專(zhuān)利名稱(chēng)：7-羥基塔三烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由下述通式(II)的產(chǎn)品制備下述通式(I)的7-羥基塔三烷的方法 在通式(I)(II)中R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基乙酰氧基，或含有1-4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，Z表示氫原子或具有下述通式(III)的基 式中R2表示視需要而定被一個(gè)或多個(gè)相同或不同原子或基取代的苯甲?；?，這些取代基選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基，含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基和三氟甲基，或R′2-O-CO基，式中R′2表示含有1-8個(gè)碳原子的烷基，含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基，含有3-8個(gè)碳原子的鏈炔基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基，含有7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基視需要而定被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵原子和羥基，含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，哌啶基，嗎啉代，1-哌嗪基(視需要而定由含有1-4個(gè)碳原子的烷基或由烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基在4位取代)，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基，苯基(視需要而定由一個(gè)或多個(gè)原子或基取代，它們選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基)，氰基，羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，-苯基或視需要而定由一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的α-或β-萘基，它們選自鹵原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或優(yōu)選自呋喃基和噻吩基的5員芳族雜環(huán)基，-視需要而定由一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的含有4-6個(gè)碳原子的飽和含氮雜環(huán)基，R3表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基，含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈烯基，含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈炔基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，視需要而定由一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷硫基，芳氧基，芳硫基，羥基，羥烷基，巰基，甲?；?，乙?；?，乙酰氨基，芳酰氨基，烷氧基羰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，甲氨?；榛装滨；榛装滨；?，氰基，硝基和三氟甲基的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，或5員環(huán)和含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自氮，氧或硫原子的雜原子的視需要而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代的芳族雜環(huán)，這些取代基選自鹵原子和烷基，芳基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基羰基氨基，乙?；蓟驶?，氰基，羧基，甲氨酰基，烷基甲氨?；?，二烷基甲氨?；?，或烷氧基羰基，假定在苯基，α-或β-萘基和芳族雜環(huán)取代基的情況下，烷基和其他基的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子并且鏈烯基和鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基，-或R4表示氫原子，R5表示氫原子或羥基官能保護(hù)基，或R4和R5-起構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)。
在通式(II)的情況下，相同或不同的符號(hào)R每個(gè)都表示含有1-4個(gè)碳原子的視需要而定由苯基取代的直鏈或支化烷基。
更具體地，本發(fā)明涉及通式(I)7-羥基塔三烷的制備方法，其中R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，含有1-4個(gè)碳原子的酸基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基乙酰氧基，Z表示氫原子或通式(III)中R2表示苯甲酰的基或R’2-O-CO，式中R’2表示叔丁基，R3表示含有1-6個(gè)碳原子的烷基，含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，視需要而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯基，它們選自鹵原子(氟，氯)和烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲基氨基)，?；被?乙?；被?，烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基或2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻吩基或3-噻吩基，或2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，或R4表示氫原子，R5表示氫原子或甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐基氧甲基或四氫吡喃基或R4和R5一起組成單取代或在2位偕-雙取代的惡唑烷環(huán)。
還更具體地，本發(fā)明涉及制備通式(I)的7-羥基塔三烷，式中R1表示乙酰氧基，Z表示氫原子或通式(III)的基，式中R2表示苯甲酰基或R′2-O-CO，式中R′2表示叔丁基，R3表示異丁基，異丁烯基，環(huán)己基，苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或R4和R5一起組成在2位由4-甲氧基苯基取代的惡唑烷環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明，在諸如視需要而定由一個(gè)或多個(gè)含1-4個(gè)碳原子的烷基取代的吡啶之類(lèi)的堿性有機(jī)溶劑中，視需要而定與諸如乙腈之類(lèi)的惰性有機(jī)溶劑相配合，在溫度20-80℃下由三氟乙酸處理通式(II)的產(chǎn)品得到通式(I)的產(chǎn)品。使用其中符號(hào)R每個(gè)都表示乙基的通式(II)的產(chǎn)品是特別有利的。
尤其地，在本發(fā)明方法的條件下操作時(shí)，用羥基取代三烷基甲硅烷氧基而不涉及這個(gè)分子的殘基，特別地，當(dāng)Z表示通式(III)的基而不涉及由R5表示的保護(hù)基或不涉及由R4和R5構(gòu)成的環(huán)時(shí)更是如此。
通式(I)產(chǎn)品對(duì)于制備符合下述通式的紫杉化合物(taxoides)是特別有用的 式中R1和Z如前面所定義，在中間經(jīng)過(guò)下述通式(VI)產(chǎn)物 式中R1和Z如前面所定義。
通式(IV)的產(chǎn)物可以通過(guò)堿金屬鹵化物(氯化鈉、碘化鈉、氟化鉀)或堿金屬迭氮化物(迭氮化鈉)或季胺鹽或堿金屬磷酸鹽與通式(VI)的產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中于溫度20℃至反應(yīng)混合物沸騰溫度之間進(jìn)行作用得到，所述溶劑選自呈單一的或混合的醚(四氫呋喃，異丙醚，甲基叔丁基醚)和腈(乙腈)。
通式(V)的產(chǎn)物可以在溫度30-80℃下通過(guò)用堿處理通式(VI)產(chǎn)物得到，所述的堿選自諸如吡啶，由一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的吡啶和喹啉之類(lèi)的堿性有機(jī)溶劑。
通式(VI)的產(chǎn)物可以在惰性有機(jī)溶劑(視需要而定鹵化的脂族烴，芳烴)中，在諸如脂族叔胺(三乙基胺)或吡啶之類(lèi)的有機(jī)堿存在下，于溫度-50℃至+20℃下操作，使諸如酸酐，?；騈-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(sulfonimide)之類(lèi)的三氟甲烷磺酸衍生物作用得到。
通式(IV)和(V)的產(chǎn)物，式中Z表示通式(III)的基，式III中R2和R3如前面所定義，R4和R5每個(gè)都表示氫原子，具有顯著的抗癌和抗白血病的性質(zhì)。
下面實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1在25g 3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)惡唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-7β-三乙基甲硅烷基氧-9-氧-1β-羥基-13α-塔三-11-烯酯在冷卻到5℃的125cm3乙腈和111cm3吡啶中的溶液里，在45分鐘加入103.6g三氟乙酸。在50℃攪拌15小時(shí)。再加入28cm3吡啶和25.9g三氟乙酸，在50℃攪拌10小時(shí)。然后加入28cm3吡啶和25.9g三氟乙酸，在50℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，然后倒入4升冰水中。過(guò)濾懸浮液。用200cm3蒸餾水10次洗滌的沉淀在空氣中干燥，然后再用140cm3異丙醚洗滌，脫水，最后用46cm3異丙醚洗滌2次。這樣得到21.7g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)惡唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧-13α-塔三-11-烯酯，產(chǎn)率是97％，它具有以下特性-熔點(diǎn)178℃-質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3，溫度為323°K，δ，ppm)1.07(s，9HC(CH3)3)；1.12(s，3HCH3)；1.27(s，3HCH3)；1.58(s，3HCH3)；1.66(s，3HCH3)；1.85和2.50(2mt，每個(gè)1H在6位的CH2)；1.86(s，3HCOCH3)；2.13和2.21(2dd，J＝16和9Hz，每個(gè)1H在14位的CH2)；2.24(s，3HCOCH3)；3.72(d，J＝7Hz，1H在3位的H)；3.82(s，3HOCH3)；4.12和4.24(2d，J＝8Hz，每個(gè)1H在20位的CH2)；4.38(dd，J＝11和6Hz，1HH7)；4.58(d，J＝5.5Hz，1HH2)；4.89(dd，J＝10和3.5Hz，1H在5位的H)；5.43(d，J＝5.5Hz，1H在3位的H)；5.63(d，J＝7Hz，1H在2位的H)；6.14(t，J＝9Hz，1H在13位的H)；6.22(s，1HH10)；6.38(寬的s，1HH5)；6.93(d，J＝8.5Hz，2H在OCH3鄰位的C6H5H)；從7.30到7.50(mt，7H在3位的C6H5和在OCH3間位的C6H5)；7.48(t，J＝8.5Hz，2H在間位的-OCOC6H5H)；7.62(t，J＝8.5Hz，1H在對(duì)位的-OCOC6H5H)；8.03(d，J＝8.5Hz，2H在鄰位的-OCOC6H5H)。
3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)惡唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-7β-三乙基甲硅烷基氧-9-氧-1β-羥基-13α-塔三-11-烯酯可以下述方式制備在147g 7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III和100g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基惡唑烷-5-羧酸在720cm3冷卻到近5℃的乙酸乙酯中的溶液里，相繼加入64.7g 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和5.6g4-二甲基氨基吡啶。
這樣得到的懸浮液在20℃攪拌4小時(shí)，然后過(guò)濾。濾液用500cm3半飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，500cm3蒸餾水洗滌兩次，500cm3飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。
將有機(jī)相置于硫酸鎂上進(jìn)行干燥。在過(guò)濾和減壓下濃縮至干以后，所得到的產(chǎn)物在750cm3甲基叔丁基醚中結(jié)晶，得到126.9g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)惡唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-7β-三乙基甲硅烷基氧-9-氧-1β-羥基-13α-塔三-11-烯酯，它具有下述特性-熔點(diǎn)174℃-質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3，δ，ppm)0.58(mt，6HCH2)；0.92(t，J＝7.5Hz，9HCH3)；1.02(s，3HCH3)；1.18(s，3HCH3)；1.68(s，3HCH3)；1.75(寬的s，1H在1位的OH)1.87和2.53(2mt，每個(gè)1H在6位的CH2)；2.18(s，6HCH3和COCH3)；2.27(mt，2H在14位的CH2)；2.28(s，3HCOCH3)；2.47(寬的s，1H在13位的OH)；3.88(d，J＝7Hz，1H在3位的H)；4.13和4.30(2d，J＝8.5Hz，每個(gè)1H在20位的CH2)；4.50(dd，J＝11和7Hz，1HH7)；4.81(mt，1H在13位的H)；4.95(寬的d，J＝10Hz，1H在5位的H)；5.63(d，J＝7Hz，1HH2)；6.46(s，1H在10位的H)；7.46(t，J＝8.5Hz，2H在間位的-OCOC6H5H)；7.60(t，J＝8.5Hz，1H在對(duì)位的-OCOC6H5H)；8.10(d，J＝8.5Hz，2H在鄰位的-OCOC6H5H)。
以下述方式可以制備7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III在293.9g 10-脫乙酰基漿果赤霉素III于2.7升吡啶中的溶液里，在1小時(shí)20分鐘加入182g三乙基甲硅烷氯。得到的溶液在溫度5℃下攪拌40小時(shí)。這時(shí)加入360g乙酐，同時(shí)將溫度保持在5℃。得到的懸浮液在20℃下攪拌48小時(shí)，然后倒入40升冰水中。過(guò)濾分離所得到的沉淀，然后用2升水洗滌8次，最后溶入3升乙酸乙酯中。將有機(jī)相置于硫酸鎂上進(jìn)行干燥。在過(guò)濾和減壓濃縮后，讓得到的產(chǎn)物在異丙醚中結(jié)晶。這樣得到7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III，產(chǎn)率為77％，其特性如下-熔點(diǎn)254℃-質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3，δ，ppm)0.58(mt，6H乙基的CH2)；0.92(t，J＝7.5Hz，9H乙基的CH3)；1.02(s，3HCH3)；1.18(s，3HCH3)；1.68(s，3HCH3)；1.75(寬的s，1H在1位的OH)；1.87和2.53(2mt，每個(gè)1H在6位的CH2)；2.18(s，6HCH3和COCH3)；2.27(mt，2H在14位的CH2)；2.28(s，3HCOCH3)；2.47(寬的s，1H在13位的OH)；3.88(d，J＝7Hz，1H在3位的H)；4.13和4.30(2d，J＝8.5Hz，每個(gè)1H在20位的CH2)；4.50(dd，J＝11和7Hz，1H在7位的H)；4.81(mt，1H在13位的H)；4.95(寬的d，J＝10Hz，1H在5位的H)；5.63(d，J＝7Hz，1HH2)；6.46(s，1H在10位的H)；7.46(t，J＝8.5Hz，2H在間位的-OCOC6H5H)；7.60(t，J＝8.5Hz，1H在對(duì)位的-OCOC6H5H)；8.10(d，J＝8.5Hz，2H在鄰位的-OCOC6H5H)。實(shí)施例2在350mg 7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III于3cm3乙腈和2.4cm3吡啶中的溶液里，加入2.3g三氟乙酸。在50℃攪拌48小時(shí)。在冷卻后，往反應(yīng)混合物加入50cm3二氯甲烷，用5cm3蒸餾水，10cm3N鹽酸洗滌兩次和5cm3蒸餾水洗滌兩次，再在硫酸鎂上進(jìn)行干燥。在過(guò)濾和減壓濃縮至干之后得到330mg產(chǎn)物，這種產(chǎn)物在直徑2cm，裝有30g二氧化硅的柱上進(jìn)行色譜法純化，采用二氯甲烷-甲醇混合物(體積計(jì)為99-1)洗提。除掉前300cm3洗提物。后面的275cm3在濃縮至干后得到235mg漿果赤霉素III，呈白色的奶油夾心烤蛋白狀。產(chǎn)率是83％。
權(quán)利要求
1.制備下述通式(I)的7-羥基塔三烷的方法 在式(I)中R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，其烷基部分含有1-4碳原子的烷氧基乙酰氧基，或含有1-4個(gè)碳原子的鏈烷酸，Z表示氫原子或具有下述通式(III)的基 式中R2表示視需要而定被一個(gè)或多個(gè)相同或不同原子或基取代的苯甲?；?，這些取代基選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基，含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基和三氟甲基，或R′2-O-CO基，-式中R′2表示含有1-8碳原子的烷基，含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基，含有3-8個(gè)碳原子的鏈炔基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基，含有7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基視需要而定被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵原子和羥基，含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，哌啶基，嗎啉代，1-哌嗪基(視需要而定由含有1-4個(gè)碳原子的烷基或由烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基在4位取代)，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基，苯基(視需要而定由一個(gè)或多個(gè)原子或基取代，它們選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基)，氰基，羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，-苯基或視需要而定由一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的α-或β-萘基，它們選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或優(yōu)選自呋喃基和噻吩基的5員芳族雜環(huán)基，-視需要而定由一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的含有4-6個(gè)碳原子的飽和含氮雜環(huán)基，R3表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基，含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈烯基，含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈炔基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，視需要而定由一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷硫基，芳氧基，芳硫基，羥基，羥烷基，巰基，甲酰基，乙?；?，乙酰氨基，芳酰氨基，烷氧基羰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，甲氨?；榛装滨；榛装滨；杌?，硝基和三氟甲基的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，或5員和含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氮，氧或硫原子的雜原子的視需要而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳族雜環(huán)，這些取代基選自鹵原子和烷基，芳基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基羰基氨基，乙?；蓟驶?，氰基，羧基，甲氨?；?，烷基甲氨?；?，二烷基甲氨?；蛲檠趸驶?，假定在苯基，α-或β-萘基和芳族雜環(huán)取代基的情況下，烷基和其他基的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子并且鏈烯基和鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基，-或R4表示氫原子，R5表示氫原子或羥基官能保護(hù)基，或R4和R5一起構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)，其特征在于處理下述通式(II)的產(chǎn)物 式中R1和Z如前面所定義，相同或不同的符號(hào)R每個(gè)都表示含有1-4個(gè)碳原子的，視需要而定由苯基，由三氟乙酸取代的直鏈或支化烷基，在堿性有機(jī)溶劑中操作的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于堿性有機(jī)溶劑選自吡啶和由一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在溫度20-80℃下操作。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述制備通式(I)產(chǎn)物的方法，其中R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，含有1-4個(gè)碳原子的酸基或烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基乙酸基，Z表示氫原子或通式(III)的基團(tuán)，該式中R2表示苯甲酰基或R′2-O-CO，式中R′2表示叔丁基，R3表示含有1-6個(gè)碳原子的烷基，含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，視需要而定由一個(gè)或多個(gè)(相同或不同的)原子或基取代的苯基，這些取代基選自鹵原子(氟，氯)和烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲基氨基)，酰基氨基(乙酰基氨基)，烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基或2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻吩基或3-噻吩基，或2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，或R4表示氫原子，R5表示氫原子或甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐基氧甲基或四氫吡喃基或R4和R5一起組成單取代或在2位偕-雙取代的惡唑烷環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述制備通式(I)產(chǎn)物的方法，式中R1表示乙酸基，Z表示氫原子或通式(III)的基，式中R2表示苯甲?；騌’2-O-CO，式中R’2表示叔丁基，R3表示異丁基，異丁烯基，環(huán)己基，苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，R4和R5一起組成在2位由4-甲氧基苯基取代的惡唑烷環(huán)。
全文摘要
由通式(II)的7-三烷基甲硅烷基塔三烷制備通式(I)的7-羥基塔三烷的方法式(I)(II)中R
文檔編號(hào)C07D413/12GK1145070SQ95192428
公開(kāi)日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1995年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月5日
發(fā)明者J·P·巴斯塔特, J·D·伯爾薩特, A·克莫頌, J·P·萊康特 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司