中干燥至干燥失重小于約10%(如4-7%LOD)。然后碾磨干顆粒過20目篩。再加入硬脂酰富馬酸鈉，在V型混合器中混合5分鐘。最后壓成片劑。實施例10-13片劑的組成列于表14表14成分實施例10實施例11實施例12實施例131.緩釋賦形劑95.695.693.893.82.鹽酸羥丁寧2.92.94.74.73.硬脂酰富馬酸鈉1.51.51.51.55.水10*10*10*10*片重(mg)348.3348.5213.2213.2硬度(Kp)10.49.93.35.4＊制備過程中除去。
根據(jù)實施例1-2的方法對實施例10-13中制得的片劑進行溶出試驗。實施例10-13的溶出結果如表15所示。
表15儀器:II型介質:pH1.5緩沖液轉速:50rpm體積:900mL時間(DC)*(WG)**(DC)*(WG)**(小時)實施例10實施例11實施例12實施例1300.00.00.00.0231.335.638.636.1453.655.564.253.5873.081.188.976.81286.294.596.889.81692.398.5100.396.02092.799.1100.898.82496.198.5101.095.0＊(DC)＝直接壓片＊＊(WG)＝濕粒法從表15中可見，對于具有3∶6的膠∶糖比率的緩釋骨架，用濕粒法，而非直接壓片可獲得稍快的羥丁寧釋放速率。對于具有5∶4的膠∶糖比率的緩釋骨架，用濕粒法而不是直接壓片法，羥丁寧的釋放速率稍慢。
實施例14-15片劑大小的作用根據(jù)實施例1-2的過程制備實施例14和15的緩釋賦形劑。下表16中列出了實施例14和15的緩釋賦形劑的組份。
表16成分實施例14實施例151.黃原膠25252.角豆膠25253.葡萄糖50504.水10*10*＊在制備過程中除去。
此后，根據(jù)實施例1-2的過程制備羥丁寧片劑。將干顆粒壓片。下表17列出了實施例14和15片劑的組份。
表17成分實施例14實施例151.緩釋賦形劑95.396.12.鹽酸羥丁寧3.22.43.硬脂酰富馬酸鈉1.51.5片重(mg)314.7416.2硬度(Kp)1.73.2然后根據(jù)實施例1-2的方法對實施例16和17中制得的片劑進行溶出試驗。表18提供了溶出結果。
表18儀器:II型介質:pH1.5緩沖液轉速:50rpm體積:900mL時間(小時)實施例14實施例1500.00.0238.732.5462.148.2884.967.21294.879.01698.185.92098.689.42498.191.2從表18的結果可見，對于相似的制劑，隨著片劑重量增加，釋放速率減慢。
以上提供的實施例不是用來排他的，該技術領域的人員在所附的權利要求范圍里可對本發(fā)明作出許多變動中顯而易見的。
權利要求
1.一種口服緩釋固體劑型，包括能提供抗痙攣作用的有效量的羥丁寧或其藥用鹽；緩釋骨架，包括20～60%(重量)膠凝劑，膠凝劑包括多糖膠和同多糖膠，當暴露于體液時，同多糖膠能與所述的雜多糖膠交聯(lián)，所述的雜多糖膠與同多糖膠的比率約為1∶3～3∶1；一種在劑型暴露于環(huán)境體液時能與所述的膠凝劑交聯(lián)且能增加凝膠強度的有效量的藥用陽離子交聯(lián)劑；以及一種選自由單糖、雙糖、多元醇及其混合物所組成組的惰性藥用稀釋劑，所述羥丁寧與所述膠凝劑的比率為約1∶2～1∶25，當所述的劑型暴露于環(huán)境體液時可提供所述羥丁寧的持緩釋放。
2.根據(jù)權利要求1所述的口服固體劑型，其中所述羥丁寧與膠凝劑的比率為約1∶5～1∶15(重量)。
3.根據(jù)權利要求1和2所述的口服固體劑型，其中所述的雜多糖膠為黃原膠，所述的同多糖膠為角豆膠。
4.根據(jù)權利要求1～3之一所述的口服固體劑型，其中所述的陽離子交聯(lián)劑包括堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、枸椽酸鹽、乙酸鹽或乳酸鹽。
5.根據(jù)權利要求1～4之一所述的口服固體劑型，其中所述的陽離子交聯(lián)劑為硫酸鈣。
6.根據(jù)權利要求1～5之一所述的口服固體劑型，其中所述的緩釋骨架進一步包括選自由烷基纖維素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，蠟類、蟲膠、玉米朊，氫化植物油以及前述任何物質的混合物所組成組的疏水性材料，其用量為能在暴露于環(huán)境液體時有效地減慢所述膠凝劑的水合。
7.根據(jù)權利要求6所述的口服固體劑型，其中所述的疏水性材料是乙基纖維素。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的口服固體劑型，其中所述的緩釋骨架包括1～20%(重量)所述的疏水性材料。
9.根據(jù)權利要求1～8之一所述的口服固體劑型為片劑。
10.根據(jù)權利要求1-9之一所述的口服固體劑型，進一步包括約1～10%(重量)的微晶纖維素。
11.根據(jù)權利要求1-10之一所述的口服固體劑型，其中所述的羥丁寧用量為5～20mg。
12.根據(jù)權利要求1～11之一所述的口服固體型，其中所述的緩釋骨架包括20%～60%膠凝劑，1～20%(重量)所述的陽離子交聯(lián)劑，及20～79%。(重量)所述的惰性稀釋劑。
13.根據(jù)權利要求1-12之一所述的口服固體劑型，其中所述的緩釋骨架按重量計包括約25～50%所述的膠凝劑，5～15%所述的陽離子交聯(lián)劑以及35～70%所述的惰性稀釋劑。
14.根據(jù)權利要求1～13之一所述的口服固體劑型，其中所述的緩釋骨架包括，按重量計，25～35%所述的膠凝劑，5～15%所述的陽離子交聯(lián)劑，50～70%所述的惰性稀釋劑。
15.根據(jù)權利要求1～14之一所述的口服固體劑型，給病人口服后提供24小時的羥丁寧有效血藥水平。
16.一種制備羥丁寧的緩釋口服固體制劑的方法，包括制備一種緩釋骨架它包括20～60%(重量)膠凝劑，膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，當暴露于體液時，同多糖膠能與所述的雜多糖膠交聯(lián)，所述的雜多糖膠與同多糖膠的比率為1∶3～3∶1，一種在劑型暴露于環(huán)境體液時能與所述的膠凝劑交聯(lián)且能增加凝膠強度的有效量的陽離子交聯(lián)劑，以及一種稀釋劑，使所述的緩釋骨架與羥丁寧或其藥用鹽混合，羥丁寧與膠凝劑的比率為約1∶2～1∶25，以及將所述緩釋骨架與羥丁寧的混合物壓成片劑，其羥丁寧的含量必須具有抗痙攣作用。所述的片劑暴露于環(huán)境體液時能提供24小時持緩釋放羥丁寧。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，在所述的緩釋骨架進一步包括約1～20%(重量)所述的陽離子交聯(lián)劑。
18.根據(jù)權利要求16或17所述的方法，它進一步包括將所述的緩釋賦形劑用疏水性材料制成顆粒。
19.根據(jù)權利要求16～18之一所述的方法，其中所述的陽離子交聯(lián)劑是硫酸鈣，所述的疏水包衣為乙基纖維素。
20.一種用羥丁寧治療病人的方法，包括制備一種緩釋骨架，它包括20～60%(重量)膠凝劑，膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，當暴露于體液時，同多糖膠能與所述的雜多糖膠交聯(lián)，所述的雜多糖膠與同多糖膠的比率為約1∶3～3∶1，一種在劑型暴露于環(huán)境體液時能與所述的膠凝劑交聯(lián)且能增加凝膠強度的有效量的陽離子交聯(lián)劑;以及一種稀釋劑，使所述的緩釋骨架與羥丁寧或其藥用鹽混合，羥丁寧與膠凝劑的比力約1∶2-1∶25(重量)，將緩釋骨架與羥丁寧的混合物壓成有抗痙攣效應的羥丁寧量的片劑，所述的片劑暴露于環(huán)境體液時能提供24小時的持續(xù)釋放羥丁寧，以及以24小時的間隔給病人服用所述的片劑。
全文摘要
一種羥丁寧緩釋口服固體制劑包括一種緩釋骨架，該骨架由一種膠凝劑，一種惰性的藥用稀釋劑及一種陽離子交聯(lián)劑組成。
文檔編號A61P13/02GK1111507SQ9510047
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月3日 優(yōu)先權日1994年3月4日
發(fā)明者A·R·貝奇沃 申請人:愛德華·孟岱爾股份有限公司