專利名稱：由親水性吸濕性聚合物制造的干燥水凝膠的制作方法
背景技術(shù)：
如同由FDA的分類，本發(fā)明涉及一種治療用的醫(yī)藥用物件，它是以固體泡沫狀物的形式，包括一種親水性吸濕性聚合物的干燥水凝膠，尤其是一種聚合的碳水化合物的冷凍干燥水凝膠，例如acemannan，用作為傷口或損傷敷料，藥物釋放系統(tǒng)，止血?jiǎng)┗蛏锔袘?yīng)調(diào)節(jié)劑。
I、傷口處理傷口愈合是一系列復(fù)雜生物化學(xué)和細(xì)胞組成相互作用的一個(gè)綜合的結(jié)果，該作用導(dǎo)致傷口的收縮，閉合和治愈，一個(gè)外傷的損傷到細(xì)胞組織的完整性。傷口處理必須防止傷口經(jīng)受額外的外傷和/或環(huán)境的因素，這些會(huì)延遲治愈過程。
傷口處理通常包括一個(gè)全體及局部的處理，包括抗生素的使用及一合適的敷料應(yīng)用。傷口敷料的主要功能是提供一個(gè)最佳醫(yī)治環(huán)境。例如傷口在治愈能開始之前，必須與外部的環(huán)境隔離。傷口敷料覆蓋傷口，是模擬上皮的天然屏障功能。提供了一個(gè)最佳醫(yī)治環(huán)境，傷口敷料可以控制流血，保護(hù)傷口與外部環(huán)境隔離，防止進(jìn)一步污染或感染，以及在傷口表面鄰近處保持一個(gè)潤濕的微環(huán)境。
傷口的污染可能起因于在損傷的時(shí)候或之后由病人自己的皮膚或胃腸系統(tǒng)接觸了使感染的物體或受污物，灰塵或微生物的侵入。例如已被發(fā)現(xiàn)，除非采用有效的措施防止感染，實(shí)際上所有的燒傷在12到24小時(shí)內(nèi)都成為細(xì)菌的繁殖地。一般說來，感染阻礙傷口醫(yī)治是由于進(jìn)一步損害細(xì)胞組織及促進(jìn)發(fā)炎。其次由于發(fā)炎的發(fā)展使進(jìn)一步傷口修復(fù)延遲，該發(fā)展包括血管的滲透，溶解酶的釋放和活化作用，自由基生成，氧消耗和細(xì)胞組織神經(jīng)末稍的敏化。因此只要不損害細(xì)胞組織的抵抗感染能力及基本的巨噬細(xì)胞功能，任何限止發(fā)炎的措施可以促進(jìn)傷口治愈。
自至二十世紀(jì)50年代后期，為了防止細(xì)菌感染，傷口應(yīng)該盡可能保持干燥這個(gè)看法還是廣泛地被接受。然而，各種各樣的研究已經(jīng)對(duì)這個(gè)基本觀點(diǎn)產(chǎn)生疑問，并發(fā)現(xiàn)傷口保持潤濕居然比那些擱置暴露于空氣中或用傳統(tǒng)的干敷料覆蓋的傷口治愈得較快。在一篇閉合敷料性質(zhì)的評(píng)論文章中，題目是“閉合敷料對(duì)表皮上的傷口膠原合成及上皮新生的影響”，[An Environment for HealingThe Role ofOcclusion，Ryan，T.J.(ed.)International Congress andSymposium Series No.88，London Royal Society of Medicine，31-38頁(1985)]，W.H.Eaglestein斷定，保持傷口潤濕的閉合敷料能使表皮的重修表面的速率提高大約40％。
II、現(xiàn)有的產(chǎn)品由于我們對(duì)傷口醫(yī)治方法的較多理解已開發(fā)了許多新的處理傷口的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品每個(gè)有每個(gè)的有利與不足之處。在大面積和/或不平整的傷口情況下，現(xiàn)有的固體覆蓋物如凝膠，塑膠及膠粘的薄片一般不能按醫(yī)治要求保持緊密的接觸，尤其是對(duì)一個(gè)不平整表面的傷口。液態(tài)凝膠覆蓋傷口表面，但是難于定位及保持一定位置。另外他們在體溫情況下變得較不穩(wěn)定，易從傷口處流出。
A、吸收敷料半滲透及不透的傷口敷料在傷口處保持濕度，但不能主動(dòng)地從傷口處吸收過剩的水分。傷口流體的積累到充溢的程度能形成嚴(yán)重的后果，包括浸軟及細(xì)菌蔓延。敷料用于吸收滲出液，經(jīng)常是由棉花或粘性的纖維包裝在網(wǎng)紗的套筒中制造而成。這種敷料吸收很好，但是當(dāng)流體形成減少時(shí)，會(huì)出現(xiàn)粘附在傷口表面的現(xiàn)象。而且，吸收性傷口敷料一般對(duì)由外界環(huán)境于傷口的影響不提供足夠的保護(hù)。
B、非粘附的敷料非粘附敷料是設(shè)計(jì)成不粘于傷口。網(wǎng)紗常常浸以石蠟油或凡士林提供作為非粘附敷料。然而，該浸入物會(huì)損耗，需要換敷料，并使新的細(xì)胞組織生長受到外傷。
除了飽含滲透物的網(wǎng)紗類型之外，非粘附敷料可以包含用一個(gè)預(yù)制的非粘附薄膜層襯面的吸收墊片。
C、水凝膠敷料水凝膠是復(fù)合的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，其中分散的介質(zhì)被收集，相當(dāng)水在分子海綿中?，F(xiàn)有的水凝膠是典型地具有親水部位的不溶聚合物，該親水部位與水溶液相互作用，吸收和留住顯著體積的流體。
水凝膠敷料是非粘附性和具有較高的水含量。水凝膠已被報(bào)道可增加表皮的治愈，水凝膠隨著吸收流體而逐漸地減少他們的粘度。在液化時(shí)水凝膠與傷口的形狀相一致，而且它們的除去是非外傷性的。然而目前現(xiàn)有的水凝膠不是生物能降解的，以及不能始終如一地增強(qiáng)全部醫(yī)治過程。
D、可吸收的材料可吸收材料在體內(nèi)是降解的，因此不需要除去。特別有用的是在體內(nèi)作為止血?jiǎng)?，這些材料包括骨膠原，明膠和氧化纖維素。
凝膠泡沫(Grlfoam)是一個(gè)可吸收的明膠海綿，自從20世紀(jì)四十年代中期以來已可得到，并用于許多種類的外科手術(shù)作業(yè)作為一個(gè)局部的止血?jiǎng)?br> 凝膠泡沫是由Upjohn制造的具有商標(biāo)的可吸收明膠無菌海綿，是一個(gè)醫(yī)藥用物件，有意作為止血?jiǎng)?yīng)用于流血的表面。它是水不溶性，米色的，非彈性的，多孔的，可折曲的產(chǎn)物，從純化的的豬表皮骨膠原制得。它能吸收是它重量的許多倍的血液和其它流體，并固定在它的間隙內(nèi)。如果不是用過量的話，凝膠泡沫可完全被吸收，沒有什么組織反應(yīng)。吸收依附于幾個(gè)因素，包括用的量，血和其它流體飽和的程度及使用的位置。如果放在軟的組織上，凝膠泡沫常常在四至六個(gè)星期內(nèi)吸收完全并不引起過分的結(jié)疤組織。
Physician′s Desk Reference一書(1993年版本)提出，一次使用僅需最小量凝膠泡沫無菌海綿去完成止血，固定在損傷的位置上直等到血流停止。一旦止血已達(dá)到，就應(yīng)該小心地除去任何過量的凝膠泡沫，因?yàn)樗赡芊恋K表皮棱邊的治愈。而且，凝膠泡沫不能放在血管內(nèi)的部位，因?yàn)橛醒ǖ奈ｋU(xiǎn)。
此外，凝膠泡沫在感染情況下是不推薦用的。如果在已經(jīng)放置凝膠泡沫處有感染病癥或膿腫發(fā)展，可能必須重新手術(shù)，以除去感染的材料及允許引流。
另外的預(yù)防措施是，凝膠泡沫不應(yīng)該連同用于自體的流血搶救范圍，因?yàn)檫@微腓骨的骨膠原的片段能通過清除血液污物系統(tǒng)的40微米輸血的過濾器這件事已經(jīng)說明了。
E、多糖敷料用于傷口處理其中一個(gè)最古老及最持久的材料是蜂蜜，它主要是包含葡萄糖和果糖的復(fù)什混合物。蜂蜜有一個(gè)約3.7的低pH值，該低的pH值為細(xì)菌生長建立了一個(gè)不適宜的環(huán)境。然而蜂蜜有一個(gè)高的滲透壓，將有效地從細(xì)胞組織周圍吸取出水分，因而可能使新生上皮細(xì)胞脫水。
近年來已經(jīng)逐漸感興趣的使用糖、蔗糖作為傷口敷料。然而，市場供應(yīng)的糖不是常常消過毒的，并可能含有磷酸鈣，硅酸鋁鈉或其它鹽。雖然糖的局部使用相對(duì)地沒有顯示出不利的作用，糖用作為傷口的單獨(dú)處理在控制臨床試驗(yàn)中也沒有顯示出有效性，并可能趨向于使上皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞脫水。
現(xiàn)有的多糖敷料例如DebrisanTM是由制藥業(yè)生產(chǎn)的一個(gè)葡萄糖線型聚合物，形成小球或顆粒狀，灌注入傷口以及用一簡單的敷料墊片或一半滲透的塑料薄膜覆蓋。小球的易移動(dòng)性使得DebrisanTM難以在一個(gè)淺薄傷口中使用，雖然該小球提供一個(gè)可生物降介的強(qiáng)烈吸收性材料。
III、多糖類的藥理學(xué)性質(zhì)在文獻(xiàn)中有許多例子指出多糖類在無助于其它組分情況下能呈現(xiàn)出藥理學(xué)和生理學(xué)的活性。[Gialdroni-Grassi，InternationalArchives of Allergy and Applied Immunology，76(Suppl.1)119-127(1985)；Ohno等，Chemical and pharmaceutical Bulletin 33(6)2564-2568(1985)；Leibovici等，Chemico-Biological Interactions.60191-200(1986)；Ukai等，Chemical and PharmaceuticalBulletin，31741-744(1983)，Leibovici等，Antiancer Research，5553-558(1985)]。一個(gè)這樣的例子涉及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。高血脂尤其是以家族性的高膽甾醇血在總的人口中與冠心病及死亡有關(guān)連。在那些食物纖維進(jìn)給量高的國家，動(dòng)脈粥樣硬化顯得是罕見的。[Trowell等，Editors，Refined Carbohydrate Foods and Disease，London，Academic Press，207(1975)]。果膠和瓜兒膠對(duì)正常和高血脂的病人報(bào)道說是可降低膽固醇。[Kay等，American Journal ofClinical Nutrition，30171-175(1977)]對(duì)正常和家族性高膽甾醇血的國民可降低血漿脂蛋白膽固醇濃度的洋槐豆樹膠，是一種由甘露糖和半乳糖組成的多糖[Zavoral等，American Journal of ClinicalNutrition，38285-294(1983)]。在碳水化合物的膳食中加入瓜兒膠能降低正常的和患糖尿病國民的飯后葡萄糖的升高。[Jenkins等，Lancet，2779-780(1977)]。Kuhl等，在Diabetes Care 6(2)152-154(1983)中論證了瓜耳膠對(duì)胰島素依賴的糖尿病懷孕患者的血糖呈現(xiàn)出控制作用。
多糖類的抗腫瘤活性已廣泛地被報(bào)道。從香菇(Lentinus cyathi-formis)制備的多糖類是已知可提高宿主對(duì)腫瘤的防御。[Rethy等，Annales Immunologia Hungaricae，21285-290(1981)]。有幾篇文章報(bào)道，從蘑菇，酵母或細(xì)菌的萃取物得到的多糖類能引起高度宿主防御病毒和腫瘤蔓延的活性[Chihara，Nature，222687(1969)；Shwartzman等，Proceedings of the Society for ExperimentalBiology and Medicine，29737-741(1932)Suzuki等，Journalof Pharmacobio-Dynamics，7(7)492-500(1984)]。也報(bào)道了從真菌的培養(yǎng)果實(shí)體萃取得的一個(gè)多糖餾份的抗腫瘤活性灰樹花(Grifolafrondosa)。這個(gè)餾份為果以腹腔內(nèi)(IP)，靜脈內(nèi)(IV)或腫瘤內(nèi)(IT)給藥，都顯示出同效的高水平的抑制活性。然而，口服給藥(PO)是無效的。GF-1餾份對(duì)在小鼠中的Meth A纖維肉瘤(Meth A fibrosarcoma)及MM 46癌的固態(tài)型也呈現(xiàn)出抗腫瘤作用。香菇多糖是一個(gè)類似于GF-1的6位有側(cè)鏈的b-1-3-連接的葡聚糖，對(duì)Meth A纖維內(nèi)瘤是無效的。參見Chihara題為“抗腫瘤多糖香菇多糖一般觀察”一文[Manipulation of Host Defense Mechanisms；由AoKi等出版，Excerpta Medica，North Holland，1-16(1981)；Sasaki等，Carbohydrate Research 47(1)99-104(1976)]。
合成的具有側(cè)鏈的多糖類也被報(bào)道去論證抗腫瘤活性。[Matsuzaki等，Makromol Chem.，186(3)449-456(1985)]。Matsuzaki等(Makromol.Chem.，187(2)325-331(1986)]合成的含側(cè)鏈的多糖b-(1-4)-D-吡喃甘露糖及b-(1-4)-連接的葡甘露聚糖兩者都表示出顯著的活性。從長裙竹蓀(Dictyophoria indusiata Fisch)的果體中萃取得的部份乙?；闹辨渂-(1-3)-D-甘露聚糖也呈現(xiàn)出抗腫瘤活性[Hara，carbohydrate Research，143111(1982)]。這顯示出抗腫瘤作用依附于聚合物主鏈的類型及它的聚合程度，因?yàn)閎-(1-3)-葡聚糖聚合物比b-(1-4)-葡聚糖和半纖維素的聚合物顯示出較高的抗腫瘤活性。[Matsuzaki等，Makromol.Chem.，187325-331(1986)]。從細(xì)菌培養(yǎng)過濾液得到的一個(gè)b-(1-3)-葡聚糖的羧甲基化衍生物在注射后2小時(shí)內(nèi)會(huì)引起建立起的肉瘤180腫瘤的嚴(yán)重細(xì)胞損失。[Baba，Journal of Immunopharmacology，8(6)569-572(1986)]。該同一的作者觀察到，由于注射了該物質(zhì)引起多晶核的白血球補(bǔ)償?shù)卦黾印８綆У靥嵋惶?，N-(3-胺基-2-羥基-1-羰基-4-苯丁基)亮氨酸(bestatin)是一個(gè)已知具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性的二肽[Ishizuka，Journal of Antibiotics，32642-652(1980)]，但對(duì)腫瘤產(chǎn)生量及多晶核的白血球數(shù)目兩者都不影響(Baba等，見上)。
有許多關(guān)于硫酸化多糖抗腫瘤效應(yīng)的報(bào)道，包括肝素[Jolles等，Ata Univ Int.Cancer，16682-685(1960)；Snemasu等，Gann 61(2)125-130(1970)]，硫酸化海帶多糖和葡聚糖[Jolles等，BritishJournal of Cancer，17109-115(1963)]。Yamamoto等在[JapaneseJournal of Experimental Medicine，54143-151(1984)]中報(bào)道了巖藻依聚糖餾份通過進(jìn)一步硫酸化后抗腫瘤活性的提高。該硫酸化產(chǎn)物表明了抗L-1210白血病的活性。作者假定抗腫瘤作用機(jī)理可能是由于L-1210細(xì)胞的侵襲生長受到部分抑制，如同在腫瘤細(xì)胞和間皮的細(xì)胞之間靜電排斥的結(jié)果。(Yamamoto等，見上)。帶有硫酸鹽基團(tuán)的多糖也報(bào)道作為人的T細(xì)胞促細(xì)胞分裂劑以及鼠料多克隆B細(xì)胞活化劑。[Sugawara等，Microbiological Immunology，28(7)831-839(1984)]。一般來講，具有硫酸鹽基團(tuán)的高分子量的均質(zhì)多糖具有這些性質(zhì)。[Dorries，European Journal of Immunology，4230-233(1974)；Sugawara等，Cell Immunology，74162-171(1982)]。
從釀酒酵母(Saccharomyces cerivisiae萃取得的葡聚糖是細(xì)胞和體液的免疫力的調(diào)節(jié)劑，這件事已報(bào)道。[Wooles等，Science，1421079-1080(1963)]。萃取的葡聚糖也激發(fā)鼠料動(dòng)物多能的造血干細(xì)胞，粒細(xì)胞形成群落的巨噬細(xì)胞，形成群落的骨髓和紅細(xì)胞的增殖。[Pospisil等，Experientia，381232-1234(1982)；Burgaleta，cancer Research，371739-1742(1977)]。Maisin等[RadiationResearch，105276-281(1986)]也報(bào)道，將多糖靜脈內(nèi)給藥會(huì)導(dǎo)致鼠料動(dòng)物血生成的母體細(xì)胞對(duì)X-射線暴露的保護(hù)，因而減低了這樣暴露的老鼠的死亡率。
Lackovic等[Proceedings of the Society for ExperimentalBiology and Medicine 134874-879(1970)]采取酵母細(xì)胞壁并萃取去僅留下“甘露聚糖”的全部組成物質(zhì)，他發(fā)現(xiàn)該“甘露聚糖”是造成通過腹膜白血球?qū)Ω蓴_素產(chǎn)生的誘導(dǎo)作用的原因。宣稱造成生理感應(yīng)的“純化的甘露聚糖”有分子量5500-20000道爾頓。他推理甘露聚糖刺激老鼠腹膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生q-干擾素。他也說明他分離得的甘露聚糖顯示無毒性及“它們是不良的抗原”。Lackovic等在過去未提到這些“純化的甘露聚糖”關(guān)于抗病毒活性或IL-1刺激的應(yīng)用。我們認(rèn)為Lackovic等的“純化的甘露聚糖”是包括了一套未知的和未鑒定的取代的和未取代的甘露聚糖。
Seljelid等[Experimental cell Research，131(1)121-129(1981)]已觀察到不溶的或形成凝膠的聚糖在體外能活化巨噬細(xì)胞，而相應(yīng)的溶介性的聚糖則不能。他們假定，存在于單核吞噬細(xì)胞中的聚糖的定位對(duì)活化是起決定性作用的。Bogwald[ScandinavianJournal of Immunology，20355-360(1984)]報(bào)道固定化的葡聚糖對(duì)巨噬細(xì)胞在體外有激發(fā)效應(yīng)。這個(gè)導(dǎo)致作者們相信，聚糖的空間排列對(duì)巨噬細(xì)胞的效應(yīng)在體外是起決定性作用的。從白念珠菌(Candidaalbicans)分離得的純化多糖通過人類外周的血液淋巴細(xì)胞在體外引起一個(gè)抗體感應(yīng)。[Wirz等，Clinical Immunology and Immunmo-pathology，33199-209(1984]。但是正常人和Candida感染者兩者在血漿中的抗白念珠菌抗體之間有顯著的區(qū)別。(Wirz等，見上)。
如上面所討論的，從植物，酵母和細(xì)菌分離的多糖物質(zhì)的生物活性，由于增強(qiáng)宿主防御系統(tǒng)而表現(xiàn)了其直接的生物活性。這個(gè)反應(yīng)主要表現(xiàn)為對(duì)其它抗原的物質(zhì)增殖宿主監(jiān)視。多糖用作為輔藥(DEAE，葡聚糖，等)及免疫調(diào)節(jié)劑。它們也具有不依賴于T-細(xì)胞的抗原的功能。細(xì)胞和體液免疫力兩者可能受影響，感染有機(jī)體和腫瘤細(xì)胞的噬菌作用增強(qiáng)也已經(jīng)觀察到，因?yàn)槊庖咔虻鞍桩a(chǎn)生有增加。
這些免疫活性多糖的結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)改變的類型看來好象是控制它們的效力和毒性的因素，它們的作用方式仍然是很少理解，然而，近來資料指出，幾種多糖引起淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)寬范圍的免疫活性物質(zhì)。例如2-羰基-3-脫氧-D--甘露一辛酮糖酸(KDO)看來好象是脂多糖(LPS)的化學(xué)部分，它為噬菌細(xì)胞宿主防御活性提供最小訊號(hào)[Lebbar等，Eur.J.Immunol，16(1)87-91(1986)]。
多糖及連接于肽的多糖的抗病毒活性已經(jīng)觀察到，(Suzuki等，Journal of Antibiotics，321336-1345(1979)]。Suzuki等(見上)報(bào)道了從冬菇(Lentinus edode)的菌絲體培養(yǎng)物萃取得的肽甘露聚糖(K5-2)的抗病毒作用?？诜透鼓?nèi)注射兩者給藥都增加高峰的血漿干擾素滴定度，該干擾素能保護(hù)老鼠低抗病毒感染。這不同于葡聚糖磷酸鹽(DP-40)[Suzuki等，Proceedings of the Society forExperimental Biology and Medicine，149(4)1069-1075(1975)]和9-甲基鏈霉亞胺酮(9-MS)(9-methylstreptimidone)[Saito等，Antimier，Agent & Chemotherapy，10(1)14-19(1976)]，它們僅在如果是靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥情況下，能在老鼠中誘導(dǎo)較高的干擾素滴定度。
其他的研究人員也已經(jīng)報(bào)道了復(fù)合體多糖，[Saeki等，JapaneseJournal of Pharmacology，24(1)109-118(1974)]，糖蛋白[Arita等，Journal of Biochemistry，76(4)861-869(1974)]及硫酸化多糖[Rocha等，Biochemical Pharmacology，181285-1295(1969)]。
Ukai等[Journal of Pharmacobio-Dynamics，6(12)983-990(1983)]特別提到從幾種真菌的果體中萃取得的多糖的活性。這多糖表明了對(duì)由角義菜在老鼠中誘發(fā)的浮腫具有顯著的抑制效應(yīng)。聚合物之一，O-乙酰化-D-甘露聚糖(T-2-HN)，比苯基丁氮酮對(duì)燙傷痛覺過敏又表明了較顯著的抑制效應(yīng)，此多糖是無蛋白質(zhì)和脂肪的斷定，強(qiáng)烈地建議該效應(yīng)是僅由于乙?；事毒厶?。
甘露聚糖，包括葡甘露聚糖及半乳甘露聚糖，已久被人們使用。舉例半乳甘露聚糖以植物樹膠的形式，廣泛用作為控制食物結(jié)構(gòu)的結(jié)合劑。另外，一些甘露聚糖已呈現(xiàn)出顯著的治療性質(zhì)[Davis andLewis eds.Jeanes，A.，Hodge，J.，InAmerican ChemicalSociety Symposium，Series15，Washington，DC，AmericanChemical Society，1975]。日本民間醫(yī)藥的醫(yī)生久已相信，某些真菌的萃取物具有抗癌活性。通過研究，許多這些萃取物已被發(fā)現(xiàn)含有具有促進(jìn)免疫活性的復(fù)合碳水化合物。這些碳水化合物通常是甘露糖(甘露聚糖)，葡萄糖(葡聚糖)，木糖(半纖維素)，果糖(果聚糖)及這些的混合物的聚合物。各別的糖可以以不同的方式結(jié)合成鏈，可以是側(cè)鏈或非側(cè)鏈。葡聚糖是這些具有免疫刺激活性的碳水化合物中研究最廣泛的。這已變得更明確，即使它們沒有毒性，甘露聚糖至少與葡聚糖一樣有效，如果不是更有效的話。
IV、acemannan的性質(zhì)A.從蘆薈(Aloe vera)中提純蘆薈是百合屬中的一個(gè)成員。[Harding.Aloes of the WorldA Checklist，Index and code，Excelsa 957-94(1979)]。巴巴多蘆薈(Aloe barbadensis Miller)一般是公認(rèn)為“真正的蘆薈”，因?yàn)樗膹V泛應(yīng)用以及據(jù)報(bào)道具有最有效的醫(yī)治效果。盡管在日本巴巴多蘆薈(Aloe arborescens Miller)在傳統(tǒng)上已用作為一個(gè)民間藥物，用于從胃腸失調(diào)到腳癬各種的小病范圍。蘆薈是多年生植物，它的腫脹綠色葉子，以蓮座葉叢式樣連接在莖上。成熟植物的葉子可以是大于25英吋長，并沿著它們的邊緣具有鋸齒狀的尖刺。
蘆薈包含兩個(gè)主要的液體源，黃色乳膠(滲出液)及透明的凝膠(植物分泌的粘液)。巴巴多蘆薈(Aloe barbadensis Miller)葉子的干燥滲出液是叫作蘆薈。商業(yè)名是庫拉索(Curacao)蘆薈。它主要是由蘆薈素，蘆薈大黃素和酚類組成(Bruce，South African MedicalJournal，41984(1967)；Marrow等，Archives of Dermatology，1161064-1065(1980)；Mapp等，Planta Medica，18361-365(1970)；Rauwald，Archives Pharmazie，315477-478(1982)]。許多苯酚類，包括蒽醌及它們的配糖體是已知有藥物作用的。[Brucl，Excelsa，557-68(1975)；Suga等，Cosmetics and Toiletries，98105-108(1983)]。
從植物的薄壁細(xì)胞得來的粘膠狀物是叫作蘆薈凝膠。一般沒有蒽醌分解和引起凝膠褪色，除非凝膠是受了不合適加工技術(shù)所污染。蘆薈凝膠合約98.5％(重量)水。大于全部固體的60％是由碳水化合物起源的多糖所組成。有機(jī)酸和無機(jī)化合物，尤其是草酸鈣說明是固體殘?jiān)臍堄嗖糠帧?br> 全部蘆薈植物的葉子，滲出液和新鮮的凝膠已被用于各種各樣的人類病痛。它們用作為一個(gè)醫(yī)藥藥品的證實(shí)能夠追溯到公元前400年的埃及人。蘆薈也用于尸體的防腐，同樣用于保護(hù)搞防腐尸體的人員免于受引起死亡制劑的影響。其它的早期文化是蘆薈用于保護(hù)皮膚，減輕昆蟲刺痛和叮刺，處理抓破和潰瘍的皮膚，促進(jìn)傷口痊愈，防止頭發(fā)脫落以及用作為瀉藥。蘆薈在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用作為驅(qū)腸蟲劑，瀉藥和健胃劑以及首先用于麻風(fēng)病，燒傷和過敏癥病痛。[Cole等，Archives ofDermatology and Syphilology，47250(1943)；Chopra等，Glossaryof Indian Medicinal Plants，Conncil of Scientific andIndustrial Research，New Delhi(1956)；Ship，Journal of theAmerican Medical Association，238(16)1770-1772(1977)；Morton，Atlas of Medicinal Plants of Middle American Bahmas toYucatan，Charles C.Thomas Publisher，78-80(1981)；Diez-Martinez，la Zabila，Communicado No.46 Sobre Recursos BioticosPotenciales del Pais，INIREB，Mexico(1981)；Dastur，MedicinalPlants of India and Pakistan，D.B Taraporevala Sons&CO.，Private Ltd.，Bombay 16-17(1962)]。
隨著葉子加工的方法不同，粘液和糖是脫水凝膠的主要組成。這些糖發(fā)現(xiàn)是半乳糖、葡萄糖、甘露糖，鼠李糖、木糖以及糖醛酸。雖然報(bào)道有矛盾，但粘液主要是由甘露聚糖或葡甘露聚糖組成。[Eberendn等，The Chemical Characterization of Carrisyn(在準(zhǔn)備中)；Mandal等，Carbohydrate Research，86247-257(1980)；Roboz等，Journal of the American Chemical Society，703248-3249(1948)；Gowda等，Carbohydrate Research，72201-205(1979)；Segal等，Lloydia，31423(1968)]。
關(guān)于在蘆薈中的活性物質(zhì)的特征的爭論長時(shí)間地未解決。因此，這是重要的去弄清楚存在于凝膠中的組份和在滲出液中發(fā)現(xiàn)的組份之間的區(qū)別。大多數(shù)凝膠是主要為混有少量各種其它化合物的多糖性質(zhì)的粘液質(zhì)。在一些活性方面已被觀察到，于多糖基物和其它組成之間可能有一些協(xié)同作用[Leung，Excelsa，865-68(1978)；Henry，Cosmetics and Toiletries，9442-43，46，48，50(1979)]。舉例，幾個(gè)工作者報(bào)道，用于傷口醫(yī)治有的有效組份可能是單寧酸[Freytag，Pharmazie，9705(1954)]和一種多糖。由巴巴多蘆薈萃取物得到的醫(yī)治傷口的組份[Kameyama，日本專利JP 7856995，(1979)]。Mackee(見上)提出不是外皮或滲出液，而是凝膠在處理輻射燒傷中造成有效的原因，并且他強(qiáng)調(diào)為了能有效處理，使用新鮮葉子的重要性。多糖隨時(shí)間而分解，一定的分子量范圍可能是必要的，為了引出一個(gè)特殊的藥理感應(yīng)。[Goto等Gann，63371-374(1972)]。
有關(guān)報(bào)告多糖具有藥理和生理活性的文獻(xiàn)繼續(xù)不斷地涌現(xiàn)在很受注意的科學(xué)雜志上。因此蘆薈植物的粘凝膠是合乎邏輯的，該凝膠實(shí)質(zhì)上是一個(gè)多糖，抓住了關(guān)于蘆薈的醫(yī)藥性質(zhì)的奧秘。爭論關(guān)于是否多糖是葡甘露聚糖，甘露聚糖，果膠或由一些其它組份組成，是通過一系列化學(xué)純化步聚解決了。Yagi等，[planta Medica，31(1)17-20(1977)]用一個(gè)稍微改進(jìn)的萃取方法，從巴巴多蘆薈varnatalensis分離得乙?；事毒厶?蘆薈甘露聚糖)。然而Ovodova[Khim，Prior.Soedin，11(1)325-331(1975)]報(bào)道，早期分離得的果膠作為同一蘆薈種類的主要組份。
B、acemannan的化學(xué)性質(zhì)Carrisyn是由關(guān)于巴巴多蘆薈葉子內(nèi)凝膠的純化的乙醇萃取物當(dāng)時(shí)發(fā)明的受讓人給予的商標(biāo)名。Carrisyn的活性組成已由美國采用名字委員會(huì)指定叫做acemannan。不少于73％的Carrisyn萃取物是acemannan。Carrisyn萃取物一般包含約73％到90％acemannan。Carrisyn萃取物通常是通過除去葉子的外皮，然后除去和加工內(nèi)肉或粘液，再如下進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，乙醇萃取冷凍干燥和磨碎來生產(chǎn)。參見美國申請?zhí)?44872，1988年1月申請(現(xiàn)在美國專利是US 4,851,224)，繼續(xù)部份美國申請?zhí)?69,261(現(xiàn)在美國專利號(hào)US 4,735,935)，全部內(nèi)容都公開于參考文獻(xiàn)。以這樣方式的加工過程預(yù)示，實(shí)質(zhì)上沒有共價(jià)鍵改變，因此沒有毒性化合物或付產(chǎn)物產(chǎn)生。這些制造步驟是發(fā)展了，以克服傳統(tǒng)的蘆薈產(chǎn)物生產(chǎn)者的無能，并使生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化及使多糖穩(wěn)定。
acemannan是個(gè)蓬松白色無定形稍微吸濕的粉末，它在水和二甲亞砜中溶解度差，并且不溶于大多數(shù)其它有機(jī)溶劑。該粉末包含線型b(1-4)-D-甘露糖基單元。這多糖是一個(gè)長鏈聚合物，相間無規(guī)地帶有通過一個(gè)氧原子連接的乙?；鶊F(tuán)。關(guān)于這聚合物的定屬名是乙酰甘露聚糖(acemannan)。乙?；仁前磯A的異羥肟酸鹽方法測定，是每單元分子大約有0.91乙酰基基團(tuán)。(參見Hestrin，Journal ofBiological chemistry，180240-261(1949)]。天然糖鍵合分析指出，連接在鏈上的是D-吡喃半乳糖，它是以大約每70個(gè)糖有1個(gè)的比例可能通過一個(gè)(1-6)鍵連接到鏈上。甘露糖和半乳糖的20∶1的比例表示出半乳糖單元也是連在一起，主要地通過一個(gè)b(1-4)配糖鍵。acemannan的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以表示如下超純acemannan總的結(jié)構(gòu) P＝吡喃糖C.毒理學(xué)在體內(nèi)及體外二個(gè)系統(tǒng)中acemannan的毒理學(xué)效應(yīng)已經(jīng)研究過。acemannan在體外試驗(yàn)系統(tǒng)中不是致誘變及致胚變的。在體外，該化合物對(duì)H-9，MT-2及CEM-SS淋巴細(xì)胞顯示出沒有可檢測的毒性。acemannan在體內(nèi)的毒理學(xué)研究包括一個(gè)在狗體內(nèi)91天的亞慢性口服毒性研究，一個(gè)在老鼠體內(nèi)180天慢性口服毒性研究及一個(gè)在人體內(nèi)180天臨床試驗(yàn)。在這些研究中，在狗體內(nèi)每天接受高達(dá)825mg/kgacemannan 91天表明沒有毒性效應(yīng)。在老鼠接受高達(dá)38.475ppmacemannan在它們的飼料中喂了180天表明無臨床的，大的病理的或毒性的效應(yīng)。在病人體內(nèi)每天接受800mg acemannan 180天在臨床試驗(yàn)中表明沒有有害的臨床或毒性效應(yīng)。在中試研究中，acemannan給狗給藥引起在血液樣品中將純粹的單核細(xì)胞增多誤認(rèn)為全部的白血球計(jì)數(shù)并形態(tài)不同。在口服給藥大劑量的acemannan后2小時(shí)內(nèi)，在循環(huán)中出現(xiàn)大的活性的單核細(xì)胞。一個(gè)類似的效應(yīng)在人體內(nèi)也已觀察到。
進(jìn)行了一個(gè)研究，用人的外周血液單核細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)的14C-示蹤acemannan去追蹤acemannan的結(jié)合或吸收入一個(gè)生物系統(tǒng)。在這個(gè)研究中，14C示蹤acemannan的可檢測量被吸收或被人的外周單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞攝入。結(jié)合高峰出現(xiàn)在48小時(shí)。在濃度為5mg/ml時(shí)，14C-示蹤aeemannan對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞不是細(xì)胞毒，消化細(xì)胞堆的重量/體積(w/v)是760倍大于消化的acemannan溶液的w/v。這些結(jié)論建議，巨噬細(xì)胞是能夠保持acemannan的細(xì)胞內(nèi)的濃度不出現(xiàn)細(xì)胞毒性的很高的水平。對(duì)兔子進(jìn)行了熱原化驗(yàn)，按照略述于美國藥典XXI.生物測試[151]的熱原測試草案，用1mg/ml acemannan的注射溶液。因?yàn)樽⑸涞腶cemannan的未知全體效應(yīng)，采用了比在美國藥典中說明的次數(shù)為多的溫度測量。以測試動(dòng)物的溫度變化，不超過由美國藥典草案允許的最小變化，因此這溶液滿足了為熱原不存在的美國藥典要求。在兔子身上注射的acemannan引起一個(gè)最大體溫增加0.3℃。這溫度升高發(fā)生在注射90分鐘后。acemannan是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在體外分泌IL-1的引誘劑。因?yàn)镮L-1是個(gè)強(qiáng)有力的熱原，這可能解釋了在兔子身上的最小及延遲的溫度升高。
24個(gè)病人登記入清單，并完成口服給藥acemannan的安全性及耐藥量的研究。臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)論表明，變動(dòng)超出正常范圍出現(xiàn)情況如下CO27個(gè)病人，膽固醇3個(gè)病人，甘油三酸酯2個(gè)病人，磷1個(gè)病人，血紅蛋白4個(gè)，嗜堿性的2個(gè)，單核細(xì)胞3個(gè)，嗜曙紅3個(gè)，淋巴細(xì)胞4個(gè)，嗜中性的2個(gè)及紅血細(xì)胞和白血細(xì)胞各1個(gè)。少數(shù)紅和白細(xì)胞也在尿中發(fā)現(xiàn)。這些變動(dòng)中沒有一個(gè)是臨床實(shí)質(zhì)性的。免疫簡況結(jié)論表明下列各項(xiàng)有第1天到第7天數(shù)值之間的小組區(qū)別CD-16，CD-4(T-4)，CD-8--Leu7，CD-4--CD-25，CD-8--CD-16，Leu7及TQ-1。促細(xì)胞分裂劑感應(yīng)是在低范圍。
生命信號(hào)不出現(xiàn)超過正常范圍。在小便排泄物中沒有小組區(qū)別。在第IV組中的一個(gè)病人，在研究期間有腹瀉和稀糞。在第I組的一個(gè)病人在研究的第二天到第四天期間有稀糞?？偣?個(gè)病人報(bào)告了總共8個(gè)不利的事情。全部事情是在每天接受1600或3200毫克口服acemannan服6天的病人中出現(xiàn)的。
D、acemannan的藥理學(xué)性質(zhì)蘆薈作為具有“有療效的”或“醫(yī)治用的”特性已取得長期歷史的承認(rèn)接受。在最近幾年中，滿足科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的許多書和文章已被寫上蘆薈。例如國際蘆薈科學(xué)委員會(huì)及公認(rèn)的醫(yī)藥協(xié)會(huì)組織，通過醫(yī)生，獸醫(yī)和其他科學(xué)家的刊物及病史已相信“蘆薈現(xiàn)象”。蘆薈已被作為特色的廣泛地在皮膚病學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用，尤其是用于處理輻射引起的皮膚病痛。[Mackee，X-rays and Radium in the Treatment ofDiseases of the Skin，第三版本，Lea and Febiger，Philadelphia，319-320(1938)；Rovatti等，Industrial Medicine and Surgery，28364-368(1959)；Zawahry等，Quotations From MedicalJournals and Aloe Research，Ed.Max B.Skousen，Aloe VeraResearch Institute，Cypress，Calif.，18-23(1977)；Cera等，Journal of the American Animal Hospital Association，18633-638(1982)?？茖W(xué)文獻(xiàn)記錄醫(yī)藥應(yīng)用于消化問題的主題如作為殺病毒劑，殺菌劑和殺真菌劑及婦科學(xué)的病痛是大批的，并已經(jīng)由Grindley等合適地寫過評(píng)論，[Journal of Ethnopharmacology，16117-151(1986)]。
最近關(guān)于蘆薈凝膠的許多藥理學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)行。結(jié)果包括輻射燒傷的較快痊愈[Rowe，J.Am Pharm.Assoc.，29348-350(1940)]以及傷口的加速治愈[Lushbaugh等，Cancer，6690-698(1953)]。用蘆薈凝膠處理的熱燒傷要比不處理的燒傷治愈快得多。[Ashley等，Plast.Reconstr.Surg.，20383-396(1957)；Rovatto(見上)；Rodriguez Bigas等，J.Plast.Reconstr.Surg.，81386-389(1988)]。凝膠用于處理腿潰瘍[El Zawahry等，Int.J.Dermatol，126873(1973)]以及加速手術(shù)后治愈[Payne，論文提交給Baylor大學(xué)的系里，Waco，TX，碩士學(xué)位]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)建議蘆薈的萃取物有抗感染性質(zhì)[Solar，Arch.Inst.Pasteur Madagascar，479-39(1979)]及提高噬菌作用[Stepanova，F(xiàn)iziol.Akt.Veshchestva，994-97(1977)]。
acemannan也顯示出是免疫系統(tǒng)的一個(gè)強(qiáng)有力的激發(fā)劑。acemannan誘導(dǎo)在培養(yǎng)中的人的周圍血液粘連中的白介素1(I1-1)和前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生。acemannan已顯示出是有效的作為輔佐藥和免疫增強(qiáng)劑，并能有效地用于處理癌癥，病毒疾病和感染。(參見美國專利US5,106,616和US 5,118,673及其中引證的文獻(xiàn)，公開內(nèi)容參見文獻(xiàn))。全部這些專利和專利申請也已轉(zhuǎn)讓給Carrington實(shí)驗(yàn)室，公司。
盡管許多多糖的已知治療性質(zhì)，盡管不同的凝膠用于處理傷口或損傷的有效性，以及盡管某些“水不溶性”泡沫物件的可取得性，仍有需要作為相對(duì)干燥和易折曲像泡沫似的治療物件，該物件能促進(jìn)傷口的治愈，該物件能作為藥物釋放系統(tǒng)，該物件能作為生物感應(yīng)調(diào)節(jié)劑以及該物件當(dāng)液體吸收時(shí)能轉(zhuǎn)變成一個(gè)相對(duì)清潔的水凝膠，所述液體是一個(gè)治療液/懸浮液或是體液。
發(fā)明概要因此，生產(chǎn)一種相對(duì)地干燥和可折曲的固體泡沫似的治療用醫(yī)藥物件是本發(fā)明的一個(gè)目的，該物件能用作為一個(gè)傷口/損傷敷料，并能容易地切割或使之具有傷口或損傷外形之形狀。
本發(fā)明的另一目的是提供用于傷口/損傷敷料的一種治療物件，該物件在無冷卻情況下有一個(gè)相對(duì)地?zé)o限期的貯藏壽命。
制造一種用于傷口/損傷敷料的治療物件是本發(fā)明的又另一目的，該物件能容易地藉紫外光，干燥加熱，煤氣或其它輻射來消毒，并不需要防腐劑的結(jié)合使用。防腐劑在傷口/損傷敷料中可能在傷口/損傷之間的界面上脫水，刺痛病人，和/或抑制細(xì)胞增殖以及新組織的最好生長。
提供一種治療物件是本發(fā)明還有的另一發(fā)明目的，該物件能用作為一個(gè)傷口/損傷敷料，該敷料當(dāng)潮濕時(shí)是透明的，因此在不除去敷料情況下允許任何人肉眼可見地跟蹤醫(yī)治過程。
提供一種治療物件是本發(fā)明的又另一目的，該物件能用作為一個(gè)傷口/損傷復(fù)蓋物，該復(fù)蓋物當(dāng)潮濕時(shí)會(huì)自動(dòng)粘著，并在不需要一個(gè)潛在的毒性粘合劑情況下繼續(xù)與目標(biāo)對(duì)象位置接觸。
提供一種治療物件是本發(fā)明的還有的另一發(fā)明目的，該物件能用作為一個(gè)傷口/損傷敷料，該敷料或能以一個(gè)吸收形式使用或作為一個(gè)非吸收的水凝膠用來保護(hù)下層的再生組織。本發(fā)明能用作為一個(gè)干泡沫狀物，它從傷口/損傷處吸收過剩液體并轉(zhuǎn)化成一個(gè)水凝膠，該液體由于感染或污染可能含有有害的組份。本發(fā)明也可以作為水凝膠用于不需要除去滲出液的受外傷的部位，該水凝膠是通過將相對(duì)地干燥的泡沫狀物浸泡于鹽水或其它的治療液體/懸浮液中而制成。
提供一種治療物件是本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的目的，該物件能用作為傷口/損傷敷料，它促進(jìn)治愈過程。
提供一種治療物件是本發(fā)明再一個(gè)的目的，該物件能用作為傷口/損傷敷料，它有力地作為抗感染劑，以保護(hù)傷口/損傷免受污染。
提供一種治療物件是本發(fā)明再一個(gè)的目的，該物件能用作為傷口/損傷敷料，它用作為一個(gè)有力的免疫增強(qiáng)劑。
提供一種治療物件是本發(fā)明另一目的，該物件能用作為傷口/損傷敷料，它是生物可降解的，因此不需要從應(yīng)用位置除去。
提供一種治療物件是本發(fā)明又另一目的，該物件能提供作為藥物抗生素，麻醉藥和其它藥用藥劑的釋放系統(tǒng)。
提供一種治療物件是本發(fā)明再又另一目的，該物件能在受外傷的位置每單位重量釋放高濃度的acemannan。
簡言之，本發(fā)明的一個(gè)總的目的是提供一種治療物件，該物件能用作為傷口/損傷敷料，該敷料能保證傷口/損傷保持潤濕狀態(tài)，和感染控制同時(shí)并不浸軟皮膚，無毒性物質(zhì)以及敷料更換也不受干擾。
概括地說，本發(fā)明的一方面是關(guān)于一種包括以固體泡沫形狀的干燥水凝膠的治療用物件，該干燥水凝膠是通過從水凝膠，從一種親水性吸濕性聚合物的粒子在分散相中，除去在分散相中的液體介質(zhì)例如水而制得。這干燥的水凝膠能夠因另外的液體介質(zhì)的吸收而轉(zhuǎn)變成水凝膠。
在一個(gè)實(shí)施例中，以固體泡沫形狀的干燥聚合碳水化合物水凝膠含有分散在從約5％到約15％(w/v)的水中的從約85％到約95％的w/v)的聚合碳水化合物。
前文已相當(dāng)概括地略述了本發(fā)明的特色和技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，以便隨后的發(fā)明的詳細(xì)描述可以比較好地理解。發(fā)明的另外的特色和優(yōu)點(diǎn)將在后面敘述，這些形成發(fā)明權(quán)利要求的主題。
圖的簡單描述為了對(duì)本發(fā)明及它的優(yōu)點(diǎn)較完全地理解，以下結(jié)合附圖進(jìn)行描述以作參考，其中

圖1水凝膠示意圖。
圖2表示具有襯墊材料及多糖分散的冷凍干燥盤的簡圖。
圖3表示具有襯墊材料的多糖固體泡沫的冷凍干燥水凝膠的剖面圖。
圖4表示一卷多糖固體泡沫狀物的冷凍干燥水凝膠。
圖5表示具有膠粘“繃帶”襯墊的多糖固體泡沫狀物的冷凍干燥水凝膠。
圖6表示在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中的損傷尺寸平均值。
圖7表示在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中的損傷紅斑平均值。
圖8表示在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中不舒服程度平均值。
圖9表示檢視者的在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中臨床改善的分級(jí)印象平均值。
圖10表示在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中的損傷尺寸中間值。
圖11表示在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中的損傷紅斑中間值。
圖12表示在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中不舒服程度中間值。
圖13表示檢視者的在具有就診號(hào)的三個(gè)處理小組中的臨床改善的分級(jí)印象中間值。
敘述部分I、親水性吸濕性聚合物的干燥水凝膠的特性。
如同由TDA的分類，本發(fā)明涉及一種治療用的醫(yī)藥物件，包括一種親水性吸濕性聚合物的干燥水凝膠。
聚合物，正如這里用的，意味著任何分子在分子中包含二個(gè)到更多的單體單元。
親水性吸濕性聚合物的例子包括聚合的碳水化合物，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮及精于這技術(shù)的人所知的其他聚合物的不經(jīng)修飾的及修飾的兩種衍生物。
合適的聚合碳水化合物包括多糖例如acemannan，蒟蒻甘露聚糖(一種葡甘露聚糖)，瓜耳膠(一種半乳甘露聚糖)，肝素(一種酸粘多糖)，葡聚糖和它們的修飾類似物及衍生物。種種另外的多糖和/或它們的衍生物，修飾或不經(jīng)修飾的，可能潛在地作為干燥的聚合糖固體泡沫狀物的基本材料例如藻酸鹽，角義菜膠，幾丁質(zhì)，β-D-果糖呋喃糖-α-葡萄吡喃糖均聚物(ficoll)，果聚糖，半乳聚糖，親水的纖維素衍生物，葡聚糖，糖原，麥芽聚糖，淀粉，葡氨基葡聚糖，阿位伯樹膠，梧桐膠，香菇多糖(lentinan)，甘露聚糖，果膠，脂多糖，蛋白聚糖，蛋白軟骨素，硫酸鹽，瓊脂糖，木聚糖，胞壁酸，神經(jīng)氨糖酸，唾液酸，糖醛酸等。
水凝膠，正如這里用的，是個(gè)膠體，其中顆粒是在外部或分散相中，而液體介質(zhì)是在內(nèi)部或分散相中。參見圖1。該液體介質(zhì)能夠是一個(gè)極性溶劑，例如水。
這些親水性吸濕性聚合物例如聚合的碳水化合物，當(dāng)作為一個(gè)膠體分散在液體介質(zhì)如水中，能夠形成水凝膠。水凝膠是復(fù)合的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，其中分散的介質(zhì)被收集，相當(dāng)象水在分子海綿中，依賴著液體介質(zhì)存在的量，水凝膠的粘度能改變。通常，液體介質(zhì)愈多，水凝膠粘度愈小。不經(jīng)修飾或修飾的聚合碳水化合物水凝膠是膠體，其中聚合碳水化合物粒子是全部分布于足夠量的分散液體介質(zhì)例如水中，而形成膠體。在某一定條件下，聚合碳水化合物的水凝膠在不全部破壞分散的聚合碳?xì)浠衔锪Ｗ拥呐帕谢蚓W(wǎng)狀結(jié)構(gòu)情況下可能干燥。例如冷凍干燥或凍干，這包括水凝膠在很低溫度下快速冷凍，接著在高真空中藉升華“干燥”而給出固體，它是可折曲的，這個(gè)聚合碳?xì)浠衔锱菽瓲钗镌诤土硗庖后w吸收的同時(shí)能夠轉(zhuǎn)變成水凝膠。
以一個(gè)固體泡沫狀物的親水性吸濕性聚合物的干燥水凝膠的本發(fā)明是治療物件，物理狀態(tài)包含固體的特征，還是可折曲的，該物件能切割或構(gòu)成傷口或損傷的形狀。固體泡沫狀物材料是以有如空氣的氣泡遍布于全體的輕質(zhì)多孔狀存在。在這種物理固體泡沫狀物形式中，一種具有非共價(jià)鍵合物質(zhì)被“收集”在它的間隙內(nèi)部的干燥水凝膠可制得，這樣致使固體泡沫狀物能用作為藥物釋放系統(tǒng)，止血?jiǎng)┖蜕锔袘?yīng)調(diào)節(jié)劑。
如果以固體泡沫狀的干燥水凝膠用于傷口或損傷，來自于傷口或損傷，過量的液體被固體泡沫狀物吸收，潛在有害的傷口滲出液被捕集，并將固體泡沫狀物在覆蓋物和傷口/損傷的表面界面轉(zhuǎn)變成水凝膠。水凝膠提供一個(gè)潤濕易折曲的傷口/損傷覆蓋物，該覆蓋物保持不變地與傷口或損傷接觸著，并不損傷底層的再生組織。這些物理現(xiàn)象允許傷口或損傷以最佳速率治愈。
acemannan是碳水化合物聚合物的一個(gè)例子，該聚合物能形成這個(gè)干燥水凝膠的固體泡沫狀物，稱做“acemannan以固體泡沫形狀的冷凍干燥或干燥水凝膠”“冷凍干燥或干燥acemannan固體泡沫狀物”或“以固體泡沫形狀的冷凍干燥或干燥acemannan水凝膠”。蘆薈植物的活性物質(zhì)是acemannan。這物質(zhì)已顯示出能減輕痛苦和使治愈最佳化。例如水藉冷凍干燥從acemannan膠體懸浮液和其它賦形劑在水中形成的水凝膠中除去，結(jié)果得到的acemannan固體泡沫似的基體保持不變，仍具有同樣的減輕痛苦和治愈的性質(zhì)。以這個(gè)固體泡沫形狀的acemannan能切割，成形及形成大量用的物件，例如敷料和繃帶，止血用具，植入物等。
以固體泡沫形狀的冷凍干燥acemamman水凝膠的另外的性質(zhì)是它從傷口或損傷處吸收液體。當(dāng)它吸收這液體時(shí)，它從固體狀態(tài)改變回到凝膠狀態(tài)。這個(gè)吸收/凝膠形成過程是個(gè)很有利的醫(yī)學(xué)作用，因?yàn)閬碜杂趥诨驌p傷的有害的滲出液潛在地被泡沫狀物所吸收，并一個(gè)最佳潤濕微環(huán)境保持在損傷位置。
在潤濕的大環(huán)境中，例如口腔的粘膜，呼吸和再生的系統(tǒng)，acemannan的固體泡沫狀物粘在損傷或傷口上，能在這位置上保持的時(shí)間達(dá)約1小時(shí)。同樣在一個(gè)止血應(yīng)用中，acemannan干燥水凝膠墊片部分放在出血的傷口上吸收血并促使凝聚，在這同時(shí)周圍的凝膠墊片粘附在周圍組織表面并吸收來自于傷口的另外液體。
當(dāng)弄濕和提供疼痛介除時(shí)acemannan固體泡沫墊片會(huì)自動(dòng)粘著。以局部形式使用的acemannan沒有可證明的毒性，并在體內(nèi)完全可生物降解。冷凍干燥acemannan固體泡沫狀物墊片的主要的物理好處是當(dāng)繃帶換去時(shí)，醫(yī)治和再生傷口不受干擾。在檢驗(yàn)后任何人能直接應(yīng)用另一個(gè)冷凍干燥固體泡沫墊片放在老的一個(gè)上面去控制醫(yī)治過程。事實(shí)上這以固體泡沫形狀的白色acemannan冷凍干燥水凝膠在液體吸收時(shí)轉(zhuǎn)變成凝膠或水凝膠。結(jié)果得的凝膠是透明的，因此允許傷口或損傷表面的顯現(xiàn)，允許醫(yī)生看到在凝膠覆蓋底下的醫(yī)治過程。
以固體泡沫墊片形狀的冷凍干燥acemannan也能用作為釋放劑或止血?jiǎng)?。它能制造出來，在不加防腐劑情況下具有持久的貯藏壽命，如果它用煤氣或輻射消毒及保護(hù)不受污染及受潮。acemannan的干燥泡沫墊片能容易地成形以適合各個(gè)傷口，并且在接觸液體或體液時(shí)形成凝膠，該凝膠用于保護(hù)傷口或損傷免受它的環(huán)境的污染。隨著這個(gè)保護(hù)，傷口或損傷以最佳速率治愈，這在動(dòng)物和人體內(nèi)顯示出比不處理的或?qū)嶒?yàn)用對(duì)照物要有較快的治愈速率。
II.親水性吸濕性高聚物的干燥水凝膠制造A.制造過程就一種觀點(diǎn)而言，其制造過程包括將一親水性吸濕性高聚物例如碳水化合物聚合物分散于一液體介質(zhì)中，如水或其他極性溶劑成水凝膠，然后從此水凝膠除去液體介質(zhì)成為固體泡沫狀的親水性吸濕性高聚物的干燥水凝膠，它可以切割，包裝，消毒，保藏以供測試或臨床應(yīng)用。在與一液體例如水接觸時(shí)，此干燥水凝膠泡沫可轉(zhuǎn)還成水凝膠。
一種制造過程的第一步包括將所需的原始碳水化合物聚合物，例如粉末狀的acemannan，與一介質(zhì)例如水結(jié)合，形成碳水化合物分散體(水凝膠)的膠體。
一種適當(dāng)?shù)奶妓衔锔呔畚锱c水的混合物可以形成一種水凝膠，其一個(gè)實(shí)施例的比例見表1。
表1.水凝膠的配方成分配比(重量/重量％)純化水99.40Acemannan*0.60可用一葡甘露聚糖，一半乳甘露聚糖或一葡聚糖代替。
然后一將此碳水化合物高聚物的水凝膠脫水，形成固體泡沫狀的此碳水化合物高聚物水凝膠的干燥水凝膠。脫水較好是用冷凍干燥法，常規(guī)的固體干燥裝置及傳熱裝置如Perry編的Chemicnl Engineer′sHandbook(化學(xué)工程手冊第6版)所載的可供使用。
親水性吸濕性高聚物干燥固體泡沫的最后質(zhì)地和密度視原料水凝膠中的含水量而定。在水凝膠的間隙中包入的水越多，所生成的干燥固體泡沫越多孔和密度越低。一般而言，干燥固體中的含水量為約5％到約15％(重量)，較好為約8％到約12％(重量)，更好為約10％(重量)。
多糖分散混合液，其組成物及比例的較好實(shí)施例見表2。此分散混合液的制備先是將氯化苯齊松與聚乙烯四氫吡咯酮(國際特制品產(chǎn)物，Wayne，N.J.出品)與水混合，直到所有組分達(dá)到完全分散。然后將過氧化氫加入，再將acemannan粉末在溶液攪拌下篩入。在acemannan分散好后再將羥乙基纖維素(Aqualon，Hopewell，Va.)徐徐在溶液攪拌下篩入，攪拌直到所有組份被良好分散。
表2.較好的Acemannan水凝膠組份成份1 重量/重量％純化水 98.88聚乙烯四氫吡咯酮20.5氯化苯齊松(benzethonium chloride)30.002acemannan0.05Natrasol 250H，美國藥典40.445PH值用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至6至6.5之間1 組分此外還可包含抗生素例如四環(huán)素，羥基四環(huán)素，慶大霉素；金屬離子例如鋅、鈷、鐵及錳；生物藥劑如BMP激素，生長因子；藥物如化療劑包括抗癌劑，抗病毒劑，抗真菌劑，核苷，核苷酸，甾體，表面麻醉劑；疫苗例如殺滅的病毒，修飾過的活病毒，及病毒組分；血液學(xué)試劑。
2 Povidone，International Specialty Products，Wayne，NewJersey.(國際特制品產(chǎn)物，Wayne，New Jersey出品)3 用作無防腐劑產(chǎn)品時(shí)氯化苯齊松可不加，必要時(shí)可加其他防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯。
4 羥乙基纖維素，Aqualon，Hopewell，Virginia。
祗有符合適當(dāng)質(zhì)量控制規(guī)格的acemannan可用于此分散混合液中，acemannan粉的規(guī)格見表3，并用作確證所加acemannan的純度用。
表3.原料acemannan粉末的規(guī)格外觀無定形粉末鑒定紅外光譜與標(biāo)準(zhǔn)譜相符，熱稱重分折與標(biāo)準(zhǔn)譜相符含水量 不超過10％灼燒殘?jiān)怀^6％微生物 平均好氣性平板計(jì)數(shù)不超過200cfu/ml(在一0.1％溶液中)，無格蘭氏陰性菌，無專性嫌氧性菌，無金黃色葡萄球菌acemannan含量 不少于73％acemannan的分子量分布 acemannan材料的73％在10000至1,000,000道爾頓之間。
從其化學(xué)性質(zhì)，acemannan(或其他多糖)能與許多其他組分或賦形劑包括藥物形成非共價(jià)健。在碳水化合物高聚物水凝膠的存在下，這些混合物的冷凍干燥可生成一種藥物釋放基，用以釋放組分到所愿望的部位。在制備時(shí)可加于此混合物中的組分包括抗生素(如四環(huán)素、羥基四環(huán)素、或慶大霉素)，金屬離子(如鋅、鈷、鐵和錳)，生物制劑(如激素，生長因子)，或藥物(如化學(xué)治療劑，包括抗癌劑，抗病毒劑，抗真菌劑，核苷，核苷酸，甾體，局部麻醉劑，止血?jiǎng)?。在制備親水性吸濕性高聚物的干燥水凝膠例如冷凍干燥的acemannan固體泡沫時(shí)，也可加入微生物。微生物例如包括疫苗，如細(xì)菌，真菌，原生動(dòng)物，酵母，微原生質(zhì)及病毒，所有以上各種可以是殺滅的，減弱的(生命修飾過的)，或其組分或質(zhì)粒。
此外，此混合物中可不用氯化苯齊松以制造無防腐劑的產(chǎn)品，防腐劑的添加是不必要的，因?yàn)樗纬傻亩嗵枪腆w泡沫干燥水凝膠可很容易用紫外光輻射或煤氣加熱消毒，在較好的實(shí)施例中，防腐劑是排除不用的，因防腐劑可能使傷口脫水，刺痛病人，及/或抑制新組織的適當(dāng)細(xì)胞增殖。
在質(zhì)量控制測試后，將此混合物加熱到約45℃。然后將溫度調(diào)至35℃。混合物的PH用0.1N氫氧化鈉調(diào)至6.5，然后轉(zhuǎn)移到冷凍干燥盤中，液層高度約1/8英寸，如圖2所示。
此多糖分散混合液可傾于冷凍干燥盤中，進(jìn)行冷凍干燥成白色棉花狀固體泡沫，可直接敷用于損傷位置?；蛘叽嘶旌弦阂嗫蓛A于在冷凍干燥盤1中的襯墊材料上如圖2所示。如水凝膠3在襯墊材料2上部冷凍干燥，冷凍干燥產(chǎn)物為一acemannan固體泡沫狀敷料4。襯墊材料可以變化以調(diào)節(jié)多孔性，密度，透氣性，透液性以生成適當(dāng)敷料供不同類型的傷口用，此二層的傷口敷料如圖3的部件分解圖所示，其中A為冷凍干燥的acemannan水凝膠，B為襯墊材料，可制成張或卷如圖4所示。冷凍干燥的acemannan水凝膠粘附于卷起的襯墊材料的多孔一面，多孔面的背面是非多孔的，故卷起時(shí)不會(huì)粘住冷凍干燥的水凝膠。acemannan水凝膠9可這樣凍干使其粘附在膠粘繃帶8的中央部分，如圖5所示。
在冷凍時(shí)必須保持嚴(yán)格環(huán)境控制以防止組分的分層析出，冷凍干燥室的溫度降低是漸進(jìn)的。在冷凍干燥器的4.8平方英尺的架上，經(jīng)3～4小時(shí)從室溫降至冰點(diǎn)。從約3.5立升acemannan的水凝膠液得約25～30克冷凍干燥的acemannan水凝膠，如表2所示，最終產(chǎn)物可從所得樣品切成適當(dāng)形狀大小供過程中測試用。
在質(zhì)量控制測試后，冷凍干燥的acemannan產(chǎn)物固體泡沫(如在后面B節(jié)所示)通過單元部件包裝。最后消毒可用煤氣、輻射如干熱，紫外線進(jìn)行。較好的方法是輻射。一旦最終產(chǎn)物的包裝及測試完成后，樣品保留供長期穩(wěn)定性研究用。
B.acemannan固體泡沫狀冷凍干燥水凝膠的質(zhì)量控制。
每一批最終產(chǎn)物用下述專一方法測試，合格產(chǎn)物應(yīng)符合表4所述的規(guī)格，如表5所示的第1批及第2批樣品。
1.外觀產(chǎn)物應(yīng)成白色多孔性可折曲中等柔軟薄層。它應(yīng)為白色至米色，組成均勻一致，不符標(biāo)準(zhǔn)的各批棄去，所加的組分可能使外觀稍微改變，并在目測時(shí)考慮在內(nèi)。
2. PH在水存在下，冰凍干燥的acemannan水凝膠的合格PH值范圍為6.0至7.5。在PH測定之前PH計(jì)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)PH緩沖液校正。
3.熱稱重分析含水量及灰分殘留物(從草酸鈣及乳酸鎂得氧化鈣及氧化鎂，其他鹽類，Natrasol殘?jiān)?用熱秤重分析一次測定。此法極為準(zhǔn)確，儀器變化在0.5％以內(nèi)。用于本質(zhì)量控制的儀器是MettlerTA 3500熱秤重分析儀，附有TG50熱天平，TC10A控制器，和IBM PC數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將一10毫克的樣品放入系統(tǒng)中，進(jìn)行如下的溫度程序樣品于惰性氣體氮?dú)庀聫?℃至600℃以20℃/分鐘的速率加熱，然后在氧化條件下加熱至780℃。樣品停留在此溫度2分鐘，所有氣體維持在流速200ml/分，分析完畢時(shí)，數(shù)據(jù)系統(tǒng)打出實(shí)際時(shí)間和失重對(duì)溫度的微分，以及每個(gè)峰的相應(yīng)百分比，此法已證實(shí)并標(biāo)準(zhǔn)化。
4.微生物檢定此產(chǎn)物的微生物規(guī)格要求微生物污染應(yīng)少于100個(gè)群落單元/毫升。產(chǎn)物必須不含大腸桿菌，綠膿桿菌，金黃色葡萄球菌，或沙門氏菌(導(dǎo)致發(fā)燒的細(xì)菌)。
測試可在層流通風(fēng)柜中取樣，將樣品加于專一的培養(yǎng)基上，以鑒定長出的微生物。常用于涂樣碟的介質(zhì)包括胰蛋白酶大豆湯，液體巰基乙酸介質(zhì)，液體乳糖介質(zhì)，胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)，Sabouraud葡萄糖瓊脂加有綠霉素。ISA碟亦作無氧培養(yǎng)。
5.抑菌試驗(yàn)抑菌試驗(yàn)用臨床批號(hào)#2(記于表5)，以唾液鏈球菌及血鏈球菌在胰蛋白酶大豆瓊脂碟及血瓊脂碟上進(jìn)行。在35℃培養(yǎng)72小時(shí)后，測量并記錄產(chǎn)品周圍不長菌的帶，并非每一批產(chǎn)物都用此法測定。
6.大小排除層析每一批所用的冷凍干燥的acemannan固體泡沫的分子量分布是用排除高效液相層析法用Waters高效液相層析系統(tǒng)帶有一590泵組件，WISP712自動(dòng)進(jìn)樣器，410差示折光檢測器，Spectra-Physics 4290積分器及一Chromstation AT數(shù)據(jù)系統(tǒng)來測定的。已知分子量及其滯留時(shí)間的牙霉多糖(Pullulan)標(biāo)準(zhǔn)用以測定各樣品峰的相對(duì)分子量，對(duì)在計(jì)算值10000道爾頓滯留時(shí)間之前的acemannan所有樣品峰面積總和進(jìn)行記錄，大于10000道爾頓的物質(zhì)百分比的結(jié)果亦進(jìn)行記錄，用于干燥泡沫制造的acemannan應(yīng)最好含至少73％大于10000道爾頓的材料。
表4.不同批冰凍干燥acemannan水凝膠固體泡沫的規(guī)格測試項(xiàng)目規(guī)格 參考資料外觀 白色棉花狀SCP#2001PH 6.0—7.5 SCP#2014含水量 不大于10％SCP#2003灼燒殘?jiān)?不大于3％ SCP#2003微生物 小于100cfu/ml，(不含大腸桿菌，Scp#13,675綠膿桿菌，金黃色葡萄球菌，沙門氏菌)7.密度的測定將固體acemannan泡沫小心切成長方方塊，其長度，寬度和厚度用測微計(jì)(Mitutoyo Corporation，港區(qū)，東京，日本，刻度至0.01mm單位)測定得此方塊的體積(以毫升為單位)。此方塊的重量以分析天平測定的密度從此方塊的重量和體積計(jì)算得到(以克/立方厘米為單位)。
表5.質(zhì)量控制結(jié)果測試項(xiàng)目參考資料 結(jié)果臨床批號(hào)批#1批#2外觀SCP#2001通過通過PH SCP#20146.146.47含水量 SCP#20037.33％ 10.78％灼燒殘?jiān)黃CP#20031.23％ 0.66％微生物 SCP#13,675 通過通過一個(gè)實(shí)施例的泡沫其可信度限界為95％的平均密度計(jì)算得為0.024％0.007克/毫升(n＝18)，密度上限0.033％0.007克/毫升(n＝12)是用acemannan水凝膠在不到最適條件下制得來測定的。
另一實(shí)施例的acemannan固體泡沫狀冷凍干燥水凝膠的密度算出為0.0032％0.0007克/毫升(n＝3)。此密度是用測量仍在瓶中的泡沫圓碟的直徑和厚度來確定的，這是需要的，因?yàn)榇藞A碟在暴露于空氣中即崩解。
從所測得的直徑和厚度得出此圓碟的體積(1/2r2h)，然后用分析天平秤出其重量，密度用圓碟的重量用體積除算得。
這樣，acemannan固體泡沫的冷凍干燥水凝膠的密度在約0.003克/毫升至約0.033克/毫升之間，較好范圍為從0.02g/毫升至0.03/毫升。
III.親水性吸濕性高聚物干燥水凝膠的用途多糖固體泡沫是一種冷凍干燥的多糖水凝膠，它可用于傷口和損傷的保護(hù)處理，包括潰瘍，此固體泡沫分類作為一種醫(yī)用物件，含有一種無毒、生物可降解的多糖。本發(fā)明的物件能自行粘附并保持與目標(biāo)位置接觸相對(duì)長的時(shí)間。
acemannan固體泡沫主要由acemannan和5～15％水組成，較好的實(shí)施例含8～12％水，最好的實(shí)施例含水約10％。
acemannan是由長鏈的散置有O-乙?；姆稚⒌摩?(1，4)連接的甘露聚糖組成，從動(dòng)物和人體上的研究證明acemannan為一強(qiáng)力的免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑，將acemannan固體泡沫的冷凍干燥水凝膠敷用于傷口或損傷處，可釋放濃度增高的acemannan至傷處，加速痊愈。
在急性和亞急性動(dòng)物研究中用非腸道給藥將acemannan給予動(dòng)物，在劑量高至80毫克/公斤亦基本上顯示無內(nèi)吸毒性。在對(duì)健康人和動(dòng)物的研究中acemannan口服或外敷亦示基本上無毒。
此冷凍干燥的多糖固體泡沫物件可以對(duì)許多傷口或損傷有用，它能保證保持濕潤，無感染，換敷料時(shí)無擾動(dòng)。用于動(dòng)物，冷凍干燥的多糖固體泡沫可在治療膿瘡，瘺管，濕性皮膚炎，濕疹時(shí)有用，作吸收傷口滲出液用。本發(fā)明亦可對(duì)治療需要無菌材料覆蓋，大面積的干性創(chuàng)傷有用，所述的多糖固體泡沫可用鹽水或其他適當(dāng)治療用液體或懸浮劑重行形成一潤濕的凝膠，可敷用于燙傷，擦傷和切傷。
例如豚鼠的全深度燙傷用含蘆薈膠的Carrington皮膚創(chuàng)傷膠(CDWG)處理，平均30天痊愈，用銀磺胺嘧啶(Silvadene)要47天痊愈，而單用紗布敷治平均要50天痊愈(Rodriguez-Bigas等，蘆薈在處理豚鼠燙傷中的比較評(píng)介，載于“Plastic and Reconstructive Surgery81卷第3期第386-89頁(1988)。
用于人身，本發(fā)明可對(duì)治下列各疾有用刀傷，擦傷，術(shù)后創(chuàng)傷，燙傷，潰瘍，皮膚炎，尿布疹，皮膚刺激，以及其他類型的組織創(chuàng)傷。含有acemannan的Carrington皮膚創(chuàng)傷膠(CDWG)能對(duì)男性志愿者的部分深度皮膚創(chuàng)傷比與單用紗布提高痊愈速率45％。冷凍干燥的acemannan固體泡沫預(yù)料對(duì)傷口治療會(huì)至少與CDWG同樣有效，而尚有一些優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明可對(duì)一些牙科方面應(yīng)用特別有用。
例如acemannan固體泡沫的干燥水凝膠的促進(jìn)免疫活性應(yīng)有助于對(duì)抗口腔真菌、細(xì)菌和病毒感染。已經(jīng)表明acemannan冷凍干燥凝膠的固體泡沫對(duì)由于單純性皰疹病毒引起的唇皰疹(熱病性皰疹)的治療是有效的。
唇皰疹發(fā)生于總?cè)丝诘募s20-30％中，其特征是在頰或唇粘膜受損害。
考慮到acemannan的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的增強(qiáng)免疫和抗癌功能，冷凍干燥的acemannan固體泡沫亦可用于治療口腔燙傷及生瘤。此外，干燥的acemannan固體泡沫也可用于牙周手術(shù)、拔牙、植牙、或牙垢檢后作填塞料或敷料。
最近完成的研究表明冷凍干燥的acemannan固體泡沫用于治療再發(fā)性口瘡性潰瘍(RAUs)有效，如例1所示。
再發(fā)性口瘡性潰瘍又稱潰瘍，發(fā)生于約總?cè)丝?5-20％之中，并為許多不舒服的根源。許多病人祗是經(jīng)受偶然發(fā)生孤立的潰瘍，而另一些病人則遭受連續(xù)的損害，嚴(yán)重影響其生活的質(zhì)量。再發(fā)性小口瘡性潰瘍只生在粘膜上，不影響及口腔組織的深層，它由粘膜的再生而痊愈，通常約7至14天，不留疤痕。
許多產(chǎn)品已在治療再發(fā)性小口瘡潰瘍的治療有效性作了評(píng)價(jià)，但適當(dāng)記錄的可重覆的研究說明任一產(chǎn)品效力的則極少。產(chǎn)品中含有局部麻醉劑或提供保護(hù)免受口腔環(huán)境的影響是最普通的。但這些產(chǎn)品中的一些有討厭的味道或性質(zhì)，另一些在用時(shí)會(huì)刺痛病人。此外，有些產(chǎn)品是設(shè)計(jì)來粘附于和保護(hù)受損的組織不受口腔環(huán)境影響的，它包含大于80％的酒精，這樣就更會(huì)脫水并進(jìn)一步損害組織，而不是保證一個(gè)濕潤的環(huán)境以適于正常痊愈。
水凝膠是提供最適宜于治愈創(chuàng)傷所為需的潮濕環(huán)境的理想藥劑。一種能保護(hù)潰瘍組織免受口腔環(huán)境影響同時(shí)可容許水合的水凝膠可用于加速口腔粘膜潰瘍的痊愈。
干燥的acemannan水凝膠絨毛狀固體泡沫在接觸時(shí)粘著于口腔粘膜，徐徐水合成凝膠并保留在原位可長達(dá)約1小時(shí)。已設(shè)計(jì)了中試研究以測定此產(chǎn)物是否影響再發(fā)性口瘡性潰瘍的痊愈過程。
實(shí)施例1.
一頭有血管壞死的貓用有繃帶襯背的acemannan冷凍干燥水凝膠固體泡沫治療物件處理。此治療物件用于跗骨/跖和嚴(yán)重?fù)p壞區(qū)，在第一次敷用過夜后，腫脹大大縮小而腐肉極微，傷口在每隔約24小時(shí)換一次連續(xù)用3次后，傷口明顯痊愈，此貓解除了臨床任務(wù)。
實(shí)施例2.
設(shè)計(jì)了臨床研究以測定OrabaseTM，acemannan水凝膠，以及冷凍干燥的acemannan水凝膠的固體泡沫治療再發(fā)性口瘡性潰瘍的效力，方法用監(jiān)視完全痊愈所需的時(shí)間。
先是用雙盲法隨意地研究了60個(gè)有再發(fā)性口瘡性潰瘍史的志愿病人，他們在48小時(shí)內(nèi)至少有一個(gè)損傷，病員按隨意號(hào)碼表隨意排入二組中的一組。第I組30個(gè)病員，用Orabase(Colgate-Hoyt實(shí)驗(yàn)室制造的一種塑化膠和瓜兒膠)處理。第II組30個(gè)病員，用acemannan水凝膠處理，acemannan濃度為0.1％在一膠賦形劑中，其中并加有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和氯化苯齊松作為防腐劑。
然后開始用明標(biāo)研究了25個(gè)志愿病人，這些病人(第III組)用acemannan固體泡沫冷凍干燥水凝膠用第I，II組同樣的方案處理。
每個(gè)志愿病員以適當(dāng)?shù)奶幚碛糜谒?她的損傷一天四次直到痊愈為止。這些病人在整個(gè)治過程中每三天臨床評(píng)價(jià)一次。臨床評(píng)價(jià)包括測定損傷的大小，紅斑的程度，疼痛的嚴(yán)重性，以及檢視者對(duì)臨床上的改善的印象。
測試條目A.第I組Orabase以一適當(dāng)標(biāo)記的0.17英兩的管提供。Orabase是由塑化膠和瓜兒膠組成。
B.第II組acemannan水凝膠的一0.5英兩管提供，會(huì)約0.1％acemannan。
c.第III組冷凍干燥的acemannan水凝膠固體泡沫是在一適當(dāng)標(biāo)記的玻璃缸中放有60個(gè)試樣小拭子的方式提供給病員的。每個(gè)小拭子約1cm2。冷凍干燥的acemannan水凝膠固體泡沫是用表2所示的組份的混合物制得的。
志愿病人的挑選挑選的病人至少有18歲，有再發(fā)生性小口瘡病史，志愿者不論男女都是一般健康良好，但在48小時(shí)以內(nèi)至少有一個(gè)口瘡潰瘍在頰部或唇粘膜，軟顎或口腔底板上。
志愿病人如有對(duì)蘆薈或試樣中任一成分有敏感者排除不用。志愿者有下列性況者亦排除不用在前二個(gè)星期局部涂過任一藥物于患處的，用矯正牙齒的裝置和牙夾套，牙托或固位體者；在上一個(gè)月內(nèi)做過牙外科手術(shù)者；在上一個(gè)月用過內(nèi)吸甾體者；在上二個(gè)星期用過抗生素者；有系統(tǒng)病史呈現(xiàn)再發(fā)性口腔潰瘍癥狀的例如Behcet氏病，Crohn氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，貧血等者；在48小時(shí)內(nèi)用過非甾體藥者；或正濫用藥物或酒者，懷孕志愿病人亦不用。
方案A.處理前手續(xù)1.檢驗(yàn)者在準(zhǔn)許他/她進(jìn)入研究計(jì)劃前，應(yīng)得到一份病人簽字的同意通知書。
2.篩選志愿者證實(shí)在48小時(shí)以內(nèi)有至少一個(gè)小口瘡性潰瘍、潰瘍的定義是應(yīng)位在頰部，唇粘膜，軟顎或口腔底板上。并得有人口統(tǒng)計(jì)資料及完整醫(yī)史，并記錄正在用的藥物，包括在最近30天內(nèi)服用的藥物。
3.病員的再發(fā)性口瘡史以記錄該病員的口腔潰瘍體驗(yàn)的詳盡細(xì)節(jié)的評(píng)價(jià)進(jìn)行查對(duì)，所得的資料包括
a.激發(fā)劑；b.每年平均口瘡數(shù)；c.每次發(fā)病的口瘡平均數(shù)；d.痊愈的平均時(shí)間；和e.病人所用的治療方式。
4.開始時(shí)的潰瘍大小用一消過毒的1毫米刻度的尺測定。記下潰瘍的縱向、橫向的最大寬度。潰瘍的紅斑程度用0到3級(jí)記錄，0＝無，1＝輕度紅斑，2＝中度紅斑，3＝嚴(yán)重紅斑。
5.病人不舒服程度由病人分為0到3級(jí)0＝無疼痛，1＝輕度疼痛，2＝中度疼痛，3＝嚴(yán)重疼痛。
6.一旦病人被允許進(jìn)入研究，即將測試條目及正確用法告知。告病人局部敷藥于鑒定的損傷上，每日4次飯后用藥及口腔衛(wèi)生手續(xù)。病人他/她給以一本日記，教其記入每次用測試藥的時(shí)間，此外他/她分類并在日記上記入在用藥后用上述分級(jí)法即時(shí)感到的不舒服程度，以及這一天整天不舒服程度，病人隨時(shí)帶日記每3天回來一次，直到鑒定的損傷完全痊愈為止。
B.就診評(píng)價(jià)在每次就診評(píng)價(jià)時(shí)要做下列諸事1.檢視者與病人檢閱病員的日記。
2.用處理前同樣評(píng)價(jià)的方法測定損傷大小。
3.用上述的分級(jí)法確定紅斑程度。
4.檢視者的評(píng)估損傷的全面改善按下列分級(jí)進(jìn)行記錄4潰瘍完全痊愈3顯著改善2中度改善1稍有改善
0潰瘍無變化-1潰瘍變壞5.在就診時(shí)如確定已完全痊愈，檢視者收取所有的測試條目及病員日記。詢問病員關(guān)于給藥以及測試手續(xù)的總的意見。
統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)包括到1993年5月17日收集到的信息，從用Orabase處理的30個(gè)病人病例報(bào)告，30個(gè)病人用acemannan水凝膠處理的病例報(bào)告，以及25個(gè)病人用冷凍干燥的acemannan固體泡沫處理的病理報(bào)告。在分析中所用的數(shù)據(jù)包括病員日記中的全面的病員不舒服，每一次用acemannan的用前和用后的不舒服，以及冷凍干燥acemannan固體泡沫在口中何留時(shí)間。此外，數(shù)據(jù)還包括臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果(即不舒服，紅斑程度，研究者的評(píng)估，和臨床分級(jí)得分單上的潰瘍大小)。
痊愈時(shí)間是把最后一次就診的日期減去第一次就診日期計(jì)算得出的。為了將數(shù)據(jù)“平衡”，每個(gè)病人的最后數(shù)值繼續(xù)到5次就診的臨床分級(jí)數(shù)據(jù)及15天的日記數(shù)據(jù)。
從平均標(biāo)準(zhǔn)偏差及范圍算出經(jīng)治療的治愈時(shí)間。如果治愈時(shí)間明顯與這三種處理組的不同，用差異分析(ANOVA)法來確定。如果這些處理組間有明顯差異，用Fisher氏的LSD來確定差異發(fā)生處。所列余下的變數(shù)的平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，范圍，和樣品大小用就診數(shù)和處理算出并列表。用ANOVA以研究處理組間在每一時(shí)間點(diǎn)的差異，同時(shí)也進(jìn)行了相應(yīng)的非參數(shù)的試驗(yàn)，明顯的差異用Fisher氏的LSD來研究。
病員用冷凍干燥的acemannan固體泡沫治療(治療組3)的平均痊愈時(shí)間為5.8天，作比較的第1組平均為7.96天，第2組為5.89天，此差異是統(tǒng)計(jì)上有意義的(p＝0.0028)，成對(duì)比較表明組組1與組2間及組1與組3間的差異有意義的。
列出每次就診的潰瘍大小，紅斑，不舒服，和檢視者評(píng)估的平均值和中間值的圖表見圖6至13。在第1次就診發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)上有意義的差異是紅斑(p＝0.0526 ANOVA，p＝0.0519 Kruskal-Wallis)，檢視者評(píng)估(p＝0.0021 ANOVA，p＝0.0027KW)，不舒服(p＝0.0508 ANOVA，p＝0.0516KW)，潰瘍大小(p＝0.0494KW)，除了不舒服項(xiàng)差異僅在第1及第3組外，在組1和組2間及在組1和組3間的差異都是有意義的，對(duì)臨床分級(jí)數(shù)據(jù)未找到其他有意義的差異。
在病員日記中，病員報(bào)導(dǎo)冷凍干燥的acemannan固體泡沫在口中平均保持48.24分鐘(SD 17.22)，在剛敷用acemannan泡沫之前和用后2分鐘的不舒服變化的平均得分為0.9762。這差異是統(tǒng)計(jì)上有意義的(p＝0.0001)，并表明經(jīng)受了不舒服的改善。除了記錄在剛處理之前和處理后的不舒服外，病員記錄了逐日的全面不舒服情況。如日記所報(bào)導(dǎo)，全面不舒服方面無差異。
這一研究說明冷凍干燥的acemannan固體泡沫用于處理口瘡性潰瘍是有效的。與用Orabase一組相比較，痊愈時(shí)間縮短了27％。此外病人報(bào)告用冷凍干燥的acemannan因體泡沫處理后，不舒服有明顯減少。
雖然本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)已具體描述，熟于此道者應(yīng)明確所宣述的觀念及具體的實(shí)施例可容易用于進(jìn)行與本發(fā)明同一目的其他組成及結(jié)構(gòu)的修飾或設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。這些熟于此道者亦應(yīng)理解這些相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)不遠(yuǎn)離本發(fā)明的精神和范圍，如所附權(quán)利要求所宣布的。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1.一種治療用物件，包括一種以可折曲的固體泡沫形狀的干燥的水凝膠，它可以切成傷口或損傷的形狀，所述的治療物件具有氣泡遍布全體，是由水凝膠除去液體介質(zhì)而制得，所述的水凝膠包括親水性吸濕性治療用多糖的粒子分散在所述的液體介質(zhì)中，在此處所述的治療用多糖從蘆薈中取得，所述的治療用物件在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變成所述的水凝膠。
2.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)包括一種極性溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)包括水。
4.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)是由水凝膠用冷凍干燥除去。
5.刪去。
6.刪去。
7.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用多糖得之于含有acemannan的蘆薈。
8.刪去。
9.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)為所述的治療物件重量的約5％到約15％。
10.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用多糖為所述的治療用物件重量的約85％到約95％。
11.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的治療用物件的密度為約0.002克/毫升到約0.04克/毫升。
12.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的治療用物件的密度為約0.02克/毫升到約0.03克/毫升。
13.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種抗生素。
14.如權(quán)利要求13所述的治療用物件，其中所述的抗生素選自于含有四環(huán)素，土霉素和慶大霉素的一組。
15.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種藥物。
16.如權(quán)利要求15所述的治療用物件，其中所述的藥物包含一種抗組織胺藥。
17.如權(quán)利要求15中所述的治療用物件，其中所述的藥物選自于含有一種抗癌劑，一種抗病毒劑以及一種抗真菌劑的一組。
18.如權(quán)利要求1中所述的治療用物件，還包含一種生物制品。
19.如權(quán)利要求18中所述的治療用物件，其中所述的生物制品選自于含有一種激素和一種生長因子的一組。
20.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種止血?jiǎng)?br> 21.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種微生物。
22.如權(quán)利要求21所述的治療用物件，其中所述的微生物包含一種疫苗。
23.如權(quán)利要求22所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含一種修飾過的活病毒。
24.如權(quán)利要求22所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含一種殺滅的病毒。
25.如權(quán)利要求22所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含病毒組份。
26.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種防腐劑。
27.如權(quán)利要求26所述的治療用物件，其中所述的防腐劑選自于含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯及氯化苯齊松的一組。
28.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種局部麻醉劑。
29.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種金屬離子。
30.如權(quán)利要求29所述的治療用物件，其中所述的金屬離子選自于含有鋅、鈷、鐵及鎂的一組。
31.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的水凝膠包含約99％重量水及約0.6％重量的acemannan。
32.刪去33.刪去34.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
35.一種治療用物件，包括一種以可折曲的固體泡沫形狀的干燥的水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布全體，并用冷凍干燥的水凝膠制成，所述的治療用物件包含約98.88％重量的純化水約0.5％重量的聚乙烯四氫吡咯酮約0.002％重量的氯化苯齊松約0.05％重量的acemannan以及約0.445％重量的羥乙基纖維素，所述的治療用物件，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
36.如權(quán)利要求35所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
37.一種治療用物件，包含約85％到約95％重量的親水性吸濕性治療用多糖，該多糖得自于蘆薈，分散于約5％到約15％重量的液體介質(zhì)中。所述的治療用物件是可折曲固體泡沫，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布于全體，在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能夠轉(zhuǎn)變成水凝膠。
38.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)為所述的治療用物件的約8％到約12％重量。
39.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)為所述的治療用物件的約10％重量。
40.刪去。
41.刪去。
42.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用多糖從蘆薈中取得，包括acemannan。
43.刪去。
44.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的治療用物件包括冷凍干燥的acemannan水凝膠。
45.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的治療用物件粘附于一粘結(jié)的襯墊上。
46.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種抗生素。
47.如權(quán)利要求46所述的治療用物件，其中所述的抗生素選自于含有四環(huán)素、土霉素和慶大霉素的一組。
48.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種藥物。
49.如權(quán)利要求48所述的治療用物件，其中所述藥物包括一種抗組織胺藥。
50.如權(quán)利要求48所述的治療用物件，其中所述的藥物選自于包含一種抗癌劑，一種抗病毒劑以及一種抗真菌劑的一組。
51.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種生物制品。
52.如權(quán)利要求51所述的治療用物件，其中所述的生物制品選自于含有一種激素和一種生長因子的一組。
53.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種止血?jiǎng)?br> 54.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種微生物。
55.如權(quán)利要求54所述的治療用物件，其中所述的微生物包括一種疫苗。
56.如權(quán)利要求55所述的治療用物件，其中所述的疫苗包括一種修飾過的活病毒。
57.如權(quán)利要求55所述的治療用物件，其中所述的疫苗包括一種殺滅的病毒。
58.如權(quán)利要求55所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含病毒組分。
59.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種防腐劑。
60.如權(quán)利要求59所述的治療用物件，其中所述的防腐劑選自于含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯及氯化苯齊松的一組。
61.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種局部麻醉劑。
62.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種金屬離子。
63.如權(quán)利要求62所述的治療用物件，其中所述的金屬離子選自于含有鋅、鈷、鐵及鎂的一組。
64.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
65.刪去。
66.刪去。
67.一種治療用物件。包括約85％到約95％重量的acemannam分散于約5％到約15％重量的水中，其中所述的治療用物件為可折曲的固體泡沫，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變成水凝膠。
68.如權(quán)利要求67所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
69.一種制備治療用物件的方法包括將從蘆薈中取得的親水性吸濕性治療用多糖的粒子分散于液體介質(zhì)中得到水凝膠；再除去所述的液體介質(zhì)生成所述的以可折曲的固體泡沫形狀的治療用物件，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能夠轉(zhuǎn)變成所述的水凝膠。
70.如權(quán)利要求69所述的治療用物件，還包括所述的治療用物件的輻射。
71.一種制備治療用物件的方法包括將一種得自于蘆薈的治療用多糖的粒子分散于水中生成一種不凝膠，再將所述的水凝膠冷凍干燥成為所述的以可折曲固體泡沫形狀的治療用物件，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
72.如權(quán)利要求71所述的方法還包括所述的治療用物件的輻射。
73.刪去。
74.刪去。
75.一種治療動(dòng)物傷口或損傷的方法包括對(duì)所述的傷口或損傷敷貼有效量的治療用物件，該物件包括一個(gè)以折曲固體泡沫形狀的干燥的水凝膠，所述的水凝膠是可折曲的固體泡沫，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布于全體，從水凝膠除去液體介質(zhì)制得，所述的水凝膠包括一種親水性吸濕性治療用多糖的粒子分散在所述的液體介質(zhì)中，其中所述的治療用多糖是從蘆薈中得到的，所述的治療用物件在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變成所述的水凝膠。
76.刪去。
77.一種治療動(dòng)物傷口或損傷的方法包括對(duì)所述的傷口或損傷敷貼上有效量的治療用物件，該物件包括以可折曲固體泡沫形狀的冷凍干燥的acemannan水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件具有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變成水凝膠。
78.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述的傷口或損傷是在所述的動(dòng)物的口腔中。
79.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的傷口或損傷是在所述的動(dòng)物的口腔中。
80.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述的傷口或損傷在所述的動(dòng)物的口腔中。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的動(dòng)物是人，且所述的傷口或損傷是口瘡性潰瘍。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的動(dòng)物是人，且所述的傷口或損傷是唇皰疹。
根據(jù)條約第19(1)條的聲明申請人的發(fā)明是關(guān)于一種治療用物件，包括一種以可折曲的固體泡沫形狀的干燥水凝膠，它可以切成傷口或損傷的形狀。這治療用物件具有氣泡遍布全體，是由水凝膠除去液體介質(zhì)而制得，該水凝膠包括親水性吸濕性治療用多糖的粒子分散在液體介質(zhì)中，在此處治療用多糖是從蘆薈中取得的。該治療用物件在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變成水凝膠。
呈上的修改過的申請人的權(quán)利要求書是具有專利性的，它不同于下面討論的引用文獻(xiàn)的揭示內(nèi)容。
(1).GB，A，2067214揭示了干燥的硼砂交鏈瓜兒膠加入到作為尿布的吸收體里以及像這樣的產(chǎn)品。參見第1頁，110-128行；及第2頁，3-14行。
對(duì)照來看，修改過的申請人的權(quán)利要求不是指硼砂交鏈瓜兒膠加入到作為尿布的吸收體里。相反，它們是指含有從蘆薈中取得的治療用多糖的治療用物件。
(2).WO，A，9306802A揭示了一種以水為主劑的天然或合成的水介膠體聚合凝膠用于敷裹傷口。一種以干燥粒子形狀的形成凝膠的水介膠體聚合物和一個(gè)水源在傷口敷料中是需要的。該液體和干燥的固體組份起初是分離的，但是在使用之前在包裝袋內(nèi)混和一起。參見摘要；和第3頁12-24行。該文獻(xiàn)公布了天然樹膠例如瓜兒膠和洋槐豆樹膠作為水介膠體聚合物使用，在瓜兒膠使用的場合，要加入痕量交鏈劑。參見第12頁，20-28行及第13頁，15-27行。
對(duì)照來看，修改過的申請人的權(quán)利要求不是指以粒子形狀的聚合物，而且該要利要求的物件不需要在使用之前用水預(yù)先混和。此外，該權(quán)利要求不是指硼砂交鏈瓜兒膠。相反，它們是指含有從蘆薈中取得的治療用多糖的治療用物件。
(3).WO，A，9001253公布了CARRISYNTM是給予巴巴多蘆薈(Aloebarbadensis Miller)葉子內(nèi)凝膠的純化的乙醇萃取物的商標(biāo)名。CARRISYNTM萃取物是一個(gè)蓬松白色無定形粉末。參見第16頁11-35行。
對(duì)照來看，修改過的權(quán)利要求在本申請中是指一種治療用物件，包括一種以可折曲的固體泡沫形狀的干燥水凝膠，它可以切成傷口或損傷的形狀。
(4).EP，A，0568368揭示了一種吸收體，是不粘著的，冷凍干燥的，無纖維的襯墊，它含有水溶性的生物相容的聚合物和一種以一定比例的液體濕潤劑。該液體濕潤劑包括甘油，丙二醇，低分子量聚乙二醇，以及它們的混合物。參見縱列2，24-37行。
對(duì)照來看，修改過的權(quán)利要求在本申請中是指含有從蘆薈中取得的治療用多糖的治療用物件。該物件是以一可折曲的固體泡沫的形狀它可以切成傷口或損傷的形狀。此外，該治療用物件在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變成水凝膠。
因此，所引用的文獻(xiàn)，或是單獨(dú)地或是結(jié)合起來看，不能教導(dǎo)也不能啟發(fā)申請人的發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種治療用物件，包括一種以可折曲的固體泡沫形狀的干燥水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，該治療物件有氣泡遍布全體，并由從水凝膠，從一種親水性吸濕性治療用聚合物粒子在分散相中，除去在分散相中的液體介質(zhì)制成，該治療用物件在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變成所述的水凝膠。
2.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)包括一種極性溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)包括水。
4.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的在分散相中的液體介質(zhì)是用冷凍干燥從所述的親水性吸濕性治療用高聚物的粒子在分散相中除去。
5.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用高聚物包括不經(jīng)修飾或修飾過的治療用聚合碳水化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用聚合物包括不經(jīng)修飾或修飾過的治療用多糖。
7.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用聚合物包括acemannan。
8.如權(quán)利要求6所述的治療用物件，其中所述的不經(jīng)修飾或修飾過的治療用多糖選自含有蒟蒻甘露聚糖，瓜兒膠，肝素及葡聚糖一組。
9.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)為所述的治療用物件重量的約5％至約15％。
10.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用聚合物為所述的治療用物件重量的約85％至95％。
11.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的治療用物件的密度為從約0.002克/毫升至約0.04克/毫升。
12.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的治療用物件的密度為從約0.02克/毫升至0.03克/毫升。
13.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種抗生素。
14.如權(quán)利要求13所述的治療用物件，其中所述的抗生素選自含有四環(huán)素，羥基四環(huán)素，和慶大霉素的一組。
15.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種藥物。
16.如權(quán)利要求15所述的治療用物件，其中所述的藥物為一種抗組織胺藥。
17.如權(quán)利要求15所述的治療用物件，其中所述的藥物選自含有一種抗癌劑，一種抗病毒劑，及一種抗真菌劑的一組。
18.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種生物制品。
19.如權(quán)利要求18所述的治療用物件，其中所述的生物制品選自于含有一種激素及一種生長因子的一組。
20.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種止血?jiǎng)?br> 21.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種微生物。
22.如權(quán)利要求21所述的治療用物件，其中所述的微生物包含一種疫苗。
23.如權(quán)利要求22所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含一種修飾過的活病毒。
24.如權(quán)利要求22所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含一種殺滅的病毒。
25.如權(quán)利要求22所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含病毒組分。
26.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種防腐劑。
27.如權(quán)利要求26所述的治療用物件，其中所述的防腐劑選自含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯及氯化苯齊松的一組。
28.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種局部麻醉劑。
29.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，還包含一種金屬離子。
30.如權(quán)利要求29所述的治療用物件，其中所述的金屬離子選自含有鋅、鈷、鐵和錳的一組。
31.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的水凝膠包含約99％重量水及約0.6％重量acemannan。
32.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的水凝膠包含約99％重量水及約0.6％重量的一個(gè)不經(jīng)修飾或修飾過的治療用多糖。
33.如權(quán)利要求32所述的治療用物件，其中所述的治療用多糖選自含有蒟蒻甘露聚糖，瓜兒膠，肝素和葡聚糖的一組。
34.如權(quán)利要求1所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
35.一種治療用物件，包括一種以可折曲的固體泡沫形狀的干燥的水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，所述治療用物件有氣泡遍布全體，并用一水凝膠冷凍干燥制成，所述的治療用物件包含約98.88％重量純化的水，約0.5％重量聚乙烯四氫吡咯酮，約0.002％重量氯化苯齊松，約0.05％重量acemannan，及約0.445％重量羥乙基纖維素，所述的治療用物件，能在吸收另外的水時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
36.如權(quán)利要求35所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
37.一種治療用物件，包含約85％至約95％重量的一親水性吸濕性治療用聚合物分散于從約5％至約15％重量的液體介質(zhì)中，所述的治療用物件為一可折曲的固體泡沫，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰z。
38.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)為所述的治療用物件的約8％至約12％重量。
39.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的液體介質(zhì)為所述的治療用物件的約10％重量。
40.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用聚合物包括不經(jīng)修飾或修飾過的治療用聚合碳水化合物。
41.如權(quán)利要求40所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用聚合物包括不經(jīng)修飾或修飾過的多糖。
42.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的親水性吸濕性治療用聚合物包括acemannan。
43.如權(quán)利要求41所述的治療用物件，其中所述的不經(jīng)修飾或修飾過的治療用多糖選自含有甘露聚糖，瓜兒膠，肝素和葡聚糖的一組。
44.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的治療用物件包括冷凍干燥的acemannan水凝膠。
45.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的治療用物件粘附于一粘結(jié)的襯墊上。
46.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種抗生素。
47.如權(quán)利要求46所述的治療用物件，其中所述的抗生素選自含有四環(huán)素、羥基四環(huán)素和慶大霉素的一組。
48.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種藥物。
49.如權(quán)利要求48所述的治療用物件，其中所述藥物為一種抗組織胺藥。
50.如權(quán)利要求48所述的治療用物件，其中所述的藥物選自含有一種抗癌劑，一種抗病毒劑及一種抗真菌劑的一組。
51.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種生物制品。
52.如權(quán)利要求51所述的治療用物件，其中所述的生物制品選自含有一種激素和一種生長因子的一組。
53.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種止血?jiǎng)?br> 54.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種微生物。
55.如權(quán)利要求54所述的治療用物件，其中所述的微生物包括一種疫苗。
56.如權(quán)利要求55所述的治療用物件，其中所述的疫苗包括一種修飾過的活病毒。
57.如權(quán)利要求55所述的治療用物件，其中所述的疫苗包括一種殺滅的病毒。
58.如權(quán)利要求55所述的治療用物件，其中所述的疫苗包含病毒組分。
59.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種防腐劑。
60.如權(quán)利要求59所述的治療用物件，其中所述的防腐劑選自含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯及氯化苯齊松的一組。
61.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種局部麻醉劑。
62.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，還包含一種金屬離子。
63.如權(quán)利要求62所述的治療用物件，其中所述的金屬離子選自含有鋅、鈷、鐵和錳的一組。
64.如權(quán)利要求37所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
65.一種治療用物件包括約85％至約95％重量的一種不經(jīng)修飾或修飾過的治療用多糖分散于從約5％至約15％重量的水中，所述的治療用物件為一可折曲的固體泡沫，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)可立即轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N水凝膠。
66.如權(quán)利要求65所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
67.一種治療用物件包括約85％至95％重量的acemannam分散于約5％至15％重量的水中，其中所述的治療用物件為一可折曲的固體泡沫，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰z。
68.如權(quán)利要求67所述的治療用物件，其中所述的治療用物件用輻射消毒。
69.一種制備治療用物件的方法包括將親水性吸濕性治療用聚合物的粒子分散于一液體介質(zhì)中成一水凝膠；及除去所述的液體介質(zhì)生成所述的以可折曲的固體泡沫形狀的治療用物件，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，還包括所述的治療用物件的輻射。
71.一種制備治療用物件的方法包括將一種不經(jīng)修飾或修飾過的治療用聚合碳水化合物的粒子分散于水中生成一種水凝膠，及將所述的水凝膠冷凍干燥成為所述的以可折曲固體泡沫形狀的治療用物件，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
72.如權(quán)利要求71所述的方法還包括所述的治療用物件的輻射。
73.一種制備治療用物件的方法包括將一種不經(jīng)修飾或修飾過的治療用多糖的粒子分散于水中生成水凝膠，及將所述的水凝膠冷凍干燥成所述的以可折曲固體泡沫形狀的治療用物件，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，并在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
74.如權(quán)利要求73的方法還包括所述的治療用物件的輻射。
75.一種治療動(dòng)物傷口或損傷的方法包括對(duì)所述的傷口或損傷敷用有效量的治療用物件，該物件包括以可折曲固體泡沫形狀的干燥的水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，并是由從水凝膠，從一種親水性吸濕性治療用聚合物的粒子在分散相中，除去在分散相中的液體介質(zhì)制成，所述的治療用物件在吸收另外的液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
76.一種治療動(dòng)物傷口或損傷的方法包括對(duì)所述的傷口或損傷敷用有效量的治療用物件，該物件包括以可折曲固體泡沫形狀的干燥的水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，并是由從水凝膠，從一種治療用聚合碳水化合物的粒子在分散相中，除去在分散相中的水制成，所述的治療用物件在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
77.一種治療動(dòng)物傷口或損傷的方法包括對(duì)所述的傷口或損傷敷用有效量的治療用物件，該物件包括以可折曲固體泡沫形狀的冷凍干燥的水凝膠，可切成傷口或損傷的形狀，所述的治療用物件有氣泡遍布全體，并是由從水凝膠，從acemannan的粒子在分散相中，用冷凍干燥除去在分散相中的水制成，所述的治療用物件在吸收另外的水時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅乃z。
78.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述傷口或損傷在所述的動(dòng)物的口腔中。
79.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述傷口或損傷是在所述的動(dòng)物的口腔中。
80.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述傷口或損傷在所述的動(dòng)物的口腔中。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的動(dòng)物是人，且所述的傷口或損傷是口瘡性潰瘍。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的動(dòng)物是人，且所述的傷口或損傷是唇皰疹。
全文摘要
描述了一種治療用醫(yī)藥物件，它包括一種以固體泡沫形狀的親水性吸濕性聚合物，例如一種不經(jīng)修飾或修飾過的聚合碳水化合物的干燥水凝膠。此干燥水凝膠最好是將此聚合物的水凝膠在液體介質(zhì)如水中冷凍干燥制成。此干燥水凝膠可用輻射或其它方法消毒，使消毒產(chǎn)物不需冷藏可有相對(duì)無限期的貯藏壽命。所得干燥水凝膠在吸收另外液體介質(zhì)時(shí)能轉(zhuǎn)變?yōu)樗z。此描述的治療用物件可用作傷口或損傷的敷料，藥物釋放系統(tǒng)，止血?jiǎng)┘吧锔袘?yīng)調(diào)節(jié)劑。此描述的治療用物件能增進(jìn)愈創(chuàng)速率。
文檔編號(hào)A61L15/60GK1127474SQ94192541
公開日1996年7月24日 申請日期1994年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月24日
發(fā)明者比爾·H·麥卡納萊, 史蒂芬·博特, 羅伯特·H·卡爾噴特, 約翰·E·霍耳, 朱迪絲·St·約翰, D·埃立克·摩耳, 安妮它·魏登巴赫, 肯尼斯·M·加特斯 申請人:卡林頓實(shí)驗(yàn)室有限公司