專利名稱：抗緊張、抗損傷、抗衰老藥物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服給藥的藥物和因其協(xié)同生物的，神經(jīng)代謝的及細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的組分而產(chǎn)生的多方面的治療效果，該藥物具有抗緊張，抗損傷，及抗衰老作用。本發(fā)明還涉及到此藥物的制備方法。本藥物維持和增強(qiáng)適應(yīng)能力及神經(jīng)精神和生物學(xué)的耐受力，同時(shí)對(duì)腦，肝臟和心臟產(chǎn)生抗緊張保護(hù)作用，還可以矯正由于急性或慢性緊張，長(zhǎng)期的生物學(xué)的損傷及撕裂、氧化緊張、缺血-低氧、慢性酒精中毒及早衰引起地與緊張有關(guān)的疾病的主要超微結(jié)構(gòu)及代謝的失衡。而它的非常規(guī)的制備方法進(jìn)一步確保對(duì)其中活性物質(zhì)的釋放和吸收的控制，同時(shí)它延長(zhǎng)了大腦血管的舒張作用，這些一起提高了最大生物利用度及療效。
背景技術(shù)：
急性或慢性緊張是當(dāng)代生活中的消極的及永恒的特征，它由以下三個(gè)過程組成首先，機(jī)體被緊張所侵犯，繼續(xù)發(fā)展就呈現(xiàn)多樣化并永久存在；第二，機(jī)體反應(yīng)，可能是適應(yīng)性的，非適應(yīng)性的，或者出現(xiàn)相關(guān)的病理緊張；第三，腦和機(jī)體中過強(qiáng)過早和慢性積聚磨損和損傷，早衰。
身體的適應(yīng)反應(yīng)(全身適應(yīng)綜合癥)由三個(gè)連續(xù)的階段組成；瞬時(shí)的適應(yīng)、長(zhǎng)期的適應(yīng)及衰竭狀態(tài)即神經(jīng)精神及生物學(xué)的損害(SELYE，H.，The evolution of the stress concept，American Scientist，61，692-699，1973)。慢性損害及損傷是指神經(jīng)精神及生物學(xué)漸近功能不全；它導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)能力減弱，活力及耐力減少，它是長(zhǎng)時(shí)間緊張生活及緊張誘導(dǎo)的損害所積累的結(jié)果。當(dāng)慢性緊張和損害的強(qiáng)度及頻率超過機(jī)體適應(yīng)能力時(shí)，就出現(xiàn)了適應(yīng)性疾病，即緊張依賴的病理學(xué)改變神經(jīng)精神病和身心疾病(WILDER，J.F.，PLUTCHIK，R.，Stress and Psychiatry(Cap.25.11)，pp.1198-1203，InKAPLAN，H.I.，SADOCK，B.J.(Eds.)，Comprehensivo Texbook of Psychiatry 11V，Vol.l.Williams and Wilkins，Baltimore，1985)。
人體的大腦具有三部分功能-神經(jīng)生物學(xué)的、精神的和社會(huì)的并由于神經(jīng)元通過細(xì)胞分裂的再生能力在出生后即喪失，人腦相當(dāng)于緊張(缺血、低氧、氧化)的球面“接受器”及慢性、漸近性神經(jīng)精神及生物學(xué)損害的“貯庫(kù)”。因此，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特殊的超微結(jié)構(gòu)和生物學(xué)的失衡和損傷是積累性的，達(dá)到所有的代謝水平(能量、合成作用及分解作用)，并隨著年齡而擴(kuò)大從而導(dǎo)致大腦及機(jī)體功能障礙。緊張和衰老(漸近的，慢性的缺氧)及神經(jīng)元合成代謝降低(核酸、蛋白質(zhì)合成障礙及減少，尼斯?fàn)栿w減少及損害，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離核糖體及高爾基體堆積)的后果是使腦血流減慢從而誘導(dǎo)可塑性和合成代謝的再生及其兩者的功能(酶及神經(jīng)遞質(zhì))和超微結(jié)構(gòu)(神經(jīng)細(xì)胞體及其伸展部位)減少(TERRY，R.D.，GERSHON，S.(Eds.)，Aging，Vol.3(Weurobiologyof Aging)，Raven Press，New York，1976)。氧化作用導(dǎo)致的緊張，神經(jīng)元的分解代謝過高，類脂的過氧化作用(尤其是細(xì)胞膜)和亞細(xì)胞器(主要是線粒體)過早的慢性的損傷，所有這些最終導(dǎo)致脂竭素(損害或撕裂色素，衰老色素，三級(jí)溶酶體，來自過氧化作用、聚合作用，及自由基交聯(lián)的不溶性亞細(xì)胞廢物)在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中逐漸的堆積(RIGA，D.，RIGA，S，POPESCU，A.，COWSTANTINESCU，E.，PERIETEANU，M.，Subcellular genesis of the nerve lipofuscin pigments，4th European Anatomical Congress，Basle，Switzerland，1977；ActaAnatomica，99，307-308，1977；ZS-NAGY，I.(Ed.)，Lipofuscin-1987；State of the Art，Academiai Kiado，Budapest，1988)。
由于緊張引起的極度消極的后果就需要開發(fā)一種特殊的藥物，該藥物能夠從發(fā)病機(jī)理上對(duì)抗緊張、損害、及早衰
a)個(gè)體水平-職業(yè)上的失敗、疾病、早衰及死亡，及
b)整個(gè)社會(huì)水平-重要的、直接或間接的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)受損(COOPER，C.，ARBOSE，).，Executive Stress goes global，InternationalManagement，39，42-48，1984)。
從以前的技術(shù)可以看出，生產(chǎn)更有效地控制和治療緊張及損害的藥物損害的努力，都完全失敗了以致于不能生產(chǎn)出具有治療發(fā)病機(jī)理作用的具體藥物；只達(dá)到控制癥狀和增強(qiáng)作用的目的。
因此，為了改善由緊張誘導(dǎo)的癥狀、眼調(diào)節(jié)障礙，對(duì)緊張的非適應(yīng)反應(yīng)，緊張相關(guān)的失調(diào)(焦慮、抑郁、衰弱、失眠、神經(jīng)質(zhì)、植物神經(jīng)系統(tǒng)及身心失調(diào))，我們已經(jīng)知道可利用會(huì)影響精神的藥物(POLDINGER，W.，SCHMIDLIN，P.E.，WIDER，F(xiàn).，IndexPsychophmacorum，H.Huber，Bern，1983)。按目前最流行的癥狀，使用下列藥物是已知的
a)抗焦慮藥(弱安定藥)安定、安寧、甲基戊炔醇、乙氨優(yōu)克率；
b)精神抑制藥(強(qiáng)安定藥)氯丙嗪、異丙嗪、阿扎哌??；
c)β-腎上腺素受體阻滯劑布尼洛爾；
d)抗抑郁藥三環(huán)類或四環(huán)類化合物，單獨(dú)給藥或者和精神抑制藥聯(lián)合應(yīng)用；
e)精神興奮劑咖啡因、苯丙胺或其衍生物；
f)鎮(zhèn)靜藥和催眠藥苯巴比妥和可待因的結(jié)合結(jié)構(gòu)(羅馬尼亞專利60376和64161)。
這些影響精神的藥物的缺點(diǎn)是，僅僅治療主要的癥狀，沒有對(duì)抗緊張的發(fā)病機(jī)理的作用；它們不能減少由于緊張引起的慢性損害，它們也不能通過合成代謝的再生而對(duì)抗緊張，它們只緩解機(jī)體適應(yīng)反應(yīng)的正常(抗緊張)反應(yīng)，同時(shí)帶來許多不良反應(yīng)。另外，由于藥物的獲得性耐受性現(xiàn)象，抗焦慮藥和精神興奮藥(苯丙胺和咖啡因形式)經(jīng)常引起用藥量的增加，作為它的一個(gè)重要的不良反應(yīng)是對(duì)精神活性的物質(zhì)產(chǎn)生依賴性(LADER，M.Benzodiazepines-the opium of the masses？，pp.609-615；InSMITH，A.D.，LLINAS，R.，KOST/UK，P.G.(Eds.)，Commentaries in the Neurosciences，Pergamon Press，Uxford，1980；W.H.O.Europe，Prevention of Mental，Psychosocial and NeurologicalDisorders in the European Region，38th Session，Copenhagen，12-17September，1988)。
人們也知道許多抗緊張藥物組合物，它用于加強(qiáng)、激活、興奮、營(yíng)養(yǎng)、滋補(bǔ)、增強(qiáng)神經(jīng)精神和/或生物學(xué)的目的。它們也用于治療急性或慢性緊張引起的、緊張依賴的疾病引起的失調(diào)，尤其是用于對(duì)抗其常見的后果神經(jīng)的、心理的及生物學(xué)的衰竭，過早慢性損傷、早衰。
a)其中，一些組合物含有多聚維生素水溶性的(American MedicalAssociation，AMA Drug Evaluations，Publishing Sciences Group，Acton，Mass.，1973)，水溶性及脂溶性的(美國(guó)專利3493659)，或是多聚維生素及生物元素(法國(guó)專利7404M)；
b)其它含有或不含有維生素的聯(lián)合應(yīng)用氨基酸的混合物(乙酰天冬氨酸，精氨酸谷氨酸鹽，葉酸瓜氨酸)，或者主要為天門冬酸鹽(羅馬尼亞專利55069和77472；法國(guó)專利2521429)，或主藥是谷氨酸鹽(羅馬尼亞專利76141)，或者是半胱氨酸(羅馬尼亞專利74505)，或是精氨酸(法國(guó)專利2494113)，或是常常是組合而成的復(fù)合制劑，同時(shí)含有以上所提及的氨基酸及甘氨酸、賴氨酸、酪氨酸、烏氨酸、組氨酸(法國(guó)專利5937M；羅馬尼亞專利76044)；
c)其它聯(lián)用興奮性物質(zhì)和它的結(jié)合形式苯丙胺，含有咖啡因的苯丙胺、或是含有維生素的咖啡因(羅馬尼亞專利62137和66014)。
這些藥物中(即使是復(fù)方藥物聯(lián)合用藥)也沒有通過一起聯(lián)合(舒張血管的、正常脂質(zhì)的、能量激活的、抗毒性的、分解代謝控制-脂褐質(zhì)溶解的和合成代謝再生的)的作用而達(dá)到從發(fā)病機(jī)理上抗緊張的作用；未對(duì)它們進(jìn)行消除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性緊張的臨床前試驗(yàn)，它們也不能通過消除氧化作用下的緊張而防止或減慢神經(jīng)的磨損及撕裂，也不能維持自然的適應(yīng)機(jī)理即抗緊張機(jī)理。而且，一些藥物(尤其是和甲基黃嘌呤和/或苯丙胺有關(guān)的藥物)仍有缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈優(yōu)椴煌耆?、限制性的治療，短時(shí)的效果，無論是緩慢的，還是大劑量的給藥，都會(huì)導(dǎo)致其它的新的失衡，增強(qiáng)那些已經(jīng)存在的不平衡，使得神經(jīng)精神及生物學(xué)對(duì)于緊張的耐受性減弱，加強(qiáng)細(xì)胞的分解及抗緊張的非適應(yīng)反應(yīng)；而且它們的應(yīng)用會(huì)引起許多不良反應(yīng)(SYED，I.B.，The effect of caffeine，Journal of theAmerican Pharmaceutical Association，NS 16，568-572，1976；IVERSEN，L.L.，IVERSEN，S.D.，SNYDER，S.H.(Eds.)，Handbook ofPsychopharmarcology，Vol.11(stimulants)，Plenum Press，New York，1978)。
眾所周知，在肝臟病理中，蛋氨酸常用作肝臟保護(hù)作用的化合物(WADE，A.，REYNOLDS，J.E.F.(Eds.)，The Extra Pharmacopoeia，ThePharmaceutical Press，London，1978)。通過不斷的研究，我們發(fā)現(xiàn)蛋氨酸也有特異的親神經(jīng)作用，而且影響對(duì)抗緊張的發(fā)病機(jī)理。對(duì)于這種方法，我們用組織化學(xué)定量方法，測(cè)得老的大鼠腦(終腦和間腦)中脂褐素減少，證明了它消除慢性氧化作用的緊張的效果，(RIGA，S.，PAMBUCCIAN，G.，UERIU，S.，Changesin Lipofuscin pigments of ratcentral nervous system under-SH groups releasing substances’influence，9th International Congress of Gerontology，VoL.3(Section Session，Abstracts)，abstract no.1103，P.383，Kiev，U.S.S.R.，1972)。后來，我們進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了它在老的大鼠神經(jīng)系統(tǒng)中的復(fù)雜的抗緊張、抗損害、抗衰老作用(分解代謝控制-抗脂褐質(zhì)產(chǎn)生，脂褐質(zhì)溶解，和合成代謝再生-增加RNA合成，這采用了復(fù)雜的方法從腦中選擇分離活的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行形態(tài)測(cè)定和生物化學(xué)研究，(RIGA，S.，Stuolies on Nucleic Acids in theCentral Nervous System in Senescence Processes，Ph.D.Thesis，Institute of Medicine and pharmacy，Bucharest，1976，in Ramanian)。
另一個(gè)較熟悉的藥是甲氯芬酯，由于它對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的能量和代謝調(diào)節(jié)作用，因而臨床上廣泛地用于精神病、神經(jīng)病及在老年病、神經(jīng)外科及麻醉學(xué)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)中受低氧緊張侵害的腦的疾病。(COIRAULT，R.，DELIGNE，P.，ROUIF，J.，Une orientation therapeutique nouvelle.L’A.N.P.235(ester dimethyl-amino-ethylique de L’acide parachloro-phenoxy-acetique)，Agressologie，1，113-138，1960，in French)。然后，用光學(xué)顯微鏡-組織化學(xué)方法(只定性)，著重研究甲氯芬酯減少老的荷蘭豬神經(jīng)系統(tǒng)中脂褐素的量的特性(NANDY，K.，BOURNE，G.H.，Effectof centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the neurons of Senileguinea-pigs，Nature(Lond.)，210，313-314，1966)；這還可以通過電子顯微鏡證實(shí)(HASAN，M.，GLEES，P.，EL-GHAZZAWI，E.，Age-associatedchanges in the hypothalamus of the guinea pigeffect ofdimethylaminoethyl p-chlorolphenoxyacetate.An electron microscopicand histochemical study，Experimental gerontology，9，153-159，1974)。應(yīng)用較優(yōu)先的臨床前實(shí)驗(yàn)方法(定量-形態(tài)測(cè)定法及定性形式，自體熒光，組織化學(xué))及三價(jià)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?三組統(tǒng)計(jì)比較-年輕對(duì)照、老年對(duì)照及老年治療組)，我們的研究結(jié)果證實(shí)了甲氯芬酯的特殊功效和強(qiáng)力減少老鼠腦中脂褐素的作用，因此，本發(fā)明的作者在本技術(shù)領(lǐng)域中的科技文獻(xiàn)中介紹了脂褐質(zhì)溶解的概念(RIGA，S.，RIGA，DEffects ofcentrophenoxine on the lipofuscin pigments in the nervous system of oldrats，Brain Research，72，265-275，1974)，它也可通過電子顯微鏡來證實(shí)(RIGA，D.，RIGA，S.，Selektive lipofuszinolytische Effekte vonCentrophenoxin am Nerven system alter Ratten，pp.22-27，InKUGLER，J.(Eol.)，Hirnstoffwechsel und Hirndurchblutung，schnetztor verlag，konstanz，Schweiz，1977)。后來，這個(gè)概念也被其它作者采用。由于甲氯芬酯有脂褐質(zhì)溶解作用，所以它能對(duì)抗氧化作用緊張，它能從發(fā)病機(jī)理上對(duì)抗腦緊張，損害及衰老(RIGA，S.，RIGA，D.，Dynamics of lipofuscinpigments，directing factor of brain aging，be congres MedicalInternational de lu Federation Internationale des Resistants(F.I.R.)，Prague，Tchecoslovaquie，le 30 novembre-2 decembre 1976，Resumes，p.70 1976)并減慢衰老速度(2S-NAGY，I.，An attempt to answer thequestions of theoretical gerohtology on the basis of the membranehypothesis of aging，Advances in the Biosciences，64，393-413，1987).
上面提到過的兩種物質(zhì)，因?yàn)樗鼈儗?duì)抗緊張、損害，衰老的腦保護(hù)功能是不完全的，同時(shí)它們的功能和代謝作用是調(diào)節(jié)性的以及亞細(xì)胞的再生僅是部分的，所以通過具有治療發(fā)病機(jī)理作用的神經(jīng)代謝組合物方式分別地或沒有抗緊張的效果地給藥是有缺陷的。
發(fā)明公開
本發(fā)明中所述從發(fā)病機(jī)理上抗緊張，抗損害，抗衰老的藥物，為由下列活性組分聯(lián)合和協(xié)同的一種協(xié)同生物，神經(jīng)代謝的及細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的組合物，詳細(xì)闡述了它的有效的抗緊張治療的概念
a)抗氧化及抗分解代謝緊張的化合物(抗脂褐色產(chǎn)生、脂褐素溶解，利于脂褐素消除)蛋氨酸加上氨基乙醇苯氧基乙酸酯和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺；
b)抗合成代謝緊張的化合物(利于功能和超微結(jié)構(gòu)合成代謝的再生)氫化氧代嘧啶羧酸酯(鹽)和/或含有鉀、鋅、鋰的氧代吡咯烷乙酰胺；
c)血管擴(kuò)張劑(抗低氧、抗缺血引起的緊張)和使脂血正常的化合物尼克醇和/或尼克酸或其與鎂鹽和碘鹽的衍生物；
d)能量的激活劑(energo-active)和
e)抗毒的成份天門冬酸鹽，果糖，維生素B1，維生素B6，單酸式磷酸鹽和硫酸鹽。
為了使本發(fā)明中的藥物口服吸收時(shí)達(dá)到最大的生物利用度及治療效果，此藥的生產(chǎn)過程規(guī)定如下
a)為了控制此藥中有效成份的釋放和吸收，此藥有兩種互補(bǔ)的制劑形式膠囊和薄膜包衣片(胃溶單位和腸溶單位)，后者是腸溶包衣的，及
b)為了延長(zhǎng)它的抗缺血，抗缺氧作用，腸溶膠囊或薄膜衣片中的尼克醇或尼克酸或其衍生物是顆?；蚱瑒┬问?。
本發(fā)明中的藥物的優(yōu)點(diǎn)如下
-在緊張，生物學(xué)的損害及撕裂、早衰、及與緊張相關(guān)的疾病的康復(fù)、預(yù)防、控制和治療領(lǐng)域中提供了一種新藥及一種新的藥物治療策略；
-按生物藥物的概念進(jìn)行了詳細(xì)地闡述及試驗(yàn)，為一種協(xié)同生物學(xué)的、神經(jīng)代謝的和細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的(大腦、肝臟、心肌及整體的)的組合物，具有多重的治療效果，且無毒性和無不良反應(yīng)，沒有耐受性和依賴性；
-它創(chuàng)造和驗(yàn)證了一個(gè)特效治療的概念，即從發(fā)病機(jī)理及自體平衡角度對(duì)抗緊張、損害、衰老，因此保證了高療效，這基于其在自由基疾病、高分解代謝、低合成代謝狀態(tài)，缺血性缺氧疾病、異常脂血(dyslipidemias)，能量耗衰竭、中毒性缺乏疾病學(xué)中的有效成份(抗氧化及抗分解代謝緊張，抗合成代謝緊張，以對(duì)抗缺氧及缺血緊張及使脂血正常的血管舒張、能量激活及抗中毒的化合物；
-它的生物學(xué)組合物及其特異的抗緊張作用決定其預(yù)防、治療及康復(fù)用途很廣，可用于各個(gè)年齡(兒童、年輕人、老人)段的人及健康人和病人；
-它可用于健康人，尤其是高度緊張的、高效率的活躍之人，因?yàn)樗芟o張和損害(神經(jīng)精神和生物學(xué)水平)的抗自體平衡作用，通過增加精神的(智力的)和身體的(生物學(xué)的)作用的耐受力來增強(qiáng)克服緊張狀態(tài)下的工作動(dòng)力；
-它可用于緊張依賴的、身心的、精神病的、神經(jīng)病、老年病及內(nèi)科中的病人。
服用本發(fā)明中的藥物，可以有效地維持和提高腦力和生物學(xué)的健康狀態(tài)，大大地減少整個(gè)社會(huì)中由于緊張、生物學(xué)損失、早衰及由于緊張依賴的疾病對(duì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)造成的損失。
本發(fā)明中的藥物的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)
-對(duì)口服給藥而言，它提供了最大的生物利用度和治療效果；
通過制成兩種互補(bǔ)制劑單位形式的組合物(膠整或薄膜衣片)胃溶的和腸溶的形式，確保藥物有效成分的釋放和吸收得到抗制性引導(dǎo)；
-對(duì)腸溶單位的腸溶衣來說，它采用了一種完全非毒性、非污染的技術(shù)過程，即用胃耐受-腸溶性聚合物水分散液噴霧；
-腸溶單位中的血管舒張成按時(shí)釋放以確保長(zhǎng)久或持續(xù)抗缺血和抗缺氧作用；
-將兩種互補(bǔ)單位(胃溶的及腸溶的)制成不同的顏色，同時(shí)藥物的包裝單位形式是日歷發(fā)皰藥，或者用普通的硅膠保護(hù)，或者用真空包裝工藝，以確保藥物的治療和適當(dāng)?shù)谋４娣椒ㄊ钦_、容易、有區(qū)別、明顯的(每日的、每周的、每月的)；
-由于它的劑量有靈活性，使得根據(jù)個(gè)體特點(diǎn)和神經(jīng)精神的反應(yīng)性以及腦部所獲得的總的抗氧化、抗分解代謝緊張、或抗合成反應(yīng)的緊張反應(yīng)水平來有區(qū)別地進(jìn)行抗緊張、抗損害治療成為可能；
-它使得按長(zhǎng)期治療的標(biāo)準(zhǔn)(時(shí)間生物學(xué)的劑量學(xué))給藥成為可能。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳途徑
以下是本發(fā)明中的藥物的六個(gè)制劑產(chǎn)品的例子。為了控制有效成分的釋放和吸收，我們建立了兩種互補(bǔ)單位(胃的和腸溶的)的藥物組合物可選擇的形式。這兩種互補(bǔ)單位或以膠囊、或以薄膜衣形式來生產(chǎn)，同時(shí)制成不同顏色，用于口服給藥時(shí)進(jìn)行區(qū)別。為了制備100粒膠囊或100片薄膜衣片，每一例子中都用了必需量的活性化合物及輔料。
這些實(shí)例僅僅用于闡述說明，并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
A)100個(gè)胃溶單位的組成如下
DL蛋氨酸………………………………………13.5g
鹽酸甲氯芬酯
(2-二甲氨基)乙基(對(duì)-氯苯氧基)
乙酸酯 鹽酸鹽………………………………24.00g
無水硫酸鋅……………………………………0.9g
尼克酸，即刻釋放……………………………0.9g
DL無水天門冬酸鎂……………………………8.00g
D(-)果糖………………………………………0.90g
鹽酸維生素B1…………………………………0.70g
鹽酸維生素B6…………………………………1.00g
B)100個(gè)腸溶單位組成如下
無水乳清酸
(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代
4-嘧啶羧酸)………………………………… 29.00g
無水磷酸氫二鉀………………………………8.80g
碳酸鋰…………………………………………0.20g
尼克酸，緩釋…………………………………7.00g
氧化鎂…………………………………………1.80g
碘化鉀…………………………………………0.01g
D(-)果糖………………………………………0.90g
每日抗緊張的最小有效劑量是服用兩個(gè)胃溶單位和一個(gè)腸溶單位。
A)制備胃溶單位的方法。上述100個(gè)胃溶單位的組合物可以按兩種較好的方法來配制，即顆粒和粉末的混合物，或薄膜包衣片和粉末。
a)含有甲氯芬酯顆粒和其它活性物質(zhì)粉末的混合物制劑是依照活性成分的物理-化學(xué)性質(zhì)并采用連續(xù)稀 釋的方法來進(jìn)行制備的，這樣，就獲得了以下六個(gè)混合物(I-VI)
I取24.00g鹽酸甲氯芬酯〔20〕，倒入15.00g異丙醇，制成薄膜，通過適中線的10號(hào)篩，35℃干燥。這樣就制成了顆粒，干燥后用20號(hào)篩使其均勻，然后用aerosil[90](0.277g)制成粉末，接著用直徑為9mm的沖頭壓制成球。所得到的球用20號(hào)篩磨碎；
II將0.90g無水硫酸鋅〔20〕，0.90g D(-)果糖〔20〕分別混合均勻，然后和以下混合物合并；
III 0.90g尼克酸〔20〕，0.70g鹽酸維生素B1〔20〕和1.00g維生素B6鹽酸鹽〔20〕；
IV將II和III合并，得到混合物IV；
V將24.277g混合物I〔20〕，13.50g DL蛋氨酸〔20〕和8.00g無水DL天門冬酸鎂〔20〕混合均勻，制成混合物；
VI向混合物V中逐漸加入混合物IV，用0.549g滑石粉〔20〕制成粉末，這樣就得到了最后的混合物VI(100粒胃溶單位的組合物)。
括號(hào)中的數(shù)字和單獨(dú)的數(shù)字是指德國(guó)藥用工藝中所用篩子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格數(shù)碼。
b)含有甲氯芬酯薄膜包衣比和其它活性物質(zhì)的粉末的混合物分二步制成。第一步，生產(chǎn)甲氯酚酯薄膜包衣片。依照上述工藝，將甲氯酚酯制成顆粒后，除去制成球狀的步驟，直接用直徑7mm透鏡狀的沖頭壓成片，然后用胃溶聚合物膜包衣。第二步是依照a)相下所述工藝制備由其它混合物。
為了制備含有活性物質(zhì)的藥物制劑，也可使用其它已知的可用于藥物制備和治療目的的輔料。
將依據(jù)操作a)或b)制得的胃溶單位制劑如下裝入硬明膠(有蓋的)膠囊中
a)采用單劑量臺(tái)子。(用于顆粒-粉末的填充)來一起用顆粒和粉末填充膠囊，然后將其套合；
b)填充片劑和粉末分兩步完成，這需要用兩個(gè)連續(xù)的劑量臺(tái)(一個(gè)用于片劑，另一個(gè)用于粉末)，然后將其套合。兩個(gè)步驟中，膠囊的填充和套合是通過填充和套合器自動(dòng)完成的，均勻性符合GMP(良好生產(chǎn)操作)標(biāo)準(zhǔn)。
也可將胃溶性組合物裝入軟明膠膠囊中。
另外，為了制備胃溶性單位，還可應(yīng)用其它生產(chǎn)方法，如在將活性成分和輔料壓制之后，用溶于水分散液的胃溶性聚合物(例如用羥丙基甲基纖維素分散液，粘度為3cp和5-6cp，甲丙烯酸共聚物)或用溶于有機(jī)溶劑的胃溶性聚合物(例如15cp和50cp的羥丙基甲基纖維素，3cp和5-6cp粘度的甲基丙烯酸聚合)對(duì)獲得的片劑進(jìn)行薄膜包衣。
所有上述涉及的例子，藥物的胃溶單位(胃溶膠囊或薄膜衣片)是依據(jù)制藥要求制得的(Romanian Pharmacopoeia(RU.Ph，X)，Xth ecl.，Medical Publishing House，Bucharest，1993，in Romanian；Europeanpharmacopoeia(Eur.Ph.)，2nd ed.，Maisonneuve，Sainte-Ruffine，Vol.I，1980 and Vol.II nos.1-13，1980-1990；The United StatesPharmacopoeid(USP XXII)，XXII rev.，The United StatesPharmacopoeial Convention，Rockville，Md.，1990；BritishPharmacopoeia(BP 1988)，Vol.1和Vol.2，Her Majesty’s StationeryOffice，London，1988)。
B)腸溶性單位的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的方法的新穎性在于生產(chǎn)確?？刂苹钚晕镔|(zhì)的釋放和吸收同時(shí)延長(zhǎng)抗缺血和抗缺氧作用的腸溶性單位。通過此方法，本發(fā)明解決了上述兩個(gè)臨床需要，但是完成制藥工藝的順序是相反的。這樣，此方法能夠按時(shí)釋放作為舒張血管活性成分的尼克酸并能夠使填充和套合之后的腸溶包衣膠囊具有胃耐受而腸溶的作用。
為了達(dá)到緩釋目的，將尼克酸或者是制成均勻地存在于其它粉末物質(zhì)之中的緩釋顆粒形式，或者是制成與膠囊中的其它粉末混合在一起的緩釋片劑形式。
a)下面描述了含有緩釋尼克酸顆粒的100個(gè)腸溶單位的組合物的制備方法。為了緩釋，第一步是用乙基纖維素作為不溶性聚合物，二乙基鄰苯甲酸酯作為增塑劑，二者比例(重量/重量)是1/0.18-1/0.24，第二步是用巴西棕櫚蠟作為阻滯劑，它和第一個(gè)阻滯劑的比例是(重量/重量)1/0.47-1/0.53。為了制備適當(dāng)含量的膠囊，采用了連續(xù)稀釋的方法，得到下列四個(gè)(I-IV)混合物
I取7.000g尼克酸〔20〕，0.430g aerosil[90]，0.262g聚乙烯吡咯烷酮〔90〕，制成均勻的混合物，將40.80g異丙醇，3.000g二氯甲烷，0.178g二乙基鄰苯二甲酸酯，0.870g乙基纖維素的溶液在水浴、攪抖下溶解，并加到薄膜中。這樣得到的物質(zhì)通過適中線的10號(hào)篩來制粒，35℃干燥，然后此顆粒用適中線的10號(hào)篩混合均勻。此后，將2.000g異丙醇、1.300g二氯甲烷，0.434g巴西棕櫚蠟在攪拌下水浴上溶解并加入上述顆粒中，此混合物再用適中線的10號(hào)篩制粒，35℃干燥，用適中的線制成的10號(hào)篩混合均勻；
II.將0.01g碘化鉀〔45〕，0.001g硫代硫酸鈉〔45〕，0.20g碳酸鋰〔45〕混合均勻，然后加入0.90g D(-)果糖〔45〕；
III.將1.80g氧化鎂〔45〕加入到混合物II中，然后反復(fù)通過10號(hào)篩，使之混勻；
IV.將29.00g無水乳清酸〔20〕和8.80g無水磷酸氫二鉀混勻，并和混合物III合并，然后加入混合物I，最后用0.2628g aerosil[90]制成粉末。這樣就得到了最終混合物IV(100個(gè)腸溶單位的組合物)。
單個(gè)數(shù)字或括號(hào)中的數(shù)字是指德國(guó)藥用原料工藝所用篩子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格編碼。
b)含有緩釋尼克酸片的100個(gè)腸溶單位的制備分兩步來完成。第一步是用前面已描述過的工藝，用直徑6mm的透鏡狀沖頭，將尼克酸緩釋顆粒壓制成延時(shí)釋放片。第二步是依據(jù)a)所描述的方法制備其它混合物。
上面兩種方式使尼克酸以不同的時(shí)間緩慢釋放，a)方法為大約2-3個(gè)小時(shí)，b)方法為大約7-8個(gè)小時(shí)。
將方法a)或b)制備的腸溶單位組合物裝入硬明膠(有蓋的)膠囊中，其方法類似于胃溶膠囊的填充和套合。
此腸溶性組合物也可以裝入到軟明膠膠囊中。
如上所述，該方法的另一個(gè)新疑之處是將硬膠囊包腸溶衣。優(yōu)選的方法是用水分散液來包腸溶衣，因?yàn)檫@樣是經(jīng)濟(jì)的，同時(shí)又符合無污染標(biāo)準(zhǔn)。完成包腸溶衣的方法是流化床方法，它可以使膠囊的整個(gè)表面均勻包衣。
下面是一個(gè)100粒膠囊的腸溶包衣分散液的優(yōu)選的組合物
-纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯…………5.160g
-二乙基鄰苯二甲酸酯……………1.840g
-25％氫氧化銨……………………1.500g
-著色劑……………………………0.006g
腸溶性聚合物和增塑劑之比是1/0.33-1/0.39(重量/重量)且腸溶性聚合物/著色劑的比例(wt/wt)為1/0.0010-1/0.0012。用于本發(fā)明方法的包腸該衣的水分散液的其它組合物，除了纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯外，還可含有其它胃耐受而腸溶的聚合物，如聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸三甲酯，甲基丙烯酸共聚物。雖然如此，對(duì)包腸溶衣來講，上文所述聚合物的水分散液仍是優(yōu)選的，他們也可以用有機(jī)溶劑溶解。作為增塑劑，除了二乙基鄰苯二甲酸酯外，還可以選用二丁基鄰苯二甲酸酯，丙二醇，三乙酸甘油酯。應(yīng)用增塑劑可以提高包衣的彈性和持久性以增加耐削磨，而破裂，同時(shí)降低水蒸汽對(duì)此膜的穿透。本發(fā)明中，經(jīng)濟(jì)且又無污染的生產(chǎn)過程，良好的工業(yè)裝置，在水分散液中準(zhǔn)確的反復(fù)的包衣符合GMP的質(zhì)量規(guī)范。
完成此膠囊腸溶包衣的最優(yōu)方法是用間歇薄膜包衣裝置，這樣可確保包上的膜及時(shí)干燥，避免形成不規(guī)則膜、膠囊粘連、或膠囊變形。同時(shí)，腸溶衣可以用連續(xù)的包衣裝置來制備。這要考慮到干燥時(shí)間必須與膜的厚度成正比，以便其最佳干燥且均勻。由于明膠膠囊壁對(duì)于水溶液很敏感，所以包衣過程有兩個(gè)階段。第一步是用腸溶的聚合物膜的薄層預(yù)包衣，直到每個(gè)膠囊的重量達(dá)到約15-20mg。在這一步中，水分散液中要保持最大空氣量和最少聚合物，以便包衣膜迅速干燥。進(jìn)行包衣的平均溫度是70℃。第二步，用噴霧法，使膜的厚度和重量繼續(xù)增加，這通過改變上述比例，即增加聚合物水分液的流量來阻止空氣流量，同時(shí)，根據(jù)膜的厚度，干燥時(shí)間也繼續(xù)增長(zhǎng)。第二步直到使每個(gè)膠囊膜重約為60-70mg。最佳的重量要依照崩解試驗(yàn)的結(jié)果而定，根據(jù)歐洲藥典，1980版胃耐受時(shí)間≥2小時(shí)，腸溶時(shí)間≤1小時(shí)。
另外，為了制備腸溶單位，還可采用其它生產(chǎn)方法，例如，使用公知的輔料將尼克酸制成緩釋形式之后，壓制該活性物質(zhì)。接著將由此獲得的片劑進(jìn)行膜包衣，膜包衣材料為在水分散液中的或溶于有機(jī)溶劑的胃耐受-腸溶聚合物。
在所有上述例子中，所獲得的藥物的腸溶單位(腸溶膠囊或薄膜衣片)都符合下述規(guī)定RO、Ph、X，1993，Eur.Ph.，1980，USP XXII，1990，及BP，1988。
實(shí)施例2
A)100粒胃溶單位的組合物如下
DL蛋氨酸………………………………………16.50g
鹽酸甲氯芬酯
(2-二甲氨基)乙基(對(duì)-氯苯氧基)
乙酸酯鹽酸鹽…………………………………28.00g
無水硫酸鋅……………………………………1.20g
尼克酸(立即釋放)……………………………1.10g
無水DL天門冬酸鎂……………………………10.00g
D(-)果糖………………………………………1.10g
鹽酸維生素B1…………………………………0.9g
鹽酸維生素B6…………………………………1.20g
這個(gè)制劑中，鹽酸甲氯芬酯可以用hybenzate甲氯芬酯代替，條件相同。
B)100粒腸溶單位組合物如下
無水乳清酸
(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代
4-嘧啶羧酸鹽)………………………………… 34.00g
無水磷酸氫二鉀…………………………………10.80g
碳酸鋰……………………………………………0.30g
尼克酸(緩釋)……………………………………9.00g
氧化鎂……………………………………………2.20g
碘化鉀……………………………………………0.014g
D(-)果糖…………………………………………1.10g
在該制劑中，乳清酸既可以用無水形式，也可以用一水化物，其它條件相同。
每目抗緊張的最小有效劑量是服用兩個(gè)胃溶單位和一個(gè)腸溶單位。
以上兩個(gè)互補(bǔ)的單位的生產(chǎn)方法和實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3
A)對(duì)胃溶單位的生產(chǎn)而言，實(shí)例1和2并不局限于氨基乙醇苯氧基乙酸酯類，24.00g的鹽酸甲氯芬酯可以用16.00g的鹽酸甲氯硫酯(medosulfonate hydrochloride)代替，如這例所述，此藥同樣可以達(dá)到治療目的。
此例中100個(gè)胃溶單位的組合物如下
L(-)蛋氨酸…………………………………… 13.50g
鹽酸甲氯硫酯
(2-(二甲基氨基)乙基(鄰氯-對(duì)二甲基酰氨基
磺?；窖趸?乙酸酯鹽酸鹽…………………16.00g
無水硫酸鋅………………………………………0.90g
煙酰胺(維生素pp)(速釋)………………………0.90g
無水L(+)天門冬酸鎂……………………………8.00g
D(-)果糖…………………………………………0.90g
維生素B1單硝酸酯………………………………0.70g
鹽酸維生素B6……………………………………1.0g
B)對(duì)腸溶單位的生產(chǎn)而言，并不完全局限于實(shí)施例1和2，羥基氧代嘧啶羧酸酯可以用氧代吡咯烷乙酰胺代替，所用比例為(重量/重量)1/1.48-1/1.60，其中以乳清酸為“1”來計(jì)算。用這種方法，無水乳清酸29.00g可以用45.50g的吡乙酰胺代替，如本例所示，此藥也可達(dá)到治療目的。
本例中100個(gè)腸溶單位的組合物如下
吡乙酰胺
(2-氧代-吡咯烷乙酰胺)……………………… 45.50g
無水磷酸氫二鉀…………………………………8.80g
碳酸鋰……………………………………………0.20g
尼克醇(緩釋)……………………………………6.50g
氧化鎂……………………………………………1.80g
碘化鉀……………………………………………0.01g
D(-)果糖……………………………………0.90g
本例中45.50g的吡乙酰胺可用氧代吡咯烷乙酰胺類化合物替代，如
18.00g奧拉西坦(4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
13.00g乙拉西坦((±)α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
7.00g二甲基苯基吡乙酰胺(W-[2-(2，6-二甲基苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
20.50g普拉西坦(N-〔2-二異丙基氨基)-乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
23.00g茴拉西坦(1-對(duì)甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮)。
每日抗緊張最小有效劑量是服用兩個(gè)胃溶單位和一個(gè)腸溶單位。
這兩個(gè)互補(bǔ)單位的制藥工藝與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例4
A)按實(shí)施例3的方法，鹽酸甲氯芬酯28.00g可用20.00g的鹽酸甲氯硫酯來代替，如下所述。
因此，100個(gè)胃溶單位的組合物如下
L(-)蛋氨酸…………………………………… 16.50g
鹽酸甲氯硫酯
(2-二甲氨基)-乙基-(鄰-氯-對(duì)二甲基氨基
磺?；窖趸?乙酸酯鹽酸鹽…………………20.00g
無水硫酸鋅……………………………………1.20g
尼克酰胺(維生素pp)速釋……………………1.05g
無水L(+)天門冬酸鎂…………………………10.00g
D(-)果糖………………………………………1.10g
維生素B1單硝酸酯……………………………0.90g
鹽酸維生素B6…………………………………1.20g
B)按實(shí)施例3的方法，可用51.20g的吡乙酰胺代替34.00g的無水乳清酸，描述如下
吡乙酰胺
(2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)…………………51.20g
無水磷酸氫二鉀…………………………………10.80g
碳酸鋰……………………………………………0.30g
尼克醇，緩釋……………………………………7.90g
氧化鎂……………………………………………2.20g
碘化鉀……………………………………………0.014g
D(-)果糖……………………………………1.10g
同樣，51.20g的吡乙酰胺也可以用其它氧代吡咯烷乙酰胺族化合物代替，如
22.00g奧拉西坦；
17.00g乙拉西坦；
8.00g二甲基苯基吡拉西坦；
24.50g普拉西坦；
27.00g茴拉西坦。
每目抗緊張的最小有效劑量是服用兩個(gè)胃溶單位和一個(gè)腸溶單位。
兩個(gè)互補(bǔ)單位的生產(chǎn)工藝同實(shí)施例1中描述的步驟。
實(shí)施例5
A)對(duì)腸溶單位的生產(chǎn)而言，實(shí)施例1-4并不局限于氨基乙醇苯氧基乙酸酯類，24.00g-28.00g的鹽酸甲氯芬酯可以用取代
19.00g-23.00g Eclofenoxate hydrochloride
(2-二乙基氨基)乙基(對(duì)-氯苯氧基)乙酸酯鹽酸鹽)；
5.00-7.00g金剛芬酯(2-(1-金剛烷基氨基)
乙基(對(duì)-氯苯氧基)乙酸酯)；
這些藥也可達(dá)到治療目的。
下列對(duì)用19.00g的鹽酸edofenoxate代替24.00g的鹽酸甲氯芬酯作一說明。
這樣，100個(gè)胃溶單位的組合物如下所示
L(-)蛋氨酸………………………………………13.50g
Eclofenoxate hydrochloride
(2-(二乙基氨基)乙基(對(duì)氯苯氧)乙酸酯
鹽酸鹽……………………………………………19.00g
無水硫酸鋅…………………………………0.90g
尼克醇(速釋)………………………………0.80g
無水DL天門冬酸鎂…………………………8.00g
D(-)果糖……………………………………0.90g
鹽酸維生素B1………………………………0.70g
鹽酸維生素B6………………………………1.00g
為了得到類似的治療效果，甲氯芬酯和它的部分或全部替代物，氨基乙醇苯氧基乙酸酯之間要在下列比例范圍之內(nèi)(重量/重量)
甲氯芬酯/甲氯硫酯＝1/0.65-1/0.72；
甲氯芬酯/Eclofenoxate＝1/0.79-1/0.83；
甲氯芬酯/金剛芬酯＝1/0.20-1/0.26。
B)對(duì)腸溶單位的生產(chǎn)而言，并不局限于實(shí)施例1-4，可以聯(lián)合應(yīng)用氧代吡咯烷乙酰胺和羥基氧代嘧啶羧酸鹽。它們的比例通過每單位無水乳清酸計(jì)算，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，乳清酸和吡拉西坦的重量比是1/1.50-1/1.60，如本例所示，此藥也可達(dá)到治療目的。
因此，100個(gè)腸溶單位的組合物如下
無水乳清酸
(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代
4-嘧啶羧酸)………………………………… 15.20g
吡拉西坦
(2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)………………… 24.00g
無水磷酸氫二鉀………………………………8.80g
碳酸鋰…………………………………………0.20g
尼克酸，緩釋…………………………………7.00g
氧化鎂…………………………………………1.80g
碘化鉀…………………………………………0.01g
D(-)果糖………………………………………0.90g
抗緊張的最小有效劑量是每日服用兩個(gè)胃溶單位一個(gè)腸溶單位。
兩個(gè)互補(bǔ)單位的生產(chǎn)工藝與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例6
A)實(shí)例1-5并不限制本發(fā)明，所以對(duì)它的胃溶單位的生產(chǎn)而言，氨基乙醇苯氧基乙酸酯可以被替代，如下所示
a)完全地用氨基乙烷苯氧基乙酰胺替代，如
6.00g-8.00g鹽酸美非沙胺(N-[2-(二乙基氨基)乙基(2-(對(duì)-(甲苯氧基)乙酰胺鹽酸鹽；
1.80-2.20g鹽酸非諾地爾(2-(對(duì)丁氧基苯氧基)-N-〔2-(二甲基氨基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽)；
2.50g-3.50g Fexicaine hydrochloride(2-(對(duì)-丁氧基苯基)-N-(鄰-甲氧基-N-〔2-(1-吡咯烷基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽)；
6.00g-8.00g fipexide hydrochloride
(1-〔對(duì)氯苯氧基)乙?；?4-胡椒基哌嗪鹽酸鹽)；
b)或部分地被氨基乙烷苯氧乙酰胺取代，使得兩類活性物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用，同樣可達(dá)到治療目的?，F(xiàn)舉例，即鹽酸甲氯芬酯部分地被鹽酸美非沙胺取代，說明如下。
相應(yīng)地，100粒胃溶單位的組合物如下
DL蛋氨酸…………………………………………16.50g
鹽酸甲氯芬酯
(2-二甲氨基)乙基(對(duì)-氯苯氧基)
乙酸酯鹽酸鹽……………………………………22.83g
鹽酸美非沙胺(N-〔2-(二乙基氨基)
乙基〕-2-(對(duì)-甲氧基苯氧基)
乙酰胺鹽酸鹽)………………………………… 6.52g
無水硫酸鋅………………………………………0.90g
無水尼克酸鎂，速釋……………………………1.00g
L(+)天門冬氨酸…………………………………9.20g
D(-)果糖…………………………………………1.10g
維生素B1單硝酸酯………………………………0.90g
鹽酸維生素B6……………………………………1.20g
氨基乙基苯氧基乙酰胺全部或部分地替代甲氯芬酯，且甲氯芬酯和它的替代物比例范圍(重量/重量)如下
甲氯芬酯/美非沙胺＝1/0.24-1/0.29；
甲氯芬酯/非諾地爾＝1/0.07-1/0.08；
甲氯芬酯/Fexicaine＝1/0.10-1/0.13；
甲氯芬酯/Fipexide＝1/0.24-1/0.29；
B)該實(shí)施例中，主要成分乳清酸并不是受嚴(yán)格限制的，部分乳清酸可以被代替，如本實(shí)施例所述在同樣條件下，組合物中可用生物因素的乳清酸鹽，可帶有或不帶有結(jié)晶水；它們?nèi)钥赏耆_(dá)到此治療目的。
100個(gè)腸溶單位的組合物如下
無水乳清酸
(1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-
4-嘧啶羧酸)…………………………………… 19.00g
乳清酸鋅…………………………………………1.50g
無水磷酸氫二鉀…………………………………8.80g
乳清酸鉀…………………………………………4.50g
乳清酸鋰…………………………………………1.30g
無水尼克酸鎂，緩釋……………………………9.00g
氧化鎂……………………………………………2.20g
乳清酸鎂…………………………………………9.70g
碘化鈉……………………………………………0.014g
D(-)果糖…………………………………………1.10g
抗緊張最小有效劑量是每日服用兩個(gè)胃溶單位和一個(gè)腸溶單位。
兩個(gè)互補(bǔ)單位的生產(chǎn)工藝參見實(shí)施例1所描述的方法。
附圖的簡(jiǎn)要說明
本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物是用實(shí)驗(yàn)室中動(dòng)物檢驗(yàn)的。下文描述了三個(gè)從發(fā)病機(jī)理上治療的三價(jià)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷呐R床前檢驗(yàn)，如表1中所示，分析對(duì)比了正常(對(duì)照健康)的大腦與受緊張侵害的大腦，還有那些用抗緊張、抗損害、抗衰老藥治療后重新恢復(fù)的大腦間的區(qū)別。大腦的殘廢是通過三種形式的緊張得到的，尤其是人的(精神的、生物學(xué)的、和腦球面的)，抗緊張的恢復(fù)是通過服用預(yù)防治療及促恢復(fù)藥而完成的。
由本發(fā)明藥物的創(chuàng)造者建立的這種復(fù)雜模型的目的在于確定腦的結(jié)構(gòu)、超微結(jié)構(gòu)及生物化學(xué)狀態(tài)的正常性，鑒別由緊張、磨損、撕裂及衰老誘導(dǎo)侵害的腦的特征，從這些事實(shí)中建立此病的主要的發(fā)病機(jī)理及其發(fā)病過程，詳細(xì)闡述應(yīng)用及臨床前檢驗(yàn)從機(jī)理上抗緊張、損害、衰老的治療效果(RIGA，S.，RIGA，D.，Results of preclinical researches on theexperimental checking-up of the Antagonic-stress drug，Institute ofNeurology and Psychiatry，Bucharest，1985-1989，in Romania)。
對(duì)于每一種緊張類型，都用三種方法對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行研究。第一種是從腦中選擇分離出活細(xì)胞(神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)，用相對(duì)照顯微鏡進(jìn)行分析(NORTON，W.T.，PODUSLO，S.E.，Neuronal soma andwhole neuroglia of rat braina new isolation techniqne，Science，167，1144-1146，1970；RIGA，D.，RIGA，S，VARZARU，A.，PERIETEANU，M.，MARCULESCU，Z.，Morphological studies on neuronal and gliallive cell populations，selectively isolated from the brain.Lightmicroscopy investigations(part 1)，Military Sanitary Review，87，141-147，1984，in Romanian)。第二個(gè)方法是神經(jīng)形態(tài)學(xué)，用光學(xué)、自體熒光顯微鏡(THOMPSON，S.W.，HUNT，R.D.，Selected Histochemical andHistopathological Methods，C.C.，Thomas，Springfield，III.，1966)及電子顯微鏡(HAYAT，M.APrinciples and Techniques of ElectronMicroscopy，vol.1(Bio logical Applications)，Van Nostrand Reinholel，New York，1970；RIGA，D.，RIGA，S.，POPESCU，A.，PERIETEANU，M.，CONSTANTINESCU，E.，The methodology of lipofuscin pigmentresearch in neuroanatomy，3rd International Symposium on Teachingof Morphological Sciences，Tel Aviv，Israel，1977；Israel Joumal ofMedical Seiences，14；903，1978)對(duì)腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。第三種方法是神經(jīng)生物化學(xué)方法，是通過對(duì)腦中帶有信息的大分子-核酸(SANTEN，R.J.，AGRANOFF，B.W.，Studies on the estimation of deoxyribonubleic acidand ribonucleic acid in rat brain，Biochimica et Biophysica Acta，72，251-262，1963；MUNRO，H.N.，F(xiàn)LECK，A.，Recent developments in themeasurement of nuleic acids in biological materials，Analyst，91，78-88，1966)和蛋白質(zhì)(LOWRY，O.H.，ROSENBROUGH，N.J.，F(xiàn)ARR，A.L.，RANDALL，R.J.，Protein measurement with the Folin phenol reagent，Journal of Biological Chemistry，193，265-275，1951；LAJTHA，A.(Ed.)，Handbook of Newrocheinistry，Vol.1(chemical Architeture of theNervous System)，Plenum Press，New York，1969)分離和鑒定進(jìn)行的。
使用這些方法的目的，在于通過定性及定量方法從組織的形態(tài)生物學(xué)的水平(局部的、組織的、細(xì)胞的、亞細(xì)胞的及大分子水平)來全面地研究正常的腦、受緊張損害的腦和抗緊張、磨損、撕裂治療恢復(fù)后的腦，從而相應(yīng)地檢驗(yàn)和確證其結(jié)果。
臨床前試驗(yàn)I。本發(fā)明中的藥物在預(yù)防腦免受精神緊張侵害上的效果。
精神緊張性腦損害是由每天對(duì)成年大鼠進(jìn)行慢性痛苦情緒誘導(dǎo)形成的，持續(xù)2周。往籠子底部持續(xù)地通4mA的電流，形成條件反射地爬上放在籠子里的一個(gè)平臺(tái)；30分鐘后，向平臺(tái)上通2秒鐘的6mA的電流，隨機(jī)間隔進(jìn)行3個(gè)小時(shí)，這樣就引起了慢性痛苦情緒(adapted fromDESIDERATO，O.，TESA，M.，Shock-Stress，gastric lesions andhabitnation in the Chronic gastric fistula rat，physiological Behaviour，16，67-73，1976)。用這種方法，我們建立了一個(gè)神經(jīng)官能癥(緊張、神經(jīng)官能癥、痛苦情緒、害怕、焦慮)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。大腦的預(yù)防保護(hù)作用，是通過在遭到精神緊張侵害的二周前，每日服用本發(fā)明藥來進(jìn)行的。
作為此研究方法的一個(gè)典型例子是從大腦皮層中挑選且分離出活細(xì)胞(神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)，然后用相對(duì)照顯微鏡分析；這樣，就可得到同時(shí)對(duì)比正常的、被精神緊張使細(xì)胞傷害的及對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行抗緊張保護(hù)治療的細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。
本發(fā)明藥物預(yù)防效果的臨床前檢驗(yàn)見

圖1-6，它的對(duì)比顯示了細(xì)胞水平(體細(xì)胞及其蔓延部位)和亞細(xì)胞水平(通過溶酶體膜的穩(wěn)定作用，其它神經(jīng)及膠漿小細(xì)胞器的脂蛋白膜保護(hù)作用，抗分解代謝作用，超微結(jié)構(gòu)的自體穩(wěn)定作用，亞細(xì)胞完整性的保存作用)實(shí)現(xiàn)抗精神緊張的特異保護(hù)作用。
臨床前試驗(yàn)II。本發(fā)明藥物使受到生物學(xué)損害的大腦重新獲得信息大分子治療作用。
被生物學(xué)緊張損害的大腦是通過成年大鼠的兩個(gè)月慢性酒精中毒獲得的(濃度為15％，每日口服，同時(shí)飲水)。這樣，我們就建立了一個(gè)用消化道慢性酒精中毒的動(dòng)物模型。腦的恢復(fù)是在生物學(xué)緊張的同時(shí)通過每天服用本發(fā)明的抗緊張治療藥來進(jìn)行的，服用時(shí)間不超過兩個(gè)月。
作為一個(gè)研究方法的典型例子，是分離腦的核酸(DNA和RNA)及蛋白質(zhì)(所有的，包括水溶性的和水不溶性的)的信息大分子物質(zhì)并進(jìn)行鑒定；用這種方法，建立并比較了正常的、由生物學(xué)緊張引起的神經(jīng)大分子失調(diào)及抗緊張治療的正常化的神經(jīng)生物化學(xué)型態(tài)。
本發(fā)明藥物治療效果的臨床前檢驗(yàn)可從表2和表2得到證實(shí)。對(duì)比這些結(jié)果，可以看出抗緊張、抗損害作用的特性很明顯，因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)中信息大分子水平的生物學(xué)緊張引起的失調(diào)減少了。治療產(chǎn)生明顯的合成代謝、核糖體和蛋白質(zhì)再生刺激，這可以從RNA總量、蛋白質(zhì)總量(TP)，水溶性蛋白質(zhì)總量(WSP)的增加和RNA/DNA，RNA/TP比例的升高看出。同時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的抗分解保護(hù)作用，防止氧化緊張及大分子交聯(lián)的作用，這可以從水不溶性蛋白質(zhì)(WIP)的量及(WIP/TP)·100的比例的減少得到證實(shí)?？咕o張治療恢復(fù)的效果是統(tǒng)計(jì)顯著性的，如表2所示，范圍是64.7％(對(duì)DNA總量來說)和85.2％(對(duì)總RNA而言)，如表3所示范圍為76.4％(就WIP/TP·100比例)和94.0％(RNA/TP比例)。
臨床前試驗(yàn)III。本發(fā)明藥物對(duì)球面緊張損傷的大腦中神經(jīng)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)及信息大分子的再生的治療恢復(fù)作用
大腦半球緊張導(dǎo)致的大腦殘損是通過對(duì)成年大鼠(8-9月)慢性磨損和撕裂的積累及衰老16-17個(gè)月直到老年的大鼠(24-26個(gè)月)來構(gòu)成的，同時(shí)，它們的社會(huì)敏感性喪失，這樣，就建立了一個(gè)加速損害及衰老的動(dòng)物模型。通過每日服用本發(fā)明具有抗緊張，抗損害，抗衰老作用的藥物共二個(gè)月，使大腦恢復(fù)。
對(duì)大腦的復(fù)雜的研究的典型實(shí)例是用神經(jīng)形態(tài)測(cè)定方法學(xué)(光學(xué)、自體熒光、電子顯微鏡)和神經(jīng)生物化學(xué)法(信息大分子的分離和鑒定)。這些結(jié)果相互檢驗(yàn)且一致。這樣就建立并比較了正常腦和因球面緊張而受損的大腦及治療后再恢復(fù)的大腦的大分子結(jié)構(gòu)類型。
本發(fā)明藥物恢復(fù)治療效果的臨床前檢驗(yàn)見圖7-27和表4和表5。這些結(jié)果比較地，證實(shí)了此藥能明顯地減少腦受緊張、慢性磨損和撕裂、以及加速衰老的侵害所致的失調(diào)和損害，這是由于它的很強(qiáng)的、復(fù)雜地、特效地對(duì)神經(jīng)精神的發(fā)病機(jī)理的作用和生物學(xué)促恢復(fù)作用。
脂褐素的減少和神經(jīng)元亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的再恢復(fù)證明了對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的分解調(diào)節(jié)作用的治療效果。對(duì)于這些細(xì)胞-亞細(xì)胞水平的治療結(jié)果，可用光學(xué)顯微鏡-晶體化學(xué)的方法檢測(cè)，如附圖7-9，也可用自體熒光顯微鏡檢測(cè)法，結(jié)果見圖10-12，還可用電子顯微鏡檢測(cè)，結(jié)果見圖13-15。氧化緊張的拮抗作用通過脂褐素的減少程度檢驗(yàn)依據(jù)了一個(gè)復(fù)雜的機(jī)理通過將已產(chǎn)生的脂褐素(斷裂和部分溶解)從神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，然后再到毛細(xì)管，來對(duì)抗脂褐素的產(chǎn)生，促神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞脂褐素的溶解及脂褐素的消除。這個(gè)機(jī)理在其動(dòng)力學(xué)上的連續(xù)過程已經(jīng)通過腦的電鏡得到了證實(shí)，開始和中間階段的結(jié)果可見圖16-18，中間階段和最后階段可見圖19-21。
對(duì)神經(jīng)細(xì)胞分解調(diào)節(jié)治療效果可由它們聚集于尼斯?fàn)栿w(粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和自由核糖體的聚集作用)得到證實(shí)，同時(shí)其它神經(jīng)元亞細(xì)胞器得到再生和再恢復(fù)。細(xì)胞-亞細(xì)胞水平的治療結(jié)果可用光學(xué)顯微鏡-晶體化學(xué)方法(其結(jié)果見圖22-24)，用電鏡的觀察(結(jié)果見圖25-27)來證實(shí)。慢性緊張和加速的神經(jīng)損害(合成代謝作用過低，分解代謝作用過高)的消除是通過它們?cè)谀崴範(fàn)栿w重現(xiàn)及亞細(xì)胞神經(jīng)元的再生檢查核實(shí)的，這依據(jù)了一個(gè)復(fù)雜的機(jī)理由總量RNA、總量蛋白質(zhì)、水溶性蛋白質(zhì)的增多和RNA/DNA及RNA/TP的比例增大證實(shí)了合成作用、核糖體和蛋白質(zhì)的再生作用，同時(shí)防止分解及大分子交聯(lián)的作用，這可以由水不溶性蛋白質(zhì)的量及(WIP/TP)·100的比率減少得到證實(shí)，可由表4和5看出。恢復(fù)及抗緊張、抗損害和抗衰老的效果是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的如表4所示其范圍是45.0％(對(duì)WIP)和82.0％(就總量RNA而言)，由表5看出其范圍為55.9％((WIP/TP)×100比率)及111.3％(就RNA/TP比例)。
上文中藥物的三個(gè)臨床前檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中，其結(jié)果的獲得只用了方法的一部分
-臨床前實(shí)驗(yàn)I，從腦中挑選分離活神經(jīng)細(xì)胞，
-臨床前實(shí)驗(yàn)II，神經(jīng)生物化學(xué)，
-臨床前實(shí)驗(yàn)III，神經(jīng)形態(tài)定量學(xué)和神經(jīng)生物化學(xué)。
還進(jìn)行了其它腦研究，如表1所示，對(duì)每一類型的緊張，都獲得了相似及等價(jià)的結(jié)果，也很有效(只是強(qiáng)度有所不同)；通過精神的、生物學(xué)的和腦球面的緊張對(duì)大腦的損害及治療結(jié)果進(jìn)一步確證了本發(fā)明的藥物在預(yù)防、治療和促恢復(fù)方面抗緊張、抗損害、抗衰老的效果。
本發(fā)明的作者用神經(jīng)-精神-生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蛷?fù)雜的方法學(xué)，證明了腦部三種類型的緊張(精神的、生物學(xué)的、球面的)的發(fā)生、加速和加重磨損、撕裂和衰老的發(fā)病機(jī)理，是由于緊張的強(qiáng)度、頻率和作用時(shí)間超過了神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)能力(包括抗氧化和抗自由基作用)。因此，病因?qū)W(即被緊張和慢性損害(缺血-缺氧性緊張、氧化性緊張、自由基作用、過氧化作用)侵犯)決定了腦部的特征性病理學(xué)，即在細(xì)胞、亞細(xì)胞，大分子水平(過氧化作用、聚合作用、交聯(lián))的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)失調(diào)和損害。此病理學(xué)的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)的診斷是通過證實(shí)合成代謝(再生)減少，分解代謝(降解)增高和神經(jīng)細(xì)胞中脂褐素發(fā)生堆積來進(jìn)行的。
本發(fā)明的藥物在臨床前試驗(yàn)中從發(fā)病機(jī)理上抗緊張、抗損害、抗衰老的作用效果，通過它校正腦中由緊張導(dǎo)致的失調(diào)和消除損害而得到確切地證實(shí)，如表6和7所示。這些表格中，概要地介紹了發(fā)病機(jī)理的不同階段及治療，在動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)中神經(jīng)細(xì)胞、亞細(xì)胞及大分子水平上的發(fā)病過程和治療機(jī)制。它們主要是從代謝反應(yīng)和超微結(jié)構(gòu)兩個(gè)方面介入治療，通過代謝反應(yīng)的兩個(gè)主要方面，合成反應(yīng)的再生和分解反應(yīng)的降解除掉過氧化的亞細(xì)胞廢物。這些治療的機(jī)理產(chǎn)生了超微結(jié)構(gòu)上的和代謝作用的自體穩(wěn)定影響，形成了神經(jīng)細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境的適應(yīng)性的基礎(chǔ)，提高了神經(jīng)的耐受力及機(jī)體的適應(yīng)能力-自然的抗緊張過程。
所描述過的以三個(gè)臨床前檢驗(yàn)實(shí)施例為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，進(jìn)一步證實(shí)了本發(fā)明藥物抗緊張、抗損害、抗衰老的預(yù)防、治療和促恢復(fù)效率，更確切地說作用于由長(zhǎng)期慢性緊張侵害、持續(xù)地為軀體適應(yīng)性反應(yīng)做努力，神經(jīng)精神和生物學(xué)損害所直接造成的和持續(xù)性過度緊張的腦區(qū)。如附圖和附表所示，這種對(duì)腦結(jié)構(gòu)-大分子治療作用的特效性闡述如下
-在局部水平終腦，大腦皮層，海馬；間腦；網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；
-在組織和細(xì)胞水平神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形細(xì)胞，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)；
-在亞細(xì)胞水平合成作用系統(tǒng)(尼斯?fàn)栿w；游離核糖體，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，高爾基體)和分解作用系統(tǒng)(脂褐素；初級(jí)→二級(jí)→三級(jí)溶酶體)；
-在大分子水平核酸(DNA和RNA)和蛋白質(zhì)(總量，水溶性的和水不溶性的)。
作為臨床前檢驗(yàn)的一部分，分別在豚鼠和小鼠上做了互補(bǔ)研究，比較地證實(shí)了緊張-損害-衰老等侵害在大鼠、豚鼠和小鼠腦中引起了長(zhǎng)期的、同種類型的損害(代謝的和超微結(jié)構(gòu)的)，且沒有動(dòng)物種屬差別。我們的結(jié)果也可得到現(xiàn)有技術(shù)的支持，即從嚙齒類動(dòng)物(SAMORAJSKI，T.，KEEFE，J.R.，ORDY，J.M.，Intracellularlocalization of lipofuscin aye pigments in the nervons system，Journul ofGerontology，19，262-276，1964；JOHNSON，Jr.J.E.，MIQUEL，J.，F(xiàn)inestructural changes in the lateral verstibular nucleus of aging rats，Mechanisms of Ageing and Development，3，203-224，1974)，靈長(zhǎng)目動(dòng)物(BRODY，H.，HARMAN，D.，ORDY，J.M.(Eds.)，Aging，Vol.1(Clinical，Morphologic，and Neurochemical Aspects in the Aging Central NervousSystem)，Raven Press，New York，1975)和人類(BRODY，H.，Thedeposition of aging pigment in the human cerebral cortex，Journal ofGerontology，15，258-261，1960；RIGA，D.，Light and electronmicroscopic topography of changes induced by aging in the centralsystem，Annual Scientific session of“Victor Babes”Institute，Bucharest，29 March，1974，in Romanian；DAVISON，A.N.，THOMPSON，R.H.S.(Eds.)，The Molecular Basis of Neuropathology，Edward Arnold，London，1981；CONDORELLI，D.F.，AVOLA，R.，RAGUSA，N.，GIUFFRIDA STELLA，A.M.，Macromolecular Synthesis in developingand aging brain，pp.243-257，InCASTELLAM，A.，BALDUINI，C.，VOLPE，P.(Eds.)，Macromolecules in the Functioning cell，ConsiglioNazionale delle Ricerche，Roma，1988)得到了同樣的結(jié)果。
因此，同樣的損害類型(動(dòng)物-人類)，及用可代表人的特征的緊張(精神緊張-痛苦情緒、焦慮；生物學(xué)緊張-酒精依賴的；腦球面緊張-加速的磨損、撕裂、衰老)使動(dòng)物腦致殘的事實(shí)得出了這樣的結(jié)論，即抗緊張恢復(fù)的作用和機(jī)理(動(dòng)物中進(jìn)行的臨床前驗(yàn)證)同樣在人腦中能得到。
這個(gè)治療結(jié)論在本發(fā)明藥物的三個(gè)臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步得到證實(shí)，所采用的臨床模型是經(jīng)羅馬尼亞衛(wèi)生部(布加勒斯特)藥物防范及藥物委員會(huì)批準(zhǔn)的。作為與緊張、加速的損害和早衰，直接相關(guān)的和建立臨床前(動(dòng)物)和臨床(人類)藥理和治療作用間等價(jià)關(guān)系的疾病，臨床研究包含三種疾病神經(jīng)衰弱，慢性酒精中毒和慢性腦循環(huán)無力。
臨床試驗(yàn)I。本發(fā)明藥物對(duì)神經(jīng)衰弱的治療效果。
神經(jīng)衰弱(疲勞綜合證)(按WHO將神經(jīng)質(zhì)、緊張依賴疾病和自體平衡失調(diào)歸入此類)，為了在較寬范圍內(nèi)檢驗(yàn)本發(fā)明藥物對(duì)神經(jīng)衰弱(neurastheniform)、心身和身心失調(diào)的作用，研究了神經(jīng)衰弱疾病(20例)和綜合癥(10例)。
被研究人群的特點(diǎn)是30個(gè)病人(15人住院，15人自由活動(dòng)，處于慢性緊張情況)兩個(gè)性別都有(15名男性，15名女性)，年齡在20歲至58歲之間(平均年齡37歲)。選擇的人是均一的，這是由于應(yīng)用了確證標(biāo)準(zhǔn)(criteriafor in clusion)(陽性診斷)與排除標(biāo)準(zhǔn)(criteria forexclusion)(鑒別診斷)(世界衛(wèi)生組織(WHO)，Tenth Revision of theInternaitonal Classification of Disease(ICD-10)，Ohapter V(F)Mental，Behavioural and Developmental Disorders，WHO，Geneva，1987)，同時(shí)登記相似的癥狀的強(qiáng)度及不足的性能。用抗緊張、抗損害和抗衰老藥物治療是專一的，口服給藥一個(gè)月。
在給藥前、給藥期間和治療期結(jié)束時(shí)的評(píng)估方法包括，神經(jīng)衰弱評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(10個(gè)指標(biāo)癥狀，每個(gè)都有四個(gè)強(qiáng)度)、8個(gè)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)(7個(gè)注意力，記憶力，綜合智力操作，總的平均識(shí)別能力的心理學(xué)試驗(yàn)和一個(gè)個(gè)性試驗(yàn))，臨床異常調(diào)查-生物電子的(EEG和ECG記錄)和生物學(xué)的-體液的(常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查)。
本發(fā)明藥物對(duì)于神經(jīng)衰弱疾病和綜合癥以及對(duì)于處于神經(jīng)衰弱的病人和仍在工作的病人的治療效果是非常好的和好的；同時(shí)，這種神經(jīng)精神和軀體的效果長(zhǎng)期維持。沒有不良反應(yīng)記錄。治療了1-2周后，出現(xiàn)的臨床和擬臨床性的治療效果(GORGOS，C.，BUTEZAT-ANTONESCU，I.，Results of clinical trial with Antagonic-stress drug inneurasthenia，“Titan”University Polyclinic，“Titan”Mental HeulthCentre，Bucharest，1988，in Romanian)具體表述如下
a)癥狀尤其是指神經(jīng)衰弱的癥狀定量和定性地消退和消失，易驚醒的生物節(jié)律正?；?，植物神經(jīng)紊亂和身心失調(diào)消失；同時(shí)
b)完成具體活動(dòng)的能力正?；?，重新獲得自主和工作能力，同時(shí)職業(yè)效率增長(zhǎng)；
c)情緒穩(wěn)定(所有感情的)，提高了神經(jīng)心理對(duì)抗在緊張環(huán)境里連續(xù)工作造成的精神緊張侵害的耐受力；
d)控制腦電的產(chǎn)生，這是控制代謝反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞功能正常的結(jié)果；
e)使治療前患有這些失調(diào)的病人明顯地提高了心肌抗缺血能力，低血壓癥狀減輕，具有肝保護(hù)效果和使脂血正常的作用。
臨床試驗(yàn)II。本發(fā)明藥物對(duì)慢性酒精中毒的療效。
慢性酒精中毒(酒精依賴)是10-35年持續(xù)上癮的中度和嚴(yán)重疾病，是神經(jīng)精神病和身體損害及精神社會(huì)消極的結(jié)果。
被研究人群的特點(diǎn)是30例病人，只有男性(因?yàn)槭染普叩念l率男性是女性的2-5倍)，年齡是31歲到59歲(平均年齡47歲)。由于采用了確證標(biāo)準(zhǔn)，即每一位都是嚴(yán)格的(記憶力、精神心理學(xué)的，精神社會(huì)的、身體的檢測(cè)，通過以前復(fù)雜的藥物和治療沒有結(jié)果)和排除標(biāo)準(zhǔn)(American Psychiatric Association，Diagnostic and statistical Manualof Mental Disorders(DSM-III-R)，third edition，revised，AmericanPsychiatric Association Washington，DC，1987)，使組的選擇均勻。抗緊張、抗損害、抗衰老藥的治療是專一的，口服給藥一個(gè)月。
服藥前，服藥期間，治療期結(jié)束時(shí)的評(píng)估的方法學(xué)包括精神病學(xué)的評(píng)價(jià)-接觸-檢驗(yàn)，慢性酒精中毒的標(biāo)準(zhǔn)(10條)，Hamilton抑郁標(biāo)準(zhǔn)(21條)；心理學(xué)的評(píng)估-Bourdon-Anfimov，Herwig III，Wechsler成人智力標(biāo)準(zhǔn)亞試驗(yàn)COD，KLazow，聽力射線，Wechsler記憶標(biāo)準(zhǔn)(M.Q.)，Raven(I.Q.-matrix 1938，I list)，Luscher；內(nèi)科學(xué)，臨床評(píng)價(jià)-神經(jīng)的、眼科學(xué)的，擬臨床評(píng)價(jià)-生物電子(EEG，ECG記錄)，血液學(xué)、代謝、免疫學(xué)和篩選測(cè)驗(yàn)。
明顯的治療價(jià)值是很快就獲得了恒定的、強(qiáng)烈的、多重的、持久的效果。沒有中毒及不良反應(yīng)。這些治療效果(PREDESCV，V.，NEICU，N.，STEFANESCU，P.，PRELIPCEANU，D.，ANDRUCOVICI，I.，DAVID，E.，VRABIE，E.，ROMAN，I.，SIMOCA，I.，BUDILEANU，M.，SIMA，I.，NEGRU，T.，DUMITRESCU，G.，REU，G.，Results of clinical trial withAntagonic-stress drug in psychic impairment induced by constantalcohol consumption(chronic alcoholism，ethanol dependence)，“GH.Marinescu”Clinical Hospital，Department of Psychiatry，Bucharest，1988，in Romanian)，用復(fù)雜的臨床和擬臨床方法來具體化，這種治療效果是藥物的多重作用及其影響的結(jié)果
a)影響精神的結(jié)果-代謝調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生的精神滋補(bǔ)作用，抗抑郁，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、睡眠正常、神經(jīng)精神的再恢復(fù)；緩解和治療撤退性癥狀，即獲得性依賴性和耐受性；協(xié)同作用以提高(使正常)和維持識(shí)別形為，還伴隨著行為穩(wěn)定，這是指情感/情緒，社交/社會(huì)行為穩(wěn)定，這提高了對(duì)努力和緊張?jiān)斐傻膿p害的耐受性。
b)影響神經(jīng)的作用-腦血管擴(kuò)張作用，控制腦電的產(chǎn)生，使酒精中毒性缺陷腦-脊髓-多神經(jīng)病的癥狀和信號(hào)減弱直至消失。
c)影響軀體的結(jié)果-眼營(yíng)養(yǎng)和血管擴(kuò)張作用；肝保護(hù)作用和抗毒性-肝的溶細(xì)胞作用和不足癥狀快速消除；心血管的-提高心肌灌注降低，酒精中毒的心肌病產(chǎn)生的生物電信號(hào)，慢性吸煙引起的疾病和調(diào)整低血壓作用；機(jī)體綜合恢復(fù)作用和合成刺激作用；
d)血液學(xué)影響-抗貧血作用，使大紅細(xì)胞癥和輕度白細(xì)胞正常的作用。
e)新陳代謝結(jié)果-合成代謝再生、低脂血和低血糖作用。
f)免疫學(xué)影響-體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷的重新獲得引起的免疫興奮。
臨床試驗(yàn)III。本發(fā)明藥物對(duì)慢性腦循環(huán)不足的療效。
從慢性腦循環(huán)不足的類型中，我們選擇了發(fā)生在脊骨底部的代償失調(diào)的病人，同時(shí)病人血管系統(tǒng)脆弱且循環(huán)不足，軀體有生物學(xué)損害和衰老背景，機(jī)體受緊張、危險(xiǎn)因素，和與緊張有關(guān)的疾病侵犯。
被研究人群的特點(diǎn)是30例病人，兩種性別(11名男性，19名女性)，年齡在47-72歲之間(平均年齡59歲)。由于采用了確證標(biāo)準(zhǔn)(陽性診斷)和排除標(biāo)準(zhǔn)(鑒別診斷)，所以選擇的人群是均一的(Organisation Mondiale de la sante(OMS)，Application a la Neurologiede la classification Internationale des Maladies(CIM-AN)，OMS，Genere，1989，in French)。用抗緊張、抗損害、抗衰老藥物的治療是專一的，口服給藥，持續(xù)一個(gè)月。
服藥前、服藥期間、治療期結(jié)束時(shí)的評(píng)估方法包括神經(jīng)病的檢測(cè)卡，慢性腦循環(huán)不足的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(10個(gè)目標(biāo)癥狀，每一個(gè)都有4個(gè)強(qiáng)度等級(jí))，生物電的記錄(EEG，ECG)，及生物學(xué)體液研究(實(shí)驗(yàn)室檢查)。
本發(fā)明藥物的治療效果非常好(快速、完全和顯著的)。沒有不良反應(yīng)記錄。治療的益處(STAMATOIU，I，DIMITRIU，R.，NICOLAE，I，Results of Clinical trial with Antagonic-Stress drug in chronic cerebralcirculatory in suficiency from vertebrobasilar territory，clinicalHospital of Bucharest Municipality，Department of Neurology，Bucharest，1988，in Romanion；POPA，C.，MACOVEI，M.，Results ofdinical trial with Antagonic-stress drug in chronic vertebrobasilarinsufficiency，“GH，Murinescn”Clinical Hospital Department ofNeurology，Bucharest，1988，in Romanian)(臨床和擬臨床體現(xiàn)的)進(jìn)一步確定了此藥對(duì)腦的保護(hù)作用和對(duì)于被缺血、缺氧、慢性緊張、和加速磨損和撕裂侵害的腦的治療效果。包括
a)神經(jīng)病和疲勞綜合癥的癥狀迅速減少直至消失；
b)皮層的電產(chǎn)生明顯改善，生物電信號(hào)和心肌缺血減少直至消失；
c)神經(jīng)精神的生物反應(yīng)完全恢復(fù)(通過腦血管擴(kuò)張和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及精神滋補(bǔ)代謝影響)和軀體的生物反應(yīng)完全恢復(fù)(通過肝保護(hù)、適度抗高血壓，使脂血正常以及與降血糖藥物的協(xié)同的作用)。
本發(fā)明的藥物的多方面的和優(yōu)越的療效通過三個(gè)臨床前試驗(yàn)和三個(gè)臨床試驗(yàn)得到進(jìn)一步證實(shí)，這要?dú)w因于它的生物學(xué)形式，如藥學(xué)實(shí)例所示，而且歸因于它的特效的、協(xié)同的、抗緊張、抗損害、抗衰老作用。
因此，此藥是一個(gè)具有協(xié)同生物作用的、神經(jīng)代謝的和細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的組合物，具有抗緊張組分(精神營(yíng)養(yǎng)的、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的、肝營(yíng)養(yǎng)的、心肌營(yíng)養(yǎng)的組分)，生物系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本(正常)組分(可通過血腦屏障，有效地在生理學(xué)角度將神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生物化學(xué)結(jié)合，尤其是控制腦循環(huán)和新陳代謝)。作為一個(gè)生物學(xué)藥物，它可以很好地被機(jī)體接受而且無毒，無不良反應(yīng)、耐受性和依賴性，它顯示出無過量危險(xiǎn)和中毒；藥物本身具有抗毒性、解毒和自體平衡的作用。而且，它具有神經(jīng)精神的和生物學(xué)維持的長(zhǎng)期給藥的可能性，它可獲得同時(shí)加強(qiáng)血管的、能量的、聚合代謝的、腦部的超微結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用，這對(duì)于慢性緊張的擴(kuò)大和神經(jīng)精神-生物學(xué)的磨損和撕裂的加強(qiáng)是必須的。
此藥物從自體平衡和發(fā)病機(jī)理上對(duì)抗緊張、磨損、撕裂和衰老的作用是直接進(jìn)行的(初級(jí)的和二級(jí)的)或者是作為一個(gè)前體藥物的，通過協(xié)同的、多價(jià)的作用而使其有效的抗緊張組分發(fā)揮作用。
a)抗氧化和分解代謝緊張；
b)抗合成代謝的緊張；
c)擴(kuò)張血管和使脂血正常
d)能量活性(energo-active)；
e)抗中毒。
a)本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物中的抗氧化和抗分解代謝緊張的活性組分是蛋氨酸，氨基乙醇苯氧基乙酸酯(甲氯芬酯、甲硫芬酯，eclofenoxate，金剛芬酯)和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺(美非沙胺、非諾地爾、fexicaine、fipexide)。
蛋氨酸是一種天然抗氧劑，通過硫醇類化合物的生物合成，消除氧化緊張，也消除分解代謝的緊張，作為一個(gè)甲基供體，代謝性地持續(xù)對(duì)抗軀體適應(yīng)綜合癥的生物化學(xué)反應(yīng)帶來的緊張。
甲氯芬酯是一種生物的化合物，一個(gè)有機(jī)酯，它在腦中水解成兩個(gè)天然代謝活性物質(zhì)對(duì)氯苯氧基乙酸(一種植物激素(生長(zhǎng)素)和腦神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控物)和二甲氨基乙醇(一種天然氨基醇，腦乙酰膽堿和腦脂質(zhì)(磷脂和鞘脂類)的前體)。
活性組分抗氧化和分解代謝的緊張的病理機(jī)理作用是通過確保新陳代謝的維持而實(shí)現(xiàn)的抗氧化的物質(zhì)保護(hù)生物系統(tǒng)，自由基清除的能力，過氧化脂質(zhì)的消除，大分子物質(zhì)的聚合和交聯(lián)(消除脂褐素的形成和聚積的機(jī)理)，脂褐素的溶解，在有機(jī)體和腦中由緊張、衰老、缺氧-缺血和酒精中毒引起的負(fù)平衡(硫醇類的、硫、甲基、膽堿、磷酯)的重新平衡，消除腦中過量的鈣的積聚(由細(xì)胞膜損害和自由基攻擊而出現(xiàn)的)。用這種方式，神經(jīng)系統(tǒng)中的抗氧化和分解代謝的緊張的活性成分同樣有抗毒作用。
抗氧化和分解代謝的有效成份的特效作用通過本發(fā)明藥物中其它活性成分來增強(qiáng)。
因此，對(duì)抗合成代謝緊張的化合物是通過乳清酸(脂褐素溶解)，吡乙酰胺(腦中游離脂肪酸降低，指由于緊張而增加的量)，鋅(抗氧化)，鋰(抗分解代謝)起作用的，而整體起效是通過合成代謝的再生，它對(duì)抗分解代謝和降低作用。
擴(kuò)血管和使脂血正常的成分是通過尼克酰胺(使腦中游離脂肪酸由于緊張而增加的數(shù)量降低)和消除缺氧-缺血，慢性酒精中毒等緊張而發(fā)揮作用的，這些緊張可引起腦中脂褐素堆積。
同樣，抗毒成分維持活性成分通過解毒和在結(jié)構(gòu)、代謝、和分子水平上消除神經(jīng)組織中分解代謝產(chǎn)物而抗氧化和抗分解代謝緊張的體內(nèi)平衡作用。
因而，抗氧化和分解代謝緊張的活性成分也是老年保護(hù)劑，因?yàn)樗鼈儨p慢腦中亞細(xì)胞損害、撕裂和衰老過程，這些組織由于氧化緊張和自由基攻擊而脆性增加。
本發(fā)明藥物消除氧化和分解代謝的緊張的療效在神經(jīng)水平得到了證明如下保護(hù)、穩(wěn)定和增加神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜的耐受性(動(dòng)物精神緊張)；神經(jīng)生物化學(xué)方面，通過保護(hù)腦中大分子而消除蛋白質(zhì)大分子的交聯(lián)；神經(jīng)形態(tài)學(xué)上(通過光學(xué)，自體熒光和電子顯微鏡)也以抗脂褐素的形成，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)脂褐素溶解和脂褐素的消除為基礎(chǔ)(動(dòng)物慢性酒精中毒和衰老)?？寡趸⒖狗纸獯x的自體平衡作用臨床上具體表現(xiàn)在慢性酒精中毒的治療，這通過減輕肝和胰腺的溶細(xì)胞作用(高分解代謝的)綜合癥，及使肝臟快速地在功能和代謝上正?；瘉韺?shí)現(xiàn)。
b)本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物的抗合成代謝緊張的有效組分是氫化氧代嘧啶羧酸酯(乳清酸和藥物中的生物成分的乳清酸酯(鹽))和/或氧代吡咯烷乙酰胺(吡乙酰胺、奧拉西坦、乙拉西坦、二甲基苯基吡拉西坦(吡乙酰胺)、普拉西坦、茵拉西坦)及鉀、鋅、鋰。
乳清酸(維生素B13)具有強(qiáng)的合成代謝的再生作用，因?yàn)樗青奏さ暮獕A類物質(zhì)的天然的代謝的前體物，(尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶和5-甲基胞嘧啶)，它來自核酸(DNA，RNA)和macro-ergic嘧啶核苷酸(UTP，CTP，TTP)，或來自復(fù)合酶的組分(UPP葡萄糖、UDP半乳糖，CDP膽堿)，它們干擾碳水化合物和脂質(zhì)的代謝這些(及蛋白質(zhì)和核酸的代謝物)在腦中是非常重要的。因此，乳清酸有親脂肪效果，刺激磷脂的合成，增加肝臟，心肌和神經(jīng)細(xì)胞中的糖元合成并通過增加腦中RNA的合成使亞細(xì)胞和代謝維持長(zhǎng)時(shí)間記憶。因此，乳清酸為腦、肝和心肌的強(qiáng)有力的天然合成代謝和生物學(xué)的維持物。
吡拉西坦激活腦中大分子(RNA，蛋白質(zhì))和脂質(zhì)的生物合成，尤其是缺氧后的重新恢復(fù)和年老動(dòng)物中，它通過提供在產(chǎn)能系統(tǒng)和用能處(細(xì)胞的合成代謝、亞細(xì)胞的再生)之間轉(zhuǎn)運(yùn)能量來促進(jìn)多聚核糖體的合成和擴(kuò)大。
鉀、鋅、鋰和其它本發(fā)明藥物中的神經(jīng)活性生物元素(鎂、碘、磷酸氫鹽、硫酸鹽)，是活的生物所必須的細(xì)胞內(nèi)的一價(jià)或二價(jià)陽離子或陰離子。他們起結(jié)構(gòu)(成形的)和代謝(動(dòng)力的)作用，它們包含于基本的生物催化體系中，用于細(xì)胞適應(yīng)功能的酶、激素、維生素和高能量化合物。他們?cè)谏窠?jīng)細(xì)胞的代謝和生理(神經(jīng)遞質(zhì)的激活、興奮-抑制過程，神經(jīng)傳導(dǎo)和軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)，存貯和神經(jīng)分泌)上有特殊功能。在緊張損害，慢性酒精中毒，缺氧缺血中，他們顯示出負(fù)平衡作用，尤其是鎂、鋅、硫酸鹽和碘。鎂是一個(gè)亞細(xì)胞穩(wěn)定劑，鋰是體液穩(wěn)定劑、當(dāng)海馬中鋅濃度增加時(shí)，肢端系統(tǒng)對(duì)它的敏感性增加。
活性化合物抗合成代謝緊張的療效同樣需要本發(fā)明藥物中的其它活性成分，如以上所述的其他生物元素，還要考慮腦合成代謝對(duì)于腦血流和神經(jīng)能量代謝的依賴性。
因此，抗氧化和分解代謝緊張的組分通過蛋氨酸和氨基乙醇苯氧基乙酸酯而發(fā)揮作用。在腦中，由蛋氨酸提供的甲基，主要消耗在神經(jīng)遞質(zhì)的合成代謝過程中、腦脂質(zhì)生物合成中和神經(jīng)大分子-核酸和蛋白質(zhì)的翻譯后甲基化中。甲氯芬酯促進(jìn)腦中RNA和高能量核苷酸的合成并通過它水解化合物(二甲氨基乙醇)，和甲氯硫酯一樣促進(jìn)腦磷質(zhì)的合成。
有效的擴(kuò)血管組分(抗缺氧-缺血緊張)提供了營(yíng)養(yǎng)，它是合成代謝的再生和消除緊張誘導(dǎo)的分解代謝過程(缺氧缺血緊張)所必須的。
能量活性化合物天門冬酸鹽(嘌呤和嘧啶合成的前體)，果糖，維生素B1，維生素B6和磷酸氫鹽為加強(qiáng)合成代謝產(chǎn)生了必須的能量。
本發(fā)明藥物消除分解代謝的緊張、慢性酒精中毒和神經(jīng)的磨損和撕裂的治療效果，還有從功能上和超微結(jié)構(gòu)上加強(qiáng)合成代謝的激活和神經(jīng)細(xì)胞再生的療效用動(dòng)物腦得到了證實(shí)，神經(jīng)生物化學(xué)方面，增加RNA數(shù)量，總量蛋白質(zhì)和水溶性蛋白質(zhì)，神經(jīng)形態(tài)學(xué)上(光學(xué)和電子顯微鏡)，神經(jīng)元重新居于尼斯?fàn)栿w、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離核糖體，合成作用的再生在臨床治療慢性酒精中毒時(shí)尤為重要，它是通過減輕肝損害和免疫低下癥狀，抗貧血作用和體重恢復(fù)來實(shí)現(xiàn)的。
c)本發(fā)明抗緊張、抗損害，抗衰老藥物中的擴(kuò)血管(抗缺氧-缺血緊張)和使脂血正常的活性組分是尼克醇和/或尼克酸或其衍生物(尼克酰胺，尼克酸鎂)還有鎂和碘。
它們對(duì)抗發(fā)病機(jī)理的效果是通過增加腦血流，增強(qiáng)血腦屏障的通透性和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，用同化產(chǎn)物和對(duì)異化產(chǎn)物的純化來改善神經(jīng)和心肌細(xì)胞的供應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。這些化合物產(chǎn)生了抗痙攣和解痙作用，生理的腦血管擴(kuò)張(原發(fā)的影響血管作用)對(duì)腦的天然的抗缺氧和抗缺血的保護(hù)作用。而且，作為使脂血正常和脂質(zhì)自體平衡試劑，他們降低高水平的甘油三酯，總膽固醇量，VLDL膽固醇(極低密度脂蛋白膽固醇)，LDL膽固醇(低密度脂蛋白膽固醇)，增加低水平的HDL膽固醇(高密度脂蛋白膽固醇)。同樣，使脂血正常作用對(duì)腦血管舒張產(chǎn)生積極的效果。
另外，血管擴(kuò)張和使脂血正常組分的治療效果還和本發(fā)明藥物的其它活性物質(zhì)的作用有關(guān)。抗氧化和分解代謝緊張的活性成分、那些抗合或代謝緊張物和能量活性物作為親精神-精神滋補(bǔ)化合物起調(diào)節(jié)新陳代謝的作用，并因此他們產(chǎn)生了第二次腦血管擴(kuò)張作用-神經(jīng)局部代謝作用，這是腦興奮功能和代謝的結(jié)果?？寡趸头纸獯x的緊張的有效化合物，乳清酸鹽和鉀屬于對(duì)抗合成代謝緊張的成分，天門冬酸鹽、果糖、維生素B1，維生素B6屬于能量活性成分，消除缺氧-缺血性緊張。乳清酸、甲氯芬酯、甲氯硫酯及蛋氨酸是作為血液脂血正?；噭彩峭ㄟ^加強(qiáng)肝，腦，心肌水平的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成或是因促進(jìn)膽汁合成作用(通過鎂和乳清酸)而起作用。
本發(fā)明藥物中作用于血管的組分，在胃溶單位中沒有緩慢釋放而在腸溶單位中延緩釋放，這不但提供了快速的血管舒張作用，而且延長(zhǎng)了作用的長(zhǎng)時(shí)間(緩釋顆粒時(shí)約2-3個(gè)小時(shí)，緩釋片時(shí)約8小時(shí))，這對(duì)控制由緊張、損害和正常和病理性的衰老引起的缺氧-缺血是必需的。同時(shí)服用兩種互補(bǔ)形式的單位，可獲得持續(xù)地舒張血管作用(即刻的＋延長(zhǎng)的)，這在腦和心肌缺血病理中是必需的。
本發(fā)明藥物的擴(kuò)血管作用可通過將胃溶單位中的氨基乙醇、苯氧基乙酸鹽(堿性酯)用氨基乙基苯氧基乙酰胺(穩(wěn)定的酰胺)來代替而增強(qiáng)，其中，非諾地爾是優(yōu)選的，它是一個(gè)腦和外周血管擴(kuò)張劑(基于向神經(jīng)-向肌肉機(jī)理)，同時(shí)對(duì)代謝調(diào)控起興奮作用(通過神經(jīng)代謝激活舒張血管)。
本發(fā)明藥物對(duì)缺氧-缺血緊張和脂質(zhì)紊亂的療效在臨床上主要通過減輕缺血癥狀，對(duì)眼的積極效果，校正腦和心肌的生物電來治療慢性腦循環(huán)障礙，通過調(diào)整使全脂正常化和眼的正性作用來治療慢性酒精中毒。
d)本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物的能量活性組分是天門冬氨酸鹽，D(-)果糖，維生素B1，維生素B6，磷酸氫鹽，它們維持處于緊張和損害時(shí)過度緊張及能力枯竭的神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝。
天門冬氨酸是一個(gè)葡萄糖形式的氨基酸，在神經(jīng)組織中的濃度是96μmol/100g，在腦中以沉積物形式貯存，即N-乙酰天門冬氨酸，其濃度是490μmol/100g神經(jīng)組織，通過其在三羧酸循環(huán)和GABA旁路(在腦中尤其強(qiáng))中的代謝作用來供產(chǎn)臺(tái)電量；它也是一個(gè)從神經(jīng)細(xì)胞中獲得的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，流動(dòng)于神經(jīng)細(xì)胞的糖、能量、核酸、蛋白質(zhì)的新陳代謝之中。
D(-)果糖是一個(gè)天然單糖，它不依賴于胰島素途徑代謝，可增加肝糖元的貯存，或在磷酸戊糖途徑中神經(jīng)細(xì)胞的氧化降解或在無氧糖酵解中迅速地結(jié)合成單磷酸酯形式(D(-)果糖-6-磷酸)。
維生素B1，維生素B6和維生素PP(尼克酰胺)，最后一個(gè)屬于舒張血管成份，全是外源的生物催化劑，是維持生命和正常的神經(jīng)功能所絕對(duì)必需的。在它們的磷酸酯形式(硫胺焦磷酸和吡多醛-5-磷酸)或核苷酸(尼克酰胺單或二核苷酸)，它們代表許多必需酶的輔酶(修補(bǔ)基因)，影響能量、糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的代謝。由于腦代謝強(qiáng)度增加，這些維生素集中于神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域，而且它對(duì)于它們的不平衡很敏感由慢性酒精中毒引起的緊張、磨損和撕裂、衰老、中毒性缺陷導(dǎo)致的負(fù)平衡。維生素B1在三羧酸循環(huán)中和對(duì)于乳酸和丙酮酸的代謝是必需的，維生素B6對(duì)于激活GABA旁路是必需的，這是消除緊張的神經(jīng)代謝途徑。
磷酸-氫鹽在能量代謝中維持代謝貯備，它被用于糖類的磷酸化作用-使其加入到糖類代謝中；在維生素B1，B6和PP的磷酸化作用中-使其激活為輔酶；合成高能量化合物-ATP，UTP等來儲(chǔ)備能量。
能量活性組分的功效還依賴于本發(fā)明藥物中其它有效成份的作用，它干擾腦的糖和能量代謝的自體平衡的主要階段。
因而，抗氧化和分解代謝緊張的活性組分通過氨基乙醇苯氧基乙酸酯來發(fā)揮作用，使從血液轉(zhuǎn)移至腦的葡萄糖和磷酸鹽增多，通過磷酸戊糖途徑，三羧酸循環(huán)的更強(qiáng)的放能循環(huán)，使葡萄糖氧化降解，氧氣被神經(jīng)細(xì)胞利用；它們也通過氨基乙烷苯氧基乙酰胺起作用，獲得了更強(qiáng)的能量激活，精神能量作用，通過蛋氮酸，間接地為生物甲基化起作用(腎上腺素、乙酰膽堿和肌酸的合成)。
抗合成代謝緊張的化合物通過乳清酸而起效，它在嘧啶含氮堿、輔酶、含有尿嘧啶的macro-ergic化合物的直接合成和糖原再合成儲(chǔ)備中貯存能量并用吡乙酰胺(可興奮產(chǎn)能系統(tǒng))增加葡萄糖的消耗、有氧糖酵解、腦水平合成ATP、線粒體的“在體外”呼吸系數(shù)(對(duì)ATP生物合成的亞細(xì)胞器反應(yīng))；還可通過鉀和鋅，干擾了許多與放能有關(guān)的酶反應(yīng)。
擴(kuò)血管組分(抗缺氧-缺血緊張)通過腦中同化產(chǎn)物和氧氣量的增加而起作用；尼克酰胺，是NAD和NADP輔酶合成的前體，在細(xì)胞氧化還原反應(yīng)中起重要作用，鎂，直接參與高能化合物在氧化磷酸化作用中的許多放能反應(yīng)，參與生物合成macro-ergic化合物，參與氧化磷酸化；和磺，產(chǎn)生了軀體代謝激活作用，但主要是在腦部，且它在下丘腦中尤其高，同時(shí)也集聚在脊髓和延髓。
將能量激活神經(jīng)代謝的組分和那些用于代謝調(diào)控的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)-精神滋補(bǔ)藥(氨基乙醇苯氧基乙酸酯，氨基乙基苯氧基乙酰胺，氫化氧代嘧啶羧酸酯和/或氧代吡咯烷乙酰胺)、和甲基供體(蛋氨酸，普拉西坦)以及和生理腦血管舒張物質(zhì)(有快速和延長(zhǎng)作用)聯(lián)合應(yīng)用，從生理上產(chǎn)生了精神增強(qiáng)能量作用(抗衰弱)，增強(qiáng)識(shí)別能力(注意力，記憶力，智力，敏捷性)，抗抑郁作用，提高對(duì)緊張、磨損、損害缺氧的耐受性，使腦電正常，這些效果已經(jīng)在臨床上，即應(yīng)用本發(fā)明藥治療神經(jīng)衰弱、慢性酒精中毒和慢性腦循環(huán)障礙中得到了證實(shí)。
e)本發(fā)明抗緊張、抗損害和抗衰老藥物中的抗毒成分，從發(fā)病機(jī)理上作用于高分解代謝和中毒及不足狀態(tài)，即與氧化緊張和內(nèi)源的有毒化合物的堆積相關(guān)的，它是由緊張、損害和缺血性低氧、慢性酒精中毒和衰老引起的超微結(jié)構(gòu)和代謝水平上的疾病。
用這種方式，代謝解毒過程被激活，其機(jī)理如下
-通過氨基乙醇苯氧基乙酸酯、蛋氨酸、乳清酸和鋅，使氧化緊張產(chǎn)生的自由基的數(shù)目減少；
-通過氨基乙醇苯氧基乙酸酯，乳清酸、鉀、鋅、鎂、維生素B1和維生素B6，使氧化緊張、糖的高分解代謝作用，硫胺素-碳水化合物不平衡，缺血性低氧、酒精中毒產(chǎn)生的乳酸和丙酮酸堆積，而導(dǎo)致的酸中毒和細(xì)胞低氧癥狀消除。
-用天門冬氨酸，通過尿素循環(huán)和用維生素B6、天門冬酰胺和鎂一起聯(lián)合轉(zhuǎn)氨基作用除掉蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生的過多的氨；
-通過蛋氨酸和硫酸介入硫酸結(jié)合作用，通過果糖介入糖醛結(jié)合作用，通過蛋氨酸和普拉西坦介入甲基化作用；
-用氨基乙醇苯氧基乙酸除掉腦中過剩的鈣的堆積。
亞細(xì)胞解毒過程也被激活，它們是
-減少交聯(lián)數(shù)目，交聯(lián)可使蛋白質(zhì)-酶沉淀和失活；
-減少氧化和分解代謝緊張引起的脂質(zhì)過氧化作用，通過脂褐素的溶解和脂褐素的消除來抗脂褐素的生長(zhǎng)。
蛋氨酸是一種必須氨基酸，天然的解毒劑和影響脂肪的物質(zhì)，是硫源，代謝的甲基供體，是-SH基和硫酸根的前體，在抗毒作用起多種作用，因此，它是抗毒和解毒活性的重要的代謝維持物。
口服本發(fā)明藥物的優(yōu)點(diǎn)是直接的抗毒作用和肝臟保護(hù)作用，有效地維持肝代謝的解毒過程，在肝臟的這些過程中被認(rèn)為具有中心作用。這些事實(shí)已通過服用本發(fā)明藥物治療慢性酒精中毒在臨床上得到了證實(shí)。
服用本發(fā)明藥物后，抗毒性(代謝的-超微結(jié)構(gòu)的)、舒張血管(抗低氧、抗缺血、解痙的)和合成作用再生(亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的-功能的)的積累作用，及抗氧化的高分解代謝緊張(神經(jīng)的過氧化脂質(zhì)的消除)及能量激活作用導(dǎo)致在成形和功能水平上的營(yíng)養(yǎng)作用(神經(jīng)的、肝的、心肌的)，和神經(jīng)精神及生物學(xué)的再恢復(fù)。
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明藥物的治療適應(yīng)癥是由于
-它進(jìn)入了神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基本過程中并受到生物學(xué)、神經(jīng)代謝和細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)組合物的維持；
-通過聚合代謝的調(diào)節(jié)和亞細(xì)胞的再生，維持和提高主要是在神經(jīng)、肝和心肌細(xì)胞上的適應(yīng)能力，神經(jīng)精神和生物學(xué)的耐受力。
-通過干涉腦和身體的自體平衡，保護(hù)腦、肝、心臟免受急性和慢性緊張、腦損害、早衰等引起的損傷；
-校正由緊張、長(zhǎng)期的生物學(xué)的磨損和撕裂、還有緊張涉及的疾病引起的主要代謝和超微結(jié)構(gòu)不平衡，這是由于它的血管活性、能量活性、抗毒性作用，及對(duì)分解代謝調(diào)節(jié)和合成代謝再生的影響；
-此藥物所包括的復(fù)雜的、發(fā)病機(jī)理上的、抗緊張、抗損害、抗缺血、抗低氧和抗毒性作用，是由于它的協(xié)同的生物學(xué)的新陳代謝組合物(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)-精神滋補(bǔ)劑，舒張血管劑，能量活性劑，蛋白質(zhì)和核酸的合成刺激劑，氨基酸，維生素和生物元素)。
依據(jù)本發(fā)明，健康人服藥后(是指促進(jìn)健康和預(yù)防用藥的概念)有如下效果
-提高機(jī)體的生命力，鞏固神經(jīng)精神緊張；
-增強(qiáng)精神、心理上對(duì)付艱苦嘗試的能力，智力和運(yùn)動(dòng)效率和完成能力；
-增加神經(jīng)精神和生物學(xué)的適應(yīng)能力；
-使對(duì)于過度緊張、緊張和損害的耐受力增大；
-使長(zhǎng)期努力之后的疲勞、衰竭、過度工作或失眠快速恢復(fù)正常；
-強(qiáng)烈地減慢腦和身體的磨損和撕裂，促進(jìn)功能性壽命和壽命的延長(zhǎng)，這樣預(yù)防損害、退化、早癡和動(dòng)脈硬化癥；
-它適用范圍很寬，適用于所有年齡段(兒童、年輕人、成年人、老人)，尤其適用于35-40歲以上的人(當(dāng)其適應(yīng)能力和耐力開始逐漸持續(xù)地降低時(shí))，更適用于活力方面或有高緊張和被攻擊的系數(shù)的人(經(jīng)理、學(xué)生、運(yùn)動(dòng)員、飛行員、太空飛行隊(duì)、外交人員等)。
因?yàn)榉帽景l(fā)明藥物是通過超微結(jié)構(gòu)、能量的和代謝的調(diào)節(jié)來對(duì)腦產(chǎn)生刺激作用的，它不會(huì)伴有抑郁、神精衰弱、耐受性、精神和心理的依賴性；相反地，獲得長(zhǎng)時(shí)期的神經(jīng)精神和軀體增強(qiáng)的效果。
依據(jù)本發(fā)明，此藥物給病人服用以獲得治療和康復(fù)的目的，每日有效劑量根據(jù)疾病的性質(zhì)和程度及每個(gè)病人的特點(diǎn)而增加。由于它劑量是靈活的，此藥可用于緊張依賴的、精神病的、神經(jīng)病理、老年病的內(nèi)科治療，例如
-神經(jīng)精神過度緊張、對(duì)緊張的不良適應(yīng)反應(yīng)，急性或慢性精神社會(huì)緊張；
-消耗性和高分解代謝的疾病造成的衰竭和生物學(xué)緊張，恢復(fù)期的病人等等；
-神經(jīng)病患者的失調(diào)注意力和記憶力障礙，不專心，智力下降；低工作能力，心理和精神的衰弱，過度工作，衰竭，睡眠失調(diào)；植物神經(jīng)系統(tǒng)疾病，情緒不穩(wěn)定，抑郁；
-與緊張有關(guān)的失調(diào)和疾病心臟缺血性疾病，中等動(dòng)脈高壓；肝損害，慢性胰?。恢惓?；糖尿病及其并發(fā)癥的輔助治療；
-精神性性功能障礙陽萎、性冷淡等；
-下丘腦-垂體復(fù)合紊亂引起的內(nèi)分泌失調(diào)，絕經(jīng)和男性激素停止分泌；
-腦中毒疾病急性或慢性酒精中毒(酒精濫用和酒精依賴，禁斷綜合癥，由于酒精中毒，解毒治療引起的精神的和神經(jīng)的損害)；對(duì)其它精神活性物質(zhì)的濫用和依賴；一氧化碳或有機(jī)溶劑中毒；
-慢性腦循環(huán)障礙和其它腦血管疾病缺氧、缺血、血栓栓塞的和動(dòng)脈粥樣硬化；
-腦外傷和腦外傷后緊張失調(diào)引起的神經(jīng)精神疾?。?br> -退化綜合癥，指在早衰和老年時(shí)緊張耐受力差，心理和精神疲倦，注意力和記憶力不足，識(shí)別力受損，情緒不穩(wěn)定，抑郁，適應(yīng)力減弱等等；
服用本發(fā)明藥物后，由于它對(duì)于行為和情緒-感情的穩(wěn)定化的治療效果，及對(duì)識(shí)別功能的維持作用，使得被緊張、與緊張有關(guān)的失調(diào)和疾病、精神病和神經(jīng)病或衰老所降低的社會(huì)適應(yīng)力得以提高。
表1.應(yīng)用和驗(yàn)證本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物的神經(jīng)-精神-生物學(xué)的和起因-病理-治療的三種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br> 抗-P.S.治療和P.S.每日，共2周
-B.S.和抗-B.S.治療每日，共2個(gè)月；
-G.S.(磨損和損傷逐漸積累超過17個(gè)月)
和抗-G.S.治療每日，共2個(gè)月tr.治療
表2.正常大鼠(月齡8-9個(gè)月)、被生物學(xué)緊張致殘(慢性酒精中毒)和服用本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物治療再恢復(fù)后的腦(終腦和間腦)中核酸(60個(gè)動(dòng)物/組)和蛋白質(zhì)(60個(gè)動(dòng)物/組)的測(cè)定結(jié)果。
Wet Sb濕物質(zhì)； 對(duì)指示物第1，2，3，5正常腦＝100％
TP總蛋白質(zhì)； 對(duì)指示物，第4號(hào)
WIP水不溶性蛋白質(zhì)； 功能不全腦＝100％
WSP水溶性蛋白質(zhì)；
表3.從正常大鼠(月齡8-9個(gè)月)腦被生物學(xué)緊張所致的功能不全(慢性酒精中毒)大鼠腦和用本發(fā)明抗緊張、抗損害和抗衰老藥物治療恢復(fù)后的大鼠腦中(終腦和間腦)分別提取出的信息大分子間比例計(jì)算出的指示物的結(jié)果。
TP總蛋白質(zhì)； -對(duì)指示物，1，和3正常腦＝100％
WIP水不溶性蛋白質(zhì)；-對(duì)指示物2和4功能不全腦＝100％
WSP水溶性蛋白質(zhì)；
表4.正常大鼠(月齡8-9個(gè)月)腦、完全緊張所致功能不全(磨損和撕裂逐漸積累超過17個(gè)月)的大鼠腦和用本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物治療后恢復(fù)的大鼠腦中(終腦和間腦)的核酸(60個(gè)動(dòng)物/組)和蛋白質(zhì)(30個(gè)動(dòng)物/組)的測(cè)定的結(jié)果。
Wet Sb濕物質(zhì)； 對(duì)指示物1，2，3，5
TP總蛋白質(zhì)； 正常腦＝100％
WIP水不溶性蛋白質(zhì)； 對(duì)指示物4功能不全腦＝100％。
WSP水溶性蛋白質(zhì)；
表5.從正常大鼠(月齡8-9個(gè)月)腦，完全緊張所致功能不全的(磨損和撕裂逐漸積累超過17個(gè)月)大鼠腦和用本發(fā)明抗緊張、抗損害、抗衰老藥物治療恢復(fù)的大鼠腦中(終腦和間腦)提取的信息大分子間的比例計(jì)算的指示物的結(jié)果。
TP總蛋白質(zhì)； 對(duì)指示物1和3
WIP水不溶性蛋白質(zhì)； 正常腦＝100％
WSP水溶性蛋白質(zhì)；對(duì)指示物2和4
功能不全腦＝100％。
表6.本發(fā)明藥物的抗氧化和抗分解代謝緊張作用(1-6)對(duì)腦再恢復(fù)的治療作用的階段和機(jī)理(1-1X)的結(jié)果。
表7.本發(fā)明藥物的合成代謝抗緊張作用(1-5)使大腦治療再恢復(fù)(細(xì)胞，亞細(xì)胞和大分子)的階段和機(jī)理(I-VIII)的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防、治療和促恢復(fù)的抗緊張、抗損害和抗衰老藥物，其特征在于這是一種協(xié)同生物學(xué)的、神經(jīng)代謝的和細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的組合物，一種由下列組分組成的前體藥物-藥物
a)20.1％-52.3％抗氧化和分解代謝緊張，即抗脂褐素的生成，脂褐素的溶解和脂褐素的消除的活性成分，選自含有氨基乙醇苯氧基乙酸酯和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺的蛋氨酸；
b)7.0％-35.1％抗合成代謝緊張的，即用于功能和超微結(jié)構(gòu)的合成代謝再生作用的活性成分，選自氫化氧代嘧啶羧酸酯和/或氧代吡咯烷乙酰胺和鉀、鋅、鋰鹽；
c)6.7％-8.6％舒張血管的成分，即抗缺氧-缺血緊張和促脂質(zhì)正常的活性成分，選自尼克醇和/或尼克酸或其與鎂的衍生物和碘化物；
d)和e)16.6％-19.9％能量活性和抗毒性活性成分，選自天門冬酸鹽、果糖、維生素B1、維生素B6，磷酸-氫鹽和硫酸鹽。
2.權(quán)利要求1的抗緊張、抗損害、抗衰老藥物，其特征在于它含有下列活性成分18.0％-19.1％蛋氨酸；31.0％-33.1％甲氯芬酯或其它氨基乙醇苯氧基乙酸酯，如甲氯硫酯，eclofenoxate、金剛芬酯，甲氯芬酯與其重量比分別是1/0.65-1/0.72，1/0.79-1/0.83和1/0.20-1/0.26，和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺，如美非沙胺，非諾地爾，fexicaine，fipexide，甲氯芬酯與其重量比分別是1/0.24-1/0.29，1/0.07-1/0.08，1/0.10-1/0.13和1/0.24-1/0.29；18.8％-20.0％氫化氧代嘧啶羧酸酯如乳清酸或含有同樣范圍的生物元素乳清酸鹽的藥物和/或28.3％-31.4％吡拉西坦或其它氧代吡咯烷乙酰胺，如奧拉西坦，乙拉西坦，二甲基苯基吡拉西坦，普拉西坦或茵拉西坦，吡拉西坦與其重量比分別是1/0.39-1/0.44，1/0.28-1/.34，1/0.15-1/0.16，1/0.44-1/0.48和1/0.50-1/0.53；2.5％-2.9％鉀；0.3-0.7％鋅；0.025％-0.033％鋰；5.2％-6.6％尼克醇和/尼克酸，或其的衍生物，如尼克酰胺或尼克酸鎂；1.5％-1.9％鎂；0.005％-0.007％碘；9.7％-10.6％的天門冬酸鹽；1.7％-2.0％果糖；0.9％-1.3％維生素B1；1.2％-1.5％維生素B6；2.6％-3.5％磷酸-氫鹽；0.5-1.0％硫酸鹽；該百分?jǐn)?shù)相對(duì)于100克每日最小有效劑量。
3.權(quán)利要求1的抗緊張、抗損害和抗衰老藥物，其特征在于，優(yōu)選以兩種制劑單位含有其活性成分，對(duì)藥物的生物利用度和治療作用是互補(bǔ)的單位，即
a)一種胃溶膠囊或包衣片，含有240mg-280mg鹽酸甲氯芬酯，135mg-165mg DL蛋氨酸，80mg-100mg無水DL天門冬酸鎂，9mg-11mg D(-)果糖，7mg-9mg鹽酸維生素B1，10mg-12mg鹽酸維生素B6，9mg-11mg非阻滯尼克酸，速釋的和9mg-11mg的無水硫酸鋅，和
b)一種腸溶膠囊或包衣片，含有290mg-340mg無水乳清酸，9mg-11mg D(-)果糖，70mg-90mg被阻滯的尼克酸，緩釋的；88mg-108mg無水磷酸氫二鉀，18mg-22mg氧化鎂，2mg-3mg碳酸鋰和0.1mg-0.14mg的碘化鉀。
4.權(quán)利要求1-3的藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于，為了確保制劑穩(wěn)定性，最大的生物利用度和治療效率，它包括將甲氯芬酯或其相關(guān)的化合物制粒成壓制成胃溶單位并將被阻滯的尼克酸或其被阻滯的衍生物制?；驂撼赡c溶單位，將它們和其它粉末形式的組分混合，然后將其裝入硬或軟的明膠膠囊中，將含有被阻滯的舒張血管作用的物質(zhì)包腸衣或壓片，然后分別用腸溶或胃溶的聚合物在水分散液或有機(jī)溶劑中溶解得到膜包衣。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于，腸溶單位中對(duì)舒張血管作用的化合物如尼克醇和/或酸或它的衍生物的阻滯作用依靠釋放活性物質(zhì)所需時(shí)間，或者是阻滯顆粒的形式來完成，采用乙基纖維素作為阻滯劑和二乙基鄰苯二甲酸酯作為沖塑劑，其重量比是1/0.18-1/0.24，然后用巴西棕櫚蠟作為第二種阻滯劑對(duì)顆粒包衣，乙基纖維素與其重量比是1/0.47-1/0.53，或者是由阻滯的顆粒壓片制成阻滯片形式。
6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于將裝有腸溶單位組合物的硬或軟明膠膠囊進(jìn)行腸包衣，這采用了胃耐受腸溶的聚合物的水分散液，如纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯共聚物，并和選自下列的增塑劑混合二乙基鄰苯二甲酸酯，二丁基鄰苯二甲酸酯，丙二醇或三乙酸甘油酯，腸溶聚合物和增塑劑的重量比在1/0.33-1/0.39范圍之內(nèi)，腸溶聚合物和著色劑重量比在1/0.0010-1/0.0012之間，包衣過程使用一個(gè)流體床，于平均溫度70℃，改變噴霧和干燥階段，這樣，就最后獲得了約60mg-70mg/膠囊的包衣膜。
7.權(quán)利要求1-3的藥物用于預(yù)防治療來維持和提高適應(yīng)能力和神經(jīng)精神和生物學(xué)耐受力，同時(shí)對(duì)神經(jīng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，肝，心臟和血液的抗緊張保護(hù)作用，校正緊張-損害-衰老過程中主要的超微結(jié)構(gòu)和代謝的不平衡
a)通過增加整個(gè)身體的活力，增加身體和精神的償試能力，增加對(duì)過度緊張，緊張和加速的靡損和撕裂的耐受力，和
b)從長(zhǎng)時(shí)間工作和失眠導(dǎo)致的疲勞狀態(tài)中迅速恢復(fù)。
8.權(quán)利要求1-3的藥物用于對(duì)緊張依賴的病理和加速的衰老的治療和促恢復(fù)，尤其適用于
a)神經(jīng)精神的過度緊張狀態(tài)，對(duì)緊張的不適反應(yīng)，急性和慢性緊張，緊張相關(guān)的失調(diào)和疾?。?br> b)注意力和記憶力障礙，專心困難，智力效率下降，低工作能力，植物神經(jīng)紊亂，抑郁；
c)心臟缺血性疾病，中度冠狀動(dòng)脈高血壓，肝臟受損，慢性胰病，脂血異常；
d)陽萎，性冷淡，絕經(jīng)，男性特征消失；
e)急性和慢性酒精中毒，精神活性物質(zhì)的濫用，精神活性物質(zhì)的禁斷和依賴性；
f)慢性腦循環(huán)障礙和其它形式的腦血管病理缺氧、缺血、血栓栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化；
g)正常和病理性的早衰和衰老的早退綜合癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物治療策略，涉及抗緊張、抗損傷和抗早衰藥物并涉及其制備方法。從臨床前試驗(yàn)和臨床檢驗(yàn)中證明該藥物在老年病、神經(jīng)病、精神病和與緊張相關(guān)的疾病中具有從發(fā)病基理上治療和體內(nèi)平衡作用。該藥物為一種協(xié)同生物的、神經(jīng)代謝的和細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)的組合物，通過下列活性組分來進(jìn)行詳細(xì)描述a)抗氧化和分解代謝緊張組分蛋氨酸與氨基乙醇苯氧乙酸酯和/或氨基乙基苯氧乙酰胺；b)抗合成代謝緊張組分氫化氧代嘧啶羧酸酯和/或氧代吡咯烷乙酰胺和鉀、鋅和鋰；c)擴(kuò)血管和使脂血正?；M分尼克醇和/或尼克酸或其與鎂的衍生物和碘化物；d)能量活性組分和e)抗毒組分天門冬酸鹽；果糖；維生素B1；維生素B6；磷酸-氫鹽和硫酸鹽。制備該藥物的方法要求以胃溶和腸溶的膠囊或包衣片的兩和互補(bǔ)形式來制備藥物，后者包上腸溶衣；b)擴(kuò)血管劑從腸溶單位中緩慢釋放。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1156410SQ94195148
公開日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1994年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月2日
發(fā)明者D·里加, S·里加 申請(qǐng)人:D·里加, S·里加