專利名稱：用于持續(xù)釋放藥物的傳送裝置的二相基材的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控釋和持續(xù)釋放的藥物配方，具體地涉及可用于作透過皮膚膏劑的組分的一種二相含藥基材。
通常有二種透過皮膚膏劑設(shè)計(jì)一種是“貯庫”型，另一種是“基材”型。在貯庫型中藥物典型地是液態(tài)的，它系被包容在封閉的貯庫中，其基部表面對(duì)藥物是有滲透性的。在基材型中藥物被分散在一種高分子層中，它典型地是一種粘合劑，并且該基材與皮膚直接觸觸。這二種裝置均典型地包括一個(gè)背襯層及一種內(nèi)側(cè)的在使用前可被除去的釋放襯墊層。
本發(fā)明涉及一種基材型裝置，其中該基材包括一種含藥的細(xì)顆粒水合親水材料，并且確定至少部分基材基部的表面積。
有幾個(gè)以前的專利述及了用于透過皮膚藥物裝置的二相基材。但所有的均與本發(fā)明的基材不同。
美國專利4，668，232敘述了一種用于透過皮膚膏劑的基材，其中包括一種不溶于水的粘合劑，溶于該粘合劑的藥物，以及遇水溶脹的聚合物。據(jù)稱包含入遇水溶脹的聚合物能增加藥物從基材中的釋放速率。
歐洲專利0391172敘述了具有一種由包含在水溶性/溶脹性聚合物的固體藥物溶液所組成的孤立區(qū)域的水不溶性材料，以及用于能控制經(jīng)由皮膚至基材的水蒸汽量的底層(underlayer)所組成的基材的一種透過皮膚膏劑。
美國專利4，559，222說明了一種透皮基材型膏劑，其中該基材由礦物油，聚異丁烯(一種粘合劑)和二氧化硅膠體所組成。據(jù)稱二氧化硅的加入可影響礦物油-聚異丁烯混合物的流動(dòng)性質(zhì)。
美國專利5，071，657敘述了分散于交聯(lián)聚硅氧烷的含藥凝膠的透皮膏劑基材。由于該專利中使用了在其周圍有分離的粘合層以將該膏藥粘于皮膚，該基材顯然不具有粘性。
歐洲專利0452837A2敘述了一種由疏水性的聚合物，親水性的藥物，親水而可溶脹性聚合物，水，及滲透增強(qiáng)劑所組成的粘性基材。據(jù)說水是用作藥物的增溶劑，而親水可溶脹性聚合物的作用是便于各組分的混合及改善基材的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了一種新穎的基材，它由一連續(xù)的疏水區(qū)域及一分散的用于使親水性藥物持續(xù)釋放的顆?；瞎杷猁}所組成的區(qū)域。本發(fā)明允許親水性藥物在疏水相中有效地分散，保持藥物與疏水相隔開以減少潛在的兩者相互作用，并增強(qiáng)親水藥物從由連續(xù)疏水基材組成的區(qū)域中釋放。
本發(fā)明的一個(gè)方面是含有以下部分所組成的基材的持續(xù)釋藥配方(a)一個(gè)連續(xù)的疏水聚合物相;
(b)分散于連續(xù)聚合物相的一個(gè)顆?；?，它包括(ⅰ)水合無機(jī)硅酸鹽;
(ⅱ)至少部分溶于(ⅰ)的水相中的水可增溶性藥物;以及(c)用于將(b)分散于(a)的分散劑;
其中，顆?；啻_定了至少基材表面積的一部分，以提供基材中藥物的擴(kuò)散通道。
本發(fā)明的另一方面是一種含有層壓復(fù)合材料的透皮膏劑(a)背襯層;及(b)上述的基材層，其中連續(xù)的疏水聚合物相是壓敏性的粘合劑。
本發(fā)明的再一個(gè)方面是一種基材，包括(a)一連續(xù)的疏水聚合物相;
(b)一個(gè)分散于連續(xù)聚合物相的顆粒化相，它包括水合無機(jī)硅酸鹽和水相;以及(c)用于將(b)分散于(a)的分散劑其中，顆?；啻_定了至少部分基材的表面積，以提供基材中能被水增溶的活性組分的擴(kuò)散通道。
附圖是包含有本發(fā)明基材配方的透皮膏劑的縱向剖示圖(不按尺寸比例)。
關(guān)于連續(xù)相，在此所用的術(shù)語“疏水的”表明該材料在32℃經(jīng)24小時(shí)在水中溶解少于20%(重量)。
在此所用的術(shù)語“基本不溶的”表明其溶解度低于約1%(重量)，更通常是低于約0.5%(重量)。
在此所用的術(shù)語“連續(xù)的”表明該相是內(nèi)部連接的且未分成截然不同的區(qū)域，節(jié)段，或顆粒。
關(guān)于藥物，在此所用的術(shù)語“親水的”和“水溶性的”其含義相當(dāng)于或提示該藥物的水溶解度在32℃至少約0.1mg/L，優(yōu)選至少約1mg/L。
術(shù)語“水合的”表明分散的顆粒化材料其吸收的水相(即水相和/或極性溶劑相)占了所有吸收能力的全部或一部分。
術(shù)語“持續(xù)釋放”表明了一種能夠在一段時(shí)間(1-7天)中釋放治療有效量藥物的配方。
組成基材的連續(xù)相或疏水區(qū)域的材料是能夠被與基材的其它組分相混合并形成層或膜的疏水性聚合物。當(dāng)將該基材用于透皮膏劑的含藥基材時(shí)，要優(yōu)選該疏水聚合物具有壓敏粘著性質(zhì)，以使基材粘于活人皮膚經(jīng)過一段持續(xù)時(shí)間，即通常至少約1-7天。因?yàn)樵摼酆衔锸鞘杷缘模栽诰酆衔镏兴幬锸腔旧喜蝗芙獠⒉换烊艿??？捎米骰倪B續(xù)相的具體聚合物實(shí)例有聚硅氧烷類，聚異丁烯，溶劑基礎(chǔ)的疏水性聚丙酸酯類，聚氨基甲酸酯類，增塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，低分子量的聚醚嵌段酰胺共聚物，苯乙烯-丁二烯聚合物，以及乙酸乙烯酯為基礎(chǔ)的粘合劑。正常地，疏水性基質(zhì)約占基材重量的30-95%，更通常為重量的40-60%。其它的疏水材料如溶劑或滲透增強(qiáng)劑也可包含在基材的疏水區(qū)域中。這些材料的實(shí)例有脂肪酸(油酸及硬脂酸)，肉豆蔻酸異丙酸(IPM)，脂肪酸酯(如，單月桂酸丙二醇酯，聚單月桂酸乙二醇酯(PEGML)，油酸甲酯，油酸油酯)，脂肪醇(如，油醇)，以及萜類化合物(苧烯，薄荷醇，β-蒎烯，及牦牛兒醇)。
被分散的無機(jī)硅酸鹽以顆粒形式，典型地該顆粒的非膠體大小范圍為0.001-0.1mm(最大直徑)，更通常地是0.01-0.05mm。該材料在其水合態(tài)正常地吸收有其本身重量15%-600%的水，更通常地為吸收本身重量的100-500%(25℃下測(cè)量)。其它的親水極性溶劑如乙醇，丙二醇，低分子量(200-400mw)聚乙二醇，異丙醇，正丁二醇，m-pyrol及芐基醇，可用于代替水或包含在基質(zhì)的親水區(qū)域中。這些溶劑可用以增加藥物在被吸收的水相中的溶解性。水合的硅酸鹽應(yīng)在基材其它組分的存在下保持穩(wěn)定并不與其發(fā)生不良的相互作用。硅酸鹽相的填充量及粒徑應(yīng)足以使由相的水性組分所確定的擴(kuò)散通道，它系被從基材中擴(kuò)散出來的藥物面能達(dá)到基材的表面。換言之，在分散相中，基本上是顆粒對(duì)顆粒地接觸。未水合的硅酸鹽正常地約占基質(zhì)重量的2-20%，更通常地為重量的4-10%。該硅酸鹽可是合成的，純化而得的，或以自然形式(即粘土或滑石粉)。優(yōu)選的是硅酸鈣、鎂和鋁，及其混合物。具有高的水和油吸收性能的硅酸鈣(即，＞400%(重量))是特別優(yōu)選的。
顆?；乃瞎杷猁}被均一地分散于整個(gè)基材中，并確定了基材表面積的一部分。該部分應(yīng)足夠大以提供藥物從基材中的理想地流出。當(dāng)該基材是粘性的并設(shè)計(jì)為粘附于皮膚，則該部分不應(yīng)太大以避免基材對(duì)皮膚缺乏足夠的粘性。通常由水合硅酸鹽所確定的表面積部分其范圍為約0.1-20%，更通常地為0.5-10%。
可在本發(fā)明的基材中使用的藥物是親水性的，并能溶于水合硅酸鹽的水性組分中。相應(yīng)地，藥物基本不溶于基材的疏水性聚合物組分中，因此沒有顯著量的藥物溶于那種聚合物中。本發(fā)明基材中藥物的量將決定于本發(fā)明基材中水性組分的量及在那種組分中藥物的溶解度。正常地可有基質(zhì)重量的1-20%。在基材的水性組分中藥物的濃度應(yīng)處于或低于其飽和度。
可在本發(fā)明基材中使用的親水性藥物例如是但不限于，尼卡地平鹽酸鹽，甲基水楊酸，硝酸甘油，親水的5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑如ondansetron(商品名為20FRAN)及granisetron，氨基1，2，3，4-四氫化萘如S(-)-2-(正丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-羥基-1，2，3，4-四氫化萘，以及公開于歐洲專利申請(qǐng)公報(bào)No.0452837A2(申請(qǐng)?zhí)朜o.91105933，5)中第4-6頁的那些藥物。
基材也可含有助于保持顆?；喾稚⒂谶B續(xù)相中的分散劑。陽離子型、陰離子型、兩性的或非離子型分散均可使用。優(yōu)選地，該分散劑是一種非離子型表面活性劑。這些分散劑例如是聚乙烯-聚氧丙二醇共聚物(商品名為Pluronic)，聚氧乙烯脫水山梨醇酯(商品名為吐溫(Tween))如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，以及聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，和脫水山梨醇酯(商品名為Span)如單月桂酸脫水山梨醇酯，單硬脂酸脫水山梨醇酯，及單油酸脫水山梨醇酯。正常地分散劑約占基質(zhì)重量的0.5-10%，更通常地占基質(zhì)重量的3-6%。
本發(fā)明基材的制備可以通過將藥物溶于水或任意其它的親水極性溶劑中，然后將親水性顆?；牧吓c生成的溶液相接觸，以使水溶液被顆?；牧衔?。該混合物典型地具有糊劑的結(jié)構(gòu)。將基材的疏水組分和分散劑，優(yōu)選以混合形式，加入至糊劑中并伴有劇烈混合以形成一粘滯的懸浮液?？蓪⒃摲稚⑽镄纬蛇m宜的外形并除去過量的溶劑。當(dāng)該基材是透過皮膚或面頰吸收膏劑的組成部分，疏水區(qū)域通常地具有壓敏粘性，該基材被以薄層或膜形式澆鑄于背襯層上。用于背襯層的材料在透過皮膚膏劑行業(yè)技術(shù)領(lǐng)域是被熟知的，并在有關(guān)透過皮膚膏劑的專利文獻(xiàn)中可得到充分地說明。典型的，該膏劑包括一層在使用前除去支暴露基材的基部釋放襯墊層。一種簡單且典型的透過皮膚膏劑結(jié)構(gòu)，通常在

圖1中，10所示，其中11示意為背襯層，12為基材層，13為釋放襯墊層。
除了在透過皮膚及面頰吸收膏劑中用作一種組分，本發(fā)明的基材也可制成含藥的片劑用于口服或插入體內(nèi)腔道或植入組織內(nèi)以釋放藥物。
本發(fā)明將通過下列實(shí)施例而得到進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例未以任何形式限定本發(fā)明。除非有相反的說明，百分比均以重量計(jì)。
實(shí)施例1藥物配方一種由在聚二甲基硅氧烷粘合劑(DowCorningSilicone2920)中4%親水性藥物(R)-(-)-N-(1-甲基-4-(3-甲芐基)六氫-1H-1，4-二氮雜草-6-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽，10%丙二醇單月桂酸酯(PGML)，20%丙二醇，20%蒸餾水，7%硅酸鈣粉末(Micro-CelE)和2%非離子型表面活性劑(PluronicL-121)所組成的基材，其制備是通過將藥物溶于PG和水中，將該溶液與硅酸鈣粉末混合以生成一糊劑，并將該粘劑與含粘合劑、PGML和表面活性劑的混合物劇烈混合，生成一粘稠的懸浮液。
將該懸浮液例在25微米厚的聚酯膜(購于ICI的涂有聚硅氧烷的Melinex329)上，并用Gardener刮刀使其厚度達(dá)到250微米，然后在70℃的爐上將該組合物干燥30分鐘以除去過量的溶劑。冷卻后，將該組合物層壓于75微米厚的聚酯背襯(3M，1022)上。
為了比較，將藥物配方于不同的單相基材并制成上述的層壓組合物。
皮膚流出試驗(yàn)從在分離前預(yù)先冰凍的完整厚度皮膚上分離人類表皮。在真皮/表皮結(jié)合處分離表皮，其方法是通過將皮膚浸于60℃水中2分鐘，然后撕去真皮。將熱分離后的表皮貯于20℃待用。
使用具有擴(kuò)散面積0.71cm2及接受液8.0ml的垂直調(diào)整好的擴(kuò)散室。選用pH5.0磷酸鹽緩沖液作為接受液以保證維持無限的沉降條件，因?yàn)樵摼彌_液對(duì)藥物顯示了相當(dāng)?shù)目扇苄浴Ｔ?0小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行皮膚流出的研究。
將一塊1 3/4 cm直徑的分離表皮沖壓并固定在擴(kuò)散室中，使其角質(zhì)層面向給予單元。將層壓后的組合物沖壓成1 3/4 cm直徑圓形。從聚酯膜的釋放一側(cè)剝離后，然后將藥物基材固定在擴(kuò)散室的二單元之間。
經(jīng)過一預(yù)定時(shí)間后，用微量移液管從給定的擴(kuò)散室的接受單元中取出1ml樣品。在接受室中加入相當(dāng)量的接受液以維持其體積恒定。在處理滲透數(shù)據(jù)時(shí)將接受介質(zhì)的稀釋考慮在內(nèi)。下表1報(bào)告了這些皮膚流出試驗(yàn)的結(jié)果。所報(bào)告的流出是30小時(shí)間的平均流出。
表1配方皮膚流出(μg/cm/hr)單相對(duì)照2%藥物于聚硅氧烷2920粘合劑中02%藥物于Morstix 6071粘合劑中 02%藥物于Gelva 7892粘合劑中 02%藥物,10%PGML,10%m-Pyrol0.5于聚硅氧烷2920粘合劑中
2%藥物,10%PGML,10%m-Pyrol0于Morstix607粘合劑中4%藥物,20%PGML,20%m-Pyrol0.8于Kraton 36-61721粘合劑中二相4%藥物,10%PGML,20%PG17.120%蒸餾水,7%硅酸鈣2%PluronicL-121于聚硅氧烷2920粘合劑中1Morstik607是一種丙烯酸酯粘合劑。
2Galva788是一種丙烯酸酯粘合劑。
3Kraton36-6172是苯乙烯-丁二烯共聚物粘合劑。
如表1所示，從本發(fā)明的二相基材中的藥物到膚流出大大超過從測(cè)試的任何對(duì)照單相基材中的皮膚流出。
實(shí)施例2-6這些實(shí)施例所說明的是實(shí)施例1二相基材配方的變化形式。這些基材的制備與測(cè)試與實(shí)施例1相同。下表2具體提供了這些基材的組成及其皮膚流出試驗(yàn)的結(jié)果。
表2實(shí)施例配方皮膚流出(μg/cm/hr)24%藥物,10%PGML,30%PG15.720%蒸餾水,7%硅酸鈣,3%PluronicL-121于聚硅氧烷2920中
34%藥物中,15%PGML,9.120%PG,10%蒸餾水,7%硅酸鈣,3%PluronicL-121于藥物2920中46%藥物,6%PGML,30%PG,20.420%蒸餾水,7%硅酸鈣,3%PluronicL-121于聚硅氧烷2920中56%藥物,6%PGML,50%PG,23.920%藥物,8%硅酸鈣,3%PluronicL-121于聚硅氧烷2920中66%藥物,12%PGML,30%PG,25.726%藥物,8%硅酸鈣E,3%PluronicL-121聚硅氧烷2920中實(shí)施例7-8這些實(shí)施例說明了與實(shí)施例1-6相似的二相基材配方但使用不同的硅氧烷粘合劑(DowCorning4201)。該基材的制備和測(cè)試與實(shí)施例1相同。下表3具體提供了這些基材的配方及其流出試驗(yàn)的結(jié)果。
表3實(shí)施例配方皮膚流出(μg/cm2/hr)74%藥物,15%PGML,30%PG12.010%蒸餾水,7%硅酸鈣,3%PluronicL-121于聚硅氧烷4201中82%藥物,5%PGML,30%PG5.420%蒸餾水,7%硅酸鈣,3%吐溫于聚硅氧烷4201中實(shí)施例9-12這些實(shí)施例說明的基材與實(shí)施例1相似但其疏水溶劑不是PGML。該基材配方由在聚二甲基硅氧烷粘合劑中4%藥物、20%PG、15%蒸餾水、7%硅酸鈣、2%吐溫80表面活性劑及指定%量的疏水溶劑組成?；牡闹苽渑c測(cè)試與實(shí)施例1相同。下表4具體提供了組分及疏水溶劑的量，及其皮膚流出試驗(yàn)結(jié)果。
表4實(shí)施例疏水皮膚流出溶劑 (μg/cm2/hr)912%PEGML,3%IPM6.41010%油酸油酯2.11110%油酸2.01210%油醇9.6
實(shí)施例13-14這些實(shí)施例說明的基材與實(shí)施例1相似，但使用的硅酸鹽不是硅酸鈣(Mico-cellE)。這些基材的制備和測(cè)試實(shí)施例1相同。下表5具體提供了這些基材的組份及其皮膚流出試驗(yàn)結(jié)果。
表5實(shí)施例配方皮膚流出(μg/cm/hr)132%藥物,5%油醇,20%PG,15%2.1蒸餾水,1%滑石粉,3%吐溫80,于聚硅氧烷4201中142%藥物,5%油醇,20%PG,15%1.2蒸餾水,1%高嶺土,3%吐溫80于聚硅氧烷4201中實(shí)施例15S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩乙氨基)-5-羥基1，2，3，4-四氫化萘是用于治療帕金森氏病的選擇性D2拮抗劑。估計(jì)治療帕金森氏病的有效劑量是約1-3μg/kg/hr。相應(yīng)地，當(dāng)透皮使用時(shí)，該藥物應(yīng)達(dá)到的流出量估計(jì)約在3-10μg/cm2/hr范圍內(nèi)(根處傳送面積為20cm2)從不同液態(tài)配方的藥物皮膚流出研究表明，有效范圍內(nèi)或更高的流出可以從藥物在pH6.0緩沖液或PGML中的飽和溶液得到。該藥物從簡單的基材系統(tǒng)，即藥物和PGML被配方于不同的粘合劑中(聚硅氧烷，聚異丁烯，或Morstic607丙烯酸酯)中，相似的流出研究表明它們不能提供有效的流出水平。
形成對(duì)照的是，按本發(fā)明制備一系列5個(gè)二相基材配方。下表6列出了這些基材的組分及其流出試驗(yàn)結(jié)果。
表6基材12345678皮膚流出(μg/cm2/hr)A210551043616.41±0.13B4105510435914.2±0.6C40551046668.66±0.19D455510456215.5±0.19E4105510236113.7±1.21＝藥物(%)2＝PGML(%)3＝芐醇(%)4＝PG(%)5＝pH6.0磷酸緩沖液(%)6＝硅酸鈣(%)7＝Span60乳化劑(%)8＝聚硅氧烷4101粘合劑(%)如上指明，這5個(gè)二相基材所提供的流出量均處于或高于需達(dá)到的水平。
實(shí)施例16基于實(shí)施例15的結(jié)果，進(jìn)一步完善了二個(gè)S(-)-2-(N-丙基-N-噻吩乙氨基)-5-羥基1，2，3，4-四氫化萘的配方。這些配方中沒有PGML，芐醇或PG。一個(gè)在聚硅氧烷4201粘合劑中含有4%藥物，20%磷酸緩沖液(pH6.0)，4%硅酸鈣(Micro-CellE，4%山梨糖醇酯(Span)60乳化劑，及4%聚硅氧烷藥用流體360(DowComing)。另一個(gè)是在聚硅氧烷4201粘合劑中含有5%藥物，18%緩沖液，5%硅酸鈣，4%山梨糖醇酯60乳化劑，及4%聚硅氧烷藥用流體360。從這些配方中的流出量與從實(shí)施例15的基材B、D、E中的是相當(dāng)?shù)摹?br> 凡是在完成本發(fā)明時(shí)對(duì)上述模式作出對(duì)那種藥劑、持續(xù)釋放配方、透皮藥物傳送、聚合物、壓敏粘合劑、及相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的修改，均被認(rèn)為屬于下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于它包含具有下列組成的一種基團(tuán)(a)一種連續(xù)的疏水聚合物相；(b)一種分散于連續(xù)聚合物相的顆?；?，包括(i)水合的無機(jī)硅酸鹽；(ii)至少部分溶于(i)的水相的水增溶性藥物；及(c)用于將(b)分散于(a)的分散劑；其中，顆?；啻_定了至少一部分的基材表面積，并為基材中的藥物提供了擴(kuò)散通道。
2.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中，藥物占基材重量的1-20%，無機(jī)硅酸鹽(未水合)占基材重量的2-20%，疏水聚合物相占基材重量的30%至約95%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中水合的無機(jī)硅酸鹽在其吸收的水相中含有其本身重量的15-600%。
4.如權(quán)利要求2所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中水合的無機(jī)硅酸鹽在其吸收的水相中含有其本身重量的100-500%。
5.如權(quán)利要求1所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中水合的無機(jī)硅酸鹽是硅酸鈣，硅酸鎂，硅酸鋁，或其混合物。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中所述的表面積部分為基材表面積的0.1-20%。
7.如權(quán)利要求1或2所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中的疏水聚合物相包括疏水溶劑。
8.如權(quán)利要求7所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中疏水溶劑是皮膚滲透增強(qiáng)劑。
9.如權(quán)利要求7或8所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中疏水溶劑是脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇，或萜類。
10.如權(quán)利要求1-5之一所述的持續(xù)藥物釋放配方，其特征在于其中水合的無機(jī)硅酸鹽包括吸收有一種能增進(jìn)藥物的水溶解度的極性溶劑。
11.如權(quán)利要求10所述的持續(xù)藥物釋放配方，其特征在于其中極性溶劑是乙醇，丙二醇，低分子量的聚乙二醇，異丙醇，正丁二醇，m-pyrol，或芐醇。
12.如權(quán)利要求1或2所述的持續(xù)藥物釋放配方，其特征在于其中藥物是(R)-(-)-N-(1-甲基-4-(3-甲芐基)六氫-1H-1，4-二氮雜草-6-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽，ondansteron，granisetron，或S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩乙氨基)-5-羥基1，2，3，4-四氫化萘。
13.如權(quán)利要求2-5之一所述的持續(xù)釋放藥物配方，其特征在于其中水合無機(jī)硅酸鹽是硅酸鈣，疏水聚合物是聚硅氧烷，配方中包括丙二醇和單月桂酸丙二醇酯，藥物是(R)-(-)-N-(1-甲基-4-(3-甲芐基)六氫-1H-，4-二氮雜草-6-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽或S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩乙氨基)-5-羥基1，2，3，4-四氫化萘。
14.一種透皮膏劑，其特征在于它含有具下列組成的層壓復(fù)合物(a)背襯層和(b)一層如前述權(quán)利要求(1-13)之一的配方物層，其中連續(xù)的疏水聚合物相是壓敏粘合劑。
15.一種基材，其特征在于它包括(a)一連續(xù)的疏水聚合物相;(b)一分散于連續(xù)聚合物相的顆?；啵ㄋ系臒o機(jī)硅酸鹽和水相;以及(c)用于將(b)分散于(a)的分散劑;其中顆?；啻_定了至少部分的基材表面積，并為基材中水增溶性的活性組分提供了擴(kuò)散通道。
16.一種如權(quán)利要求15所述基材的用途，其特征在于它被用于制備持續(xù)釋放藥物配方中。
全文摘要
一種用于含親水藥物的透過皮膚藥物傳送膏劑的二相基材，其中一相是連續(xù)的疏水聚合物相，它任意地包括用作皮膚滲透增強(qiáng)劑的疏水溶劑，另一相是分散的顆?；蠠o機(jī)硅酸鹽，藥物溶解在其吸收的水相中。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1089469SQ9311824
公開日1994年7月20日 申請(qǐng)日期1993年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月5日
發(fā)明者許宗民, 陳棟奮 申請(qǐng)人:天鵝治療體系公司