專利名稱：掩蔽了味道的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及適用于口服的掩蔽了味道的藥物組合物，其制備方法及其作為藥物的用途。
本發(fā)明的新的藥物制劑使得口服帶有非常令人生厭的器官感覺特性如甚至在液態(tài)下也很苦的藥理學活性物質成為可能。
特別是對老人和吞咽困難的患者來說，服用大片藥片相當困難;而且，大片藥片也不宜于兒童。
固體藥劑如包衣片劑的確具有優(yōu)點，也就是患者對活性成分所具有的可能生厭的固有味道無感覺;但它們也有不利的一面，那就是掩蔽味道的包衣如不破損，則片劑不具有可分性。
但是，在老年病科和兒科，單獨劑量的活性成分經常是絕對必要的，而且要通過提供經常變化的可計量的顆粒或液體制劑得到保證。因此，本發(fā)明的目標是由迄今為止公知的配方(如自EP-A-230，811)所不能達到的。
所以，需要提供適用口服帶有令人不悅的味道的活性成分的單獨可計量的藥物劑型，以粉末或顆粒形式給藥的直接給藥也是有利的。
制備液體藥劑，例如把藥片搗碎并溶于水中的方法要是沒有特殊的掩蔽味道的措施的話是不可能的，因為許多抗菌活性成分味道極壞且長時間持續(xù)苦味。由于味道極其令人生厭，因此會影響患者的順應性?；钚猿煞莸娜芤汉蛻腋∫杭兇獾南阄锻粔?，即使所用的調味劑專門是為了掩蔽某幾類味道也是如此。
味道特別不好的活性成分從抗菌劑組來看有促旋酶抑制劑，特別是那些萘啶酮-和喹諾酮-羧酸類，尤其是環(huán)丙氟氯青霉素(Ciprofloxacin)、降氟氯青霉素、奧氟氯青霉素和安新青霉素。
除了完全掩蔽味之外，還無條件地要求許多活性成分要釋放迅速和完全，以確保與片劑等同的生物利用率。這成問題，因為對于許多活性成分在小腸上段中存在吸收窗，而且在腸道下段中的吸收率大大降低(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，Br.J.clin，Pharmac，30，35(1990))，在老人中，朝胃酸介質過少的方向還常常出現胃的pH偏差，要預以重視。這意味著即使在弱酸介質中，例如pH4.5，也要確?；钚猿煞菅杆偃芙?。
通過按照本發(fā)明的活性成分的微膠囊包封，可以實現在掩蔽味道的同時獲得活性成份迅速和完全的生物利用率這一目的。
微膠囊包封本身是一項很廣泛的技術，不僅僅用于醫(yī)藥界(P.B.Deasy;微膠囊包封和有關的藥物方法，M.Dekker Inc.，N.Y.& Basel，1984)。
在藥物領域，如果需要活性成份緩釋，則經常采用微膠囊包封。用此方法制得的微膠囊例如可以肌內給藥;可生物降解的聚合物能控制活性物釋放數天到數星期和數月。對于待口服的產物，用不溶于水的包衣進行微膠囊包封也是一種經常采用的緩釋活性成分而且掩蔽味道的方法。眾所周知，嵌入蠟模會掩蔽味道。由EP-A-273，890已知一種掩蔽苦味藥物的味道的方法，即把藥物加到以加洛巴蠟、蜂蠟和乙基纖維素或其混合物為基礎的微膠囊中。但是，用所述方法嵌入例如環(huán)丙氟氯青霉素或環(huán)丙氟氯青霉素鹽不會達到所需的速釋活性成分。這類微膠囊包封不能用于要求保護的藥物的所需口服液制劑(

圖1)。
EP-A-830，531公開了使用烴或與烴有關的物質對活性成分微膠囊包封，其目的是控制釋放，掩蔽味道和穩(wěn)定活性成分。采用這樣的系統(tǒng)也不能實現速釋。GB-A2，122，490介紹了這類系統(tǒng)?；钚晕镔|發(fā)生延釋。
由DE-A-3，815，562已知一種掩蔽藥物味道的方法，該方法是基于制備三層藥物包衣，該包衣是由脂肪或脂肪和聚合物組成。
另外一種掩蔽壞味道的藥物的方法已由DE-A-3，816，464所公知，該方法同樣是以使用類脂為基礎。美國專利4，764，375也介紹了一種掩蔽味道的方法，該方法基于將活性成分埋入類脂混合物中。
EP-378，137公開了水可分散的藥物制劑，這類制劑使口服液態(tài)的具有口感不適特性的活性成分成為可能。先將活性成分涂到小糖球上，然后再在上面包衣。所提到的藥物是劑量相當低的物質，如溴化頻那氯、滅吐靈和舒喘靈。所用的聚合物是不溶于水的物質，如紫膠和乙基纖維素;它們與pH5以下可溶的物質結合。所提到的例子是Eudragit E12.5(Rohm，Darmstadt)。這種活性成分在pH1.2的人造胃液中應該是速釋。但對于酸性不足的胃介質，例如pH4.5和高劑量的活性成分，這種配方不合適。
EP-A-212，641介紹了由含有活性成分的藥學上可接受的聚合物基質構成的掩蔽味道的組合物，按該申請所述，所用的聚合物是甲基丙烯酸及其甲酯的共聚物(Eudragit S 100)。該基質在低于4的pH的介質中溶解，活性成分則釋放到這種介質中。
按照Rohm Darmstadt廠商的信息，Eudragit S 100用于制備耐胃液、溶于腸液的包衣。耐胃液的包衣不適于掩蔽活性成分和對此所要求的在1-4.5pH值下迅速和完全地釋放。
Esmat E.Zein-EL-Dien(Pharm，Ind.53，87(1991))介紹了降低諸如胃炎和胃出血之類的付作用而采用的降氟氯青霉素的微膠囊包封。所用的包衣是水溶性甲基纖維素;沒有提到不溶于水的成膜劑。
采用迄今普遍公知的現有技術的方法不能實現對要求保護的藥劑(如抗菌劑)的速釋并同時完全掩蔽住其味道。
一般來說，抗菌活性物質是分子中含有酸性或堿性官能團或二者如羧基和胺的物質(甜菜堿)。傳統(tǒng)上采用這些活性成分的水溶形式或最好的水溶形式，以保證速釋活性成分。就有機羧酸而言，這些物質一般呈其堿金屬或堿土金屬鹽形式，而就甜菜堿而言，一般呈其羧酸鹽或酸鹽(如鹽酸鹽)形式。
現已令人驚奇地發(fā)現，在用特定的包衣制得的微膠囊中使用最難溶于水的形式的活性成分(例如環(huán)丙氟氯青霉素)，就掩蔽活性成分的味道及其釋放來說可產生最佳結果。一般來說，就含有羧基的活性成分而言，它們是活性成分本身而不是其鹽。就含有堿性基團的活性成分而言，它們是活性成分本身而不是其鹽。就以甜菜堿形式存在的活性成分而言，按照本發(fā)明，使用甜菜堿本身而不是鹽。按照本發(fā)明，這種形式的活性成分稱作“堿式活性成分”。作為起始物，活性成分也可以任意地以其水合物或無水形式使用;成品微膠囊含有無水物形式的活性成分。
按照本發(fā)明，微膠囊中堿式活性成分的無水物定義為含有低于5%，特別是低于3.0%的結晶形式的水或其它水加合物形式的水。
以下通過舉例的方式說明本發(fā)明。所用的活性成分是環(huán)丙氟氯青霉素。
以下制備本發(fā)明的微膠囊舉例來說，采用公知方式對活性成分濕法造粒，可以用水或醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)作造粒助劑。為了以濕法造粒制備微顆粒，最好使用堿式活性成分的水合物形式。如果用堿式活性成分的無水物形式制備微顆粒，則最好使用醇水混合物進行濕法造粒。對濕顆粒進行干燥和過篩。將所需粒徑的級分加到后序微膠囊包封工藝中。按照EP-A-0，163，836，DE-A-3，806，116和EP-A-0，332，929介紹的流化床噴霧造粒法制備優(yōu)選的微顆粒。在該工藝中，活性成分的水懸浮液可另外含有溶解或懸浮形式的助劑，利用一種特殊方法可直接轉化為一種由球型活性成分-助劑附聚物構成的非常均勻的產物。在各種情況下，都是用以上定義的堿形式活性成分制備這些微顆粒。就借助于流化床噴霧造粒法制備環(huán)丙氟氯青霉素微顆粒而言，微粉化環(huán)丙氟氯青霉素水合物用于制備噴霧懸浮液同樣比較有利。過去可能發(fā)現，用所述等級的活性成分可制備出顆粒很細的水懸浮液而不必另外濕磨。
用于提高微顆粒機械強度的粘合劑是這樣的物質，例如金合歡膠、藻酸和藻酸鹽、羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、黃原膠、果膠、黃蓍膠、微晶纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、阿拉伯膠、乳糖、淀粉(小麥，玉米，土豆和水稻淀粉)、蔗糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、硬脂酸、氫化棉子油、氫化蓖麻油、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、果糖、甲基羥乙基纖維素、瓊脂、角叉膠、剌梧桐樹膠、聚氨基葡萄糖、淀粉水解產物等等。使用濃度為1-10%(相對于微顆粒)的聚乙烯基吡咯烷酮25特別有利。
通過在適當的設備中用本發(fā)明的包衣涂覆微顆粒芯，可制備本發(fā)明的微膠囊。
涂覆微顆粒芯會導致顆粒表面完全覆蓋。在這種情況，制微膠囊用的包衣組合物要適當選擇，以確保水介質合適的滲透性和活性成分的迅速釋放。由于包衣的組成及其厚度的原因，要保證微膠囊只在穿經味覺敏感區(qū)之后溶解，而在穿經吸收部位之前活性成分迅速進行釋放。所以，造成耐胃液包衣層而且只在穿經胃之后在腸區(qū)中允許釋放活性化合物的包衣不合適。
基于環(huán)境和職業(yè)的安全性的原因，推薦使用包衣的水懸浮液。
制備微膠囊用的包衣的制備本身可以使用的成膜劑包括許多物質，例如金合歡膠、丙烯酸聚合物和共聚物(聚丙烯酰胺，聚丙烯酸葡聚糖，聚氰基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸甲酯)、瓊脂、瓊脂糖、白蛋白、藻酸和藻酸鹽、羧乙烯基聚合物、纖維素衍生物(如乙酸纖維素)、聚酰胺(尼龍6-10，聚(己二酰-L-賴氨酸，聚對苯二甲酰胺和聚(對苯二甲酰-L-賴氨酸))、聚-ε-己內酰胺、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物、聚谷氨酸、聚賴氨酸、聚苯乙烯、紫膠、黃原膠、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物，在此僅舉這些例子。
可在傳統(tǒng)的涂布設備中進行涂布，例如按照Wurster的方法采用粉末涂布機處理。最好選擇盡可能高的包衣懸浮液的濃度，以便盡可能經濟地進行微膠囊包封工藝。
但是，本發(fā)明的組合物只能通過用中性的聚甲基丙烯酸的甲酯和/或乙酯化合物(Eudragit NE30D，Rohm，Darmstadt)和/或聚甲基丙烯酸的季銨化合物(Eudragit RL 30D，Eudragit RS 30D，Rohm，Darmstadt)和乙基纖維素(Aquacoat，FMC Corp.)作成膜劑制取的微膠囊制備。
這些包衣本身不是水溶性的，但可與水溶性聚合物結合，在包衣中成孔，從而提高滲透性?？墒褂玫乃苄猿煽讋┦沁@樣的物質，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、糊精、環(huán)糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉和淀粉水解產物如改性型淀粉(明膠化淀粉，STA-RX 1 500，Celutab，麥芽糖環(huán)糊精)糖和糖替代物，如單糖、雙糖和寡糖、蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、和木糖醇以及藻酸和藻酸鹽、黃蓍膠、果膠、阿拉伯樹膠和明膠。本發(fā)明意義內的優(yōu)選的成孔劑是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。
可提及的水溶性和水不溶性組分的優(yōu)選包衣結合物是Eudragit NE 30D與羥丙基甲基纖維素的混合物。因此，可以使用這些物質的合適的混合物，例如二者之比為100∶20-100∶50、優(yōu)選100∶20-100∶40、最佳100∶40，以便達到掩蔽味道最佳和在pH1-4.5從微膠囊中迅速和完全地釋放出活性成分。
甚至在專門文獻中對掩蔽味道所特別推薦的其它包衣，如Eudragit E 12.5，對于掩蔽味道和釋放性來說也不會導致所需結果。因此，由EP-A-378，137來看，用Eudragit E 12.5似乎表明能掩蔽味道。但令人驚訝地發(fā)現，例如Eudragit NE 30D與HPMC的組合物會導致掩蔽味道最佳，同時在pH1-4.5能良好地釋放活性成分。
此外，對于成膜來說可能需加入增塑劑。在這種情況下，這些是加速成膜和提高包衣層的彈性和機械穩(wěn)定性的物質。
可使用的增塑劑是這樣的物質，例如鄰苯二甲酸二乙酯、乙?；鶛幟仕崛』ァ⒏视?、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、硬脂酸丁酯、各種鏈長的聚乙二醇、甘油-硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油和其它天然和合成油、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛一?、1，2-丙二醇、乙?；舅岣视王ズ途垩跻蚁?聚氧丙烯共聚物。
往包衣殼層中加入表面活性物一方面有助于在微囊包封工藝中將包衣分散液擴散在固體顆粒上，另一方面會改善微膠囊的可濕性。此外，它還對包衣的滲透性有影響。
可使用的濕潤劑是這樣的物質，例如月桂基硫酸鈉(USP)、多山梨醇酯(20，40，60，80，65，61，85，和21)、不同HLB值的聚環(huán)氧化物(Poloxamer)(環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚構)、卵磷脂、油酸和油酸鹽、脫水山梨糖醇酯(Span 20，40，60，80和85)、丙二醇-硬脂酸酯和-月桂酸酯、甘油-硬脂酸酯和-油酸酯、不同HLB值的Brij類(脂肪醇-PEG醚)(例如PEG10十六烷基醚，PEG20油醚等等)、不同HLB值的Myrj類(脂肪酸-PEG酯)(例如PEG40-硬脂酸酯;PEG100-硬脂酸酯等等)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、磺基琥珀酸二辛酯鈉(DOSS)、不同HLB值的乙氧基化一-和二甘油酯(Tagat型)、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸鹽(Na，K，Ca，Mg，Al等)、乙氧基化三甘油酯(聚氧乙基化蓖麻油(40)，聚氧乙基化氫化蓖麻油(40和60)，聚氧乙基化植物油)、甾醇類(膽甾醇和羊毛蠟醇)，所用的濃度為0.001-20%，優(yōu)選0.1-2%。
在微膠囊包封工藝中，為降低或完全避免粉粒的附著或凝集，應加入抗粘附劑。合適的抗粘附劑的例子有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、山俞酸鈣、滑石、膠體硅酸、硬脂酸、Precirol(棕櫚酸和硬脂酸與甘油的一-二-和三酯的混合物)、氫化棉子油、氫化蓖麻油和不同分子量的聚乙二醇。
優(yōu)選用量為0.1-90%，特別是5-40%。
包衣殼層中可另外含有著色劑。
微膠囊可配有磨光層。這種磨光層不僅用來改進微膠囊的外觀，而且體現了本發(fā)明微膠囊的一個重要的功能部分。通過在實際包衣層上涂覆最后一層，可防止例如油汁組分與掩蔽味道的包衣直接作用。特別是當使用水溶性或至少親水性磨光層時，油汁賦形劑與微囊包衣殼層的直接接觸以及由油/包衣層相互作用造成的延遲釋放可以得到避免。另外，減少了引入水性液時微膠囊發(fā)粘的傾向。
合適的磨光劑是不同分子量的聚乙二醇或其混合物、滑石、表面活性劑(Brij型，Myrj型，甘油-硬脂酸酯和聚環(huán)氧化物)、脂肪醇(硬脂醇、鯨蠟醇、月桂醇和肉豆蔻醇以及它們的混合物)。最好使用分子量為3，000-20，000的聚乙二醇。
涂覆微膠囊之后涂覆磨光劑。磨光劑可以固體或溶解形式使用。
微膠囊的尺寸對于由其制得的液體口服藥物形式的良好的接受性至關重要。如果服用的微膠囊太大，則不能排除嘴中主觀上的“沙感”。此外，粒徑太大還會增加微膠囊在分散介質中沉降。為此，需要微膠囊的尺寸為10-1，000μm，優(yōu)選10-800μm，最佳100-500μm。
這里介紹的本發(fā)明的微膠囊一方面具有優(yōu)良的味道掩蔽性，另一方面能按藥物動力學要求速釋活性成分。在15-30分鐘內，至少70-80%膠囊包封的活性成分可以進入溶液。對于強酸性(pH1)和弱酸性(pH4.5)pH介質，體外試驗都滿足了這一要求。這種結果代表了按本發(fā)明配制的活性成分的優(yōu)良生物利用率。
令人驚訝地發(fā)現-如果活性成分(如環(huán)丙氟氯青霉素)用本發(fā)明的助劑進行微膠囊包封，則能完全掩蔽住活性成分的味道，和獲得為保證高生物利用率所要求的速釋活性成分。
-所用的活性成分物質優(yōu)選呈甜菜堿形式(堿形式活性成分)。
-如果堿形式活性成分(如環(huán)丙氟氯青霉素甜菜堿)用于微膠囊包封，除了完全掩蔽住味道外，還保證了速釋活性成分。在強酸性和弱酸性介質(pH1和4.5)中用合適的包衣配方和涂覆量時可以確保迅速溶解。另一方面，用足以掩蔽住堿形式活性成分的味道的涂覆量卻不能掩蔽住以堿形式活性成分的可溶鹽形式使用的活性成分的味道。進而，由微膠囊中釋放出例如環(huán)丙氟氯青霉素鹽酸鹽延遲了。
-如果使用以合適的比率含不溶于水的或水可溶脹的組分和溶于水的組分的特殊包衣，則可以保證迅速釋放以堿形式存在的活性成分。
此外還發(fā)現，使用活性成分的堿形式的水合物形式特別適于確保在強酸性和弱酸性介質中從微膠囊中十分迅速地釋放活性成分。因此，可以利用微膠囊的含濕量控制釋放活性成分一方面可以確保微膠囊在所需期間內保持“繃緊”，從而掩蔽住味道。不僅如此，還保證在不定的時間之后，活性成分從微膠囊中釋放出并被吸收。
如果要制備汁液配方，例如油汁基配方，因這種配方應該滿足在強酸性或弱酸性釋放介質中介紹的釋放要求，所以特別需要使用本發(fā)明的微膠囊(圖2-5)。
本發(fā)明兩種代表性的配方的生物利用率相當于速釋片劑配方的生物利用率(圖6-7)。
按照現有技術，使用崩解劑也可實現速釋活性成分。但是，與沒有崩解劑配方相比，缺點在于要往含有崩解劑和味覺不好的活性成分的微膠囊芯上涂覆相當高量的包衣，以確保完全掩蔽住味道的微膠囊包封。這便延長了微膠囊包封的工藝期并提高了成本。
本發(fā)明還涉及利用微膠囊的含濕量控制釋放率的方法通過把例如環(huán)丙氟氯青霉素的水含量調節(jié)到該堿形式活性成分的無水程度可大大提高釋放率，這使不利于工藝經濟性的傳統(tǒng)的崩解劑的使用變得毫無必要。
可以不同方式調節(jié)微膠囊含濕量例如，在涂覆工藝之前將待涂覆微顆粒調節(jié)到所需含濕量，任意選擇地在涂覆操作之后進行額外的后干燥成無水物程度的步驟。
不經特殊預先干燥而涂覆的、起始含濕量最大為30%(重量)的微顆粒通過在微膠囊包封之后進行干燥可調節(jié)到所需水含量(堿形式活性成分的無水物程度)。
按照本發(fā)明獲得的微膠囊可進一步配制以得到藥物。舉例來說，可能的給藥形式是汁液或香囊。
1.油基汁液(多劑型)不可能得到成品水性汁液配方，因為微膠囊的包衣外殼在一定時間之后在水性介質中變得可滲透。所以，最好對微膠囊選擇非水性分散介質。
合適的油性分散介質是這樣的物質，例如杏仁油、花生油、橄欖油、罌粟子油、棉子油、豆油、玉米油、油酸乙酯、油酸油基酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙脂。中等鏈長的三甘油酯因其中性味道和粘度適宜而特別合適。
可與所述油性載體結合并可使用的液體助劑是乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、芐醇、二甘醇和三甘醇等等。
最好使用的其它添加劑是濕潤劑。油汁配方對水分比較敏感，即使少量的水也會使粘度顯著增加，使得從容器中控制地排放原始的液體藥物形式更難或不可能。乳化劑一方面能提高油性配方的耐水性，另一方面能在摻入油性賦形劑液體時促進微膠囊的濕潤性。此外，它們可降低油性懸浮液的粘度。可使用的濕潤劑是前述物質。
用濃度為0.01-20%的卵磷脂處理特別有利，用0.1-10%、優(yōu)選0.5-5%(相對于汁液配方)的濃度更為有利。
此外，卵磷脂與W/O乳化劑如脫水山梨糖醇脂肪酸酯類、脂肪醇和甘油一-和二-脂肪酸酯的結合物特別適用于降低油汁對水的敏感性，所述油汁除了活性成分微膠囊之外，還含有相當大量的糖或糖替代物。
適宜提高密度、因此穩(wěn)定懸浮液的添加劑優(yōu)選是蔗糖、甘梨糖醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖和其它糖以及糖替代物。油汁中的濃度為5-70%、優(yōu)選15-60%、特別是20-40%。這些物質在油汁中粒徑要特別細(平均粒徑約1-50μm，最佳3-20μm)。這是通過使用磨碎的物質或通過濕磨均化油性懸浮液基取得的。
已令人驚訝地發(fā)現，當使用蔗糖時可以獲得油性懸浮汁液的最佳物理穩(wěn)定性。
保護油性賦形劑介質用的抗氧劑是這樣的物質，例如α-、β-、γ-和δ-生育酚，抗血酸基棕櫚酸酯，抗壞血酸基硬脂酸酯，L-半胱氨酸，硫代二丙酸、硫代乳酸、硫代乙醇酸、一硫代甘油，棓酸丙酯，丁基羥基苯甲醚，丁基羥基甲苯等等。
以合適的濃度使用的抗菌助劑是苯酚，甲酚(o-，p-和m-)，對氯間甲酚，芐醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，氯丁醇，對羥基苯甲酸的甲、乙丙或丁酯，殺藻銨和其它季銨化合物，洗必太二乙酸鹽和二葡糖酸鹽，苯基汞化合物，硫柳汞，苯甲酸及其鹽，山梨酸及其鹽，乙醇，1，2-丙二醇，甘油，2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇，溴棕三甲銨和2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯基醚。
為了提高對沉降的穩(wěn)定性，還可使用諸如膠體硅酸、膨潤土等等的提高粘度的物質。
此外，可加入香味劑、甜味劑和著色劑。
裝懸浮液的容器可以由例如玻璃或塑料構成。同時，容器材料可含有能賦予容器內物特殊保護類型例如抗光的物質。
用于油汁配方的微膠囊組成，特別是活性成分的等級及其水合狀態(tài)以及膜組成和包衣涂覆量，對于這類制劑的質量非常關鍵。如果堿形式活性成分以無水物的形式存在于懸浮在油汁中的微膠囊中，則可出人意料地得到所要求的活性成分的速釋;相比之下，具有較高水含量(例如二水合物級水平)的相應的微膠囊配方卻不能接受，活性成分的釋放速度太慢。
此外還發(fā)現，例如對于環(huán)丙氟氯青霉素油汁，那些含有Eudragit 12.5、Eudragit RL 30、Eudragit RS 30 D和/或乙基纖維素和例如HPMC以及硬脂酸鎂或滑石作為包衣組分的微膠囊非常合適;但那些含有Eudragit NE30D和HPMC的混合物以及也含硬脂酸鎂作包衣組分的微膠囊特別適合;就微膠囊包封的藥物的掩蔽味道來說用這些包衣組合物，能令人驚訝地制備穩(wěn)定的油汁配方。就掩蔽味道和釋放性質來說，作為非常特別優(yōu)選的包衣組合物，可以提到的是那些含有Eudragit NE 30D和HPMC(二者之比為100/20-50重量份)并加入硬脂酸鎂和Tween 20的配方(圖4和5);特別優(yōu)選的比率為100/40重量份。
可以不同形式配制油基汁配方如成品汁或“油性濃縮汁”。
油性成品汁由前述汁組分和其中懸浮的微膠囊包封的活性成分組成。配方的穩(wěn)定性須保證幾年。尤其是活性成分的釋放率即使在幾年儲存期內也無任何顯著變化。
“油性濃縮汁”理解為一種由油性空白汁和單獨包裝的微膠囊構成的配方。用戶在使用前把單獨包裝的微膠囊加到油性空白汁中制成給藥劑型。要分別確?？瞻字蛦为毎b的微膠囊的穩(wěn)定性。此外，由這種油性濃縮汁制得的準備給藥的藥用油汁在應用期如5-15天內必須是穩(wěn)定的。制得的“油性濃縮汁”的組成通常是與成品汁的等同。
可使用的用于單獨包裝的微膠囊的包裝裝置的例子是玻璃瓶、合適的塑料薄膜袋或金屬箔袋。袋材必須不透水或水蒸汽，以便確保在微膠囊中的活性成分的無水物形式的穩(wěn)定性。
2.香囊(單劑型)可提到的含有活性成分微膠囊的其它藥物劑型是粉末或顆粒。
把活性成分微膠囊與合適的助劑一起裝入粉袋(香囊)，再由患者加入適量液體(優(yōu)選為水)，然后飲用這種混合物。
在此情況下，必須注意在分散介質中活性成分不能已經發(fā)生不期望的釋放，和溶解的活性成分的苦味再次出現。通過選擇合適的微膠囊組合物可實現這一要求。
可使用的優(yōu)選成膜劑是中性的聚甲基丙烯酸甲酯和乙酯化合物(Eudragit NE 30D，Rohm，Darmstadt)連同羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂和Tween20;聚甲基丙烯酸的季銨化合物(Eudragit RL 30D，Eudragit RS 30D，Rohm，Darmstadt)連同檸檬酸三乙脂和滑石以及乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素與甘油三乙酸酯。優(yōu)選的包衣結合物含有100重量份的Eudragit RL 30D和/或Eudragit RS 30D和5-30重量份的檸檬酸三乙脂。非常特別優(yōu)選的包衣包括EudragitNE 30D與HPMC(例如二者之比為100∶20-100∶50，優(yōu)選100∶20-100∶40，最佳100∶40)的混合物結合硬脂酸鎂和Tween20。在本實施例15-25和28-29中以舉例的方式指出了合適的微膠囊。
由于微膠囊懸浮于水介質中，懸浮液的物理穩(wěn)定性是必需的。為此，以每香囊1-5g的用量使用提高密度的物質，例如蔗糖、山梨糖醇、甘醇糖醇、木糖醇、果糖、葡糖和其它常用的糖或糖替代物。
可使用的提高粘度和延遲沉降的助劑是金合歡膠、瓊脂、瓊脂糖、藻酸和藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉和黃原膠、聚合物的濃度為每總量5-6g的香囊0.01-1.0g，優(yōu)選0.1-0.8g。非常重要的是提高粘度的物質在冷水中速溶且不造成結塊。
為了能使患者毫無問題地把香囊拌入水中，以每香囊0.0001-0.1克的濃度加入濕潤劑。上文已指出合適的物質。多山梨醇酯特別合適。
為使粉劑的水懸浮液外觀最優(yōu)化，可加入不溶于水的物質，如微晶纖維素、二氧化鈦和著色劑。
加入香味劑和甜味劑如環(huán)己基氨基磺酸鈉、糖精或天冬酰苯丙氨酸甲酯進行調味。由于加入調味劑可使水懸浮液的pH漂移到酸性范圍，由此活性成分發(fā)生不期望的釋放，因此需要把pH值緩沖到7-8。
為此目的，可以使用按照Sorensen的磷酸鹽緩沖劑、按照McIlvaine的檸檬酸/磷酸鹽緩沖劑、Britton-Robinson緩沖劑、四亞乙基二胺緩沖劑、三馬來酸鹽緩沖劑、二甲氨基乙胺緩沖劑、三乙醇胺鹽酸鹽緩沖劑、N-二甲氨基亮氨酰甘氨酸-NaOH緩沖劑、tris-HCl緩沖劑等等。
通過含活性成分的微膠囊與必要的助劑的簡單物理混合或采用造粒的方法(如流化床造粒)可以制備香囊。
可用于上述香囊單劑量形式原始包裝的裝置最好是玻璃瓶、合適的塑料薄膜袋或金屬箔袋。這些袋材要不滲水和水蒸汽，以確保微膠囊中所含的活性成分的無水物形式的穩(wěn)定性。

實例32-34環(huán)丙氟氯青霉素香囊劑500mg No.32 No.33環(huán)丙氟氯青霉素 500.000 500.000聚乙烯基吡咯烷酮25 35.000 35.000Eudragit NE 30D 161.200 166.000HPMC 3 cp 65.000 66.400硬脂酸鎂 32.500 33.200Tween 20 1.300 1.900甘露醇 4050.000 4000.000Avicel pH101 400.000 400.000二氧化鈦 40.000 40.000HPC-H 細粉 50.000 100.000檸檬酸-水合物 5.000 5.000磷酸氫二鈉二水合物 80.000 80.000聚乙烯基吡咯烷酮25 200.000 200.000Tween 20 5.000 5.000橙味劑 275.000 275.0005900.000 5907.500Eudragit NE 30D/HPM=100:40包衣涂覆量 48.6% 50%實例34油汁配方的環(huán)丙氟氯青霉素微膠囊(制備140ml環(huán)丙氟氯青霉素5%m/v汁液指南)
環(huán)丙氟氯青霉素 7.000聚乙烯基吡咯烷酮25 0.490Eudragit NE 30D 2.257HPMC 3 cp 0.910硬脂酸鎂 0.455Tween 20 0.018Miglyol 812 98.214蔗糖，微細 39.025類脂S75 1.405草霉味劑 0.156微膠囊Eudragit NE 30D/HPMC＝100∶40;
包衣涂覆量48.6%
權利要求
1.含有通過微膠囊包封掩蔽住味道的活性成分且活性成分迅速釋放并具有高的生物利用度的藥物組合物，其特征在于微膠囊包封的活性成分以其堿形式的無水物形式存在，膠囊壁由不溶于水的聚甲基丙烯酸的中性甲基和/或乙基酯化合物或季銨化合物或其混合物或乙基纖維素的包衣構成，且可任意選擇地含有另外的水溶性聚合物、增塑劑、濕潤劑和其它常用助劑。
2.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于膠囊壁是由含有Eudragit E12.5，Eudragit NE 30D和/或Eudragit RL 30D，Eudragit RS 30D或乙基纖維素和檸檬酸三乙酯和任意地含有的羥丙基甲基纖維素的包衣構成。
3.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于微膠囊壁是由含有100重量份的Eudragit NE 30D和20-50重量份的羥丙基甲基纖維素和若合適，常用的助劑的混合物的包衣構成。
4.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于微膠囊的尺寸為10-800μm。
5.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于活性成分是抗菌活性成分。
6.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于活性成分是萘啶酮-和喹諾酮羧酸類促旋酶抑制劑。
7.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于活性成分是環(huán)丙氟氯青霉素。
8.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它們以油汁配方形式存在。
9.按照權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它們以香囊形式存在。
10.按照權利要求1-9所述的藥物組合物，其特征在于它們用于治療疾病。
11.制備按照權利要求1所述的藥物組合物的方法，其特征在于對以其堿形式無水物或水合物存在的活性成分濕法造粒，然后通過干燥到0-30%(重量)任意選擇地調節(jié)活性成份的含濕量，由此得到的微顆粒涂布一層包衣，所述包衣以聚甲基丙烯酸的中性甲基和/或乙基酯化合物或季銨化合物和乙基纖維素為基礎并可任意選含水溶性聚合物、增塑劑、濕潤劑和其它常用助劑，然后，通過干燥任意選擇地將活性成分調節(jié)到所需含濕量，將由此得到的微膠囊任意選擇地磨光，如果合適，配制成香囊或油汁。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于口服的掩蔽了味道的藥物組合物、其制法和作為藥物的用途。本發(fā)明的新的藥物制劑使得口服口感不適如甚至在液態(tài)下也很苦的藥理學的活性物質成為可能。
文檔編號A61K47/38GK1074603SQ9310109
公開日1993年7月28日 申請日期1993年1月15日 優(yōu)先權日1992年1月15日
發(fā)明者N·佩林格, J·邁克里斯, K·本克, R·魯普, M·比赫勒 申請人:拜爾公司