專利名稱：取代的吡啶白三烯b的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下式化合物 式中X為O或C＝O；Y為CN，S(O)uR8，NR5SO2R8，OR9，R10或-C6H4R10；Z為-(O)y-(CR5R6)s-R10，-(O)y-(CR5R6)v-OR9或R10；R1、R3各自獨立地是芳基，取代芳基，雜芳基，低級烷基或芳烷基；R2為氫，低級烷基，鹵素或低級烷氧基；R4為氫或低級烷基；R5、R6各自獨立地為氫或低級烷基；R7為羥基，低級烷氧基或NR5R6；R8為低級烷基，芳基，取代芳基或芳烷基；R9為氫，低級烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，低級鏈烷酰基或芳?；?；R10為COR7，CONHSO2R8或1H-四唑-5-基；m為3-8的整數(shù)；n和s獨立地為1-12的整數(shù)；t為0-1的整數(shù)；u為0-2的整數(shù)；v為2-12的整數(shù)；y為0-1的整數(shù)；和z為0-1的整數(shù)；條件是或者Y為R10或-C6H4R10或者Z為-(O)y-(CR5R6)s-R10或R10，且進一步的條件是n＝1時Y是R10或-C6H4R10，涉及一種R5和R6不都為氫或不是相同的低級烷基時的旋光異構體以及一種R7為羥基時與堿形成的其藥用鹽。
式I的化合物是有效的白三烯B4拮抗藥，因而可用于治療炎癥疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、氣喘、急性呼吸窘迫綜合癥、膽囊纖維變性、過敏癥、關節(jié)炎如類風濕性關節(jié)炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發(fā)的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷和外傷誘發(fā)的炎癥如脊髓損傷。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含式I的化合物的藥用組合物及使用方法。
本文所用術語“芳基”優(yōu)選表示萘基、苯基、蒽基、菲基或類似基團。術語“取代的芳基”優(yōu)選表示可被例如鹵素、三氟甲基、低級烷基、苯基、低級烷氧基、氰基或硝基或其組合單取代、二取代或三取代的芳基。
術語“雜芳基”表示含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)基團，該基團可任選地被一個或二個低級烷基、低級烷氧基、氯或氟取代。應理解雜環(huán)指其中一個或多個碳獨立地被氧、氮或硫置換的碳環(huán)部分。
5或6元芳族雜環(huán)基團的實例是吡啶基、咪唑啉基、噻吩基、2-氯噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑啉基或類似基團。
術語“低級烷基”表示含有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、新戊基、戊基、庚基和類似基團。
術語“芳烷基”表示芳基取代的烷基，例如芐基、苯乙基或類似基團，它可被鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基或類似基團取代。
術語“鹵素”表示所有鹵素，如溴、氯、氟和碘。
術語“低級烷氧基”表示其中烷基如上所述的烷基醚基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基和類似基團。
術語“低級鏈烷?；北硎竞?以內個碳原子的伯或仲鏈烷酰基，如乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；皖愃苹鶊F。
術語“芳?；眱?yōu)選表示苯甲?；蛉〈谋郊柞；?，例如硝基苯甲?；鐚ο趸郊柞；螓u代苯甲酰基如鄰、間或對碘代苯甲?；?br> 基團-C6H4R10可以是鄰、間或對位取代的。
基團-(CR5R6)-n，s，v的實例是1，1-二甲基亞丙基(propylenyl)，2，2-二甲基亞丙基，2，6-二甲基亞庚基，1-甲基-1-乙基亞戊基，1-乙基-3-甲基亞己基或類似基團。
正如本文所使用的，離去基團指鹵素，優(yōu)選溴和碘；低級烷基磺酰氧基，如(甲基磺?；?氧基，(三氟甲基磺?；?氧基或類似基團；芳基磺酰氧基，如對甲苯磺酰氧基或類似基團。
正如本文所使用的，酸敏性羥基保護基團指任何能通過酸處理而離去的羥基保護基團，例如四氫吡喃基、三苯甲游基、1-乙氧基乙基和類似基團。
一組優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R3為芳基且R2和R4為氫的化合物。
一組進一步優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R3為芳基，R2和R4為氫，Y為S(O)uR8、OR9或R10以及Z為-(O)y(CR5R6)s-R10或-(O)y-(CR5R6)v-OR9的化合物。
一組更優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R3為芳基，R2和R4為氫，Y為R10，Z為-(O)y-(CR5R6)v-OR9或-(O)y-(CR5R6)s-R10，或R7為羥基，R9為氫以及R10為-COR7的化合物。
一組最優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R3為芳基，R2和R4為氫，X為O，z為0，t為1，n為3-5，Y為R10，Z為-(O)y-(CR5R6)v-OR9或-(O)y-(CR5R6)s-R10，y為0，s或v為2-6，R7為羥基，R9為氫以及R10為-COR7的化合物。
另一組更優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R3為芳基，R2和R4為氫，Y為S(O)uR8或OR9，Z為-(O)y-(CR5R6)s-R10，R7為羥基，R8為低級烷基，R9為氫以及R10為-COR7的化合物。
另一組最優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R3為芳基，R2和R4為氫，X為O，z為0，t為1，n為3-5，y為S(O)uR8或OR9，z為-(O)y-(CR5R6)s-R10，y為0，s為2-6，R7為羥基，R8為低級烷基，R9為氫以及R10為-COR7的化合物。
本發(fā)明的最優(yōu)選實例是2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸，2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔4-(甲基磺酰基)丁氧基〕苯丙酸，4-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸，3-(2-羧乙基)-4-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯戊酸，5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸。
其他優(yōu)選實例包括2-〔3-(2-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-〔3-(3-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-(3-羧基丙氧基)-6-〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕戊氧基〕苯丙酸，2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4-苯基-6-(4-氟苯基)-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-〔(4-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-〔(2-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸，2-〔(3-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸。
通式I的化合物及其藥用鹽可按本發(fā)明由如下方法制備a)使如下通式的化合物 與如下通式的化合物反應 式中L為離去基團，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n、z和t如前所定義，Y’和Z’如前所定義，條件是在任何COR7中R7為低級烷氧基，或b)皂化通式I的化合物，其中Y和/或Z含有一個-COR7基團且R7為低級烷基，從而形成單或二酸衍生物，或c)使通式I的化合物(其中基團Y和/或Z含有基團-COOH)與下式胺反應HNR5R13式中R5如上所定義且R13為氫、低級烷基或基團-SO2R8且R8如前所述，得到相應的單或二取代酰胺或磺酰胺，或d)使其中Y為-CN的通式I的化合物與金屬疊氮化物反應，得到其中Y為1H-四唑-5-基的式I化合物，和e)若需要，將通式I的化合物轉化為其藥用鹽。
另外，式I化合物可按在下面更詳細說明的反應方案1-5制備。
反應方案1 式中L為一離去基團，M為堿金屬陽離子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n、z和t如前所定義。Y’為如前所定義的Y，條件是任何COR7為其中R7’為低級烷氧基的COR7’。Y”是如前所定義的Y，條件是任何COR7是其中R7”為羥基的COR7”，且任何R9是其中R9”為氫的R9”。Z’是如前所定義的Z，條件是任何COR7是其中R7’為低級烷氧基的COR7’。Z”是如前所定義的Z，條件是任何COR7是其中R7”為羥基的COR7”，且任何R9是其中R9”為氫的R9”。
在反應方案1中，式1-1的吡啶酮用式1-2的化合物烷基化，得到式Ia的產(chǎn)物。該烷基化反應在堿存在下于惰性溶劑中進行。優(yōu)選用于該烷基化反應中的堿是堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或鉀，或過渡金屬碳酸鹽如碳酸銀。用于進行該烷基化反應的優(yōu)選惰性溶劑是甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選該烷基化反應在80-120℃溫度范圍內進行。式Ia化合物可用傳統(tǒng)的色譜法分離?？珊幸粋€或兩個酯官能的式Ia化合物的皂化在用于酯類的皂化的標準條件下進行，得到相應的式Ib的單或二酸。例如，該皂化反應可使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、鉀或鋰在低級鏈烷醇溶劑如甲醇或乙醇中在60-80℃的溫度范圍內進行。式Ib的酸通過重結晶分離。
式1-1的己知中間體實例是按Journal of Medicinal Chemistry，Vol.35，pp.4315-4324(1992)中所述制備的如下化合物4，6-二苯基-2-吡啶酮，4-(3-甲氧基苯基)-6-苯基-2-吡啶酮，4-(2-氟苯基)-6-苯基-2-吡啶酮，6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶酮，和6-(4-甲基苯基)-4-苯基-2-吡啶酮。
式1-1的已知中間體的其他實例是4，6-二苯基-5-甲基-2-吡啶酮，按Tetrahedron Letters，Volume 29，pp.4855-4858，1988所述制備，6-叔丁基-4-苯基-2-吡啶酮和4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶酮，均按International Patent Application WO 92/01675所述制備，4，6-二苯基-5-甲氧基-2-吡啶酮，按J.Chem.Soc.，pp.2588-2594，1959所述制備，以及5-溴-4，6-二苯基-2-吡啶酮，按An.Quim.，Vol.75，pp.124-127，1979所述制備。
式1-2的已知中間體的實例是如下按美國專利5,273,999所述制備的化合物2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧基〕戊基〕氧基〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯2-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯6-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧基〕戊基〕氧基〕苯丙酸甲酯4-〔(5-溴戊基)氧基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯4-〔(5-溴戊基)氧基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-γ-氧代苯丁酸乙酯(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-4-〔6-〔(甲基磺酰基)氧基〕己基〕苯氧基〕丁酸甲酯2-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯2-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧基〕戊基〕氧基〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯2-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯4-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧基〕戊基〕氧基〕-1，3-苯二丙酸二甲酯2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯己酸甲酯2-〔(4，4-二甲基-5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧基〕-6-〔6-〔(甲氧磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯2-〔(8-甲氧基-8-氧代辛基)氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯2-〔(9-甲氧基-9-氧代壬基)氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯4-(6-溴己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯4-(5-溴戊基氧基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯4-(6-溴己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯2-〔(7-甲氧基-7-氧代庚基)氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯。
反應方案2 式中，R5，R6和L如前所定義，R7’為低級烷氧基，R11為酸敏性羥基保護基團，而q和r獨立地為1-10的整數(shù)。
在反應方案2中，表示按美國專利5,273,999所述制備的已知化合物的式2-1的苯酚在堿存在下用表示已知化合物或可用已知方法制備的化合物的式2-2化合物烷基化，得到用標準色譜法分離的式2-3產(chǎn)物。該烷基化反應優(yōu)選使用堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或鉀作堿，在約25-110℃溫度范圍內在極性非質子傳遞溶劑如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、2-丁酮或二甲亞砜中進行。式2-3化合物的催化氫化得到由色譜法分離的式2-4產(chǎn)物。優(yōu)選該氫化反應使用碳載鈀作催化劑和乙酸乙酯作溶劑進行。使用通常用于除去酸敏性羥基保護基團的條件將式2-4化合物轉化為式2-5化合物。例如，可在低級鏈烷醇溶劑中用酸處理式2-4化合物。優(yōu)選該解保護反應使用含水甲醇中的草酸在約25-65℃的溫度范圍內進行。用色譜法分離式2-5產(chǎn)物并使用本技術領域已知用于將羥基轉化為離去基團的標準方法將其轉化為相應衍生物2-6。這些方法包括用鹵化試劑如N-溴代琥珀酰亞胺/三苯基膦或碘/三苯基膦在二氯甲烷中進行處理。另外，可用常規(guī)方法如用芳基磺酰氯和有機胺處理將式2-5化合物轉化為式2-6，的相應磺酸酯。這些磺酸酯又可通過用堿金屬碘化物在極性非質子傳遞溶劑中處理而轉化為式2-6的相應碘化物。優(yōu)選該轉化反應使用碘化鈉在乙腈中在20-80℃溫度范圍內進行。式2-6化合物由傳統(tǒng)的萃取處理分離。
反應方案3 式中L，R7’，R11，Y’，n和q如前定義。
在反應方案3中，式2-1的苯酚在堿存在下用式3-1的化合物烷基化，該式3-1化合物表示已知化合物或可用已知方法制備的化合物，得到由標準色譜法分離的式3-2產(chǎn)物。該烷基化反應如在反應方案2中對式2-1化合物轉化為式2-3化合物所述進行。式3-2化合物的催化氫化如在反應方案2中對式2-3化合物轉化為式2-4化合物所述進行。將式3-3化合物解保護以得到式3-4的醇產(chǎn)物如在反應方案2中對式2-4化合物轉化為式2-5化合物所述進行。如在反應方案2中對式2-5化合物轉化為式2-6化合物所述將式3-4化合物轉化為式3-5化合物。
反應方案4 式中R5’為低級烷基，M’為鋰或鹵化鎂，而L，R7’，R11，n和q如前所定義。
在反應方案4中，如在反應方案2中對式2-3化合物轉化為式2-4化合物所述催化氫化式2-1的苯酚，得到相應的式4-1還原化合物。式4-1化合物解保護以得到式4-2的醇產(chǎn)物如在反應方案2中對式2-4化合物轉化為式2-5化合物所述進行。式4-2化合物與過量的式4-3有機金屬試劑(表示已知化合物)的反應得到式4-4的三醇。優(yōu)選試劑4-3為格利雅試劑或有機鋰試劑，且該反應在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中在0-約65℃的溫度范圍內進行。由色譜法分離式4-4的產(chǎn)物。用表示已知化合物的式4-5化合物烷基化式4-4化合物如反應方案2中對式2-1化合物轉化為式2-3化合物所述進行，得到由色譜法分離的式4-6化合物。式4-6化合物如在反應方案2中對式2-5化合物轉化為式2-6化合物所述轉化為式4-7化合物。
反應方案5 式中M，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y”，Z’，Z”，m，n，z和t如前所定義且Y”’為如前所定義的Y，條件是任何COR7為其中R7”’是NR5R6的COR7”’，Z”’是如前所定義的Z，條件是任何COR7為其中R7”’是NR5R6的COR7”’，R13是氫，低級烷基或其中R8如前所定義的SO2R8，M”為鈉、鋰、鋁、鎂或三(低級烷基)甲錫烷基，而k取決于M”的價數(shù)為1-3的整數(shù)。
在反應方案5中，式Ib的酸(反應方案1)通過與胺或為已知化合物的磺酰胺R5R13NH反應而轉化為式Ic的相應酰胺或?；酋０?。該反應可使用任何由酸形成酰胺或?；酋０返臉藴史椒ㄟM行。這些方法包括用1，1’-羰基二咪唑和胺處理該酸，或將該酸暴露于堿、碳化二亞胺和胺或磺酰胺。應理解如果起始酸中存在不止一個羧基部分，則所有此類基團將轉化為相應的酰胺或酰基磺酰胺鍵。優(yōu)選通過在室溫下于二氯甲烷溶液中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶和胺或磺酰胺R5R13NH處理Ib的酸來進行該反應。式Ic的酰胺或?；酋０酚缮V法或重結晶分離。
用為已知化合物的金屬疊氮化物M”(N3)k處理可按反應方案1和3中所述制備的式Id的腈得到式Ie的四唑，它由色譜法或重結晶分離。該反應可使用任何公用的疊氮化物試劑進行，這些疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鎂、疊氮化鋁和三(低級烷基)甲錫烷基疊烷化物。優(yōu)選該反應在約80-100℃溫度范圍內于二噁烷溶液中使用三(正丁基)甲錫烷基疊氮化物進行。酯Ie的皂化如在反應方案1中對式Ia化合物轉化為式Ib化合物所述進行，得到由色譜法或重結晶分離的式If的四唑酸。
反應方案6 式中L，R7’，R11，n和q如前所定義。
在反應方案6中，在堿存在下用為已知化合物或可由已知方法制備的化合物的式6-1化合物烷基化式4-1的苯酚，得到由標準色譜法分離的式6-2的產(chǎn)物。該烷基化反應如在反應方案2中對式2-1化合物轉化為式2-3化合物所述進行。式6-2化合物解保護以得到式6-3的醇產(chǎn)物如在反應方案2中對式2-4化合物轉化為式2-5化合物所述進行。式6-3化合物如在反應方案2中對式2-5化合物轉化為式2-6化合物所述轉化為式6-4化合物。
反應方案7 式中L，R7’，R11，q和v如前所定義，Ar為芳基。
在反應方案7中，式2-1的苯酚在膦和偶氮二羧酸二酯存在下與為已知化合物或可由已知方法制備的化合物的式7-1化合物縮合，得到由標準色譜法分離的式7-2的產(chǎn)物?？稍谠摽s合反應中使用的優(yōu)選膦是三芳基膦如三苯基膦?？稍谠摽s合反應中使用的優(yōu)選偶氮二羧酸二酯是低級烷基偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯。優(yōu)選該縮合反應在惰性醚類溶劑如乙醚或四氫呋喃中在25-75℃溫度范圍內進行。催化氫化式7-2化合物得到相應的飽和化合物7-3如在反應方案2中對式2-3化合物轉化為式2-4化合物所述進行。式7-3化合物解保護以得到式7-4的醇產(chǎn)物如在反應方案2中對式2-4化合物轉化為式2-5化合物所述進行。式7-4化合物如在反應方案2中對式2-5化合物轉化為式2-6化合物所述轉化為式7-5化合物。
反應方案8 式中R1、R2、R3、R4、R7’、L、M、n和v如前所定義。
在反應方案8中，在堿存在下用在本技術領域中已知的化合物式4-5酯烷基化在本技術領域中已知的化合物式8-1的香豆素，得到式8-2的產(chǎn)物。該烷基化反應在用于進行苯酚烷基化的標準條件如在反應方案2中對式2-1化合物轉化為式2-3化合物所述的那些條件下進行。式8-2化合物由常規(guī)色譜法分離并通過使用在低級鏈烷醇溶劑中的堿金屬低級醇鹽醇解該內酯轉化為式8-3的相應2-羥基肉桂酸酯。該轉化使用鋰、鈉或鉀的低級醇鹽進行。優(yōu)選該轉化使用甲醇鈉或乙醇鈉在甲醇或乙醇中于60-120℃范圍內的溫度下進行。式8-3化合物由標準色譜法分離。用為已知化合物如1，5-二溴戊烷、1-溴-3-氯丙烷及類似化合物的式8-4化合物烷基化式8-3化合物如在反應方案2中對式2-1化合物轉化為式2-3化合物所述進行，并得到由色譜法分離的式8-5化合物。用式8-5化合物烷基化式1-1吡啶酮如在反應方案1中對式1-1化合物轉化為式Ia化合物所述進行，且得到由色譜法分離的式8-6化合物。使用在反應方案3中對式3-2化合物轉化為式3-3化合物所述的程序催化氫化式8-6化合物得到式8-7的相應飽和化合物，其為Ia的一個亞種。
當式I化合物含有適于與堿形式鹽的酸性官能度時，本發(fā)明還涉及其鹽。具有羧基的式I化合物的鹽由與具有無毒藥用陽離子的堿反應來制備。通常，任何能與羧酸形成鹽且其藥理性能不會引起不利的生理效應的堿在本發(fā)明范圍之內。
因此合適的堿包括例如堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或類似物，例如氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或類似物，氨，伯、仲和叔胺，如單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺，例如甲胺、二乙胺、三乙胺或類似物，含氮的雜環(huán)胺，例如哌啶或類似物。由此生產(chǎn)的鹽是其中R7為羥基的式I的相應化合物的官能等價物，且本領域熟練技術人員將了解本發(fā)明所包括的各種鹽僅受用于形成相應鹽的堿既無毒性且在生理上可接受的這一標準限制。
作白三烯B4拮抗藥的式I化合物的有用活性說明如下。體內豚鼠支氣管縮小腹膜內注射氨基甲酸乙酯(2g/kg)使重300-500g的雄性豚鼠(Hartley系)麻醉，將一聚乙烯套管插入頸靜脈中用于給藥。由插入氣管中并與Gould P23ID壓力轉換器相連的套管記錄氣管壓力。對動物進行外科準備后，放置一段時間以使肺功能穩(wěn)定。按下列方法在白三烯B4給藥之前2小時經(jīng)口給予試驗化合物用琥珀膽堿(1.2mg/kg，i.v.)麻醉動物并以40次呼吸/分鐘和2.5毫升潮體積(tidal volume)進行機械呼吸(Harvard咬式呼吸器)。然后在白三烯B4給藥前5分鐘靜脈內給予普萘洛爾(0.1mg/kg)。經(jīng)靜脈內給予該動物中等劑量的白三烯B4(200μg/kg)。
對6個對照動物和6個藥物處理的動物的預換氣壓力讀數(shù)和峰值換氣壓力讀數(shù)之間的變化(cm H2O)進行平均。由下式計算出百分抑制率((對照－藥物處理)/對照)×100當試驗式I化合物時，0.1mg/kg經(jīng)口劑量的百分抑制率如下。
％抑制，0.1mg/kg試驗化合物劑量2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶86基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4 27-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔455-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸4-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧 41基〕丁酸5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶40基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔3-(2-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯 56基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔3-(3-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯 50基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-(3-羧基丙氧基)-6-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶62基)氧基〕戊基〕氧基〕苯丙酸2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔〔6-(4-氟苯基)-4-苯68基-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔〔4-苯基-6-(2-噻吩 65基)-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸2-〔(4-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2 42-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔(2-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2 55-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔(3-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2 42-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸完整中性白細胞的分離由檸檬酸鹽化或肝素化血液制備人中性白細胞。用不含鈣和鎂的Hank平衡鹽溶液(HBSS)以1∶1稀釋該血液，并放入10ml淋巴細胞分離介質(Organon Teknika)中，然后在室溫下500xg離心分離30分鐘。將上清液移到血紅細胞球中。加入不含鈣和鎂的HBSS使體積為25ml。往其中加入25ml在0.85％NaCl中的6％葡聚糖?；旌细鳂悠凡⒃谑覝叵路胖?0分鐘。除去上清液并在4℃下500xg離心5分鐘。將球再用20ml0.2％鹽水懸浮20分鐘，然后加入20ml 1.6％鹽水。在4℃以500xg離心分離樣品5分鐘。重復溶解并將細胞(90-95％中性白細胞)以2×106個細胞/ml重新懸浮于GEY鹽溶液中。LTB4受體結合評價結合評價在微滴定槽中進行。在有或沒有試驗化合物存在下用0.5nM3H-LTB4在冰上溫育分離出的在Gey鹽溶液中的人中性白細胞45分鐘。通過加12ml冰冷的50mM Tris(pH7.4)然后在真空下通過GF/C過濾器迅速過濾而終止評價。通過閃爍計數(shù)測定放射性。非特異性結合定義為不被過量100倍的未標記LTB4置換的結合。特異性結合定義為總結合與非特異性結合之差。結合數(shù)據(jù)的非線性分析使用LIGAND(Munson and Rodbard，1980)進行。Ki(抑制常數(shù))值使用Cheng-Prusoff關系(Cheng and Prusoff，1973)測定。
當試驗本發(fā)明式I的代表性化合物時，得到如下所示表示為3H-LTB4結合的抑制的結果。
試驗化合物人中性白細胞(KinM)2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶1基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4 40-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔445-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸4-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧 25基〕丁酸5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶1基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔3-(2-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯 1基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-(3-羧基丙氧基)-6-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶0.4基)氧基〕戊基〕氧基〕苯丙酸2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔〔6-(4-氟苯基)-4-苯 0.2基-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔〔4-苯基-6-(2-噻吩 0.6基)-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸2-〔(4-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2 0.3-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔(2-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2 0.2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸2-〔(3-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2 0.3-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸在本發(fā)明實踐中，待給藥的式I化合物或其鹽的劑量以及給藥頻率將取決于待給藥的具體式I化合物或鹽的有效性和活性持續(xù)時間以及取決于給藥途徑，以及癥狀的嚴重性和本質和待治療的哺乳動物的年齡等。預計用于實施本發(fā)明的式I化合物或其鹽的經(jīng)口劑量可在2mg至約2g/天，優(yōu)選約2mg至約1mg/天，或者一次投藥或者分次投藥。
式I化合物，或其鹽或含有治療有效量的式I化合物、其對映體或外消旋體或鹽的組合物可用本技術領域眾知的方法給藥。因此，式I化合物或其鹽可單獨或與其他藥劑如抗組胺劑，介體釋放抑制劑，甲基黃嘌呤，β-激動劑或止喘甾族化合物如強的松和氫強的松一起經(jīng)口、腸胃外、直腸給藥或通過吸入法如以氣霧劑、微粉化粉末或噴霧溶液形式給藥。對于經(jīng)口給藥，它們可以片劑、膠囊形式，例如以與滑石、淀粉、乳糖或其他惰性組分即藥用載體的混合物給藥，或以水溶液、懸浮液、酏劑或水醇溶液形式，例如以與糖或其他甜味劑、調味劑、著色劑、增稠劑和其他常規(guī)藥物賦形劑的混合物給藥。對于腸胃外給藥，它們可以溶液或懸浮液給藥，例如以使用常用于這種給藥方式的賦形劑和載體的含水或花生油溶液或懸浮液給藥。對于以氣霧劑給藥，它們可溶于一種合適的藥用溶劑如乙醇或可混溶溶劑的組合中，且可與一種藥用揮發(fā)劑混合。將此類氣霧劑組合物包裝于裝有適于釋放該加壓組合物的氣霧劑閥的加壓容器中。優(yōu)選該氣霧劑閥為計量閥，即接通時釋放預定有效劑量的氣霧劑組合物的閥。
因為本發(fā)明的式I化合物可具有不對稱碳原子，因此它們通常以外消旋混合物得到。應理解對映體和非對映體也形成了本發(fā)明的一部分。將此類外消旋體拆分成光學活性異構體可用已知方法進行。某些外消旋混合物可以低共熔混合物形式沉淀，然后分離。然而優(yōu)選化學拆分法。用此方法，用光學活性拆分試劑由式I化合物的外消旋混合物形成非對映體。通過選擇性結晶或色譜法分離形成的非對映體，并轉化成相應的旋光異構體。因而本發(fā)明覆蓋式I化合物的外消旋體以及其光學活性異構體(對映體)。
如下實施例進一步說明本發(fā)明。
在下列實施例中，“常規(guī)處理”程序包括用特定溶劑萃取3次。合并有機萃取液，用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在水吸氣器壓力下濃縮。在45℃/高真空下干燥殘余物至恒重。除氫化以外的所有反應均在氮或氬的惰性氣氛下進行。
實施例12-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備在室溫下將10.81g(約23.37mmol)粗2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔(甲基磺酰基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯、7.01g(46.7mmol)無水碘化鈉和44ml干燥乙腈的混合物攪拌17小時，然后回流3小時。冷卻后，用200ml乙醚稀釋該混合物，并吸濾。用乙醚徹底洗滌固體。合并濾液和洗滌液并用12％亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，以常規(guī)方式完成處理。得到11.14g(97.3％)黃色油狀2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯。
實施例22-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備將12.86g(26.24mmol)2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯、6.18g(25mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮，3.45g(12.51mmol)碳酸銀和250ml甲苯的混合物攪拌并回流18小時。冷卻后，通過一硅藻土墊吸濾該混合物。用甲苯充分洗滌固體濾餅。合并濾液和洗滌液并真空濃縮，得到黃色油。該物質用1g(4.05mmol)該吡啶酮，3.45g(12.51mmol)新鮮碳酸銀和250ml甲苯處理。將該混合物在回流下再攪拌2小時并在室溫攪拌16小時。如前所述進行處理，得到17.96g油狀產(chǎn)物。將該物質在硅膠上進行色譜分離，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到14.29g(89.4％)純凈標題二甲酯，為粘稠琥珀油。
實施例32-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備將2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(前一實施例)(14.29g；23.46mmol)、4.48g(70.4mmol)氫氧化鉀和250ml甲醇的混合物攪拌并回流4.5小時。真空濃縮所產(chǎn)生的淺黃色溶液以除去絕大部分溶劑，并將殘余物溶于水中，用1N鹽酸水溶液酸化。混合物用二氯甲烷以常規(guī)方式進行處理，得到粘稠的黃色膠料。該產(chǎn)物的薄層色譜和NMR光譜分析表明皂化不完全。因此，將該物質再溶于250ml甲醇中，并加入7.5g(117.86mmol)氫氧化鉀。該溶液在真空濃縮前攪拌并回流21小時。殘余糊溶于250ml水中并吸濾所產(chǎn)生的乳狀溶液。用3N鹽酸水溶液酸化該濾液，用乙醚按常規(guī)方式處理。得到13.18g淺黃色固體，在乙腈中重結晶得到12.48g(91.6％)純凈的標題二酸，為無色固體，mp77-79℃。C36H39NO6的分析計算值C，74.33；H，6.76；N，2.41。實測值C，74.14；H，6.64；N，2.40。
實施例4外消旋-(E)-3-〔2-〔(4-羥基-4-甲基-2-戊炔基)氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備將1.08g(6.11mmol)5-溴-2-甲基-3-戊炔-2-醇、2.19g(6.11mmol)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，3.38g(24.45mmol)無水粒狀碳酸鉀在50ml 2-丁酮中的混合物攪拌并在回流下加熱5.33小時。加入另一部分5-溴-2-甲基-3-戊炔-2-醇(0.17g；0.94mmol)和10ml 2-丁酮，反應進行另外17.33小時。冷卻至室溫后，通過一些無水硫酸鎂過濾該混合物并用乙酸乙酯徹底洗滌固體。合并濾液和洗滌液并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法提純，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到2.52g(90.6％)黃色油狀標題化合物。C27H34O6的分析計算值C，71.34；H，7.54。實測值C，71.31；H，7.36。
實施例5外消旋-2-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備往2.4g(5.28mmol)外消旋-(E)-3-〔2-〔(4-羥基-4-甲基-2-戊炔基)氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯在100ml乙酸乙酯中的溶液中加入1.0g 10％Pd/C并將混合物在大氣壓力和室溫下氫化一夜。經(jīng)一硅藻土墊過濾混合物，并用乙酸乙酯徹底洗滌固體。除去溶劑后，在硅膠上用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到2.01g(81.8％)無色油狀標題化合物。C27H44O6的分析計算值C，69.79；H，9.55。實測值C，69.98；H，9.40。
實施例62-(6-羥己基)-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸甲酯的制備往2.0g(4.3mmol)外消旋-2-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯在75ml甲醇中的溶液中加入10ml水和2.0g(15.86mmol)草酸二水合物并將所產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌17小時。減壓除去大部分甲醇，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。該乙酸乙酯溶液然后用水洗滌兩次。完成常規(guī)處理后，在硅膠上用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)洗脫，得到1.40g(85.2％)淺黃色油狀標題化合物。C22H36O5的分析計算值C，69.44；H，9.54。實測值C，69.22；H，9.51。
實施例72-(6-溴己基)-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸甲酯的制備往1.36g(3.56mmol)2-(6-羥己基)-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸甲酯、1.77g(5.34mmol)四溴化碳和1.40g(5.34mmol)三苯基膦的混合物中加入75ml乙醚并將所產(chǎn)生的混合物室溫攪拌24小時。加入額外部分的四溴化碳(1.77g；5.34mmol)和三苯基膦(1.40g；5.34mmol)并使反應另外進行17.25小時。通過無水硫酸鎂過濾該混合物，用乙醚徹底洗滌固體。常規(guī)處理之后，在硅膠上用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到1.04g(65.5％)無色油狀標題化合物。C22H35BrO4的分析計算值C，59.59；H，7.96；Br，18.02。實測值C，59.66；H，8.14；Br，17.77。
實施例82-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸甲酯的制備將0.29g(1.17mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮，0.52g(1.17mmol)2-(6-溴己基)-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸甲酯，0.33g(1.19mmol)碳酸銀和40ml甲苯的混合物攪拌并回流46.2小時，用鋁箔保護以免受光的影響。將混合物冷卻至室溫，通過一些無水硫酸鎂過濾，并用乙酸乙酯洗滌固體。濃縮合并的濾液和洗滌液后，在硅膠上用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到0.60g(84.7％)淺褐色油狀標題化合物。C39H47NO5的分析計算值C，76.82；H，7.77；N，2.30。實測值C，76.63；H，7.71；N，2.30。
實施例92-〔6-〔(4，6-二甲基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸的制備往0.60g(0.99mmol)2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸甲酯在13ml THF和13ml水中的混合物中加入85.0mg(2.03mmol)氫氧化鋰一水合物并在室溫下攪拌所得混合物42.5小時。加入25ml 3N硫酸溶液酸化該溶液，并用乙酸乙酯按常規(guī)方式處理所產(chǎn)生的混合物。粗產(chǎn)物從己烷-乙酸乙酯中重結晶，得到0.51g(86.1％)白色固體標題化合物，熔點83-84.5℃。C38H45NO5的分析計算值C，76.61；H，7.61；N，2.35。實測值C，76.60；H，7.76；N，2.24。
實施例10外消旋-(E)-3-〔2-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備從1.16g(3.23mmol)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯和0.71g(3.30mmol)4-(甲基磺?；?丁基溴化物開始，按實施例4的程序得到白色固體標題化合物(1.39g；87.4％)，mp42-43℃。C26H36O7S的分析計算值C，63.39；H，7.37；S，6.51。實測值C，63.25；H，7.20；S，6.50。
實施例11外消旋-2-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備從1.33g(2.71mmol)外消旋-(E)-3-〔2-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯開始，按實施例5的程序氫化，得到無色油狀標題化合物(1.23g；90.8％)。C26H42O7S的分析計算值C，62.62；H，8.49；S，6.43。實測值C，62.27；H，8.75；S，6.41。
實施例122-(6-羥己基)-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸甲酯的制備從1.18g(2.37mmol)外消旋-2-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例6的程序水解，得到無色油狀標題化合物(0.79g；80.6％)。C21H34O6S的分析計算值C，60.83；H，8.27；S，7.73。實測值C，61.02；H，8.16；N，7.45。
實施例132-(6-溴己基)-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸甲酯的制備從0.72g(1.73mmol)2-(6-羥己基)-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例7的程序得到無色油狀標題化合物(0.71g；86.1％)。C21H33BrO5S的分析計算值C，52.83；H，6.97；Br，16.74；S，6.72。實測值C，53.03；H，6.90；Br，16.49；S，6.56。
實施例142-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸甲酯的制備從0.34g(1.39mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮和0.66g(1.39mmol)2-(6-溴己基)-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例8的程序得到無色油狀標題化合物(0.86g；96.2％)。
實施例152-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸的制備從0.77g(1.20mmol)2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例9的程序水解得到白色固體標題化合物(0.49g；64.5％)，mp72.5-74.5℃(從己烷-乙酸乙酯重結晶)。C37H43NO6S的分析計算值C，70.56；H，6.88；N，2.22；S，5.09。實測值C，70.26；H，6.84；N，2.05；S，5.10。
實施例16外消旋-2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備從3.29g(9.19mmol)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯開始，按實施例5的程序氫化得到無色油狀標題化合物(3.07g；91.6％)。C21H32O5的分析計算值C，69.20；H，8.85。實測值C，69.26；H，8.87。
實施例172-羥基-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯的制備從3.02g(8.29mmol)外消旋-2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例6的程序水解得到無色油狀標題化合物(2.13g；91.7％)。C16H24O4的分析計算值C，68.55；H，8.63。實測值C，68.19；H，8.18。
實施例183-羥基-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯己醇的制備在室溫下往2.0g(7.13mmol)2-羥基-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯在40ml THF中的攪拌溶液中加入20ml甲基氯化鎂的THF溶液(3M；60mmol)，然后回流所得溶液4.33小時。冷卻至室溫后，用75ml 1N硫酸水溶液處理反應混合物，用乙酸乙酯以常規(guī)方式處理混合物。在硅膠柱上用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到1.81g(90.6％)白色固體標題化合物，mp72-73.5℃。C17H28O3的分析計算值；C，72.82；H，10.07。實測值C，72.79；H，10.30。
實施例194-〔3-(6-羥己基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸乙酯的制備將0.68g(2.41mmol)3-羥基-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯己醇、0.47g(2.42mmol)4-溴丁酸乙酯和1.33g(9.66mmol)無水粒狀碳酸鉀在25ml 2-丁酮中的混合物攪拌并回流21.5小時。加入第二部分在5ml 2-丁酮中的4-溴丁酸乙酯(0.24g；1.25mmol)，并將反應混合物再攪拌并回流22小時。冷卻至室溫后，混合物通過一些無水硫酸鎂過濾，并用乙酸乙酯徹底洗滌固體。合并濾液和洗滌液并濃縮。從0.91g(3.24mmol)3-羥基-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯己醇開始進行第二次操作。合并來自兩次操作的粗產(chǎn)物并在硅膠上用快速色譜法提純，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到2.09g(93.7％)無色油狀標題化合物。C23H38O5的分析計算值C，70.02；H，9.71。實測值C，69.99；H，9.57。
實施例204-〔3-(6-溴己基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸乙酯的制備從2.04g(5.16mmol)4-〔3-(6-羥己基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸乙酯開始，按實施例7的程序得到無色油狀標題化合物(2.11g；89.4％)。C23H37BrO4的分析計算值C，60.39；H，8.15；Br，17.47。實測值C，60.36；H，8.06；Br，1 7.66。
實施例214-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸乙酯的制備從0.59g(2.39mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮和1.09g(2.39mmo1)4-〔3-(6-溴己基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸乙酯開始，按實施例8的程序得到無色油狀標題化合物(1.43g；95.8％)。C40H49NO5的分析計算值C，77.01；H，7.92；N，2.25。實測值C，76.54；H，7.77；N，2.15。
實施例224-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸的制備從1.36g(2.18mmol)4-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基〕苯氧基〕丁酸乙酯開始，按實施例9的程序得到白色固體標題化合物(1.08g；83.6％)，mp 97.5-98.5℃(從己烷-乙酸乙酯重結晶)。C38H45NO5的分析計算值C，76.61；H，7.61；N，2.35。實測值C，76.30；H，7.88；N，2.26。
實施例234-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯的制備從0.24g(0.97mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮和0.46g(0.97mmol)4-(6-溴己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯開始，按實施例8的程序得到無色油狀標題化合物(0.56g；90.3％)。C41H49NO5的分析計算值C，77.45；H，7.77；N，2.20。實測值C，77.22；H，7.52；N，2.11。
實施例243-(2-羧乙基)-4-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯戊酸的制備從0.49g(0.77mmol)4-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯開始，按實施例9的程序得到白色固體標題化合物(0.37g；82.9％)，mp104.5-106.5℃(從己烷-乙酸乙酯重結晶)。
實施例252-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備將0.68g(2.75mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮，1.145g(2.50mmol)2-〔6-〔(甲基磺酰基)氧基〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，0.76g(5.5mmol)無水碳酸鉀，0.037g(0.25mmol)碘化鈉和6.2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在85-90℃下攪拌和加熱16小時。冷卻反應混合物并吸濾。用乙酸乙酯洗滌固體，然后合并濾液和洗滌液并真空濃縮。在硅膠上對油狀殘余物進行快速色譜分離，用己烷-乙醚混合物洗脫。得到0.56g(37％)淺黃色油狀標題二酯。
實施例265-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備將0.56g(0.92mmol)前一實施例的2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，0.26g(4.64mol)氫氧化鉀和15ml甲醇的混合物攪拌并回流20小時。冷卻所得溶液并真空濃縮。殘余物溶于水并在用3N HCl酸化前用乙醚萃取該堿性水溶液一次(萃取液拋棄)。用二氯甲烷以常規(guī)方式處理混合物，得到固體產(chǎn)物。從乙腈中重結晶得到無色固體標題二酸(0.4g；75％)，mp133-134℃。C36H39NO6的分析計算值C，74.33；H，6.76；N，2.41。實測值C，73.92；H，6.60；N，2.34。
實施例272-〔6-〔〔6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基〕氧基〕己基〕-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例2的程序，用2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯烷基化4-苯基-6-(4-氟苯基)-2-吡啶酮，以定量產(chǎn)率得到淺黃色油狀標題二酯。
實施例282-(3-羧基丙氧基)-6-〔〔6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備使用實施例3的程序，皂化前一實施例的2-〔6-〔〔6-(4-氟苯基)-4-苯基-2-吡啶基〕氧基〕己基〕-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，得到無色固體標題二酸一水合物，產(chǎn)率29％，mp78.5-81.0℃，從乙腈中重結晶。C36H38FNO6·H2O的分析計算值C，70.00；H，6.53；N，2.27。實測值C，70.25；H，6.27；N，2.24。
實施例292-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔〔4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例2的程序，用2-(6-碘己烷)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯烷基化4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶酮，得到淺黃色油狀標題二酯，產(chǎn)率94％。
實施例302-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔〔4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸的制備使用實施例3的程序，皂化前一實施例的2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔〔4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶基〕氧基〕己基〕苯丙酸甲酯，得到無色固體標題二酸，產(chǎn)率33％，mp119.0-120.5℃，從乙腈中重結晶。C34H37NO6S的分析計算值C，69.48；H，6.35；N，2.38。實測值C，69.43；H，6.47；N，2.29。
實施例312-(6-羥己基)-6-〔〔4-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備將1.15g(3.16mmol)來自實施例16的外消旋-2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯，1.59g(6.94mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯和2.62g(18.93mol)無水粒狀碳酸鉀在30ml 2-丁酮中的混合物在油浴中回流加熱20.5小時?；旌衔锢鋮s至室溫并通過無水硫酸鎂過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，然后合并濾液和洗滌液并真空濃縮。殘余物溶于50ml甲醇，加入濃硫酸(1ml)，室溫攪拌所得溶液21小時。真空蒸除大部分甲醇并將殘余物溶于250ml乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液并以常規(guī)方式完成處理。殘余物在200g硅膠上的快速色譜分離(用21己烷-乙酸乙酯洗脫)得到1.01g(74.9％)白色固體標題化合物，mp60℃。C25H32O6的分析計算值C，70.07；H，7.53。實測值C，69.97；H，7.59。
實施例322-(6-溴己基)-6-〔〔4-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備往0.50g(1.17mmol)2-(6-羥己基)-6-〔〔4-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯，1.17g(3.51mmol)四溴化碳和0.92g(3.51mmol)三苯基膦的混合物中加入25ml乙醚并室溫攪拌所得混合物24.5小時。通過硅藻土過濾混合物，用乙醚徹底洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液并真空濃縮。殘余物在70g硅膠上的快速色譜分離(用8∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)得到0.32g(55.7％)無色油狀標題化合物。C25H31BrO5的分析計算值；C，61.10；H，6.36；Br，16.26。實測值C，61.03；H，6.52；Br，16.36。
實施例332-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔〔4-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備將1.35g粗2-(6-溴己基)-6-〔〔4-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯，0.68g(2.75mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮和0.76g(2.75mmol)碳酸銀在50ml甲苯中的混合物攪拌并回流45.8小時，避光保護。冷卻混合物至室溫并通過無水硫酸鎂過濾。用乙酸乙酯徹底洗滌濾餅，然后合并濾液和洗滌液并真空濃縮。殘余物在300g硅膠上的快速色譜分離(用7∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)得到1.06g(71.3％，兩步)淺黃色油狀標題化合物。C42H43NO6的分析計算值C，76.69；H，6.59；N，2.13。實測值C，76.46；H.6.56 N，2.09。
實施例342-〔(4-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備往863.2mg(1.31mmol)2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔〔4-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯在8ml四氫呋喃和8ml水中的混合物中加入187.8mg(4.48mmol)氫氧化鋰一水合物并室溫攪拌反應混合物113小時。加入15ml 3N硫酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合并有機溶液并用50ml 3N硫酸水溶液洗滌，以常規(guī)方式完成處理。粗產(chǎn)物從己烷-乙酸乙酯中重結晶，得到688mg(83.3％)灰白色固體標題化合物，mp100-103℃。C40H39NO6的分析計算值C，76.29；H，6.24；N，2.22。實測值C，75.98；H，6.24；N，2.16。
實施例352-(6-羥己基)-6-〔〔2-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備從810mg(2.22mmol)2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯和1.12g(4.89mmol)2-溴甲基苯甲酸甲酯開始，按實施例31的程序得到褐色固體標題化合物(635mg；66.8％)，mp43-44℃。C25H32O6的分析計算值C，70.07；H，753。實測值C，70.00；H，7.62。
實施例362-(6-溴己基)-6-〔〔2-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備從470mg(1.10mmol)2-(6-羥己基)-6-〔〔2-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例32的程序得到無色油狀標題化合物(518mg；96.1％)。C25H31BrO5的分析計算值C，61.10；H，6.36；Br，16.26。實測值C，61.09；H，6.43；Br，16.21。
實施例372-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔〔2-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備將1.04g粗2-(6-溴己基)-6-〔〔2-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯，0.53g(2.12mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮和0.59g(2.12mmol)碳酸銀在50ml甲苯中的混合物攪拌并回流67小時，避光保護。如實施例33所述處理得到殘余物，在300g硅膠上用快速色譜法提純(用6∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)。得到0.78g(80.4％，兩步)黃色油狀標題化合物。C42H43NO6的分析計算值C，76.69；H，6.59 N，2.13。實測值C，76.53；H，6.60；N，2.17。
實施例382-〔(2-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備從732mg(1.11mmol)2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔〔2-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例34的皂化程序，得到白色固體標題化合物，mp134.5-137.5℃(從己烷-乙酸乙酯中重結晶)。C40H39NO6的分析計算值C，76.29；H，6.24；N，2.22。實測值C，75.91；H，6.09；N，2.14。
實施例392-(6-羥己基)-6-〔〔3-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備從1.35g(3.69mmol)2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯和1.86g(8.13mmol)3-溴甲基苯甲酸甲酯開始，按實施例31的程序得到無色油狀標題化合物(1.11g；70.1％)。C25H32O6的分析計算值C，70.07；H，7.53。實測值C，69.91；H，7.61。
實施例402-(6-溴己基)-6-〔〔3-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備從1.11g(2.59mmol)2-(6-羥己基)-6-〔〔3-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例32的程序得到無色油狀標題化合物(0.96g；75.7％)。C25H31BrO5的分析計算值；C，61.10；H，6.36；Br，16.26。實測值C，61.08；H，6.29；Br，16.34。
實施例412-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔〔3-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備將919mg(1.87mmol)2-(6-溴己基)-6-〔〔3-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯，462mg(1.87mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮和515mg(1.87mmol)碳酸銀在50ml甲苯中的混合物攪拌并回流44.7小時。加入第二部分4，6-二苯基-2-吡啶酮(100.2mg；0.41mmol)并繼續(xù)反應另外7小時，然后冷卻至室溫，同時攪拌3天。如實施例33所述的處理得到殘余物，在300g硅膠上用快速色譜法提純(用6∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)。得到1.09g(88.9％)淺黃色油狀標題化合物。C42H43NO6的分析計算值C，76.69 H，6.59；N，2.13。實測值C，76.58；H，6.47；N，2.05。
實施例422-〔(3-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備從1.01g(1.54mmol)2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔〔3-(甲氧羰基)苯基〕甲氧基〕苯丙酸甲酯開始，按實施例34的程序，得到灰白色固體標題化合物，mp157.5-159.5℃(從己烷-乙酸乙酯中重結晶)。
實施例434-〔(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)氧基〕丁酸乙酯的制備將8.78g(54.15mmol)5-羥基香豆素，10.56g 4-溴丁酸乙酯，18.93g(137mmol)無水粒狀碳酸鉀和50ml干燥二甲亞砜的混合物室溫攪拌3天。在硅藻土墊上吸濾所產(chǎn)生的淤漿，然后用乙酸乙酯洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液并真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌該溶液3次。按常規(guī)方式完成處理，得到一種油，在硅膠上用快速色譜法提純，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到9.90g(66.2％)淺黃色油狀標題酯。
實施例44(E)-4-〔3-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的制備將9.90g(35.87mmol)前一實施例的4-〔(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)氧基〕丁酸乙酯、20ml 25％甲醇的甲醇鈉和60ml甲醇的溶液攪拌并回流32小時，然后于室溫下保持24小時。真空濃縮所產(chǎn)生的黃色溶液，得到固體殘余物，用乙酸乙酯和過量1N鹽酸水溶液處理?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ鸵颐岩猿Ｒ?guī)方式處理(有機萃取液額外用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)，得到9.42g白色固體。將該物質溶于50ml甲醇并加入0.934g對甲苯磺酸一水合物。將該溶液攪拌并回流24小時，然后冷卻并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯以常規(guī)方式處理(有機萃取液額外用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)，得到11.07g米色固體。該物質在1500g硅膠上用快速色譜法提純，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到2.60g(24.6％)為無色固體的純凈標題二酯。
實施例45(E)-4-〔3-〔(5-溴戊基)氧基〕-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的制備將2.60g(8.84mmol)前一實施例的(E)-4-〔3-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯，9.73ml(16.27g；70.75mmol)1，5-二溴戊烷，3.86g(27.99mmol)無水粒狀碳酸鉀和150ml乙腈的混合物室溫攪拌48小時。用乙醚稀釋所產(chǎn)生的淤漿并在一硅藻土墊上吸濾。用乙醚洗滌濾餅，然后合并濾液和洗滌液并真空濃縮。油狀殘余物在750g硅膠上快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，得到3.20g(81.6％)淺黃色油狀標題溴化物。
實施例46(E)-4-〔3-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕戊基〕氧基〕-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的制備使用實施例2的程序用前一實施例的(E)-4-〔3-〔(5-溴戊基)氧基〕-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯(2.22g；5mmol)烷基化4，6-二苯基-2-吡啶酮(1.23g，5mmol)。得到2.19g(72.0％)油狀標題化合物。
實施例472-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕戊基〕氧基〕-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備將2.19g(3.59mmol)前一實施例的(E)-4-〔3-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基〕氧基〕戊基〕氧基〕-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯，0.219g 10％碳載鈀，25ml甲醇和25ml乙酸乙酯的混合物于室溫下在氫氣氣氛中攪拌，直到氣體吸收停止。在一硅藻土墊上吸濾混合物，然后用乙酸乙酯洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液并真空濃縮。得到1.86g(84.6％)淺黃色油狀標題二酯。
實施例482-(3-羧基丙氧基)-6-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕戊基〕氧基〕苯丙酸的制備使用實施例3的程序，皂化前一實施例的2-〔〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕戊基〕氧基〕-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，得到無色固體標題二酸，產(chǎn)率46.9％，mp130-131℃，從乙腈中重結晶。C35H37NO7的分析計算值C，72.02；H，6.39；N，2.40。實測值C，71.86；H，6.35；N，2.39。
實施例49外消旋-(E)-3-〔3-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯氧基〕丙基〕苯甲酸乙酯的制備將1.45g(4.04mmol)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，0.841g(4.04mmol)3-(3-羥丙基)苯甲酸乙酯，3.15g(12.0mmol)三苯基膦，1.91ml(12mmol)偶氮二羧酸二乙酯和100ml干燥四氫呋喃的混合物室溫攪拌3天。加入額外的三苯基膦(3.15g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.91ml)并繼續(xù)攪拌24小時。真空濃縮反應混合物，然后在500g硅膠上快速色譜分離油狀殘余物。用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，得到1.70g(76.6％)稍呈粉紅色的油狀標題化合物。
實施例50外消旋-2-〔3-〔3-(乙氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備將1.70g(3.10mmol)前一實施例的外消旋-(E)-3-〔3-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯氧基〕丙基〕苯甲酸乙酯，0.5g 10％碳載鈀和170ml甲醇的混合物于室溫下在氫氣氣氛中攪拌，直到氣體吸收停止。在硅藻土上吸濾除去催化劑，然后真空濃縮濾液。得到1.53g(89％)油狀標題化合物。
實施例512-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯的制備將1.53g(2.76mmol)前一實施例的外消旋-2-〔3-〔3-(乙氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯，0.1g對甲苯磺酸一水合物和50ml甲醇的溶液在冷卻并真空濃縮前攪拌和回流20小時。殘余物用乙醚以常規(guī)方式處理，得到油狀殘余物，其1H-NMR分析表明四氫吡喃基保護基團已完全除去，但存在甲酯和乙酯的混合物。用甲醇-對甲苯磺酸一水合物重新處理該物質(24小時回流；48小時室溫)，得到1.30g(100％)主要為期望的標題二甲酯的黃色油狀物。
實施例522-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺酰基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備往1.30g(約2.76mmol)前一實施例的2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯，2.9ml三乙胺和20ml乙酸乙酯的攪拌溶液中加入0.9ml(11.63mmol)甲磺酰氯，用冰浴冷卻。于0-5℃攪拌所產(chǎn)生的淤漿3.5小時，然后冷藏24小時。用1N鹽酸和冰處理反應混合物，然后用乙醚以常規(guī)方式處理。得到1.59g(100％)淺黃色油狀標題甲磺?；铩?br> 實施例532-(6-碘己基)-6-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例1的程序，將前一實施例的2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯以定量產(chǎn)率轉化為油狀標題碘化物。
實施例542-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例2的程序，用前一實施例的2-(6-碘己基)-6-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯烷基化0.828g(3.35mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮。得到0.96g(50.8％)淺黃色油狀標題二酯。
實施例552-〔3-(3-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備使用實施例3的程序，皂化前-實施例的2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔3-〔3-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯(0.96g)。得到0.58g(63％)無色固體標題二酸，mp102-105℃，從乙腈中重結晶。C42H43NO6的分析計算值C，76.69；H，6.59；N，2.13。實測值C，76.39；H，6.63；N，2.12。
實施例56外消旋-(E)-2-〔3-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯氧基〕丙基〕苯甲酸甲酯的制備使用實施例49的程序，將1.45g(4.04mmol)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯和0.784g(4.04mmol)2-(3-羥丙基)苯甲酸甲酯以定量產(chǎn)率轉化為無色油狀標題二酯。
實施例57外消旋-2-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例50的程序，催化氫化前述實施例的外消旋-(E)-2-〔3-〔2-〔3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕-1-己炔基〕苯氧基〕丙基〕苯甲酸甲酯(2.2g)，得到無色油狀標題化合物，產(chǎn)率97％(2.11g)。
實施例582-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯的制備使用實施例51的程序，其變化是僅使用一次甲醇-對甲苯磺酸處理，將前一實施例的外消旋-2-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基〕己基〕苯丙酸甲酯(2.11g)轉化為無色油狀標題化合物，產(chǎn)率95％(1.69g)。
實施例592-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例52的程序，將前一實施例的2-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯(1.69g)以定量產(chǎn)率轉化為黃色油狀標題甲磺?；?。
實施例602-(6-碘己基)-6-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例1的程序，將前一實施例的2-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧基〕己基〕苯丙酸甲酯以定量產(chǎn)率轉化為淺黃色油狀標題碘化物。
實施例612-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例2的程序，用前一實施例的2-(6-碘己基)-6-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯烷基化0.998g(4.04mmol)4，6-二苯基-2-吡啶酮。得到2.02g(80％)淺黃色油狀標題二酯。
實施例622-〔3-(2-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸的制備使用實施例3的程序，皂化前-實施例的2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔3-〔2-(甲氧羰基)苯基〕丙氧基〕苯丙酸甲酯(2.02g)。得到1.09g(56％)無色固體標題二酸，mp126-128，從乙腈中重結晶。C42H43NO6的分析計算值C，76.69 H，6.59；N，2.13。實測值C，76.30；H，6.75；N，2.07。
實施例63片劑(濕成粒)組分 mg/片1.化合物A*5.0 25.0 100.0 250.02.無水乳糖 108.488.4 89.0 222.53.PovidoneK306.0 6.0 10.0 25.04.硬脂酸鎂 0.6 0.6 1.02.5總計 120.0120.0 120.0 500.0*化合物A為2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸。制備程序1)在合適混合器中混合第1和第2項15分鐘。2)用15％PVP K30溶液?；刹襟E1得到的粉末混合物。3)在50℃干燥由步驟2得到的顆粒。4)使由步驟3得到的顆粒通過一合適的研磨設備。5)加第4項到由步驟4得到的研磨顆粒中并混合3分鐘。6)在合適壓機上壓制由步驟5得到的顆粒。
實施例64膠囊劑成分 mg/膠囊1.化合物A 5.0 251002.含水乳糖159 124 1433.玉米淀粉25 40404.滑石10.010.0 155.硬脂酸鎂1.0 1.0 2總計 200.00 200.00300.00制備程序1.在合適的混合器中將第1、2和3項混合30分鐘。2.加入第4和第5項并混合3分鐘。3.裝入合適的膠囊中。
權利要求
1.一種下式的化合物 式中X為O或C＝O；Y為CN，S(O)uR8，NR5SO2R8，OR9，R10或-C6H4R10；Z為-(O)y-(CR5R6)s-R10，-(O)y-(CR5R6)v-OR9或R10；R1、R3各自獨立地是芳基，取代芳基，雜芳基，低級烷基或芳烷基；R2為氫，低級烷基，鹵素或低級烷氧基；R4為氫或低級烷基；R5、R6各自獨立地為氫或低級烷基；R7為羥基，低級烷氧基或NR5R6；R8為低級烷基，芳基，取代芳基或芳烷基；R9為氫，低級烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，低級鏈烷?；蚍减；?；R10為COR7，CONHSO2R8或1H-四唑-5-基；m為3-8的整數(shù)；n和s獨立地為1-12的整數(shù)；t為0-1的整數(shù)；u為0-2的整數(shù)；v為2-12的整數(shù)；y為0-1的整數(shù)；和z為0-1的整數(shù)；條件是或者Y為R10或-C6H4R10或者Z為-(O)y-(CR5R6)s-R10或R10，且進一步的條件是n＝1時Y是R10或-C6H4R10，一種R5和R6不都為氫或不是相同的低級烷基時的旋光異構體以及一種R7為羥基時與堿形成的其藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1的一種化合物，其中Y是R10或-C6H4R10。
3.根據(jù)權利要求1或2的一種化合物，其中Z是-(O)y-(CR5R6)s-R10或R10。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的一種化合物，其中R1和R3是芳基，R2和R4是氫。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的一種化合物，其中Y是S(O)uR8，OR9或R10，Z是-(O)y-(CR5R6)s-R10或-(O)y-(CR5R6)v-OR9。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的一種化合物，其中Y是R10，Z是-(O)y-(CR5R6)v-OR9或-(O)y-(CR5R6)s-R10，R7是羥基，R9是氫，R10是-COR7。
7.根據(jù)權利要求6的一種化合物，其中X是O，z是零，t是1，n是3-5，y是零，s或v是2-6。
8.根據(jù)權利要求1-5中任一項的一種化合物，其中Y是S(O)uR8或OR9，Z是-(O)y-(CR5R6)s-R10，R7是羥基，R8是低級烷基，R9是氫和R10是-COR7。
9.根據(jù)權利要求8的一種化合物，其中X是O，z是零，t是1，n是3-5，y是零，s是2-6。
10.根據(jù)權利要求1的一種化合物，其中式I化合物選自如下物質組2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔(4-羥基-4-甲基戊基)氧基〕苯丙酸；2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-6-〔4-(甲基磺?；?丁氧基〕苯丙酸；4-〔3-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕-2-(3-羥基-3-甲基丁基)苯氧基〕丁酸；3-(2-羧乙基)-4-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯戊酸；和5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸。
11.根據(jù)權利要求1的一種化合物，其中式I化合物選自如下物質組2-〔3-(2-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；2-〔3-(3-羧基苯基)丙氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；2-(3-羧基丙氧基)-6-〔5-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕戊氧基〕苯丙酸；2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4-苯基-6-(4-氟苯基)-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；2-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(4-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；2-〔(4-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；2-〔(2-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸；和2-〔(3-羧基苯基)甲氧基〕-6-〔6-〔(4，6-二苯基-2-吡啶基)氧基〕己基〕苯丙酸。
12.一種藥物組合物，尤其用于治療或預防炎癥疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、氣喘、急性呼吸窘迫綜合癥、膽囊纖維變性、過敏癥、關節(jié)炎如類風濕性關節(jié)炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發(fā)的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷和外傷誘發(fā)的炎癥，它含有有效量的根據(jù)權利要求1-11中任一項的化合物或其與堿形成的藥用鹽和一種惰性載體。
13.一種制備根據(jù)權利要求1-11中任一項的化合物的方法，該方法包括a)使如下通式的化合物 與如下通式的化合物反應 式中L為離去基團，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n、z和t如權利要求1中所定義，Y’和Z’是如權利要求1中所定義的Y和Z，條件是在任何COR7中R7為低級烷氧基，或b)皂化通式I的化合物，其中Y和/或Z含有一個-COR7基團且R7為低級烷基，從而形成單或二酸衍生物，或c)使通式I的化合物(其中基團Y和/或Z含有基團-COOH)與下式胺反應HNR5R13式中R5如權利要求1中所定義且R13為氫、低級烷基或基團-SO2R8且R8如權利要求1中所定義，得到相應的單或二取代酰胺或磺酰胺，或d)使其中Y為-CN的通式I的化合物與金屬疊氮化物反應，得到其中Y為1H-四唑-5-基的式I化合物，和e)若需要，將通式I的化合物轉化為其藥用鹽。
14.根據(jù)權利要求1-11中任一項的化合物，根據(jù)權利要求13所述方法制備或由其顯而易見的化學等價物制備。
15.根據(jù)權利要求1-11中任一項的化合物，用作尤其用于治療或預防炎癥疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、氣喘、急性呼吸窘迫綜合癥、膽囊纖維變性、過敏癥、關節(jié)炎如類風濕性關節(jié)炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發(fā)的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷和外傷誘發(fā)的炎癥的治療活性物質。
16.根據(jù)權利要求1-11中任一項的化合物在控制或預防炎癥疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、氣喘、急性呼吸窘迫綜合癥、膽囊纖維變性、過敏癥、關節(jié)炎如類風濕性關節(jié)炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發(fā)的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷和外傷誘發(fā)的炎癥中的用途或用于制備活性藥物制劑的用途。
17.如前詳細說明的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物式中X為O或C=O；Y為CN，S(O)uR
文檔編號C07D213/84GK1145619SQ95192521
公開日1997年3月19日 申請日期1995年4月6日 優(yōu)先權日1994年4月13日
發(fā)明者N·考赫恩, F·K·李, K·A·亞加洛夫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司