專利名稱：增效生物活性皮膚潤濕劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及皮膚狀況的改善，更具體地說是涉及增效的生物活性潤濕劑。
暴露于陽光、空氣污染物及環(huán)境刺激物是致使皮膚干燥并損害其活力的關鍵因素。雖然最終結果是從皮膚中失去水和油，但造成這些影響的機制是非常復雜的。雖然在化妝品市場上有大量產(chǎn)品據(jù)稱有改善皮膚狀況的作用，但這種作用通常只包括一個物理屏障，旨在試圖控制皮膚中的水平衡。
關鍵是應注意到這些已知產(chǎn)品沒有一種能殺滅皮膚損害的媒體，這些媒體代表最終的共同的路徑，象陽光、環(huán)境刺激物及空氣污染物這類因素均通過該路徑干燥和刺激皮膚?，F(xiàn)在有證據(jù)表明這些媒體是源自氧(oxygen-derived)的自由基，這些自由基是產(chǎn)生組織損傷、延遲維持其活力的生理化學過程并導致其過早老化的細胞毒劑。本發(fā)明旨在通過提供一種防止組織損傷并促進其愈合的增效組合物(synergisticcomposition)而直接著眼于這些組織，當將所述組合物應用于皮膚時，能改善其狀況、維護其肌理和活力，因而，提供了一個理想的潤濕效果。
本發(fā)明提供一種增效組合物，該組合物包括甲磺?；淄?methylsulphonylmethane)和生理上可接受的有機的體內(nèi)疏基釋放劑，例如半胱氨酸。其它優(yōu)選的疏基釋放劑包括半胱胺、胱氨酸、二甲亞砜、蛋氨酸，其中羧基已被酯化，優(yōu)選被具有1至6個碳原子的低級烷基例如甲基酯化，S-甲基取代的蛋氨酸的三級锍衍生物，例如溴化，碘化或氯化蛋氨酸-S-甲基锍。
應注意到上述化合物中至少有一些具有一個或多個光活性中心，具體講，在氨基酸的情況，光活性中心在氨基和羧基取代的碳上。因此為避免產(chǎn)生疑問，可發(fā)現(xiàn)本發(fā)明既包括獨立的異構體，例如D-和L-異構體，又包括對映體，當出現(xiàn)兩個或多個光活性中心時，還包括非對映體以及包括外消旋DL混合物的異構體混合物。
已發(fā)現(xiàn)將本發(fā)明組合物應用于皮膚時，可令人驚訝地在多方面改善皮膚狀況，這包括防止刺激，維持肌理和活力及潤濕作用。還注意到所述組合物具粘附皮膚的優(yōu)點，因此處長了接觸并增進治療的深入。而且所述組合物的活性成分以協(xié)同形式相互作用，組合物中各成分作用總和小于組合物本身的作用。
而且所述組合物還包括血管舒張劑，例如薄荷醇以進一步提高組合物在皮膚中的有效性。
而且已注意到，通過加入維生素A和E也可進一步增進療效。
另一方面，本發(fā)明提供一種與生理上可接受的載體緊密混合的本發(fā)明組合物，以用于改善皮膚狀況。
另一方面，本發(fā)明提供一種局部制劑，它包括與藥學上可接受的賦形劑緊密混合的本發(fā)明組合物。所述賦形劑應該是″可接受的″，是指對于被處理的受試者的皮膚一般是無害的，并可與制劑的其它成分配伍的。應該理解的是某些個體的皮膚比一般人更敏感，在這種特殊情況下，可能需要改換常用賦形劑。
合適的賦形劑是本領域公知的，例如可見于權威著作theBritishPharmacopoeia和theBritishNationalFormulary，包括軟膏基體和乳膏基體以及洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑及浴油。軟膏劑和乳膏劑可包含油質(zhì)吸收膠質(zhì)粘土，增稠劑例如西黃著樹膠或海藻酸鈉和其它藥學上可接受的輔助成分例如潤濕劑、防腐劑、緩沖劑和可用于這類制劑中的抗氧化劑。
由于乳膏劑能被大多數(shù)使用者所接受，通常是優(yōu)選的，特別適宜的基底是使用聚乙二醇單鯨蠟基醚的那種基底，包括例如在剛煮沸并冷卻的凈化水中30%w/v聚乙二醇單鯨蠟基醚乳化軟膏(30%w/v聚乙二醇單鯨蠟基醚乳化蠟，20%w/v液體石蠟，50%w/v白色軟石蠟)以及例如0.1w/v氯甲酚或0.08%w/v尼泊金丙酯、0.15%w/v尼泊金甲酯和1.5w/v苯甲醇。
一般，本發(fā)明的局部制劑至少包含各為0.5%w/w的甲磺酰甲烷和半胱氨酸，優(yōu)選從1至20%w/w，最優(yōu)選2至10%w/w.
另外，本發(fā)明組合物(任選地與其它活性成分和/或合適的賦形劑配合)可口服給藥或腸道外給藥，特別是經(jīng)肌肉內(nèi)注射給藥。
對于口服給藥，本發(fā)明組合物及任何伴隨物質(zhì)可為水或糖漿劑、膠囊劑、袋劑、丸劑或片劑形式的頓服劑，水性或油性溶液或懸浮液或糖漿狀懸浮液如任選地包含懸浮劑的懸浮液，或可為水包油型或油包水型乳劑。在希望或需要時，在制劑中可包括調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。片劑可包括本發(fā)明組合物及任何伴隨物質(zhì)，它們以粉末或顆粒狀任選地與粘合劑，潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性或分散劑混合。
對于腸道外給藥，本發(fā)明組合物和任何伴隨物質(zhì)可以水性或油質(zhì)賦形劑中的無菌溶液或懸浮液形式來提供，也可含防腐劑和用于使所述溶液或懸浮液與指定的受者血液等滲的物質(zhì)。這些制劑可以方便地以單劑或多劑的密封容器中的形式來提供。
對于以液體形式口服給藥或經(jīng)腸道外給藥，本發(fā)明活性成分優(yōu)選為溶液或懸浮劑或乳劑形式，在單位多劑形式中濃度為0.5至15%w/v，更優(yōu)選2至5%w/v。當為單位劑型時，每單位劑量優(yōu)選包含各為50至500mg的甲磺酰甲烷(methylsulphonylmethane)和半胱氨酸。該劑量可以每天一次或多次給藥，優(yōu)選間隔2至8小時給藥，最優(yōu)選每隔6小時給藥。
本發(fā)明組合物的優(yōu)點是以緩釋或是持繼釋放賦形劑給藥，多種合適的這類賦形劑是本領域公知的。
當本發(fā)明組合物用于處理皮膚時，通常一天至少局部施用一次，優(yōu)選一天2或3次。將制劑涂覆于待處理表面并輕揉幾分鐘。如果要修復由于暴露于環(huán)境因素而導致的皮膚損害，建議使晚間涂層保持過夜。不必為了涂覆新的涂層而洗去原有的涂層，但如果希望這樣，只用溫水就可洗去。
雖然，不限制本發(fā)明的范圍，據(jù)信其有益作用后面的作用機制是清除細胞毒性的源自氧的自由基(這些自由基與組織損傷有關，并延遲治愈或修復);通過維持組織完整性從而增強其抵抗有害因素的能力的細胞防御;以及增進對已損傷的組織的愈合和修復能力的生物合成。
通過下面描述的實施例可進一步認識本發(fā)明的特征和優(yōu)點。
實施例1用于處理皮膚的乳膏劑的制備A、甲磺酰甲烷2g半胱氨酸鹽酸鹽2g聚乙二醇單鯨蠟基醚加至100g‘A’B.P.
B、甲磺酰甲烷2g半胱氨酸鹽酸鹽2g薄荷醇晶體1g聚乙二醇單鯨蠟基醚‘A’B.P.加至100gC、甲磺酰甲烷2g半胱氨酸鹽酸鹽2g
維生素AB.P.(視黃醇)100，000單位維生素EB.P.(醋酸維生素E)1g薄荷醇晶體1g聚乙二醇單鯨蠟基醚‘A’B.P.加至100g該制劑在25℃溫度下制備。在玻璃或不銹鋼容器中將甲磺酰甲烷和半胱氨酸各兩克充分混合，加入適量聚乙二醇單鯨蠟基醚‘A’并混合10分鐘，然后放置30分鐘如上所示加入維生素，接著加入1g磨細的薄荷醇，將整個組合物混合10分鐘，然后放置30分鐘。將制劑放置在一個氣密暗色不透明的玻璃容器中并在不超過26℃溫度下貯存。制備之后所得制劑至少在12小時后方可使用，并不應長期暴露于空氣中或陽光直接照射下。
實施例2局部乳膏劑的使用實施例1中所述的乳膏劑可每天使用1至3次，這取決于該施用是用于保護還是治療目的。為防止皮膚受到有害環(huán)境物質(zhì)的損害，維護其肌理并防止干燥，一般來講推薦每天在暴露之前涂用一次。將任意量的乳膏劑涂覆在皮膚上，例如臉，手和胳膊上，輕揉幾分鐘。為治療目的，治療刺激所致的皮膚損害(表現(xiàn)為粗糙、脫落、龜裂，并伴有不同程度的紅斑和瘙癢)需使用第二次并優(yōu)選在晚上使用并保留過夜。不必洗去先有的涂層就可再涂覆，也可使用溫水或任何常用的皂類將先有涂層洗去再重新涂覆。
治療可進行幾天或幾周，這取決于具體情況，特別是個體皮膚現(xiàn)狀和需求。
實施例3組合物詳細評估A、在20只性別隨機分配，重220至290g的Sprague-Dawleg大鼠的組中，研究甲磺酰甲烷和半胱氨酸對胃粘膜的急性損傷。用雙重蒸餾水配制半胱氨酸或甲磺酰甲烷的溶液。將所有藥物在輕度乙醚麻醉下用6FG飼管通過orogastric滴注法而管飼入胃。使動物禁食24小時，然后向胃中注入1ml半胱氨酸和/或甲磺酰甲烷或雙重蒸餾水。一小時后，管飼1ml40%乙醇或雙重蒸餾水。二小時后用過量乙醚殺死動物，收集其胃酸分泌物，通過用0.1M NaoH滴定至PH7分析H+排出量挑出其胃檢查乙醇誘發(fā)急性胃粘膜損傷的程度(mm2表面積表示為平均值±標準偏差，SEM;對每組表示方法相同)觀察到下列結果
實驗組%顯示損傷的損傷面積(n=20) mm2動物的發(fā)生率(平均值±SEM)蒸餾水+蒸餾水0%0蒸餾水+乙醇100%40±1.20.5%MSM+乙醇80%31.7±1.41%MSM+乙醇70%25.1±0.95%MSM+乙醇60%18.3±1.110%MSM+乙醇60%17.9±1.520%MSM+乙醇60%19.1±1.20.5%半胱氨酸+乙醇90%32.3±1.61%半胱氨酸+乙醇70%25.1±1.15%半胱氨酸+乙醇50%16.2±0.810%半胱氨酸+乙醇50%16.1±0.920%半胱氨酸+乙醇50%15.9±1.20.5%MSM+0.5%半胱氨酸+乙醇50%12.3±1.41%MSM+1%半胱氨酸+乙醇25%3.2±0.45%MSM+5%半胱氨酸+乙醇0%010%MSM+10%半胱氨酸+乙醇0%020%MSM+20%半胱氨酸+乙醇0%0MSM甲磺酰甲烷乙醇破壞胃粘膜屏障，導致氫離子反擴散和凝固性壞死。乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷已被證明是以源自氧的自由基為媒介的。對這種損傷的預防取決于半胱氨酸和甲磺酰甲烷的用量。而且，將這些藥劑一同給藥對組織損傷的預防具有增效作用。這些作用對胃酸分泌物無影響。
因此可以認為半胱氨酸和甲磺酰甲烷均對組織損傷具有細胞保護活性，這當然也適用于皮膚組織，而且在這方面它們協(xié)同地相互作用。據(jù)信這種作用的機制是清除引發(fā)組織損傷的源自氧的自由基。
B、然后考查甲磺酰甲烷和/或半胱氨酸影響乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷治愈速度的能力。使20只性別隨機分配，重190至243g的Sprague-Dawley大鼠的組禁食24小時，然后在乙醚麻醉下用6FG飼管通過orogastric滴注法將1ml40%乙醇或雙重蒸餾水管飼入胃中。在1小時、24小時、48小時后，類似地給動物管飼1ml雙重蒸餾水或半胱氨酸和/或甲磺酰甲烷用雙重蒸餾水制成的溶液。在第二次及第三次滴注之后六小時，均用過量乙醚殺死每組動物，收集其胃酸分泌物，分析上述的H+排出量，挑出其胃部，并進行檢查以評價其胃粘膜的完整性并確定有否損傷。觀察到以下結果
實驗組%顯示損傷的動物的發(fā)生率(n=20)第二次給藥后第三次給藥后蒸餾水+蒸餾水0%0%乙醇+蒸餾水100%80%乙醇+0.5%MSM80%60%乙醇+1%MSM60%50%乙醇+5%MSM50%50%乙醇+10%MSM50%50%乙醇+20%MSM50%50%乙醇+0.5%半胱氨酸90%80%乙醇+1%半胱氨酸80%70%乙醇+5%半胱氨酸60%60%乙醇+10%半胱氨酸60%60%乙醇+20%半胱氨酸60%60%乙醇+0.5%MSM+0.5%半胱氨酸60%30%乙醇+1%MSM+1%半胱氨酸30%10%乙醇+5%MSM+5%半胱氨酸0%0%乙醇+10%MSM+10%半胱氨酸0%0%乙醇+20%MSM+20%半胱氨酸0%0%MSM甲磺酰甲烷使用甲磺酰甲烷和/或半胱氨酸并不顯著影響胃酸分泌。因此，這些藥劑的作用不依賴于酸的排出量且也不是以其為媒介。結果表明，在此情況下，半胱氨酸和甲磺酰甲烷均促進急性粘膜損傷的愈合并協(xié)同地相互作用。由于未發(fā)現(xiàn)對酸分泌狀況的影響，可認為促進愈合是通過細胞水平的作用機制來達到的，例如除了清除通過直接損害組織而破壞愈合的源自氧的自由基外還有生物合成和硫給予。不管是胃部還是皮膚組織，這些結論都適用。
基于這兩組試驗，可以證明半胱氨酸和甲磺酰甲烷可保護組織免受損傷(細胞保護作用)并促進已發(fā)生損傷的愈合，這些有益的作用通過將它們一同配合使用而被增強。而且，看來這兩種藥物各自的濃度均為約2%時是最佳劑量。
實施例4臨床試驗在20名婦女的組中進行預期的隨機對照雙盲試驗。對照組接受聚乙二醇單鯨蠟基醚‘A’。隨機性通過抽取密封信封而達到。所有使用的制劑的制備細節(jié)見實施例1。處理代號僅在試驗結束后才打開。
A.在熱天氣一經(jīng)暴露于戶外臉部就快速變干的婦女，已在使用市場上一種潤濕劑，令其將其常用乳膏劑停用3天，然后根據(jù)她們的隨機代號對她們進行處理。這種處理是每天在暴露于戶外之前在臉部涂用一次。一周處理后得到下列結果，以感到避免皮膚干燥和優(yōu)于原用乳膏劑的有益效果的婦女的百分數(shù)來表示。
處理組n=20%完全滿意并%感到處理優(yōu)于其原(年齡范圍,平均)無皮膚干燥來使用的潤濕劑聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'5%5%(21-32歲,27)薄荷醇1g聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'10%10%加至100g(20-28歲,23)維生素A100000單位維生素E1g薄荷醇1g聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'20%20%加至100g(19-34歲,25)半胱氨酸2g薄荷醇1g聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'30%30%加至100g(20-33歲,26)甲磺酰甲烷2g薄荷醇1g聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'30%30%加至100g(19-36歲,27)甲磺酰甲烷2g半胱氨酸2g薄荷醇1g聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'80%80%加至100g(21-34歲,28)半胱氨酸2g甲磺酰甲烷2g維生素A100000單位維生素E1g薄荷醇1g聚乙二醇單鯨蠟基醚'A'加至100g100%100%(19-36歲,29)
結果證明半胱氨酸和甲磺酰甲烷協(xié)同地相互作用，防止皮膚干燥并維持其柔軟和濕潤。該作用在加入維生素A和E后又以協(xié)同方式被進一步增強了。未出現(xiàn)任何皮膚過敏或副作用。
B.實施例1.C制劑對暴露于戶外環(huán)境所引起的面部皮膚刺激的保護作用的試驗在那些抱怨有此癥狀，表現(xiàn)為干燥、紅斑和瘙癢但并未對此使用任何潤濕劑的婦女(處理組年齡20至41歲，平均29歲;對照組年齡22至36歲，平均25歲)中進行。每于涂覆處理一次，一周后18名婦女(90%)完全免遭上述刺激并維持正常和濕潤的面部皮膚肌理，在對照組中只有一名婦女(5%)碰到該效果。無任何皮膚副作用及過敏。
C.對實施例1.C所述制劑對于治療面部皮膚由于環(huán)境刺激所引起的瘙癢、紅斑、粗糙和脫落的療效進行研究。給抱怨該癥狀的婦女晚間涂用一次并保留過夜，并在第二天早晨露于戶外環(huán)境之前再涂用一次，治療10天。治療組年齡是27至43歲(平均30歲)，對照組年齡29至41歲(平均32歲)。在所有(100%)主動治療的病例中，上述癥狀全部被控制，恢復正常皮膚外觀，并感覺柔軟光滑。在對照組，只有二名婦女(10%)有相似結果。在主動治療組無任何成員產(chǎn)生副作用或任何形式的過敏反應。而且該治療具有很好的耐受性。
實施例5急性毒性研究在10名年齡為20至43歲的健康男性志愿者組中，將5g實施例1.C制劑涂于臉、頸和肩部，早晚各一次或每隔八小時一次。處理持續(xù)10天，將其涂覆在臉、頸和肩部的皮膚上，輕揉幾分鐘，然后至少3小時后方可用溫水洗去。
在10天的研究中，每于進行一次體檢。同樣，每天進行常規(guī)血液學和生物化學試驗(包括肝和泌尿功能試驗、血糖、血漿淀粉酶和血液氣體分析)及尿檢。每隔一天作一次帶有監(jiān)測心肌酶水平的心電圖。
所有治療方法均具有很好的耐受性，無任何明顯過敏或副作用。而且，所用的處理未導致任何毒性。因此，可以得出結論實施例1.C的制劑(以及其它在同一實施例中所述的制劑)在推薦劑量范圍內(nèi)對使用對人安全。
應該理解的是，雖然在本發(fā)明的增效組合物中使用相同重量的甲磺酰甲烷和疏基釋放劑是有利的，但其它比例也是可以使用的。通常使用重量比為10∶1至1∶10的比例，優(yōu)選5∶1至1∶5，最優(yōu)選約1∶1。
權利要求
1.一種增效組合物，該組合物包括甲磺酰甲烷和生理上可接受的，有機的體內(nèi)疏基釋放劑。
2.權利要求1所示組合物，其中所述的疏基釋放劑選自半胱氨酸，半胱胺，胱氨酸，二甲亞砜，蛋氨酸，其中羧基已被酯化，和S-甲基取代的蛋氨酸的三級锍衍生物。
3.權利要求2的組合物，其中所述羧基已被具有1至6個碳原子的低級烷基酯化。
4.權利要求2的組合物，其中所述蛋氨酸衍生物包括溴化、碘化或氯化蛋氨酸-S-甲基锍。
5.按照權利要求1至4之任一項的組合物，其中所述甲磺酰甲烷和疏基釋放劑的含量之比為1∶5至5∶1(重量)。
6.包括甲磺酰甲烷和生理上可接受的有機的體內(nèi)疏基釋放劑的組合物，在制備用于保護及潤濕皮膚的制劑方面的應用。
7.包括權利要求1至5之任一項的組合物與生理上可接受的載體緊密混合的制劑，在改善皮膚善方面的應用。
8.權利要求7的局部制劑，至少包括各為0.5%w/w的甲磺酰甲烷和疏基釋放劑。
9.權利要求8的制劑，包括各為1至20%w/w的甲磺酰甲烷和疏基釋放劑。
10.按照權利要求7的單位劑型口服制劑，每單位劑量包含各為50至500mg的甲磺酰甲烷和疏基釋放劑。
11.保護和改善皮膚狀況的方法，該方法包括給予有效劑量的權利要求7的制劑。
12.權利要求11的方法，其中給皮膚涂用權利要求8的局部制劑。
13.權利要求12的方法，其中所述局部制劑每天至少涂于皮膚上兩次。
全文摘要
本發(fā)明涉及增效組合物及其在制劑中的應用，還涉及用于保護和改善皮膚狀況的治療方法。所述組合物包括甲磺酰甲烷和生理上可接受的，有機的，體內(nèi)疏基釋放劑。
文檔編號A61K8/46GK1108522SQ9410301
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優(yōu)先權日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆