專利名稱：抑制子宮纖維變性的方法
子宮纖維變性是一個古老的并且始終存在的臨床問題，其存在方式多種多樣，包括子宮肥大、子宮平滑肌瘤、子宮肌層肥大、子宮纖維變性和纖維變性子宮炎。實際上，子宮纖維變性是纖維瘤組織在子宮壁上不適宜的沉積這樣一種病癥。
該病癥是婦女痛經(jīng)和不育癥的起因。對該病癥的準確起因所知甚少，但是有證據(jù)表明它是纖維瘤組織對雌激素的不適宜應答。通過每日給兔子施用雌激素，經(jīng)3個月使兔子誘發(fā)了該病癥。每日給豚鼠施用雌激素，經(jīng)4個月誘發(fā)了豚鼠的此種病癥。此外，在大鼠中雌激素引起了同樣的肥大。
子宮纖維變性最通常的治療方法包括外科手術法，該治療方法既是昂貴的，并且有時又是造成并發(fā)癥如形成腹部粘連和感染的根源。對于某些患者，開始的手術僅僅是暫時性的治療，并且纖維瘤再次生長。在這些情況下，要進行子宮切除術，以有效地既終止纖維瘤也終止了患者的生殖壽命。也可以施用促性腺激素釋放激素拮抗劑，然而由于這類拮抗劑會導致骨質(zhì)疏松癥，其應用是適度的。
本發(fā)明提供了抑制子宮纖維變性的方法，該方法包括給需要治療的人或其他哺乳動物施用有效量的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物
其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、- -(C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是任意取代的苯基;
R2是選自吡咯烷子基和哌啶子基的基團。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)所選的一組2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?各種苯并噻吩)，即式Ⅰ化合物可用于抑制子宮纖維變性。本發(fā)明提供的治療方法是給需要抑制子宮纖維變性的病人施用抑制子宮纖維變性有效劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。術語抑制定義為包括其通?？山邮艿暮x，它包括對易患子宮纖維變性的患者的預防性治療、控制和/或治療已存在的子宮纖維變性。因此本發(fā)明方法包括醫(yī)療和/或(如果需要)預防性治療。
一般來講，可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進行配制并壓成便于口服給藥的片劑，或者配制成便于口服給藥的酏劑或溶液劑;或者配制成肌內(nèi)或靜脈途徑給藥的注射劑。本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成持續(xù)釋放等劑型。
用于本發(fā)明方法的化合物可以按既定的方法制備，如美國專利4，133，814，4，418，068和4，380，635所述的方法，將它們收編在本申請中作為參考。通常該方法用具有6-羥基和2-(4-羥基苯基)的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物保護、烷基化并脫保護，得到式Ⅰ化合物。在上述討論的美國專利中提供了這些化合物的制備實例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或兩次取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機和無機酸和堿反應生成可藥用的酸和堿加成鹽，可藥用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可用有機酸得到，可以應用的有機酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述可藥用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、四鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水揚酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應而制得。通常使反應物于互溶劑如乙醚或苯中進行化合。鹽通常約在1小時至10天內(nèi)從溶液中析出，可經(jīng)過濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺和羥基烷胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。
與衍生它們的化合物比較，可藥用鹽通常具有提高的溶解性能，因此常常更適用于配制成如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本領域已知的方法制備。例如，將所述化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物粘合劑如羧甲基纖維素和基他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤濕劑如甘油;崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯;吸附載體如高嶺土和膨潤土;潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇類。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時間內(nèi)釋放有效成分。包衣、包膜和保護基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，抑制子宮纖維變性所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴重程度、給藥途徑和有關因素，這些將由主治醫(yī)生確定。一般來講，可接受和有效的日劑量為約0.1～約1000mg/天，更通常為約50～約200mg/天。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次～約3次，或為了有效地抑制子宮纖維變性需要更經(jīng)常地服用。
本發(fā)明還提供了抑制子宮纖維變性的方法，該方法包括順序或同時服用本發(fā)明化合物和促性腺激素釋放激素拮抗劑。
正如服用帶有堿基(如哌啶子基環(huán))的藥物所常用的那樣，通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物。為此目的，以下劑型是適用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1～1000淀粉,NF0～650可流動的粉末狀淀粉0～650硅氧烷流體(350厘沲)0～15
將各成分混合，通過美國45號篩，裝填入硬明膠膠囊。
已制備的其中R2是哌啶子基的式Ⅰ化合物(raloxifene)的具體膠囊制劑的實例包括如下所示制劑制劑2Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene1淀粉,NF112可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene5淀粉,NF108可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene10淀粉,NF103可流動的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene50淀粉,NF150可流動的粉末狀淀粉397硅氧烷流體(350厘沲)3.0可以對上述具體的制劑進行改變以符合所提供的合理的變化。
用下列成分制備片劑
制劑6片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1～1000微晶纖維素0～650霧化二氧化硅0～650硬脂酸0～15將各成分混合，并壓成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑7片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1～1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過美國14號篩。將制備的顆粒于50°～60℃干燥，并通過美國18號篩。然后將預先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機上壓片，得到片劑。
每5ml劑量含0.1～1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑8懸浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.1～1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過美國45號篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
試驗1給3～20位患子宮纖維變性的婦女服用本發(fā)明化合物。服用化合物的量為0.1-1000mg/天，用藥期間為3個月。
在用藥期間以及停用該化合物最多達3個月觀察對這些婦女子宮纖維變性的作用。
試驗2采用與試驗1相同的方法，不同的是用藥期間為6個月。
試驗3采用與試驗1相同的方法，不同的是用藥期間為1年。
試驗4A.在豚鼠中誘發(fā)纖維瘤。
延長使用雌激素刺激，以誘發(fā)性成熟雌性豚鼠的平滑肌瘤。經(jīng)注射每周給動物施用3～5次雌二醇，共2-4個月，或直到腫瘤產(chǎn)生。每天用本發(fā)明化合物或賦形劑治療，共治療3-16周，然后將動物處死，取出子宮并分析腫瘤的消退。
B.在裸鼠中植入人子宮纖維瘤組織。
將人平滑肌瘤組織植入性成熟、閹割過的雌性裸鼠腹膜腔內(nèi)和/或子宮肌層中。補充外源雌激素，以誘發(fā)植入組織的生長。在某些情況下，于植入前將所得到的腫瘤細胞體外培養(yǎng)。通過胃管飼法每天用本發(fā)明化合物或賦形劑治療，共治療3-16周，取出移植物并測量生長或消退。將動物處死，取出子宮并評估該器官的狀況。
試驗5A.收集人子宮纖維瘤組織，并保持于試管內(nèi)作為主要的非轉化的培養(yǎng)物。使外科手術標本通過無菌篩或者篩出或者挑離周圍組織，得到單細胞懸浮液。將細胞保持在含10%血清和抗菌素的培養(yǎng)基中。測定雌激素存在與不存在兩種情況下的生長速度。分析細胞產(chǎn)生補體成分C3的能力及其對生長因子和生長激素的應答。在體外，對培養(yǎng)物進行評估，以分析用孕激素、GnRH、本發(fā)明化合物和賦形劑處理后其增殖應答。每周評估類固醇激素受體的含量，以測定是否在體外保持了重要的細胞特性。使用了5-25位患者的組織。
至少一種上述試驗中的活性表明，本發(fā)明化合物能夠治療子宮纖維變性。
權利要求
1.適用于抑制子宮纖維變性的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽與溶劑化物， 其中R1和R3獨立地為氫、-CH3、 或 ，其中Ar是任意取代的苯基；R2是選自吡咯烷子基和哌啶子基的基團。
2.按權利要求1的藥物組合物，其中所述化合物是其鹽酸鹽。
3.按權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物適用于預防性給藥。
4.按權利要求1的藥物組合物，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制子宮纖維變性的方法，該方法包括給需要治療的人或其他哺乳動物施用有效量的式I化合物及其可藥用鹽或溶劑化合物其中R
文檔編號A61P15/00GK1107156SQ9411712
公開日1995年8月23日 申請日期1994年10月13日 優(yōu)先權日1993年10月15日
發(fā)明者L·J·布拉克, G·J·庫里南, M·W·德雷帕, C·D·瓊斯, D·E·塞勒 申請人:伊萊利利公司