專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物及其它劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從冷凍基體混合物中除去固體冷凍溶劑以制備產(chǎn)品的方法。
冷凍干燥是干燥熱敏物質(zhì)使其免受熱損傷的公知方法。過(guò)去，含活性組份如藥物、營(yíng)養(yǎng)素、診斷劑、肥料和殺蟲(chóng)劑的制品是通過(guò)將含這些生物活性組份的水溶液或懸浮液冷凍干燥來(lái)制備的。常規(guī)的冷凍干燥方法包括在低溫下冷凍物質(zhì)，然后在高真空下升華脫水。
但使用常規(guī)冷凍干燥方法帶來(lái)的一個(gè)問(wèn)題是被冷凍干燥制品的破裂。破裂一般是由于結(jié)冰過(guò)程中產(chǎn)生的應(yīng)力所造成的。然而破裂并不是所期望的，尤其是在采用滴入法冷凍時(shí)。在該方法中凍結(jié)滴的破裂通常導(dǎo)致裂縫滴的無(wú)用和粗糙的殘余。
使用已知冷凍干燥方法遇到的另一個(gè)問(wèn)題是被稱(chēng)之為“回熔”的現(xiàn)象。當(dāng)干燥過(guò)程中所需的熱量熔解冷凍物質(zhì)時(shí)即發(fā)生回熔。就此而論，回熔使通過(guò)與蒸發(fā)相反的升華冷凍干燥除水的全部目的無(wú)法達(dá)到。為了避免常規(guī)冷凍干燥方法中的回熔，可以在一次干燥限定量的限定厚度的物質(zhì)，或用另一方法，不得不使用極低的溫度，因此極大地延長(zhǎng)了升華所需時(shí)間。即使使用這些限制，常規(guī)冷凍干燥方法總不足以防止回熔。
常規(guī)冷凍干燥方法的另一個(gè)內(nèi)在問(wèn)題是被冷凍干燥的物質(zhì)缺乏抗破碎性，即其強(qiáng)度很低。冷凍干燥方法通常產(chǎn)生使用時(shí)易破碎的產(chǎn)品。為了防止發(fā)生這一問(wèn)題采用了各種冷凍干燥和包裝方法。例如美國(guó)專(zhuān)利4，305，502描述了一種方法，該方法是在真空下于一張膜物質(zhì)上用冷凍干燥法形成一種成形制品。但這種包裝技術(shù)并不能避免常規(guī)冷凍法所具有的問(wèn)題，這些片劑若被變換成其它包裝形成時(shí)仍然易于破碎。
在醫(yī)藥領(lǐng)域，已知的冷凍干燥劑型在其與適宜溶劑如水、唾液或胃腸液接觸時(shí)并不總是表現(xiàn)出快的溶解速率。當(dāng)希望藥物盡可能快地進(jìn)入生理體系的情況下。藥物劑型的快速溶解可能是極為重要的。例如許多個(gè)體，特別是兒科和老年病人在吞服固體、慢溶的片劑和膠囊時(shí)感到困難和不適。在動(dòng)物進(jìn)行獸醫(yī)治療中對(duì)動(dòng)物口服給藥時(shí)也會(huì)遇到同樣的困難。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用冷凍干燥法制備冷凍干燥藥物劑型的多種方法以提供快速溶解劑型。美國(guó)專(zhuān)利2，166，074、3，234，091、4，371，516和4，302，502及英國(guó)專(zhuān)利698，767和1，310，824均涉及可快速溶解的冷凍干燥劑型。另外美國(guó)專(zhuān)利4，642，093報(bào)導(dǎo)了一種使用可產(chǎn)生速溶藥物劑型的常規(guī)冷凍干燥技術(shù)制備冷凍干燥泡沫劑型的工藝。常規(guī)冷凍干燥方法另一個(gè)內(nèi)在問(wèn)題是冷凍干燥產(chǎn)品缺乏均勻的孔隙率。均勻的孔隙率對(duì)于后負(fù)載活性劑的藥物劑型是至關(guān)重要的。因此需要有一種制備劑型的方法，該劑型可避免破碎和回熔并具有足夠的強(qiáng)度孔隙率以及吸收時(shí)表現(xiàn)出快速溶解。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的固體劑型，它包括可快速溶于水中的基體物質(zhì)的孔隙網(wǎng)絡(luò)。基體物質(zhì)由至少約0.1%(重量)的基體成形劑組成。該基體成形劑選自明膠、果膠、大豆纖維蛋白和其混合物，以及一種或多種含有約2-12個(gè)碳原子的氨基酸。優(yōu)選的氨基酸是甘氨酸，而優(yōu)選的基體成形劑是明膠和/或果膠。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型還含有甘露糖醇。
通過(guò)將基體物質(zhì)溶液冷凍干燥或固態(tài)溶解制成劑型。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，用于制成本發(fā)明劑型的基體物質(zhì)溶液含有約0.1%-約15%(重量)的基體物質(zhì)。優(yōu)選地基體物質(zhì)溶液含有約0.1%-約3%(重量)的基體成形劑，約0.5%-約10%(重量)的一種或多種氨基酸和約0.5%-約10%(重量)的甘露糖醇。
當(dāng)使用冷凍干燥以形成本發(fā)明固體劑型時(shí)，劑型中含有的任何活性或生物活性劑均可便利地以包衣形式存在。在該實(shí)施方案中，活性或生物活性劑以顆粒形式存在，該試劑的微粒用適當(dāng)?shù)耐糠髣┻M(jìn)行包衣，以保護(hù)活性或生物活性劑免受工藝溶劑、口或其它粘膜腔的含水環(huán)境或?qū)p小或破壞所述活性的外界條件的影響。這些涂敷物質(zhì)可選自親水或疏水性的天然或合成的聚合物或其它疏水性物質(zhì)，如脂肪酸、甘油酯、三甘油酯及其混合物。用此方法可掩蓋活性或生物活性劑的味道，同時(shí)使該固體劑型與生理溶劑接觸時(shí)快速溶解。根據(jù)本發(fā)明可被涂敷的活性劑的實(shí)例包括醋氨酚、異丁苯丙酸、氯苯吡胺馬來(lái)酸酯、假麻黃堿和detromethorphan。
本發(fā)明劑型與現(xiàn)有技術(shù)劑型，特別是那些用冷凍干燥法制備的現(xiàn)有技術(shù)劑型相比十分耐用。此外，與現(xiàn)有技術(shù)劑型相比，尤其是與用冷凍干燥法制備的現(xiàn)有技術(shù)劑型相比，本發(fā)明的劑型在高溫或高濕度條件下表現(xiàn)出極大地減小了的收縮或不收縮。本發(fā)明劑型在水中快速(如在不到10秒內(nèi))分散。
可通過(guò)從固化樣品中除去固體溶劑的固態(tài)溶解法制備本發(fā)明的劑型。在該方法中，將一種或多種釋放基體成形劑(和任選的待釋放的樣品)溶解或分散于第一種溶劑中。固化并隨后在第二種溶劑的凝固點(diǎn)或高于該凝固點(diǎn)且等于或低于第一種溶劑凝固點(diǎn)的溫度下與第二種溶劑接觸。凝固態(tài)的第一種溶劑與第二種溶劑可基本混溶，而基體成形劑(和樣品，如果存在)基本不溶于第二種溶劑。籍此從固化基體中基本除去第一種溶劑得到基本不含第一種溶劑的固體基體(可任選地含有樣品)。
或者將一種或多種基體成形劑(和任選的待釋放的一種樣品)分散或溶解于第一種溶劑，然后將單位體積的溶液或分散液固化。將固化的單位體積與上段所述第二溶劑接觸。在一種可供選擇的方案中，可將制備的劑型與生物活性劑接觸以制得具有分散于其中的特定量生物活性劑的劑型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供給使用者可以將其加至介質(zhì)中隨即獲得所需濃度的溶液或分散液的化學(xué)品的固體載體體系。本發(fā)明的另一個(gè)附加目的是提供包括活性組份如藥物、營(yíng)養(yǎng)素、診斷劑、糖果、肥料和殺蟲(chóng)劑的劑型。
用有極少裂縫或回熔的制備樣品制得本發(fā)明的劑型。它們?cè)谶m宜的溶劑中速溶，具有均勻的孔隙率和足夠的使用強(qiáng)度，即在正常的制造和使用條件下的抗分裂和抗破碎性。
本發(fā)明的劑型特別是含甘氨酸做為基體組份之一的劑型具有下述優(yōu)點(diǎn)快速溶解和崩解、怡人的味道和口感、具有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值、低卡路里含量及無(wú)卡路里產(chǎn)生。在藥物應(yīng)用領(lǐng)域，本發(fā)明的劑型在與生理溶劑如水、唾液或胃腸液接觸時(shí)具有快速溶解作用。因此本發(fā)明藥物劑型提供了在吸收過(guò)程中更快速地分散藥物于體內(nèi)。
藥物應(yīng)用包括各種劑型，包括具有粘液粘性或預(yù)定以控制速率釋放藥物的劑型;預(yù)定在眼睛、陰道內(nèi)、直腸和其它身體通道內(nèi)釋放藥物的劑量單位;預(yù)定替代液體制劑的固體劑型;溶解(再構(gòu))后用于局部用途的無(wú)水藥用制品;用于局部用途的藥用單位或片層制劑;具有不怡人的感官性能藥物的更為可口劑型的制劑;用于吞咽片劑或膠囊困難的人的口服給藥的劑型。
本發(fā)明的實(shí)施方案可被用于各種用途。食品工業(yè)用途包括由食品組成的無(wú)水產(chǎn)品的制備和提供;提供在干燥過(guò)程中對(duì)固態(tài)物質(zhì)的選擇性萃取方法;糖果產(chǎn)品的制備;用于改進(jìn)性能(如味道色澤等)或飲水質(zhì)量的劑量單位的制備。獸醫(yī)應(yīng)用包括獸醫(yī)用途的劑量單位的制備;水族動(dòng)物護(hù)理和喂養(yǎng)產(chǎn)品的制備。做為美容用途可提到的是溶解后用于醫(yī)療和美容用途的無(wú)水體系的制備。診斷用途包括酶/輔助因子和生化載體系統(tǒng)。衛(wèi)生用途為，例如，凈水劑量單位的制備或個(gè)人家庭和工業(yè)用途的香味載體單位的制備。其它應(yīng)用包括用于繪畫(huà)和其它藝術(shù)用途的顏料應(yīng)用的可重構(gòu)載體單位;在水或雨水存在時(shí)可釋放活性組份的農(nóng)業(yè)和園藝產(chǎn)品;易于除去的模型或樣板物質(zhì)的制備或用于建筑或制造業(yè)的易于除去的空間保持和/或校直輔助物質(zhì)的制備。
盡管下面的描述集中在包括藥物做為活性組份，但應(yīng)理解本發(fā)明方法和劑型的良好的特性可被有利地用于許多不同類(lèi)型的活性劑。
用于制備釋放物質(zhì)和劑型的固態(tài)溶解法開(kāi)始使用在第一溶劑中的至少一種基體成形劑的混合物。該混合物實(shí)際上可含水并可在適宜的第一溶劑中含有各種化學(xué)品、藥品和輔藥。以控制速率使所得混合物冷卻直至完全固化，然后在低于第一溶劑熔點(diǎn)的溫度下將其浸入一適宜的第二溶劑中，當(dāng)基體和任意化學(xué)品或藥物存在于起始混合物中時(shí)，固化的第一溶劑基本溶于第二溶劑并生成基本不含第一溶劑的固體產(chǎn)品。隨后可將剩余的第二溶劑蒸發(fā)，從第二溶劑浴中除去基體物質(zhì)。另外也可將樣品與揮發(fā)性大于第二溶劑的一種或多種附加溶劑接觸以除去剩余的第二溶劑。
可被加到起始混合物中的各種組份可包括基體成形劑和次級(jí)組份。適宜用于本發(fā)明的基體成形劑包括由動(dòng)物或植物蛋白得到的物質(zhì)，如明膠、糊精和大豆、小麥及歐車(chē)前種子蛋白;樹(shù)膠，如阿拉伯樹(shù)膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠;多糖類(lèi);藻酸鹽;羧甲基纖維素;卡拉酸;葡聚糖;果膠;合成聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮;和多肽/蛋白或多糖類(lèi)混合物如明膠-阿拉伯樹(shù)膠混合物。
其它適用于本發(fā)明的基體成形劑包括糖，如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖;環(huán)糖，如環(huán)糊精;無(wú)機(jī)鹽，如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁;及含2-12個(gè)碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠分辨出可用于本發(fā)明的其它可接受的基體成形劑。
固化前可將一種或多種基體成形劑摻入溶液或懸浮液中。基體成形劑可在有或沒(méi)有表面活性劑情況下存在。除了形成基體，基體成形劑還有助于使任意活性組份保持分散于溶液或分散液中。這特別有助于當(dāng)活性劑不能充分溶于水中且因此而必須被懸浮而不是溶解的情況。
次級(jí)組份如防腐劑、調(diào)味劑、抗氧劑、表面活性劑、增甜劑、增稠劑或色素也可加到配方中。其它次級(jí)組份包括用于給藥或釋放的活性或生物活性劑。這些活性劑可以包括藥物、營(yíng)養(yǎng)素、維生素、礦物質(zhì)、診斷劑、肥料和殺蟲(chóng)劑?？梢曰烊肫鹗蓟旌衔锏乃巹┑膶?shí)例包括氯苯吡胺馬來(lái)酸酯、假麻黃堿、detromethorphan、二鹽酸氯苯甲嗪、氟哌丁苯、舒喘靈硫酸鹽、暈海寧、及2，3-苯并二嗪如安定、氯羥安定和其同類(lèi)物。但是實(shí)際上任何藥劑均可用在與本發(fā)明有關(guān)的方面，或者把藥物加到將被固化的混合物中，或者把藥物后負(fù)載于預(yù)制的安慰劑釋放基體或劑型上。
用本發(fā)明方法制備的樣品的溶解速度主要由所選擇的基體成形劑及其濃度決定。特別是下述實(shí)施例提到的劑型的大小將會(huì)很快地溶解或分散，例如在不到10秒或更快，如不到5秒或更少，如不到3秒?？杀挥米龌w成形物質(zhì)以制備安慰劑或基體的化合物(單獨(dú)或組合物)包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素、谷物糖漿固體、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、果酸、卡拉酸、瓊脂、聚氨基葡糖、刺槐豆膠、黃原膠、黃蓍膠、瓜耳膠、魔芋粉、米粉、小麥蛋白、淀粉甘醇酸酯鈉、明膠(藥物或食品級(jí))、大豆纖維蛋白、土豆蛋白、木瓜蛋白酶、辣根過(guò)氧化物酶、甘氨酸、甘露糖醇、環(huán)糊精(包括β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精)、蔗糖、木糖醇、半乳糖、葡萄糖、聚半乳糖醛酸、硅鋁酸鎂、三硅酸鎂或天然粘土。
優(yōu)選的基體成形劑包括藥品級(jí)明膠、果膠(未水解的、部分水解或水解的)，甘氨酸和甘露糖醇，單獨(dú)或它們的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供了改進(jìn)的固體劑型，包括快速(特別是在少于約10秒內(nèi))分散于水中的基體物質(zhì)的孔隙網(wǎng)絡(luò)。在這些劑型中基體物質(zhì)是由至少約0.1%(重量)的基體成形劑組成，該基體成形劑選自明膠、果膠、大豆纖維蛋白及其混合物，和含有約2-12個(gè)碳原子的一種或多種氨基酸。這些氨基酸包括如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
優(yōu)選的基體成形劑的組合是明膠和一種或多種具有2-12個(gè)碳原子的氨基酸，特別是甘氨酸的組合。在這些組合中，氨基酸與用于形成基體溶液的溶劑按濕基計(jì)算的重量比例為約1∶18-約1∶180，特別是約1∶30-約1∶100。這些基體物質(zhì)還進(jìn)一步包括如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖和環(huán)糖，如環(huán)糊精或取代環(huán)糊精，特別是甘露糖醇的糖類(lèi)。一個(gè)特別優(yōu)選的基體成形劑的組合是明膠、甘氨酸和甘露糖醇。
制備本劑型的溶液或懸浮液還包括前述次級(jí)組份和占噸膠及聚丙烯酸聚合物和其鹽(也叫作碳聚物或羧乙烯基聚合物如CarbopolTM)，它們可被用來(lái)如增加粘度。
本組合各物質(zhì)的比例可在一定范圍內(nèi)變化。特別是明膠、果膠或大豆纖維蛋白與氨基酸的比例可在約10/1-1/5，特別是5/1-1/3或更特別在3/1-1/1之間變化。優(yōu)選比例為1.5/1。甘露糖醇與明膠、果膠、大豆纖維蛋白或其混合物的比值范圍是5/1-1/5，特別是2/1-1/2，優(yōu)選的比例是1.5/2。
用于制備基體的物質(zhì)的溶液或分散液包括0.1-15%特別是1%-3%，更特別是1.2-2.5%(重量)的明膠、果膠、大豆纖維蛋白或其混合物。它還含有0.1%-10%，特別是1%-2.5(重量)的氨基酸和0.1%-10%，特別是1%-3.0%的甘露糖醇，其余的是溶劑。本段所提到的百分比均按重量計(jì)。溶劑或分散物與非溶劑組份的重量比一般為約5-50，特別是約10-30，如約20。
在本發(fā)明中可使用各種濃度的基體成形劑。在適宜溶劑中的基體成形劑的優(yōu)選濃度為約0.1-15(W/W)，更優(yōu)選的濃度約0.5-4%(W/W)。當(dāng)采用約2%(W/W)所述基體成形劑水溶液時(shí)，本發(fā)明的方法在藥物應(yīng)用方面獲得最佳效果。
摻入起始混合物的次級(jí)組份的濃度主要受次級(jí)組份在用于溶解該組份的溶劑中的溶解度的限制。所需濃度由摻入該劑型的劑量決定。因此這些組份在起始混合物中的濃度范圍可以是約0.0001-20%。
在本發(fā)明中可使用各種溶劑。所選擇的第一溶劑必須能溶解和/或分散基體成形劑和樣品的其它各種試劑。另外，第一溶劑的凝固點(diǎn)必須高于第二溶劑的凝固點(diǎn)。優(yōu)選的第一溶劑為水，其它適宜的第一溶劑包括聚乙二醇類(lèi)、羧基聚甲烯類(lèi)、叔丁醇、乙腈、乙酰胺和苯酚。第一溶劑還包括任意一種這些溶劑的適當(dāng)組合，如水叔丁醇溶劑混合物。
第二種溶劑希望其做為固化的第一溶劑的溶劑。溶解溶劑還具有低于第一溶劑凝固點(diǎn)的凝固點(diǎn)是有利的。當(dāng)希望得到基本無(wú)水的樣品、安慰劑或劑型時(shí)，第二溶劑具有相對(duì)低的沸點(diǎn)或相對(duì)高的蒸氣壓以便第二溶劑從所制樣品中快速蒸發(fā)是有利的。因此優(yōu)選的第二溶劑應(yīng)具有使溶劑在常壓或減壓下易于蒸發(fā)的沸點(diǎn)或蒸氣壓。當(dāng)水為第一溶劑時(shí)優(yōu)選采用的第二溶劑包括可與水混溶的物質(zhì)。這些物質(zhì)可以固、液或氣態(tài)使用。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員知道所期望的各種固體樣品配方并非無(wú)水，而是在其中分散著一定量液體的固體。因此，具有相對(duì)高的沸點(diǎn)的溶劑，如二甲基甲酰胺或乙二醇可被用做第二溶劑。
有利的是劑型組份(基體成形劑和次級(jí)組份)基本不溶于第二溶劑，即第二溶劑不溶解樣品組份。因此，根據(jù)這些組份，可允許的第二溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、水、異丙醇、甲基異丁酮和液體二氧化碳。這些溶劑的各種混合物可包括本發(fā)明的第二溶劑。本發(fā)明可采用第一溶劑和第二溶劑的各種組合。藥用優(yōu)選的第一溶劑∶第二溶劑體系為水∶無(wú)水乙醇。可根據(jù)被制備的樣品組份選擇其它體系。因此，其它適宜的第一溶劑∶第二溶劑體系包括∶叔丁醇∶水;乙酰胺∶甲醇;苯酚∶異丁酮和聚乙二醇∶醇。
被固化的混合物可以是各種形式。它們可以是溶液、懸浮液、分散液、乳液或泡沫體。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知它們每種的可接受的制備方法?？赏ㄟ^(guò)在液體中分散一種氣體制備泡沫樣品。制備該種泡沫的優(yōu)選方法記載在美國(guó)專(zhuān)利4，642，903中。
可用任何常規(guī)冷卻方法固化混合物。例如，將混合物放至預(yù)制模中并隨后將該模在冷凍擱板或冷凍室中冷卻進(jìn)行固化。另外，也可將盛有混合物的模通過(guò)冷氣或(汽流)，如冷凍管道中的液氮。用于固化模中混合物的優(yōu)選方法是用干冰將模圍住直至混合物固化。做為使用模的方法的替換，可以滴加方式固化混合物。例如可將混合物在重力下泵入或進(jìn)料通過(guò)一個(gè)噴咀以形成小顆粒的滴、球或噴霧。可將這些滴通過(guò)冷凍氣體或液體，如液氮或液氮蒸汽固化。另一種可能性是使滴狀混合物在與混合物不混溶的冷凍液體中固化。在這些情況下，應(yīng)控制該液體和混合物的相對(duì)密度以便當(dāng)其固化時(shí)該滴可通過(guò)不混溶的冷凍液體或另一方面，固化滴可漂浮在不混溶冷凍液體的表面。這后一漂浮特性有利于收集固化滴。與最主要的含水混合物不混溶并可被冷凍的液體的實(shí)例是三氯乙烷。
將所得固化混合物與第二溶劑接觸，籍此將固化的第一溶劑溶于第二溶劑。接觸時(shí)間取決于從固化混合物中溶解的第一溶劑的量。反過(guò)來(lái)這也與固化混合物大小有關(guān)。所需時(shí)間還與第二溶劑溫度有關(guān)。
第二溶劑所處溫度低于第一溶劑凝固點(diǎn)是有利的。當(dāng)使用水-乙醇體系時(shí)第二溶劑的溫度可以是約0至-100℃。對(duì)于該體系優(yōu)選溫度約-4至-20℃。
在其它體系中，第二溶劑溫度優(yōu)選低于第一溶劑凝固點(diǎn)約1-100℃。更優(yōu)選的第二溶劑的溫度是比第一溶劑凝固點(diǎn)低4-20℃。在這些溫度下，溶解第一溶劑所需的第二溶劑的量應(yīng)是制備的釋放基體或劑型的總重的約2-40倍。
在低于第一溶劑熔點(diǎn)約10-20℃溫度下，第二溶劑的優(yōu)選重量為所制劑型或基體總重的約4-6倍。
在-4--20℃所用乙醇的優(yōu)選量為所制樣品重的約20倍。例如制備40份1ml基體需使用約800g乙醇。當(dāng)使用這些優(yōu)選的第二溶劑溫度和重量時(shí)，基體與第二溶劑接觸時(shí)間為約1-20小時(shí)。對(duì)于水∶乙醇體系，優(yōu)選的接觸時(shí)間為2-10小時(shí)。對(duì)于大的體積需要更長(zhǎng)的接觸時(shí)間。這些優(yōu)選的接觸時(shí)間和溫度給出了所制制劑的最大強(qiáng)度和孔隙率。使冷凍量單位/基體與第二溶劑接觸有各種方法。這些方法包括將該配方成份浸入溶劑浴中并與溶劑一同噴出。固化混合物與第二溶劑的優(yōu)選接觸方法是浸漬。
通過(guò)將第二溶劑與樣品連續(xù)或間歇地混合，或在有或沒(méi)有第二溶劑循環(huán)的條件下將第二溶劑泵入通過(guò)盛有樣品的容器，便能確保第二溶劑與劑型的密切接觸。另外可采用微波輔助以促進(jìn)第一溶劑的溶解。
從第二溶劑中移出所制得的樣品得到具有均勻孔隙率和高抗破碎性的樣品或劑型。該產(chǎn)品或制劑可立即使用、包裝或儲(chǔ)存。
另外，將產(chǎn)品置于減壓下的真空室，在常溫或高溫下使揮發(fā)性第二溶劑暴露于大氣中，或在有或沒(méi)有環(huán)流條件下使空氣或氮?dú)饬饔诔鼗蚋邷赝ㄟ^(guò)樣品可除去殘余的第二溶劑。另外可采用微波輔助干燥。
在另一種實(shí)施方案中，產(chǎn)品可與第三種溶劑接觸以除去任何殘余的第二溶劑。有利的是使用揮發(fā)性高于第二溶劑的第三溶劑以便于其從產(chǎn)品中揮發(fā)。有利的是該第三溶劑應(yīng)基本與產(chǎn)品組份混溶。
含有試劑，如在第二溶劑或溶解溶劑中不溶的化學(xué)品或藥品的制劑可通過(guò)將試劑直接加到將被固化的分散液或溶液中制得。但是，基本溶于第二溶劑的活性劑不希望被加到起始混合物中，因?yàn)檫@種化學(xué)品或藥品的某些部分在第一溶劑溶解于第二種溶劑時(shí)可能耗費(fèi)于第二種溶劑中。因此，含有該類(lèi)化學(xué)品或藥品的劑型或基體最好先被制成安慰劑或空白劑型，然后將該劑型在單位體積的適宜溶劑中與特定量的活性劑接觸。這些活性劑可以在不與安慰劑材料混溶的載體溶劑中的溶液、分散液、懸浮液或乳液形式被負(fù)載或配制在安慰劑上。因此活性劑將被基本全面地分配于安慰劑中。然后在常壓、常溫或高溫下，通過(guò)使空氣或氮?dú)饬髟诔鼗蚋邷叵峦ㄟ^(guò)該劑型;或通過(guò)在減壓和常溫或高溫下將該劑型放置在真空室內(nèi)使載體溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。另外可使用微波輔助干燥。還可將該劑型放置在真空室內(nèi)除去剩余載體溶劑。
可被后負(fù)載在安慰劑或空白劑上的活性劑包括可被加到將制備的起始混合物中的次級(jí)組份。該類(lèi)試劑在后負(fù)載溶液中的濃度由最終制得劑型所需劑量決定。這些濃度僅受該試劑在后負(fù)載溶劑中的溶解度的限制，不過(guò)系列后負(fù)載溶液和/或懸浮液的使用可以解決絕大部分溶解度的限制問(wèn)題。因此活性劑的濃度范圍為0.0001%-20%或更多。用任一種方法，即后負(fù)載或常規(guī)預(yù)混合法制備的最終劑型中活性劑的濃度均與所制劑型中希望被釋放的活性劑的量有關(guān)。該濃度受活性劑在溶劑中的溶解度的限制，但可用多次后負(fù)載順序制備劑型以便將濃度提高到所期望的水平。此外，試劑的懸浮液可被用于后負(fù)載安慰劑。因此活性劑在最終基體或劑型中的濃度(以劑型重量計(jì))范圍為從小于0.01%-大于300%。
通過(guò)使用本發(fā)明可制得各種大小的劑型，該范圍為約0.25ml或g-30ml或g和更大。用固態(tài)溶解法有利于制備大的劑型且不必花費(fèi)冷凍干燥法所需的很長(zhǎng)的干燥時(shí)間。
當(dāng)使用冷凍干燥時(shí)，在裹有或襯有易于釋放的致冷材料的模中冷凍基體物質(zhì)溶液是有利的。優(yōu)選的模是由填有聚丙烯的云母制得，該云母帶有與基體物質(zhì)溶液接觸的、表面上有烤溶凝結(jié)于其上的硅/simethicone層。
用下述實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)將本發(fā)明限定在下述的特定方法的范圍或趨勢(shì)之內(nèi)。
實(shí)施例1持續(xù)攪拌下將明膠(藥品級(jí))15g、甘露糖醇20g，天冬酰苯丙氨酸甲酯20g，L-丙氨酸10g溶于935g水中，將所得溶液小心地轉(zhuǎn)移至1g大小的模中。將該模及其內(nèi)容物用干冰冷凍約1小時(shí)或在冷氣冷凍管道中速凍。用適當(dāng)?shù)姆椒?固態(tài)溶解法或冷凍干燥法)除去處于冰狀態(tài)下的水。該方法制得一種樣品，即載體材料網(wǎng)，當(dāng)口服時(shí)其快速崩解。所制的每個(gè)樣品重65mg?？捎肔-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸單獨(dú)或其組合代替丙氨酸重復(fù)該方法。
實(shí)施例2配方A將果膠20g加熱溶于水中并不斷攪拌。所得溶液在121℃下高壓消毒15分鐘。將該高壓消毒過(guò)的溶液放至室溫。然后將其用適當(dāng)?shù)姆椒ǜ稍?。然后用乙醇洗滌該干燥的?jīng)高壓消毒的果膠。過(guò)濾洗滌的果膠的乙醇并用適當(dāng)方法干燥。將該洗滌后的果膠粉末用于配方B。
配方B將無(wú)水的經(jīng)乙醇洗滌的果膠12g、果膠5g，甘露糖醇20g，天冬酰苯丙氨酸甲酯5g和L-丙氨酸20g在連續(xù)攪拌下溶于938g潔凈的水中。將所得溶液用實(shí)施例1的方法處理。制得的樣品重62mg且能速溶于水和口中。
實(shí)施例3將甘露糖醇20g，L-谷氨酸25g和天冬酰苯丙氨酸甲酯5g溶于942g潔凈的水中，將大豆纖維蛋白30g和5黃原膠0.5g分散于該溶液中，所得分散液用實(shí)施例1方法處理。制得的樣品，即載體材料網(wǎng)絡(luò)在口服時(shí)于1-5秒內(nèi)快速崩解，每個(gè)制得的樣品重58mg。
實(shí)施例4將明膠(藥品級(jí))15g，甘氨酸10g，甘露糖醇20g，天冬酰苯丙氨酸甲酯13.3g，谷氨酸2g，D&C黃＃10(0.02g)和FD&C紅＃40(0.02g)加熱溶于潔凈的水(564.3g)中，并不斷攪拌。將所得溶液放至室溫。在連續(xù)攪拌下將3g噴霧干燥的桔子，1g天然及人工合成的前甜味劑和11g人工合成的木莓色色素加至624.6g該溶液中，將混合物攪拌直至得到均勻的分散液。
將由疏水基體如脂肪酸/甘油酯膠囊包裝的活性組份組成的細(xì)的醋氨酚粉末均勻懸浮于調(diào)味混合物中。然后將所得懸浮液轉(zhuǎn)移至1.5ml大小的模中。在冷氣冷凍管道中冷凍該模和其內(nèi)容物。用冷凍干燥除去冰態(tài)的水。制得的樣品，即載體材料網(wǎng)絡(luò)口服時(shí)能快速崩解。每個(gè)制得的單位含250mg醋氨酚。
實(shí)施例5將明膠(藥品級(jí))15g，甘氨酸10g，甘露糖醇20g，天冬酰苯丙氨酸甲酯13.3g，谷氨酸2g，D&C黃＃10(0.02g)和D&C綠＃5(0.02g)加熱溶于597.9g潔凈的水中并不斷攪拌。將所得溶液放至室溫。連續(xù)攪拌下將7.5g甜檸檬lyptus和1g天然和人工合成的調(diào)味劑加至644.9g該溶液中。攪拌混合物直至獲得均勻的分散液。
然后將由疏水基體如脂肪酸/甘油酯膠囊包裝的活性組份組成的異丁苯丙酸的細(xì)粉末均勻懸浮于用調(diào)味混合物中。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移至1.5ml大小的模中。在冷氣冷凍管道中冷凍該模和其內(nèi)容物。用冷凍干燥法除去冰態(tài)的水。制得的樣品，即載體材料網(wǎng)絡(luò)口服時(shí)能快速崩解，每個(gè)制得的單位中含200mg異丁苯丙酸。
實(shí)施例6將明膠(藥品級(jí))15g，甘氨酸10g，甘露糖醇20g，天冬酰苯丙氨酸甲酯13.3g，谷氨酸2g，F(xiàn)D&C綠＃3(0.01g)和FD&C紅＃40(0.02g)加熱溶于761.7g潔凈的水中并不斷攪拌。然后將所得溶液放至室溫。不斷攪拌下將3g人工合成級(jí)和1g天然和人工合成的前甜調(diào)味劑加至822g該溶液中。攪拌該混合物直至獲得均勻的分散物。
將由疏水基體如脂肪酸/甘油酯膠囊包裝的活性組份組成的苯丙醇胺鹽酸化物/氯苯吡胺馬來(lái)酸酯細(xì)粉末均勻懸浮于調(diào)味混合物中。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移至0.5ml大小的模中。在冷氣冷凍管道中冷凍該模和其內(nèi)容物。用冷凍干燥法除去冰態(tài)的水。制得的樣品，即載體材料網(wǎng)絡(luò)口服時(shí)能快速崩解，每個(gè)制得的單位含25mg苯丙醇胺鹽酸化物和4mg氯苯吡胺馬來(lái)酸酯。
實(shí)施例7將明膠(藥品級(jí))15g，甘氨酸10g，甘露糖醇20g，天冬酰苯丙氨酸甲酯13.3g和谷氨酸2g加熱溶于潔凈的水665.5g中并不斷攪拌。然后將所得溶液放至室溫。不斷攪拌下將5gmethollyptus調(diào)味劑加到725.8g該溶液中。攪拌該混合物直至獲得均勻的分散液。
將由疏水基體如脂肪酸/甘油酯膠囊包裝的活性組份組成的假麻黃堿鹽酸化物細(xì)粉末均勻懸浮于調(diào)味混合物中。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移至1.5ml大小的模中。在冷氣冷凍管道中冷凍該模和其內(nèi)容物。
用冷凍干燥法除去冰態(tài)的水。制得的樣品即載體材料網(wǎng)絡(luò)口服時(shí)能快速崩解。制得的每個(gè)單位含假麻黃堿鹽酸化物60mg。
權(quán)利要求
1.含有速溶于水的基體材料孔隙網(wǎng)絡(luò)的固體劑型，基體材料包括至少約0.1%(重量)的基體成型劑，其選自明膠、果膠、大豆纖維蛋白和其混合物及一種或多種含約2-12個(gè)碳原子的氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中的氨基酸為甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其還含有選自甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、環(huán)糊精和取代的環(huán)糊精的糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其含有明膠，其中的氨基酸為甘氨酸，糖為甘露糖醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的劑型，其中的由基體材料溶液制得的劑型含約0.1-約15%以該溶液重量計(jì)的基體材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其中的基體材料溶液含有以重量計(jì)約0.1%-約3%的基體成形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其中基體材料溶液含有以重量計(jì)約0.5%-約10%的一種或多種氨基酸和以重量計(jì)約0.5%-約10%的甘露糖醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一權(quán)利要求的劑型，其中劑型是通過(guò)將基體材料溶液冷凍干燥制得的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一權(quán)利要求的劑型，其中劑型是通過(guò)將基體材料溶液固態(tài)溶解制得的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任一權(quán)利要求的劑型，其還含有活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中先制備沒(méi)有活性組份的劑型，隨后用預(yù)定量的活性組份負(fù)載。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一權(quán)利要求的劑型，其中基體材料溶液還含有全面分散的氣體以形成泡沫劑型。
13.權(quán)利要求10或11的任一權(quán)利要求的劑型，其還含有粒形活性劑，該活性劑顆粒用涂敷劑包衣。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的劑型，其中的涂敷劑為脂肪酸、甘油酯、三甘油酯或其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14的任一權(quán)利要求的劑型，其中劑型在少于10秒鐘內(nèi)分散于水中。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的任一權(quán)利要求的劑型，其還含有黃原膠或聚丙烯酸聚合物或其鹽。
全文摘要
由含明膠、果膠和/或大豆纖維蛋白和一種或多種含約2—12個(gè)碳原子的氨基酸的基體制得的速溶固體劑型。
文檔編號(hào)A61K47/42GK1085081SQ9310696
公開(kāi)日1994年4月13日 申請(qǐng)日期1993年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月6日
發(fā)明者D·J·戈?duì)? P·K·威爾金森, J·D·戴維斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)(美國(guó))有限公司