專利名稱：可用于治療與白三烯b4有關(guān)的疾病的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明的領(lǐng)域是某些取代的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們用于治療由白三烯，特別是白三烯B4引起的或與之有關(guān)疾病。
發(fā)明的背景稱作白三烯的一類生物活性類酯對于呼吸道、心血管和胃腸系統(tǒng)具有藥理作用。白三烯一般分成兩個(gè)亞類肽白三烯(白三烯C4、D4和E4)和二羥基白三烯(白三烯B4)。本發(fā)明主要涉及羥基白三烯(LTB)，但不限于這種特定的白三烯。
肽白三烯與涉及“過敏性遲緩反應(yīng)物質(zhì)”(SRS-A)的生物響應(yīng)有關(guān)。這種響應(yīng)在體內(nèi)表現(xiàn)為長期的支氣管縮小，心血管作用(例如冠狀動(dòng)脈血管縮小)和許多其它的生物響應(yīng)。肽白三烯的藥理作用包括平滑肌收縮、心肌衰退、血管滲透性增大和粘液產(chǎn)生增多。
與之相比，LTB4是通過激發(fā)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能發(fā)揮其生物作用。它激發(fā)多形核白細(xì)胞(PMNs)的趨化性、化學(xué)增活現(xiàn)象和聚集。
白三烯在傳遞很多種心血管、肺部、皮膚、腎臟、過敏性和發(fā)炎性疾病方面起著關(guān)鍵性的作用，這些疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、囊性纖維變性、牛皮癬和炎性腸部疾病。
白三烯B4(LTB4)是Borgeat和Samuelsson在1979年首次提到的，后來Corey及其合作者指出它是5(S)，12(R)-二羥基-(Z，E，E，Z)-6，8，10，14-二十碳四烯酸。
圖I它是花生四烯酸階式反應(yīng)的產(chǎn)物，由LTA4的酶促水解生成。已發(fā)現(xiàn)它是由肥大細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。LTB4已顯示出在體內(nèi)對多形核白細(xì)胞是有效的刺激物，引起趨化性與化學(xué)增活性遷移、粘連、聚集、失粒、超氧化物生成及細(xì)胞毒性的增加。LTB4的作用是通過白細(xì)胞表面上具有高度立體特異性的不同的受體部位傳遞的。對人血多形核白細(xì)胞的藥理研究表明存在著兩類LTB4-特異受體，它們是與對肽趨化性因子有特異性的受體分離開的。每組受體似乎與分別的一組多形核白細(xì)胞功能相結(jié)合。兩種機(jī)制中都涉及鈣質(zhì)活動(dòng)化。
LTB4已證實(shí)是體內(nèi)的炎癥中介體。它還與狗的氣道反響過強(qiáng)有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)在患有嚴(yán)重的肺機(jī)能不全患者的肺灌洗液中含量增高。
通過對抗LTB4或在終末器官(例如氣道平滑肌)中其它藥理活性中介體的作用，本發(fā)明的化合物和藥物組合物在治療患者(包括動(dòng)物或人)所患的白三烯在其中起作用的疾病方面有用。
發(fā)明概要在第一方面，本發(fā)明包括式I化合物或其可藥用鹽 式I其中A是CH2，Z是S(O)q(q是0、1或2)、CH2、CHOH、C＝O或NRx或O；或者A是C＝O，Z是NRx；m是0-5；Rx是氫或低級烷基；R是C1至C20脂族基，未取代或取代的5元雜芳基-C1至C10脂族基-O-、未取代或取代的苯基-C1至C10脂族基，其中取代的苯基有選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵甲基和鹵素的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；或者R是C1至C20脂族基-O-；或者R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代的苯基有選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵甲基和鹵素的一個(gè)或多個(gè)取代基；R1是R4、-(C1至C5脂族基)R4、-(C1至C5脂族基)CHO、-(C1至C5脂族基)CH2OR5；R2和R3各自獨(dú)立地是鹵素、低級烷氧基、CF3、CN或低級烷基；R4是四唑-5-基或COOH，或是它的酯或酰胺；R5是H、低級烷基、CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
在另一方面，本發(fā)明涉及含有與載體混合的式I化合物或其鹽的組合物。包含在這些組合物內(nèi)的物質(zhì)適合藥用，其中包括可藥用的賦形劑或載體以及式I化合物，該化合物可以是可藥用鹽的形式。
這些化合物還可以用來治療疾病，特別是牛皮癬和炎性腸部疾病。
制造這些化合物的方法也屬于本發(fā)明的范圍，該方法包括a)形成一種鹽，或b)形成一種酯；c)將一種硫醚氧化成亞砜或砜；或d)用合適的硫醇、羥基或氨基化合物處理6-鹵甲基吡啶基化合物，形成式I化合物。
一般實(shí)施方案在敘述本發(fā)明時(shí)使用以下定義。
“脂族基”包括飽和的和不飽和的基團(tuán)。這包括直鏈和支鏈、飽和的或者一或多不飽和鏈，不飽和鏈中雙鍵和三鍵可以以任何組合形式存在。短語“低級烷基”是指有1到6個(gè)碳原子的烷基，可以是任何異構(gòu)形式，但特別是指正烷基或直鏈形式。“低級烷氧基”是指低級的烷基-O-?！磅；?低級烷基”是指基團(tuán)(O)C-低級烷基，其中羰基碳算作是在低級烷基的定義中提到的1至6個(gè)碳原子中的一個(gè)。“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。苯環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)這些基團(tuán)取代。多個(gè)取代基可以相同或不同，例如其中有三個(gè)氯基，或是氯和烷基相組合，而且在這后一種組合中在氯/烷基中可以有不同的烷基。
短語“未取代的或取代的5元雜芳基”是指有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5元芳香環(huán)，這些雜原子是氧、硫或氮。這類環(huán)的實(shí)例有呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)低級烷基(優(yōu)選甲基)取代。
短語“可藥用的成酯基團(tuán)”包括能從這些化合物中可能存在的酸功能基制得的所有的酯。所形成的酯應(yīng)該是可以藥用的。這意味著這些酯應(yīng)保留母體化合物的生物活性，而且在用于治療疾病時(shí)無不適當(dāng)?shù)幕蛴泻Φ淖饔谩?br> 酰胺可以由酸基形成。最優(yōu)選的酰胺是其中的氮為氫或1到6個(gè)碳原子的烷基取代。二乙基酰胺特別優(yōu)選。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽也包括在本發(fā)明之內(nèi)。這些鹽應(yīng)該是可以藥用的。這意味著它們保留著母體化合物的生物活性，而且在用于治療疾病時(shí)無不適當(dāng)?shù)幕蛴泻Φ淖饔谩?br> 可藥用的鹽按著標(biāo)準(zhǔn)方式制備。將溶在適當(dāng)溶劑中的母體化合物在堿的酸加成鹽的情形用過量的有機(jī)酸或無機(jī)酸處理，或者在R4例如為COOH時(shí)用過量的有機(jī)堿或無機(jī)堿處理。
吡啶環(huán)氮的氧化物可以用工藝上已知并在本文中示例說明的方法制備。它們也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
如果通過取代基的某種組合，在本發(fā)明的化合物中形成了手性中心或另一種形式的異構(gòu)中心，則所有這些異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明之內(nèi)。帶有手性中心的化合物可以作為外消旋混合物服用，或者可以將外消旋物分離，只使用單個(gè)的對映異構(gòu)物。
作為白三烯拮抗劑，這些化合物可用于治療許多種涉及到或者病因或感染歸因于白三烯(特別是LTB4)的疾病。發(fā)炎性疾病，例如牛皮癬和炎性腸部疾病，可以通過涂敷或服用本發(fā)明化合物來治療。預(yù)期這些化合物還能用于治療過敏性疾病，包括肺部或非肺部疾病。例如，這些化合物對于抗原誘發(fā)的過敏反應(yīng)有用。它們可用于治療哮喘、過敏性鼻炎和應(yīng)激性腸部疾病。眼部疾病，例如眼色素層炎和過敏性結(jié)膜炎，也可用這些化合物治療。
這些化合物具有口服活性，也就是說，它們在試驗(yàn)對象的腸內(nèi)吸收并具有體內(nèi)活性。與作為白三烯拮抗劑的結(jié)構(gòu)類似的其它化合物相比，這是一種獨(dú)特的性質(zhì)。雖然其它的這類化合物可以在腸內(nèi)吸收，但它們在靶器官或疾病位置中不顯示治療反應(yīng)，尤其是在治療表皮疾病(例如牛皮癬等)方面。
優(yōu)選的化合物是其中的R是C8至C20烷氧基、噻吩基-C1至C10烷氧基、未取代的或取代的噻唑基-C1至C10烷氧基、苯基-C1至C10烷氧基或取代的苯基C1至C10烷氧基，R1是-(C1-C3烷基)R4或-(C2-C3烯基)R4，R2和R3均為鹵素。更優(yōu)選的化合物是其中的R是未取代的或取代的苯基-C1至C10烷氧基，特別是未取代的苯基(CH2)2-8-O-基或者對氟-或?qū)籽醣交?CH2)2-8-O-基，或CH3(CH2)7-9-O-；m為0-5，最好是0、1或2；R1是HO2CCH＝CH-或HO2C-CH2CH2-或它們的鹽、酯或酰胺衍生物。關(guān)于A，優(yōu)選CH2基。Z則以S(O)q和O為優(yōu)選，在S(O)q中q為1、2或3。另一類優(yōu)選的化合物是其中的R2和R3是鹵素、甲基或甲氧基，特別是二者均為鹵素、甲基或甲氧基的。2，6-二氯代化合物是優(yōu)選的化合物。具體的優(yōu)選化合物有(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)亞磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]亞磺酰]甲基]苯甲酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]磺酰]甲基]苯甲酸，3-[[[[3-(2-羧乙基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，(E)-3-[5-[(苯硫基)甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-丙酸，或它們的游離酸或其它的可藥用鹽。
合成已使用作為同一方法的變種的幾種方法來制備這些化合物。一般來說，所采用的方法是先制備為產(chǎn)生R基所需要的中間體，然后制備5-氯甲基苯甲醛化合物，使它與苯硫酚或苯基烷基硫醇耦合，然后變換2位上的醛基或3位上的羥基，順序?qū)τ谥苽渥罱K產(chǎn)物并不重要。2位上的烷基取代基是由相應(yīng)的丙烯酸酯通過催化氫化或其它還原形式衍生得到的。一旦制得了2位和3位上的基團(tuán)，可以用常規(guī)方法制得鹽、游離酸、酰胺、供替代的酯等。
使用按照所提到的PCT申請制備的或由商品來源購得的前體，可以用方案I中概述的步驟制備式I化合物。
方案I 醛與甲醛水溶液(37％)和濃鹽酸在從-10到+10℃或左右范圍的低溫下結(jié)合，使水楊醛轉(zhuǎn)化成5-氯甲基苯甲醛。然后向溶液中鼓入氣態(tài)的HCl使之為HCl飽和，隨后將溶液在低溫下攪拌一段足以進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間，所謂低溫是反應(yīng)物開始結(jié)合的溫度附近。產(chǎn)物5-(氯甲基)-2-羥基苯甲醛應(yīng)該以白色沉淀形式形成，可以用常規(guī)方法將其回收。
然后在下一步驟中用許多種苯硫酚或苯基烷基硫醇中的任何一種與5-(氯甲基)-2-羥基苯甲醛耦合?？梢杂脕碇圃焓絀右面部分的一些硫醇和硫代烷基苯基化合物可以從市場購買。一個(gè)并不完全的名單如下2，5-二氯苯硫酚、2，6-二甲基苯硫酚、2，4-二氯苯硫酚、2-氯-6-甲基苯硫酚、2-氯-4-氟苯硫酚、2，4-二氯芐基硫醇、2-氯-6-氟芐基硫醇和2，4-二氟芐基硫醇。其它的硫醇可以用已公開的化學(xué)方法制備，這些方法包括將鹵代烷基苯基(優(yōu)選溴形式)化合物用硫脲處理溴化合物后進(jìn)行堿性水解，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硫醇?；蛘呤?，可以通過將相應(yīng)的硫代氨基甲酸酯進(jìn)行熱重排隨后水解來制備硫醇。
硫醇與5-(氯甲基)-2-羥基苯甲醛的偶合在此是用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和一種質(zhì)子惰性溶劑(例如乙腈或乙腈與甲苯)來實(shí)現(xiàn)的。使用的硫醇相對于醛略微過量。排除體系中的水分，使用惰性氣體(例如氬)。反應(yīng)可以在室溫或室溫左右進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行到全部苯甲醛消耗光，這可以用薄層色譜法監(jiān)測。
一旦硫醇與氯偶合，則可以變換2位和3位上的醛基和羥基以得到所要的式I產(chǎn)物。對這兩個(gè)位置進(jìn)行處理的化學(xué)方法可以在已公開的PCT申請PCT/US91/03398、PCT/US91/03772、PCT/US91/03940和PCT/US91/03399中找到。
當(dāng)為形成那些R基所需的中間體無市售商品時(shí)，可用所提到的PCT申請中公開的合成方法制備。它們在本文中均被引用作為參考。形成3位上的酯是利用在這些PCT申請中陳述的化學(xué)方法完成的。同樣，對2位上的醛基的處理也是用這些同樣的申請中提到的化學(xué)方法進(jìn)行。
如果需要，可以用堿或酸將任何酯基水解。游離酸可以由鹽通過將鹽溶液酸化得到。酯和酰胺可以用標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件和試劑得到。四唑則用文獻(xiàn)方法由相應(yīng)的酰基鹵(例如?；?得到。
本發(fā)明的藥物組合物含有一種藥用載體或稀釋劑及一定數(shù)量的式(I)化合物。該化合物的含量可以是能實(shí)現(xiàn)生理響應(yīng)的數(shù)量，或者可以是較少的數(shù)量，以致于使用者需要用兩或更多單位的組合物來進(jìn)行所打算的治療。這些化合物可以作成固體、液體或氣體形式。也可以在服用時(shí)將這三種形式中的一種轉(zhuǎn)化成另一種，例如用氣溶膠裝置將固體釋放，或者以噴霧或氣溶膠的形式釋放液體。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有治療以LTB4為中介體的疾病的方法，這包括使治療對象服用治療上有效數(shù)量的式I化合物，最好是以藥物組合物的形式。例如，通過服用有效數(shù)量的式I化合物來抑制由于中介體釋放造成的過敏性反應(yīng)的癥狀屬于本發(fā)明的范圍。用藥可以在合適的間隔下按劑量進(jìn)行，或者根據(jù)需要以單獨(dú)一次劑量的形式用藥。通常在特別需要減輕癥狀時(shí)采用這一方法。但是，常常也以連續(xù)的或預(yù)防性的治療方式進(jìn)行治療。通過例行的實(shí)驗(yàn)由上述的劑量范圍確定要服用的有效劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠作到的，這樣作時(shí)要考慮諸如癥狀的嚴(yán)重程度或要治療的疾病等因素。
組合物和藥用載體或稀釋劑的本質(zhì)當(dāng)然要隨計(jì)劃的用藥途徑而變，例如非腸道用藥、局部用藥、口服或吸入。
對于局部用藥，藥物組合物應(yīng)是適合對皮膚、眼、耳或鼻用藥的乳油、油膏、擦劑、洗劑、糊劑、氣溶膠和滴劑等形式。
對于非腸道用藥，藥用組合物應(yīng)是滅菌的可注射的液體的形式，例如安瓿劑或者水基或非水基液體懸浮液。
對于口服用藥，藥物組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖錠、錠劑、糖漿、液體或乳劑。
當(dāng)藥物組合物以溶液或懸浮液的形式使用時(shí)，合適的藥物載體或稀釋劑的實(shí)例包括用于水體系的水；用于非水體系的乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液體石蠟及它們與水的混合物；用于固體體系的有乳糖、高嶺土和甘露糖醇；用于氣溶膠體系的有二氯二氟甲烷、一氯三氟乙烷和壓縮的二氧化碳。另外，除了藥物載體或稀釋劑之外，本發(fā)明組合物還可以包括其它組分，例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、懸浮劑、粘度調(diào)節(jié)劑等，只要這些輔助組分對本發(fā)明組合物的治療作用無不利影響。
所敘述的藥物制劑是按照適合于所要求的最終產(chǎn)物的常規(guī)的藥物化學(xué)技術(shù)制成的。
在這些組合物中，載體或稀釋劑的數(shù)量可以變化，但最好是作為活性成分的懸浮液或溶液的主要部分。當(dāng)稀釋劑是固體時(shí)，它的數(shù)量可以少于、等于或大于活性組分。
通常式I化合物是以組合物的形式對治療對象用藥，組合物中含有足以對白三烯在其中起作用的疾病癥狀產(chǎn)生抑制作用的無毒性的數(shù)量。局部用藥的配方中含有0.01％至5.0％重量的活性組分，按照預(yù)防或治療藥劑的要求施用到受侵襲的部位。在口服用藥或者其它的食入或注入治療方式時(shí)，選擇組合物的劑量為每次用藥從50mg到1000mg活性組分。為方便起見，每日服用等劑量的1到5次，日劑量選擇為約50mg至約5000mg。
當(dāng)按照本發(fā)明服用這些化合物時(shí)，預(yù)期不會有不可接受的毒性作用。生物鑒定一些本發(fā)明化合物的拮抗活性專一性由它們對諸如氯化鉀、氯化氨甲酰膽堿、組胺和PGF2等激動(dòng)劑的拮抗作用相當(dāng)?shù)偷玫阶C實(shí)。
本發(fā)明方法中使用的化合物與受體結(jié)合的親合性通過這些化合物與人類U937細(xì)胞膜上的[3H]-LTB4結(jié)合位的結(jié)合能力來測定。本發(fā)明方法中使用的化合物的LTB4拮抗活性通過用fura-2(一種熒光鈣探針)測得它們以一種與劑量有關(guān)的方式對抗LTB4誘發(fā)的鈣瞬變的能力來確定。所用的方法公開在先前分布的PCT申請PCT/US91/03772(1991年5月31日提交)中。所公開的鑒定方法在本文中引用作為參考。
具體實(shí)施方案給出以下實(shí)施例以便說明如何制備和使用本發(fā)明化合物。這些實(shí)施例只是作為例子，并非是對本發(fā)明范圍的約束或限制。關(guān)于發(fā)明人所保留的權(quán)利的限定，請參考權(quán)利要求。
實(shí)施例1(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸的制備1(a)5-(氯甲基)-2-羥基苯甲醛將水楊醛(8.7mg，65.6mmol)在0℃加到甲醛水溶液(14ml，37％)和濃鹽酸(42ml)的溶液中。然后用HCl氣將反應(yīng)溶液飽和并在10℃攪拌。收集形成的灰白色沉淀，用冷水洗。將固體溶在CH2Cl2中，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到8.73g產(chǎn)物。熔點(diǎn)76-79℃。1(b)5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-羥基苯甲醛將實(shí)施例1(a)中的氯化物(4.32g，25.4mmol)、2，6-二氯苯硫酚(5.0g，27.9mmol)和DBU(4.48ml，30mmol)于室溫在1∶2的乙腈∶甲苯溶液(72ml)中一起攪拌，直到氯化物完全耗盡(薄層色譜監(jiān)測)。將反應(yīng)溶液分配在乙酸乙酯和水之中。分離出有機(jī)層，用水洗，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到深黃色固體，將它用冷的乙酸乙酯/己烷(1∶8)研制。干燥后得到5.04g產(chǎn)物。熔點(diǎn)114-117℃。1(c)1-(4-甲苯磺酸酯)-2-苯基乙烷將苯乙醇(3.0g，24.6mmol)溶在三乙胺(7ml)和CH2Cl2(30ml)中。將溶液冷卻到0℃，加入甲苯磺酰氯(5.15g，27.1mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用5％鹽酸、NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)后得到6.84g產(chǎn)物。NMR結(jié)果(250MHz，CDCl3)δ7.69(d，2H，芳基)，7.37(m，5H，芳基)，7.11(d，2H，芳基)，4.21(t，J＝6.86Hz，2H，OCH2)，2.96(t，J＝6.80Hz，2H，芐型)，2.42(s，3H，Me).1(d)5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]苯甲醛將實(shí)施例1(b)中的酚(500mg，1，6mmol)、實(shí)施例1(c)中的甲苯磺酸酯(401mg，1.45mmol)和粉狀的K2CO3(278mg，2mmol)一起在二甲基甲酰胺(10ml)中于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)溶液分配在乙酸乙酯和水之中。分離出有機(jī)層，用水洗，干燥(MgSO4)。將產(chǎn)物用快速色譜法純化(硅膠，4∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到388mg產(chǎn)物。熔點(diǎn)54-58℃。1(e)(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸甲酯將實(shí)施例1(d)中的醛(388mg，0.93mmol)和(三苯基正磷亞基)乙酸甲酯(341mg，1.02mmol)在甲苯(7ml)中于50℃一起加熱1.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)溶液直接施加到快速色譜柱(硅膠)上，依次用己烷和己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到310mg產(chǎn)物。熔點(diǎn)80-84℃。1(f)(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸鈉將實(shí)施例1(e)中的酯(200mg，0.42mmol)溶在甲醇(0.85ml)和四氫呋喃(2.55ml)中，用1N NaOH(0.84ml，0.84mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸走溶劑，產(chǎn)物用逆相MPLC(RP-18硅膠、0-80％甲醇/水)純化。用冷凍干燥法將產(chǎn)物分離(133mg)。MS(ES)m/e 459[M＋H]+。
用合適的中間體和底物代替詳述在(a)至(f)中的化合物，按類似的方式進(jìn)行處理，制得鈉鹽形式的以下化合物(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)亞磺?；鵠甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸；(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]亞磺酰]甲基]苯甲酸；(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]磺酰]甲基]苯甲酸；3-[[[[3-(2-羧乙基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸；(E)-3-[5-[(苯硫基)甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-丙烯酸。
實(shí)施例2摻加了本發(fā)明化合物的藥用制劑可以用多種賦形劑制成各式各樣的形式。制造各種制劑的方法可以在例如Remington的“Pharmaceutical Science”等標(biāo)準(zhǔn)教科書和類似的出版物及摘要中找到。制劑的具體實(shí)例給出如下膏劑親水性凡士林組分 數(shù)量(％重量/重量)膽固醇 30.0g硬脂醇 30.0g白蠟 78.0g活性組分2.0g白凡士林 860.0g將硬脂醇、白蠟和白凡士林一起熔融(例如用蒸汽浴)，加入膽固醇和活性組分。攪拌之，直到固體消失。撤走熱源，令混合物凝固，包裝在金屬或塑料管中。
乳液軟膏組分 數(shù)量(％w/w)對羥基苯甲酸甲酯 0.25g對羥基苯甲酸丙酯 0.15g十二烷基硫酸鈉 10.0g活性組分 5.0g丙二醇 120.0g硬脂醇 250.0g白凡士林250.0g純水適量至1000.0g將硬脂醇和白凡士林加熱混合。其它組分溶在水中，然后將此溶液加到溫?zé)岬?約50至100℃)醇/凡士林混合物中并攪拌之，直到混合物凝結(jié)。然后可將其裝入管中或其它合適的包裝形式。
實(shí)施例3吸入制劑將式I化合物溶在等滲的鹽水中(1-10mg/ml)，由用空氣流操縱的噴霧器中形成氣溶膠，調(diào)節(jié)氣流使每次使用時(shí)釋放出所要求數(shù)量的藥物。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其可藥用鹽 式I其中A是CH2，Z是S(O)q(其中q是0、1或2)、CH2、CHOH、CO、NRx或O；或者A是C＝O，Z是NRx；m是0到5；Rx是氫或低級烷基；R是C1至C20脂族基，未取代的或取代的5元雜芳基-C1至C10脂族基-O-、未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基，其中取代的苯基有一個(gè)或多個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵甲基和鹵素的基團(tuán)；或者R是C1至C20脂族基-O-；或者R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代的苯基有一個(gè)或多個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵甲基和鹵素的基團(tuán)；R1是R4、-(C1至C5脂族基)R4、-(C1至C5脂族基)CHO、-(C1至C5脂族基)CH2OR5；R2和R3各自獨(dú)立地是鹵素、低級烷氧基、CF3、CN或低級烷基；R4是四唑-5-基或COOH，或是它的酯或酰胺；R5是H、低級烷基、CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
2.權(quán)利要求1的一種化合物，其中R是C8至C20烷氧基、噻吩基-C1至C10烷氧基、取代的噻唑基-C1至C10烷氧基、苯基-C1至C10烷氧基或取代的苯基C1-C10烷氧基R1是-(C1-C3烷基)R4或-(C2-C3烯基)R4。
3.權(quán)利要求2的一種化合物，其中R是噻吩-2-基乙氧基、噻吩-3-基乙氧基、3-甲基噻唑-2-基乙氧基、未取代的或取代的苯基-C2至C10烷氧基或CH3(CH2)7-9-O-；m是0、1或2；R1是HO2C-CH＝CH-，或是HO2C-CH2CH2-或它們的鹽、酯或酰胺衍生物。
4.權(quán)利要求3的一種化合物，其中R2和R3均為鹵素或均為甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，它們是(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)亞磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]亞磺酰]甲基]苯甲酸，(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]磺酰]甲基]苯甲酸，3-[[[[3-(2-羧乙基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，(E)-3-[5-[(苯硫基)甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或它們的游離酸或其它的可藥用的鹽。
6.一種治療牛皮癬的方法，其中包括單獨(dú)服用或與合適的載體混合服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1的式I化合物。
7.一種組合物，其中含有可藥用的載體和權(quán)利要求1的化合物。
8.一種治療炎性腸部疾病的方法，其中包括單獨(dú)服用或與合適的載體混合服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中幾個(gè)基團(tuán)的定義如本文所述。這些化合物是白三烯拮抗劑，因此可用于治療與白三烯有關(guān)的各種疾病。
文檔編號A61K31/235GK1139880SQ94194736
公開日1997年1月8日 申請日期1994年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月9日
發(fā)明者R·A·戴尼斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司