專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯化合物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯化合物的新用途。
更確切地說，本發(fā)明是有關(guān)大環(huán)內(nèi)酯化合物在防止或治療大腦缺血性疾病方面的新用途。
因此，本發(fā)明提供了防止或治療大腦缺血性疾病的大環(huán)內(nèi)酯化合物的新用途。
用于本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物是已知的和已公開過的，例如公開在歐洲專利EP0184162和國際專利WO89/05304中的。
這些已知的化合物包括發(fā)酵產(chǎn)物，如FR-900506，F(xiàn)R-900520，F(xiàn)R-900523和FR-900525，它們是從鏈霉菌屬，如Streptomycestsukubaensis9993(FERMBP-927)或吸水鏈霉菌屬Yakushimaensis7238(FERMBP-928)的微生物中分離出的，和從這些發(fā)酵產(chǎn)物中制備的相關(guān)化合物。
特別指出了這些大環(huán)內(nèi)酯化合物是用于治療移植排斥反應(yīng)、自身免疫病和例如由曲霉屬、鐮孢菌屬、毛癬菌屬引起的傳染性疾病等等。
本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，下面提到的大環(huán)內(nèi)酯化合物具有神經(jīng)保護(hù)作用，它們對防止或治療大腦缺血性疾病，特別是對腦梗塞是有用的。
本發(fā)明所使用的大環(huán)內(nèi)酯化合物能由下列通式(Ⅰ)代表
其中每個取代基的連位對[R1和R2]，[R3和R4]，[R5和R6]分別是(a)代表兩個連位氫原子，或(b)在它們連在的連位碳原子之間形成第二個鍵。
除上述提到的意義外，R2可以代表烷基;
R7代表H、OH、被保護(hù)的羥基或O-烷基，或和R1(可代表＝O)相連接;
R8和R9分別代表H或OH;
R10代表H、烷基、由一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、由一個或多個羥基取代的鏈烯基，或由＝O取代的烷基;
X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH2O-;
y代表O、(H、OH)、(H、H)，N-N R11R12，或N-OR13;
R11和R12分別代表H、烷基、芳基或甲苯磺酰基;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別代表H或烷基;
R20和R21分別代表O，或它們可以各自分別代表(R20a，H)和(R21a，H);R20a和R21a分別代表OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a是被保護(hù)的羥基;
此外，R20a和R21a可以一起代表環(huán)氧環(huán)上的氧原子;
n是1，2或3;
除上述提到的意義外，Y、R10和R23可以和它們連著的碳原子一起代表含N-，S-或O-的5-或6-員雜環(huán)，雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，可以是由一個或多個從烷基、羥基、由一個或多個羥基取代的烷基，O-烷基，芐基和-CH2Se(C5H5)選出的基團(tuán)所取代。
化合物(Ⅰ)定義的具體實例和本發(fā)明較好的加工方式詳細(xì)敘述如下。
使用在本發(fā)明中的述語“低級”的意義，除另外所指，為包括1和6在內(nèi)的1-6的任意數(shù)量的碳原子。
適用的“烷基”的意思為直鏈或支鏈飽和脂族烴殘基和可以包括低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等等。
適合的“鏈烯基”的意義為有一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和脂族烴殘基并可以包括低級鏈烯基，如己烯基、丙烯基(例烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等等。
適合的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、 基、萘基等等。
在“被保護(hù)的羥基”中的保護(hù)基的合適例子可以包括1-(低級烷硫)(低級)烷基，如低級烷硫甲基(例如，甲硫甲基，乙硫甲基，丙硫甲基，異丙硫甲基，丁硫甲基，異丁硫甲基，己硫甲基等)，更合適的為C1-C4烷硫甲基，及最適合的為甲硫甲基;三取代甲硅烷基，如三(低級)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，三-叔丁基甲硅烷基等)，低級烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更合適的為三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基和最合適的為叔-丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基;和?；?，如脂族?；甲艴；陀煞蓟〈闹艴；?，這些?；菑聂人?，磺酸或氨基甲酸中衍生的。
脂族?；梢园ㄈ我庥幸粋€或多個適合取代基如羧基的烷酰基(例甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；惗□；⑽祯；?、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；?、羧乙?；Ⅳ缺；?、羧丁?；?、羧己?；?，可以任意有一個或多個適合取代基例如低級烷基的環(huán)(低級)一烷氧基(低級)烷?；?如，環(huán)丙氧基乙?；?，環(huán)丁氧基丙?；?，環(huán)己氧基丁?；?，甲氧基乙酰基，甲氧基丙?；?，甲氧基丁?；?，甲氧基戊酰基，甲氧基己酰基等)，樟腦磺?；⒂幸粋€或多個適合取代基如羧基或被保護(hù)的羧基(如羧基(低級)烷基氨基甲?；?的低級烷基氨基甲酰基(例，羧甲基氨基甲酰基，羧乙基氨基甲?；?，羧丙基氨基甲?；?，羧丁氨基甲?；任旎被柞；纫一被柞；?，被保護(hù)的羧基(低級)烷基氨基甲?；缛?(低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧羰基(低級)烷基氨基甲酰基(例，三甲基甲硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲?；?，三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲?；?，三乙基甲硅烷基-乙氧羰基丙基氨基甲?；?丁基二甲基甲硅烷乙氧基羰基丙基氨基甲?；谆坠柰榛趸驶』被柞５?等等。
芳族?；梢园梢匀我庥幸粋€或多個適合取代基如硝基的芳酰基(例如，苯甲?；?，甲苯?；?，二甲苯酰基，萘?；?，硝基苯甲?；?，二硝基甲酰基，硝基萘酰基等)，可以任意有一個或多個適合取代基如鹵素的芳烴磺酰基(例苯磺?；妆交酋；妆交酋；?，萘基磺?；?，氟代苯磺酰基，氯代苯磺酰基，溴代苯磺酰基，碘代苯磺?；?等等。
芳基取代的脂族?；梢园ㄈ我庥幸粋€或多個適合取代基如低級烷氧基和三鹵代(低級)烷基的芳(低級)烷?；?例，苯乙?；?，苯丙?；蕉□；?-三氟代甲基-2-甲氧-2-苯乙?；?，2-乙氧-2-三氟代甲基-2-苯乙?；?-三氟代甲基-2-丙氧-2-苯乙?；?等等。
在上述提到的?；?，最合乎需要的酰基是可以是任意由羧基取代的C1-C4烷?；?、在環(huán)烷基部分有2個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；?、樟腦磺?；?、羧基(C1-C4)烷基氨基甲?；?、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、可以有一個或兩個硝基的苯甲?；?、鹵素取代的苯磺?；⒂蠧1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷?；?。在這些基團(tuán)中，最適用的是乙?；?、羧丙?；?、 氧乙?；⒄聊X磺?；?、苯甲酰基、硝基苯甲?；⒍趸郊柞；?、碘代苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
適用的“含N-、S-或O-和5-或6-員雜環(huán)”可以包括吡啶基、四氫呋喃基等等。
符號R1-R10，R14-R23，X、Y和n的優(yōu)選實例如下R1和R2各自是氫或結(jié)合一起以形成第二個鍵;
R3和R4結(jié)合一起形成第二個鍵;
R5和R6結(jié)合一起形成第二個鍵R7是氫、羥基、O-低級烷基，如甲氧基或被保護(hù)的羥基;
R8是氫或羥基;
R9是羥基;
R10是甲基，乙基，丙基，烯丙基或2-氧代丙基;
R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22各自是甲基;
R20是氧代或(R20a，H)，其中R20a是羥基或甲氧基;
R21是(R21a，H)，其中R21a是羥基或被保護(hù)的羥基;
R23是氫;
x是氧代，(H，OH)或(H，H);
y是氧代;和n是1或2。
化合物(Ⅰ)的藥用鹽是非毒性的，其可從是帶有無機(jī)或有機(jī)堿的相應(yīng)的鹽，如堿金屬鹽(例鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例鈣鹽，鎂鹽等)、銨鹽和胺鹽(例三乙基胺鹽，N-芐基-N-甲胺鹽，等)等等。
大環(huán)內(nèi)脂化合物(Ⅰ)，它們可以有一種或多種構(gòu)型異構(gòu)體，或一種或多種立體異構(gòu)體，如旋光和幾何異構(gòu)體，這是由于不對稱碳或雙鍵的緣故。
那些構(gòu)型異構(gòu)體和同分異構(gòu)體也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
特別是，最感興趣的化合物是下述通式的FR-900506 (在下文被描述為FK506)化學(xué)名稱17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
其它優(yōu)選的化合物列在下面。
1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-稀丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
17-稀丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
17-稀丙基-12-[2-[4-[(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基]-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)已基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和17-乙基-1，14，20-三羥基-12-[2-(3，4-二羥基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)脂化合物(Ⅰ)能以純或不純形式和以單一化合物或它們的混合物施用，較好地是和藥物載體施用。
本發(fā)明的藥物組合物能以藥劑形式使用，例如，固體、半固體或液體形式，其含有本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)脂化合物作為有效成份，和與適用于外用(局部)、腸內(nèi)、口服、靜脈、肌內(nèi)或非腸道應(yīng)用的有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑混合。有效成份可以和，例如用于軟膏、霜劑、膏藥、片劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液(例如鹽水乳劑、懸浮液和其它任何適于使用的形式鹽水的無毒性藥用載體混合?？梢允褂玫妮d體是水、蠟、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖酵、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蠟、膠態(tài)硅石、土豆淀粉、尿素和適于用在制造固體、半固體或液體形式藥劑中的其它載體，及此外還有輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑和香料可以使用。在藥物組合物中包括的活性化合物的有效量足以產(chǎn)生對疾病過程或情況所需的效果。
可以用本發(fā)明治療的哺乳動物包括家畜哺乳動物(例如牛，馬，等)、家養(yǎng)動物(如狗、貓、鼠，等)和人;較好的是人。
為了對人施用此組合物，最好是由口服、非腸道、腸內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用方式應(yīng)用它。
而大環(huán)內(nèi)酯化合物的治療有效量的劑量不同，并取決于每個被治療的病人的年令和條件，假如全身施用，日劑量施用約0.0001-1000mg，較好的是0.001-500mg和更好地是0.01-100mg的有效成份通常是用于治療各種疾病，及通常施用的平均單劑量約為0.001-0.01mg、0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg。人類長期施用的日劑量的范圍約為0.05-50mg/Kg/天，0.1-10mg/Kg/天較好，0.1-0.3mg/Kg/天最好。
此外，在下述專利申請中公開的化合物是可考慮的，例如EP-A-353678，日本專利申請JP-2(1990)-74330，PCT/GB90/01262，EP-A-413532，PCT/JP91/00314，英國專利申請GB9012963，6，GB9014136，7，GB9014681，2，GB9014880，0，GB9014881，8，GB9015098.8，GB9016115，9和GB9016693，5，EP-A-323865，EP-A-349061，EP-A-358508，Ep-A-364031，EP-A-364032，EP-A-378317，EP-A-378320，EP-A-378321，EP-A-388153，Ep-A-396399，EP-A-396400，EP-A-399579，EP-A-403242，EP-A-428365，Ep-A-356399，GB2225576A，EP-A402931，EP-A-427680，Ep-A-445975，EP-A-455427，EP-A-463690，EP-A-464895，EP-A-466365，EP-A-478235，EP-A-480623，EP-A-509753，EP-A-515071，EP-A-520554，Ep-A-526934，EP-A-530888，EP-A-532089，和EP-A-532088，WO92/06992，WO92/20688，WO93/04679，WO93/05059，和WO93/04680，US5149701，德國專利申請A-4021404，A-4028664，A-4028665，A-4038666，A-4028667，A-4028675，A-4028676，A-4028677，A-4028678，和A-4039587;等等，它們對本專利說明書中所述各種疾病也是有效的。
為了顯示本發(fā)明的功能，將抗腦冠狀部分的神經(jīng)病理學(xué)損傷的大環(huán)內(nèi)脂化合物的代表化合物的作用敘述如下。
方法(1)對雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g;CharlesRiver)進(jìn)行研究。在腹膜內(nèi)施用FK506(10mg/Kg)或載體(50%乙醇在含吐溫-80的生理鹽水中;最終體積為1mg/kg)前用戊巴比妥(Sagittal;60mg/Kg;腹膜內(nèi)注射)麻醉動物。三十分鐘后，通過立體定位放入到中腦動脈背部約0.5mm的梨狀皮質(zhì)中(前囟外側(cè)5.2mm和前面0.2mm;并于硬腦膜下7.5mm)的31號插管1分鐘內(nèi)注射內(nèi)皮素-1(60微微摩爾，3微升)。在2-3分鐘內(nèi)緩慢撥出前，插管在原地再停留5分鐘，然后縫合頭皮。在整個過程中，借助連在置于動物直腸中的溫度計的熱毯使動物維持在37-38℃。當(dāng)手術(shù)完成，在把動物送回籠中前，動物放在恒溫箱保持37℃，直到它們完全從麻醉中清醒過來。
注射三天后，用4%于磷酸鹽緩沖鹽水中的甲醛經(jīng)心臟(transcardiac)固定前，用甲己炔巴比妥(75mg/Kg;腹膜內(nèi))深度麻醉大鼠。原封不動取出大腦，然后在冠平面低溫切片(20μm)。接著用甲苯基紫染色腦切片。用光顯微鏡檢查切片，由不了解治療組的觀察人員通過估計梗塞體積以測定神經(jīng)病理損害。
FK506(10mg/Kg)對由內(nèi)皮素-1經(jīng)外周血管微量應(yīng)用于大鼠中腦動脈所產(chǎn)生的缺血損害的體積的影響
整個半球紋狀體新大腦皮層載體n=7116±1225±391±10FK506(n=8)62±12＊＊24±238±11＊＊出現(xiàn)的數(shù)據(jù)是每個治療組n個動物的平均梗塞體積(mm3)±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(S.e.m.)＊＊;p≤0.01為了多重比較，用Bonferronnl統(tǒng)計學(xué)進(jìn)行Studentt-檢驗。
觀察到FK506減少皮層梗塞體積58%，而對紋狀體梗塞體積無效。在FK506治療組中，缺血損傷的整個半球體積減少47%。
(2)為了把插管插入右股靜脈，用在一氧化二氮和氧中(1-2%于80∶20V/V)的氟烷的氣體混合物麻醉動物(280-300g，雄性，Sprague-Dawley;CharlesRiver，英國)。隨著麻醉的持續(xù)，把大鼠放在立體定位架上，進(jìn)行顱骨切除術(shù)并把內(nèi)皮素-1(120微微摩爾，3μl)在3分鐘內(nèi)通過立體定位放入到中腦動脈背側(cè)約0.5mm的梨形此層(前囟前0.2mm和外側(cè)5.2m;及硬腦膜下7.5mm)的29一號插管注射。在內(nèi)皮素注射完成后一分鐘，通過靜脈給大鼠注入FK506(0.1，0.3，1.0mg/Kg)或靜脈注入載體(10%于生理鹽水中的聚氧乙烯氧化的蓖麻油60(400mg/ml)/乙醇;1ml/Kg)。在緩慢撤出前，插管原地再停留5分鐘，然后縫合顱骨。在全部過程中，用連到直腸的溫度計恒溫控制的熱毯把大鼠保持在37-38℃。直到手術(shù)完成，動物被放在體溫維持37℃的保溫箱中，直到它們完全從麻醉中清醒過來。注射三天后，在用多聚甲醛(4%于磷酸鹽緩沖鹽水中)經(jīng)心臟固定前，大鼠用戊巴比妥深度麻醉。然后原封不動地移出大腦，并且在恒溫低溫切片為20μm和用甲苯基紫組織染色前浸在含10%蔗糖的固定劑中到少24小時。由不了解治療組的個人在光顯微鏡下觀察切片。在8個預(yù)定水平的梗塞范圍被注釋到放大的圖表上，并且由每個立體定位水平的損傷的截面面積結(jié)合各面間的距離計算梗塞體積。當(dāng)和載體對照組比較時，皮層中的局部缺血腦損傷的體積減少62%(0.1mg/Kg)、58%(0.3mg/Kg)和65%(1.0mg/Kg)。
為了說明本發(fā)明的目的，給出下列實施例。
實施例1FK5061g羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R)1g乳糖2gCroscarmelloseSodium(AC-Di-Sol)1g把FK506(1g)溶解在乙醇中(10ml)，并加入羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R)(1g)以制備懸浮液。把二氯甲烷(5ml)加到此懸浮液中以制備均勻的溶液。乳糖(2g)和CroscarmelloseSodium(商標(biāo)AC-Di-Sol，制造者AsahiChemicalIndustry)均勻的懸浮到此溶液中，然后用蒸發(fā)的方法除去有機(jī)溶劑。殘余物用真空干燥器減壓干燥10小時。用咖啡磨磨兩分鐘，然后過篩(32目)，以得到FK506(5g)固體分散組合物(下文敘述為SDF)。用普通方法用膠囊包裝，得到每個膠囊含1mg或5mgFK506的膠囊。
實施例2FK50610mgHCO-60(聚氧乙烯氫化的蓖麻油60)400mg乙醇1ml用普通方法把FK506和HCO-60溶解在乙醇中，制備含上述成份的溶液。通過用適合體積的生理鹽水稀釋，它能通過靜脈輸射施用。
實施例3FK5062mg聚山梨酸酯50mg丙二醇到1ml用類似實施例2的方法制備上述溶液。
本發(fā)明提供了防止或治療大腦缺血性疾病，換句話說，是由缺血引起的腦損傷，如腦梗塞的有用藥物。因此，當(dāng)下列病或損害發(fā)生時，它們是有用的，那就是熱損害，腦出血如蛛網(wǎng)膜下的出血或大腦內(nèi)的出血，腦血栓，腦栓塞，心動停止，中風(fēng)，短暫的缺血發(fā)作(TIA)，高血壓腦病等等。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的大環(huán)內(nèi)脂化合物或其藥用鹽在防止和治療大腦缺血性疾病中的應(yīng)用 其中每個取代基的連位對[R1和R2]，[R3和R4]，[R5和R6]分別為(a)代表兩個連位氫原子，或(b)在它們連在的連位碳原子之間形成第二個鍵。除上述意義外，R2可以代表烷基；R7代表H、OH、被保護(hù)的羥基或O-烷基，或和R1(可代表=O)相連；R8和R9分別代表H或OH；R10代表H、烷基、由一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、由一個或多個羥基取代的鏈烯基，或由=O取代的烷基；X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH2O-y代表O、(H、OH)、(H、H)，N-NR11R12，或N-OR13；R11和R12分別代表H、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別代表H或烷基；R20和R21分別代表O，或它們可以各自分別代表(R20a，H)和(R21a，H)；R20a的R21a分別代表OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a是被保護(hù)的羥基；此外，R20a和R21a可以一起代表環(huán)氧環(huán)上的氧原子；n是1，2或3；除了它們的上述意義外，Y、R10和R23可以和它們連著的碳原子一起代表含N-、S-或O-的5-或6-員雜環(huán)，雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，可以是由一個或多個從烷基、羥基、由一個或多個羥基取代的烷基、O-烷基、芐基和-CH2Se(C6H5)選出的基團(tuán)所取代。
2.按照權(quán)利要求1定義的大環(huán)內(nèi)酯化合物(Ⅰ)或它們的藥用鹽作為大腦缺血性疾病預(yù)防或治療劑的應(yīng)用。
3.大腦缺血性疾病的預(yù)防劑或治療劑，其特征在于含有如權(quán)利要求1定義的大環(huán)內(nèi)化合物(Ⅰ)或它們的藥用鹽。
4.預(yù)防或治療哺乳動物大腦缺血性疾病的方法，其特征在于施用如權(quán)利要求1定義的大環(huán)內(nèi)酯化合物(Ⅰ)或它們的藥用鹽。
5.如權(quán)利要求1定義的大環(huán)內(nèi)酯化合物(Ⅰ)或它們的藥用鹽在制備防止或治療大腦缺血性疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.治療或防止大腦缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于含有如權(quán)利要求1定義的大環(huán)內(nèi)脂化合物(Ⅰ)或它們的藥用鹽和載體或賦形劑。
7.制備權(quán)利要求6的藥物組合物的方法，其特征在于將大環(huán)內(nèi)酯化合物(Ⅰ)或它們的藥用鹽和載體或賦形劑混合。
8.用于權(quán)利要求1至7的任何一項中的大環(huán)內(nèi)脂化合物是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
9.按權(quán)利要求1到8項中的任何一項的大腦缺血性疾病是腦梗塞。
全文摘要
本發(fā)明涉及防止或治療大腦缺血性疾病的通式(I)的大環(huán)內(nèi)酯化合物的新應(yīng)用。其中每個符號的定義如說明書。本發(fā)明提供了防止或治療大腦缺血性疾病，換句話說，是由缺血引起的腦損傷，例如腦梗塞的有用藥物。因此，當(dāng)患有下列病或損傷時，它們是有益的，那就是熱損害、腦出血、如蛛網(wǎng)膜下的出血或大腦內(nèi)的出血、腦血栓、腦栓塞、心動停止、中風(fēng)、短暫的缺血發(fā)作(TIA)，高血壓腦病等等。
文檔編號A61P25/28GK1103580SQ9312175
公開日1995年6月14日 申請日期1993年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月29日
發(fā)明者J·S·凱利, S·P·布徹, J·沙基 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社