專利名稱：透皮的激素替代療法的制作方法
該申請是1992年11月10日提出的美國申請(申請?zhí)?7/974182)的部分繼續(xù)申請，后者是1992年4月27日提出的申請?zhí)枮?7/874016的申請的分案，申請?zhí)枮?7/874016的申請則是1990年4月26日提出的申請?zhí)枮?7/515691(現(xiàn)美國專利5108995)的繼續(xù)申請，后者則又是1988年9月22日提出的申請?zhí)枮?7/247861的繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及對絕經(jīng)或卵巢切除的婦女的激素替代療法。尤其是，本發(fā)明涉及一種與透皮釋放有關(guān)的制劑形式和方法。
在絕經(jīng)的婦女中，雌激素替代療法得到認可有幾個方面的原因。已知雌激素替代療法減緩熱興奮，這種興奮和盜汗的減緩改善睡眠類型并有益于患者具良好的情緒。雌激素替代法防止經(jīng)絕后的骨骼(尤其是脊柱)中鈣的缺失，預(yù)防撞擊性骨折和體重減輕?，F(xiàn)已有幾項研究報道長期雌激素療法也與經(jīng)典的前臂和髖部的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率的減少有關(guān)。另一種長期使用雌激素的有益效果是減少或許是由血脂蛋白的濃度變化介導(dǎo)的局部缺血性心臟病致死的危險。雌激素替代法還顯示出能改善血管分布及陰道粘膜和尿道的健康。服用減緩絕經(jīng)癥狀所需劑量的雌激素的唯一主要的危險因素是子宮內(nèi)膜的過度刺激性和增高的子宮內(nèi)膜癌的危險性。每月加用孕激素13天表明能使子宮內(nèi)膜免受雌激素的刺激。
孕激素通過降低核的雌二醇受體濃度來保護子宮內(nèi)膜，并因此降低導(dǎo)致抗有絲分裂作用和減少DNA合成的核的雌激素生物利用度。孕激素還能增加子宮內(nèi)膜的雌二醇-17β-脫氫酶的活性，該酶使雌二醇代謝為雌酮，雌酮是一種較低效力的雌激素。然而，已顯示出對孕激素在抑制高密度脂蛋白膽固醇濃度中的潛在的副作用的關(guān)心。這種膽固醇部分對局部缺血性心臟病和動脈粥樣硬化顯示出保護作用。通過孕激素減少HDL膽固醇能抵消雌激素降低心肌失常癥發(fā)生率的長期有益效果。孕激素其它的副作用包括粉刺、胸悶、壓抑和易怒。由于孕激素的副作用是劑量依賴性的，因此與絕經(jīng)后的雌激素替代療法一起使用的孕激素的劑量應(yīng)是獲得子宮內(nèi)膜保護作用所需的最低劑量。
目前的激素替代療法由連續(xù)的(每天或周期的)(如每月的第1-25天)雌激素給藥與每月10-13天(如每月第13-25天)加用孕激素構(gòu)成。這種替代療法服法有效地預(yù)防絕經(jīng)癥狀并同時保護子宮內(nèi)膜免除增生或腺癌的發(fā)展。然而，周期性施用孕激素在65-75%的婦女中導(dǎo)致定期的退隱性出血或間歇性出血。這種退隱性出血不受患者歡迎并可能導(dǎo)致某些問題。還由于在具有子宮內(nèi)膜增生和雌激素與孕激素受體誘導(dǎo)作用的無拮抗的雌激素療法的13-16天服用孕激素，所以需要高劑量的孕激素來拮抗產(chǎn)生較高機會的副作用和副代謝作用的這些作用是有可能的。雖然較新的連續(xù)低劑量雌激素和孕激素服法的激素替代療法可以避免退隱性出血，在這些療法中，每天施用孕激素能誘導(dǎo)消耗導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮的雌激素和孕激素受體二者，這種子宮內(nèi)膜萎縮與突破性出血有關(guān)。因為已知絕經(jīng)后婦女的異常出血與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)，通常必須用D&C來觀查子宮內(nèi)膜樣片的肥大情況。
每日施用孕激素還使人們關(guān)注到雌激素對HDL膽固醇代謝的有利作用將對HDL膽固醇的減少產(chǎn)生不利影響。
在美國專利5108995中，本申請人描述了一種服法，這種服法是通過短期服用孕激素并交替地短期不用或減少孕激素用量，從而用低劑量孕激素能較好地保護子宮內(nèi)膜，使其免受與雌激素相關(guān)的子宮內(nèi)膜增生和腺癌的危險。該配方在整個月中間歇性地施用低劑量的孕激素，獲得了如下的結(jié)果實質(zhì)上消除了退隱性出血;雌激素活性間斷性增加;并刺激子宮內(nèi)膜生長和激發(fā)孕激素受體。其結(jié)果是子宮內(nèi)膜對隨后的孕激素活性更加敏感，隨后的孕激素活性通過減少雌激素受體和增加17β-羥類固醇脫氫酶來限制生長。孕激素與孕激素受體的相互作用誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜的分泌變化，這種變化產(chǎn)生更濃密的基質(zhì)和子宮膜穩(wěn)定性。對相對主導(dǎo)的雌激素活性的回復(fù)而后再次激發(fā)雌激素和孕激素受體并恢復(fù)子宮內(nèi)膜對孕激素的敏感性。這種推拉活性在依賴于天數(shù)的雌激素和孕激素活性的小范圍內(nèi)保持子宮內(nèi)膜活性并維持了實際上不產(chǎn)生突破性或退隱性出血的穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜。這種配方以少量的孕激素產(chǎn)生了較好的孕激素作用。該孕激素的劑量與含有恒定日劑量孕激素的制劑相比明顯減少。對卵巢疾病的激素替代療法而言，總的類固醇劑量可以與該雌激素和孕激素循環(huán)服用方法的劑量相似或比它更低。孕激素劑量的減少對HDL膽固醇水平產(chǎn)生較小的不利影響。
透皮藥物釋放體系是本領(lǐng)域已知的。這一領(lǐng)域中的某些專利涉及到用于各種目的透皮釋放的激素配方。這類專利舉例如下Nedberge等人的美國專利4816258(1989年3月28日公開)公開了一種透皮施用的乙炔基雌二醇和左旋-18-甲基炔諾酮的藥物配方，它含有一種含類固醇的基質(zhì)和一種促進皮膚滲透量的-油酸甘油脂。
Gail等人的美國專利5122382(1992年6月16日公開)公開了一種透皮施用的組合物，它含有一種雌激素和ST-1435。該配方每天釋放一定量的類固醇并含有一種皮膚滲透促進劑。
Chien等人的美國專利5023084(1991年6月11日公開)和美國專利4906169(1992年3月6日公開)描述了雌激素和孕激素結(jié)合于一透皮單位藥劑的避孕配方中，該單位藥劑含有一支持膜，即一種含激素和粘貼層的聚合物膜。
美國專利4624665(1986年11月25日公開)、4687481(1987年8月18日公開)、4834978(1989年5月30日公開)、4810499(1989年3月7日公開)和4927687(1990年5月22日公開)描述了一種透皮釋放體系，據(jù)說它能防止因保留部分的偶然破裂引起的釋放藥物的劑量傾釋，并確保藥物有效和延長藥物(尤其是避孕的類固醇)的釋放。適宜的類固醇包括炔諾酮、18-甲基炔諾酮、雌二醇、左旋-18甲基炔諾酮和乙炔雌二醇甲酯。
已發(fā)現(xiàn)透皮釋放體系的主要存在的益處是其不經(jīng)口服釋放，激素在“首先通過”整個機體時能繞過肝臟。胃腸道吸收需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)運，藥物在肝臟進行代謝，在第一次完全循環(huán)前，將藥物帶入靶器官(即子宮、心臟、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)。避免藥物進入肝臟的益處是給患者施用較低劑量的藥物以在靶組織獲得相同程度的療效，由此來減低經(jīng)口服途徑將會產(chǎn)生的不如意的代謝影響(如凝結(jié)因子、葡萄糖代謝、脂等的變化)。(見TransdermalHormoneReplaoement，M.I.WhiteheadandL.Sohenkel，1990。)還考慮到不經(jīng)胃能夠避免口服時與雌激素治療有關(guān)的惡心和胃腸道不適。(見TransdermalAdministrationofOestrogen/ProgestinHormoneReplacementTherapy，M.I.Whiteheadetal，TheLancet310-312，F(xiàn)eb，10，1990。)據(jù)信持續(xù)透皮釋放體系通常比每日口服一次能提供更恒定的穩(wěn)態(tài)激素血漿濃度，而沒有峰和谷濃度?？赡苓€表明該“首次通過”現(xiàn)象是透皮釋放途徑認識不足的基礎(chǔ)。這種所發(fā)現(xiàn)的不足就是雌激素實際上誘導(dǎo)了某些脂蛋白的有益變化(如刺激HDL膽固醇增加)，這些作用可能是肝臟酶誘導(dǎo)的結(jié)果?？梢灶A(yù)言減少肝臟與藥物的接觸會降低這些藥物的有益效果。
然而，在決定患者是否采用口服或透皮進行激素治療中應(yīng)考慮幾個方面的因素，一般來說，對透皮方式有益的因素包括通常對藥劑過敏的患者、不順從或健忘的患者，他們對每日服藥有困難，口服雌激素治療有胃腸道不適及對口服途徑應(yīng)答不足。相反，在發(fā)現(xiàn)患者有高危心血管疾病、血脂過高、皮膚過敏及皮膚疾患的情況下，選擇口服形式可能是較好的。
據(jù)信按美國專利5108995的服法，采用透皮釋放體系將因預(yù)知的透皮途徑的益處而提高基本服法自身的優(yōu)點。另外，還發(fā)現(xiàn)特別選擇的最適于該釋放途徑的激素的透皮釋放體系工作得最好。
在一種形式下，本發(fā)明提供了一種對需要激素替代治療的女性進行治療的方法，它包括給上述女性以約一至四天的主導(dǎo)激素活性交替階段，透皮施用所安排的一種藥物貼劑治療方案系列(PharmaceuticalPatchregimenseries)，所述階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段至少包含有一種依特定的主導(dǎo)階段活性應(yīng)用的和取下的貼劑，其中雌激素主導(dǎo)活性階段含有一定量的足以促進上述女性子宮內(nèi)膜中孕激素受體發(fā)展的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或含有一定量的足以促進上述女性子宮內(nèi)膜中孕激素受體發(fā)展的顯示雌激素活性的物質(zhì)和一定量的顯示孕激素活性的物質(zhì);并且其中孕激素主導(dǎo)活性階段含有一定量的顯示雌激素活性的物質(zhì)和一定量的足以拮抗雌激素對上述女性子宮內(nèi)膜作用的顯示孕激素活性的物質(zhì)，且雌激素和孕激素選自可經(jīng)皮施用的激素。
本發(fā)明提供了一種對需要激素替代治療的女性進行治療的方法，它包括給上述女性透皮施用治療方案系列藥物貼劑，該貼劑以約一至四日的主導(dǎo)激素活性階段交替的安排使用，所述階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段至少包含有一種依特定的主導(dǎo)階段活性而應(yīng)用的和取下的貼劑，所述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨施用一種透皮雌激素物質(zhì)或施用一種透皮雌激素物質(zhì)和一種透皮孕激素物質(zhì)組成，并且所述孕激素主導(dǎo)活性階段由施用一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增長及在雌激素主導(dǎo)活性階段降低以提供所需的主導(dǎo)活性。
另一方面，本發(fā)明提供了一種給需要進行激素替代治療的女性施用的藥物制劑，它包括一種貼劑治療方案系列，該貼劑以約一至四日的主導(dǎo)激素活性階段交替的安排使用，所述每個階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段至少包含有一種依特定的主導(dǎo)階段活性應(yīng)用的和取下的貼劑，所述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨一種透皮的雌激素物質(zhì)或者一種透皮的雌激素物質(zhì)和一種透皮的孕激素物質(zhì)組成，并且所述孕激素主導(dǎo)活性階段由一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增長及在雌激素主導(dǎo)活性階段降低以提供所需的主導(dǎo)活性。
本發(fā)明以另一種形式提供了包括施用于需要進行激素替代治療的女性的藥物透皮貼劑治療方案的一種包裝，其中該包裝由藥物貼劑治療方案系列組成，該貼劑以約一至四日的主導(dǎo)激素活性階段交替的安排使用，所述每個階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段至少包含有一種依特定的主導(dǎo)階段活性而應(yīng)用和取下的貼劑，所述雌激素主導(dǎo)活階段由單獨一種透皮的雌激素物質(zhì)或者一種透皮的雌激素物質(zhì)和一種透皮的孕激素物質(zhì)組成，并且所述孕激素主導(dǎo)活性階段由一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增長及在雌激素主導(dǎo)活性階段降低以提供所需的主導(dǎo)活性。
在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，雌激素和孕激素選自透皮雌激素和孕激素，它們提供的活性水平相當(dāng)于透皮釋放速率為約25μg/天到約150μg/天、更優(yōu)選約100μg/天的17-β雌二醇和約250μg/天到約500μg/天的硫酸雌酮哌嗪鹽及約15μg/天、更優(yōu)選約25μg/天到約1000μg/天的醋炔諾酮或約5μg/天到約150μg/天的3-酮-甲烯甲炔諾(3-Keto-desogestrel)，條件是在相對于雌激素主導(dǎo)階段的孕激素主導(dǎo)階段中，孕激素增高以產(chǎn)生所需的優(yōu)勢。
在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，第一種貼劑，例如制備成粘著基質(zhì)型或藥物庫(reservoir)型(乙醇膠)，它含有足量的17-β雌二醇以提供約25μg/天到約100μg/天的透皮釋放率。制備第二種貼劑，粘著基質(zhì)或藥物庫(乙醇膠)型的，它含有足量的17-β雌二醇以給出上述釋放速率和足量的醋炔諾酮(NETA)以提供約25μg/天到約1000μg/天的NETA的透皮釋放速率、更優(yōu)選約75μg/天到約500μg/天、最優(yōu)選約75μg/天到約300μg/天。在17-β雌二醇與3-酮-甲烯甲炔諾結(jié)合的情況下，17-β雌二醇的量維持在如上述列出的同樣的量，而3-酮-甲烯甲炔諾的量足以提供約5μg/天到約150μg/天、更優(yōu)選25μg/天到約150μg/天的透皮釋放速率。以能提供本發(fā)明的優(yōu)點所需的順序來應(yīng)用這些貼劑。
可用作本發(fā)明服法中的一個成份的雌激素可以是任何經(jīng)典可用的能被經(jīng)皮吸收的雌激素。典型地，雌激素可選自合成的和天然雌激素。合成的雌激素可選自，如炔基雌二醇、微粉化的雌二醇、17-β雌二醇、1、乙炔雌二醇甲酯、戊酸雌二醇酯、11-亞硝基雌二醇、7-α-甲基-11-亞硝基-雌二醇、硫酸雌酮哌嗪鹽和炔雌醚(quinestranol)。特別令人感興趣的有17-α炔基雌二醇及其酯和醚。優(yōu)選的雌激素是17-β雌二醇。
孕激素組份可以是任何促孕的活性化合物。因此，孕激素可選自孕酮、17-羥基孕酮、二氫孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、醋炔諾酮、異炔諾酮、雙醋炔諾醇(ethynodioldiacetate)、甲基炔諾酮、左旋甲基炔諾酮、甲地妊娠素(gestodene)、δ-15-左旋甲基炔諾酮、肟炔諾酯、17-去乙酰肟炔諾酯、nomegesterol、nesterone、甲烯甲炔諾(desogestrel)和3-酮-甲烯甲炔諾。優(yōu)選的孕激素是醋炔諾酮和3-酮-甲烯甲炔諾。
可以通過本領(lǐng)域采用的測定皮膚滲透性的常規(guī)測試法來確定最適宜透皮釋放的激素的選擇。最常用的是使用無毛小鼠皮膚或人尸體皮膚的體外皮膚滲透室。文獻中包括許多關(guān)于這些測試的資料，主要文獻如下a)KaoJ，HallJ.SkinAbsorptionandCutaneousFirstPassMetabolismofTopicalSteroidsInVitroStudieswithMouseSkininOrganCulture.JPharmacolExpTher241(2)，pp482-487，1987;
b)TojoK，LeeC.AMethodforPredictingSteady-stateRateofSkinPenetrationInVivo.JInvestDerm92(1)，pp105-108，1989;
c)LiuP，HiguchiWI，SongW，Kurihara-BergstromT，GoodWRQuantitativeEvaluationofEthanolEffectsonDiffusionandMetabolismofβ-EstradiolinHairlessMouseSkin.PharmRes8(7)，pp865-872，1991;andd)RoyS，GutierrezM，ChiangC.PermeationofNorethindrone，NorethindroneAcetateandNorethindroneDiacetateThroughCadaverSkin.PharmResSuppl6，p1168，1989.
在選擇合宜的激素中，皮膚滲透及因此的透皮釋放率是重要的，而且，配方中激素的穩(wěn)定性也是一個因素?？梢砸詢煞N基本方式來評價或測定穩(wěn)定性即可視觀查和體外溶解。
通常對晶體形成的宏觀和微觀水平二者都進行可視檢查。因為在體外溶解中，測試的是本領(lǐng)域標(biāo)準的體外釋放率。一般地說，當(dāng)符合這些標(biāo)準時，就容易得到所需的透皮釋放率。
各階段可包含約一至四天，但這些天不需確是二十四小時的。明顯地，給出的可利用的時間伸縮性是有限的，因為沒有激素的時間太長將會導(dǎo)致退隱性出血，例如，一個三天的階段，小時總數(shù)可以是66或78(與72小時相對)。優(yōu)選的服法采用包含約三天和約四天的階段。其它的結(jié)合，如二和三或一和三，或三和三，或二和四，或一和四也可以被采用。
一般來說，激素替代治療是不中斷地進行的。然而，也有可能需中斷的例子，在這種情況下，藥貼劑含有安慰劑或者包裝中可以包括有任何其它非激素藥劑。適宜的可選擇的非激素藥劑的例子包括維生素，例如補鐵劑。
一般來說，結(jié)合于本發(fā)明的配方中的雌激素和孕激素的量依賴于所選擇的雌激素和孕激素的活性。在本發(fā)明的配方中，雌激素是連續(xù)施用的，換句話說，配方中總是含有雌激素，而為了產(chǎn)生所需的雌激素或孕激素優(yōu)勢，要向上或向下調(diào)整雌激素的水平。量的選擇取決于雌激素或孕激素的類型，因為每種激素都有其自身特定的活性。
典型的，美國專利5108995中描述的配方中每單位劑量的雌激素活性量(以雌激素的活性計)相當(dāng)于最小約0.3mg硫酸雌酮哌嗪鹽到最大約2.5mg硫酸雌酮哌嗪鹽的范圍。每單位劑量孕激素活性量(以孕激素的活性計)相當(dāng)于最小約0mg到最大約5mg的炔諾酮。
某些優(yōu)選的結(jié)合包括如下1.三單位劑量的0.75mg硫酸雌酮哌嗪鹽與三單位劑量的0.75mg硫酸雌酮哌嗪鹽和0.35mg的炔諾酮交替。
2.三單位劑量的0.75mg硫酸雌酮哌嗪鹽和1.5mg的炔諾酮與三單位劑量的0.75mg硫酸雌酮哌嗪鹽和0.35mg的炔諾酮交替。
可由激素的血液水平測量來確定透皮的等當(dāng)劑量。一般來說，考慮到本發(fā)明的貼劑配方的釋放率，認為激素的量具有如下特征。首先，每個階段通常由一個單貼組成，盡管也可用數(shù)個貼劑來組成一個階段。在其它參數(shù)中，貼劑的大小取決于該階段的長短和激素的效力。例如，目前可用的17-β雌二醇的貼劑提供的透皮釋放速率為約50μg/天。在該例中，17-β雌二醇的量是4mg，貼劑的大小為約18cm2，它具有的實際貯藥面(reservoir)為約10cm2，在一劑含兩種激素(如含17-β雌二醇和醋炔諾酮)的藥貼情況下，二者的量將分別為10mg和30mg，該貼劑的表面積將為26cm2，提供的透皮釋放速率為17-β雌二醇50μg/天和醋炔諾酮250μg/天。3-酮-甲烯甲炔諾是更有效的孕激素，它被結(jié)合到貼劑中的量可以是約4mg到約30mg，以提供所需的每日透皮釋放速率。17-β雌二醇的范圍可從約1mg到約10mg(在粘著基質(zhì)庫中，在另一類型的貼劑中該量可以變化)，對于醋炔諾酮該范圍可為約10mg到約100mg。
上述結(jié)合也可組成三天或四天的組，以三天組或四天組為開始并以另一組為結(jié)束。
市售的透皮貼劑有許多，它們可用于本方法。對本發(fā)明來說，應(yīng)記住最重要的是施用的順序是嚴格的，并且該貼劑的排列或其預(yù)先確定順序的應(yīng)用定會影響本發(fā)明所得優(yōu)點。本文所述的兩個這類例子僅用于舉例說明的目的，也可以使用其它的貼劑。
在一種已知的體系中，使用含溶解形式的激素的固態(tài)粘著的丙烯酸共聚物基質(zhì)。該體系包括使用一層彈性支持箔，該箔可含有如聚對苯二甲酸亞乙酯。釋放襯層形成另一層(與該粘著層相連)。將一種可膨脹多糖，半乳糖配甘露聚糖加到粘著基質(zhì)中來改善在整個應(yīng)用期間貼劑表面與水化的皮膚間的粘附性，并減輕閉合作用引起的刺激。優(yōu)選地，將支持箔、藥物基質(zhì)和釋放襯層制成一個三層的薄片。目前，市售的這類性質(zhì)的商品的商標(biāo)為SYSTENTIS。
另一種可用的商品商標(biāo)為ESTRADERM。
ESTRADERMTM是一種與皮膚接觸應(yīng)用的雌二醇透皮體系，該體系設(shè)計為通過一種限速膜連續(xù)地釋放雌二醇。該ESTRADERMTM體系包括五層以從外向里的順序為支持層、藥物庫、控制膜、粘附層和保護層。該ESTRADERM藥物庫的定性組成是雌二醇、乙醇和羥丙基纖維素。
正如早已闡術(shù)的那樣，要選擇任何適宜形式的貼劑用于透皮給藥。Cordes和Wolff的美國專利4668232詳細描述了另一種已知的用于激素配方給藥的貼劑，該公開文本引入本文作為參考。在這篇美國專利中，所述的體系為一四層體系，它包括一不可滲透的支持層，或覆蓋層;一與支持層或覆蓋層鄰接的藥物庫層;一個激素可透過的粘著層和一個在使用該藥劑前揭掉的保護層。如前所述，也可使用包括一支持層、一藥物基質(zhì)粘著層和一釋放襯層的三層體系。
可用乙醇膠型的藥物庫來制備本發(fā)明的雌激素貼劑。激素(優(yōu)選17-β雌二醇)的量為4mg。該貼劑的表面積為約18cm2。在外觀上，它可以是具有包括約10cm2貼劑的藥物庫的圓形。這種貼劑一般提供的17-β雌二醇的透皮釋放速率為約10μg/天。
例如，可以用含有一定量的(包括10mg的17-β雌二醇和30mg醋炔諾酮)的乙醇膠型藥物庫制備一種雌激素/孕激素貼劑。此種貼劑的總接觸面積將是約20cm2，并且其外觀是有兩個相連的藥庫的眼鏡形狀，每個庫中含有兩種藥物。這種貼劑一般提供的透皮釋放速率為約50μg/天17-β雌二醇和約250μg/天醋炔諾酮。
典型地，該制劑施用于絕經(jīng)后的患者和/或那些有活動癥狀的人。
可將這些貼劑包裝在如紙盒中，紙盒中包括一定量的透皮的17-β雌二醇貼劑及一定量的透皮的17-β雌二醇和醋炔諾酮貼劑。每一貼劑可以各自封入一個保護性凹槽中。
在這個實施例中，首貼17-β雌二醇貼劑可按需使用數(shù)天(盡管不是必須從這種階段開始)，揭掉該貼劑并按需施用一個17-β雌二醇和炔諾酮貼劑數(shù)天。然后揭掉第二種貼劑并施用另一17-β雌二醇貼劑，依此類推。治療通常是連續(xù)的而不中斷。盡管可以將該貼制備成以任何一至四天期限內(nèi)的任何天數(shù)結(jié)合來施用，但通常根據(jù)特定用法每三或四天更換各個貼劑。
在不同部位應(yīng)用每個新的貼劑。優(yōu)選應(yīng)用部位為腰線以下的身體軀干部的清潔、干燥且未損傷的皮膚表面。優(yōu)選半邊屁股、髖部或腹部，因為在身體運動期間，這些部位的皮膚折皺最少。
在下列實施例中，列出了本發(fā)明的具體實施方案。這些例子意旨闡述本發(fā)明而不以任何方式來限制本發(fā)明。除非另有說明，所有的份數(shù)和百分數(shù)均以重量計。
實施例1施用一個三天期的17-β雌二醇(100μg/天)透皮貼劑并與一個三天期的17-β雌二醇(100μg/天)和炔諾酮(0.35mg/天)的透皮貼劑交替施用。交替且不間斷地應(yīng)用這些貼劑。
實施例2施用一個三天期的17-β雌二醇(100μg/天)透皮貼劑并與一個三天期的17-β雌二醇(100μg/天)和醋炔諾酮(0.35mg/天)的透皮貼劑交替施用。交替并且不間斷地應(yīng)用這些貼劑。
實施例3施用一個三天期的17-β雌二醇(50μg/天)透皮貼劑并與一個三天期的17-β雌二醇(50μg/天)和醋炔諾酮(0.15mg/天)的透皮貼劑交替施用。交替且不間斷地應(yīng)用這些貼劑。
實施例4施用一個三天期的17-β雌二醇(25μg/天)透皮貼劑并與一個三天期的17-β雌二醇(25μg/天)和醋炔諾酮(0.50mg/天)的透皮貼劑交替施用。交替且不間斷地應(yīng)用這些貼劑。
實施例5采用包含有約4mg17-β雌二醇的乙醇膠型藥物庫來制備具有約18cm2表面積的雌激素貼劑。其外觀是具有包括約10cm2貼劑的藥物庫的圓環(huán)。該貼劑一般提供的17-β雌二醇的透皮釋放速率為約10μg/天。
采用含有一定量的激素(包括10mg17-β雌二醇和30mg醋炔諾酮)的乙醇膠型藥物庫制備雌激素/孕激素貼劑。這種貼劑的總接觸面為20cm2。該貼劑的外觀是具有兩個相連藥物庫的眼鏡形狀，且每個藥物庫含有兩種藥物。這類貼劑一般提供的透皮釋放速率為50μg/天17-β雌二醇和250μg/天醋炔諾酮。
將該貼劑包裝于紙盒中，紙盒中包括有一定量的透皮的17-β雌二醇貼劑與一定量的透皮的17-β雌二醇和醋炔諾酮貼劑。每一貼劑各自密封于一保護性凹槽中。
按需應(yīng)用首貼17-β雌二醇貼劑三天(雖然不是必須從該階段開始)，取下該貼劑，應(yīng)用一貼17-β雌二醇和醋炔諾酮貼劑四天。然后取下第二種貼劑，再應(yīng)用另一17-β雌二醇貼劑，依此類推。連續(xù)而不間斷進行治療。在不同部位應(yīng)用每個新的貼劑。優(yōu)選應(yīng)用部位為腰線以下的身體軀干的清潔、干燥且未損傷的皮膚表面。優(yōu)選半邊屁股、髖部或腹部，因為在身體運動期間，這些部位的皮膚折皺最少。
雖然根據(jù)具體實施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該理解在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，可以作各種變化和相應(yīng)的替代。另外，為適應(yīng)特定情況、材料或組成物質(zhì)、方法、過程或步驟可以進行許多調(diào)整，或者這些調(diào)整真實地體現(xiàn)了本發(fā)明的精神而不背離其基本教導(dǎo)。
權(quán)利要求
1.一種對需要激素替代治療的女性進行治療的方法，該方法包括給上述女性以約一至四天的主導(dǎo)激素活性交替階段透皮施用所安排的一種藥物貼劑治療方案系列，上述階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段含有至少一種貼劑，根據(jù)特定的主導(dǎo)階段活性來應(yīng)用或取下這種貼劑，上述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨施用一種透皮雌激素物質(zhì)或施用一種透皮雌激素物質(zhì)和一種透皮孕激素物質(zhì)組成，且上述孕激素主導(dǎo)活性階段由施用一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，為提供所需的主導(dǎo)活性，使孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增高和在雌激素主導(dǎo)活性階段降低。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中每個階段是施用單個貼劑的。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中每個階段施用多個貼劑的。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中的雌激素和孕激素選自這樣的雌激素和孕激素，其所提供的活性水平相當(dāng)于約25μg/天到約100μg/天的17-β雌二醇和約25μg/天到約1000μg/天的醋炔諾的透皮釋放速率，條件是相對于雌激素主導(dǎo)階段，孕激素在孕激素主導(dǎo)階段是增加的，以產(chǎn)生所需的優(yōu)勢。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約25μg/天到約1000μg/天的透皮釋放速率的醋炔諾酮。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)活性階段包括約四天。
7.如權(quán)利要求5的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
8.如權(quán)利要求5的方法，其中醋炔酮的量足以提供約75μg/天到約500μg/天的透皮釋放速率。
9.如權(quán)利要求5的方法，其中醋炔諾酮的量足以提供約75μg/天到約300μg/天的透皮釋放速率。
10.如權(quán)利要求1的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約5μg/天到約150μg/天透皮釋放速率的3-酮-甲烯甲炔諾。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
12.如權(quán)利要求10的方法，其中雌激素主導(dǎo)階段包括相當(dāng)于約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
13.如權(quán)利要求10的方法，其中3-酮-甲烯甲炔諾的量足以提供約25μg/天到約150μg/天的透皮釋放速率。
14.如權(quán)利要求1的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約300μg/天透皮釋放速率的醋炔酮。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
16.如權(quán)利要求14的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
17.如權(quán)利要求1的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約150μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
19.如權(quán)利要求17的方法，其中的雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
20.一種包括施用于需要激素替代治療的女性的透皮貼劑用法的藥物包裝，其中該包裝由在約一天至四天的主導(dǎo)激素活性交替階段。中安排的藥貼劑治療方案系列組成，上述階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段含有至少一種貼劑，根據(jù)特定的主導(dǎo)階段活性來應(yīng)用或取下這種貼劑，上述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨一種透皮雌激素物質(zhì)或一種透皮雌激素物質(zhì)和透皮孕激素物質(zhì)構(gòu)成，且上述孕激素主導(dǎo)活性階段由一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，為提供所需的主導(dǎo)活性，使孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增高并在雌激素主導(dǎo)活性階段降低。
21.如權(quán)利要求20的包裝，其中的雌激素和孕激素選自這樣的雌激素和孕激素，其所提供的活性水平相當(dāng)于約25μg/天到約100μg/天17-β雌二醇的透皮釋放速率和約25μg/天到約1000μg/天的醋炔諾酮或約5μg/天到約150μg/天的3-酮-甲烯甲炔諾的透皮釋放速率，條件是相對于雌激素主導(dǎo)階段，孕激素在孕激素主導(dǎo)階段是增加的，以產(chǎn)生所需優(yōu)勢。
22.如權(quán)利要求1的包裝，其中的雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約5μg/天到約1000μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
23.如權(quán)利要求22的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
24.如權(quán)利要求22的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
25.如權(quán)利要求22的包裝，其中醋炔諾酮的量足以提供約75μg/天到約500μg/天的透皮釋放速率。
26.如權(quán)利要求22的包裝，其中醋炔諾酮的量足以提供約75μg/天到約300μg/天的透皮釋放速率。
27.如權(quán)利要求20的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約5μg/天到約150μg/天透皮釋放速率的3-酮-甲烯甲炔諾。
28.如權(quán)利要求27的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
29.如權(quán)利要求27的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括相當(dāng)于約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括相當(dāng)于約三天。
30.如權(quán)利要求27的包裝，其中3-酮-甲烯甲炔諾的量足以提供約25μg/天到約150透皮釋放速率。
31.如權(quán)利要求20的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約300μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
32.如權(quán)利要求31的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
33.如權(quán)利要求31的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
34.如權(quán)利要求20的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約150μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
35.如權(quán)利要求34的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
36.權(quán)利要求34的包裝，其中雌激素主導(dǎo)階段包括四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
37.如權(quán)利要求20的包裝，其中每個階段包括單個貼劑。
38.如權(quán)利要求20的包裝，其中每個階段包括多個貼劑。
39.一種施用于需要激素替代治療的女性的藥物制劑，它包括以約一至約四天的主導(dǎo)激素活性交替階段安排的貼劑治療方案系列，上述每個階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段含有至少一種貼劑，根據(jù)特定的主導(dǎo)階段活性來應(yīng)用或取下這種貼劑，上述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨一種透皮雌激素物質(zhì)或一種透皮雌激素物質(zhì)和一種透皮孕激素物質(zhì)組成，且上述孕激素主導(dǎo)活性階段由一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，為提供所需的主導(dǎo)活性，使孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增高并在雌激素主導(dǎo)活性階段降低。
40.一種藥物貼劑治療方案在制備治療需不間斷地進行激素替代治療的女性的藥劑中的用途，該貼劑治療方案包括以約一至約四天的主導(dǎo)激素活性交替階段使用的一系列貼劑，上述階段選自雌激素主導(dǎo)活性階段和孕激素主導(dǎo)活性階段，上述每個階段含有至少一種貼劑，根據(jù)特定的主導(dǎo)階段活性來應(yīng)用或取下這種貼劑，上述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨施用透皮雌激素物質(zhì)或施用一種雌激素物質(zhì)和透皮孕激素物質(zhì)組成，且上述孕激素主導(dǎo)活性階段由施用一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，為提供所需的主導(dǎo)活性，使孕激素物質(zhì)的量交替地在孕激素主導(dǎo)活性階段增高并在雌激素主導(dǎo)活性階段降低。
41.如權(quán)利要求40的用途，其中的每個階段是施用單個貼劑的。
42.如權(quán)利要求40的用途，每個階段是施用多個貼劑的。
43.如權(quán)利要求40的用途，其中的雌激素和孕激素選自這樣的雌激素和孕激素，其所提供的活性水平相當(dāng)于約25μg/天到約100μg/天17-β雌二醇和約25μg/天到約1000μg/天醋炔諾酮或約5μg/天到約150μg/天3-酮-甲烯甲炔諾的透皮釋放速率，其條件是相對于雌激素主導(dǎo)階段，孕激素在孕激素主導(dǎo)階段是增加的，以產(chǎn)生所需優(yōu)勢。
44.如權(quán)利要求40的用途，其中的雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約25μg/天到約1000μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
45.如權(quán)利要求44的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
46.如權(quán)利要求44的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段包括四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
47.如權(quán)利要求44的用途，其中醋炔諾酮的量足以提供約75μg/天到約500μg/天的透皮釋放速率。
48.如權(quán)利要求44的用途，其中醋炔諾酮的量足以提供約75μg/天到約300μg/天的透皮釋放速率。
49.如權(quán)利要求41的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約25μg/天到約100μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約5μg/天約150μg/天透皮釋放速率的3-酮-甲烯甲炔諾。
50.如權(quán)利要求49的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
51.如權(quán)利要求49的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
52.如權(quán)利要求49的用途，其中3-酮-甲烯甲炔諾的量足以提供約25μg/天到約150μg/天的透皮釋放速率。
53.如權(quán)利要求41的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約300μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
54.如權(quán)利要求53的用途，其中雌激素主導(dǎo)活性階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)活性階段包括約四天。
55.如權(quán)利要求53的用途，其中雌激素主導(dǎo)活性階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)活性階段包括約三天。
56.如權(quán)利要求41的用途，其中雌激素主導(dǎo)活性階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇，且該孕激素主導(dǎo)階段含有一定量的足以提供約50μg/天透皮釋放速率的17-β雌二醇和一定量的足以提供約150μg/天透皮釋放速率的醋炔諾酮。
57.如權(quán)利要求56的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約三天且孕激素主導(dǎo)階段包括約四天。
58.如權(quán)利要求56的用途，其中雌激素主導(dǎo)階段包括約四天且孕激素主導(dǎo)階段包括約三天。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種對需要激素替代治療的女性進行治療的方法，該方法包括給上述女性透皮施用一系列交替的以約一至約四天的雌激素主導(dǎo)激素活性階段和約一至約四天的孕激素主導(dǎo)活性階段，上述雌激素主導(dǎo)活性階段由單獨施用一種透皮雌激素物質(zhì)或施用一種透皮雌激素物質(zhì)和透皮孕激素物質(zhì)組成，而上述孕激素主導(dǎo)活性階段由施用一種透皮孕激素物質(zhì)和一種透皮雌激素物質(zhì)組成，為提供所需的主導(dǎo)活性，使孕激素物質(zhì)的量在孕激素主導(dǎo)活性階段交替增高并在雌激素主導(dǎo)活性階段交替降低。
文檔編號A61K9/00GK1097987SQ93121739
公開日1995年2月1日 申請日期1993年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月28日
發(fā)明者R·F·卡斯帕 申請人:詹卡普研究有限公司