專(zhuān)利名稱(chēng)：噻唑烷化合物，其制備及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列噻唑烷衍生物，特別是以在其分子中存在氫醌基或萘氫醌基為特征的噻唑烷衍生物。這些化合物具有有價(jià)值的治療和預(yù)防活性，包括抗糖尿病活性。因此，本發(fā)明還提供用這些化合物治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的方法和組合物，如下文更詳盡的描述，本發(fā)明還提供了制備這些新化合物的方法。
取代烷氧芐基連在噻唑烷-2，4-二酮基5-位上的許多化合物是已知的。這些化合物一般可以通過(guò)式(A)表示
例如，歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)8203公開(kāi)了式(A)所示的一系列這類(lèi)化合物，其中Ra可以是烷基或環(huán)烷基。歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)139421公開(kāi)了這類(lèi)化合物，其中相當(dāng)于上式(A)中Ra的基團(tuán)是苯并二氫吡喃或類(lèi)似的基團(tuán)，Y.Kawamatsu等人[Chem.Pharm.Bull.，30，3580-3600(1982)]公開(kāi)了許多這種式(A)化合物，其中Ra可以是苯基、各種取代苯基、烷基氨基、環(huán)烷基、萜烯基和雜環(huán)基。
上述所有現(xiàn)有技術(shù)的噻唑烷衍生物都具有降低血糖濃度的能力，據(jù)信這是通過(guò)減少外周系統(tǒng)中胰島素抵抗力而實(shí)現(xiàn)的。
然而，目前認(rèn)為與本發(fā)明化合物最為相近的現(xiàn)有技術(shù)化合物公開(kāi)在歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)441605(被轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明受讓人)中，因?yàn)橄蟊景l(fā)明化合物一樣，這些化合物可以包含氫醌基或萘氫醌基，不過(guò)它們以不同的方式連到式-(CH2)n亞烷基上。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一系列新的化合物，它們除了能夠減少外周組織中胰島素抵抗力(這是大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)化合物抗糖尿病活性的唯一基礎(chǔ))，還具有其他活性，例如，象歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)441605的化合物一樣，本發(fā)明化合物能夠抑制肝臟中肝糖原異生作用，這是糖尿病的病因之一。這些附加的活性與低毒性的結(jié)合意味著本發(fā)明化合物比現(xiàn)有技術(shù)化合物更為有效，并且能夠治療更多疾病。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物比現(xiàn)有技術(shù)歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)441605的化合物具有更好的活性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有氫醌基或萘氫醌基的一系列新的噻唑烷化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有有用的治療活性如抗糖尿病活性的這類(lèi)化合物。
其他目的和優(yōu)點(diǎn)將見(jiàn)于下文的描述。
因此，本發(fā)明化合物是式(Ⅰ)化合物
其中R1代表具有1至5個(gè)碳原子的的烷基;
R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5碳原子的烷基或具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基，或R2和3一起形成苯環(huán)，該苯環(huán)是未取代的或被至少一個(gè)選自下文定義的取代基A所取代，當(dāng)R2和3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子，鹵原子或具有1至5個(gè)碳原子的烷基;
R4和R5均代表氫原子，或R4和R5一起代表碳-碳單鍵(在所指二個(gè)相連的碳原子間形成雙鍵);
Y1和Y2彼此相同或不同，各自代表氫原子，具有1至5個(gè)碳原子的烷基，具有1至7個(gè)碳原子的脂族羧?；?，或苯甲?；⑤良柞；⑦拎驶蜞驶?，它們是未取代的或被至少一個(gè)選自下文定義的取代基A所取代;
W代表單鍵或具有1至5個(gè)碳原子的亞烷基;
Z代表氫原子或1/X當(dāng)量的陽(yáng)離子，其中X為陽(yáng)離子上的電荷;
取代基A選自具有1至5個(gè)碳原子的烷基，具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基及鹵原子。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防糖尿病或血脂過(guò)高的藥物組合物，它包括與藥物可以可接受的載體或稀釋劑混合的有效量的活性化合物，其中所述化合物選自上文定義的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的糖尿病或血脂過(guò)高的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的活性化合物，其中所述活性化合物選自上文定義的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法在下文將作更詳細(xì)的描述。
在本發(fā)明化合物中，當(dāng)R1、R2、R3、Y1、Y2或取代基A代表烷基時(shí)，它可以是具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和異戊基。其中優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選甲基。
當(dāng)R2的R3一起形成苯環(huán)(即苯環(huán)同與其稠合的環(huán)形成萘氫醌基)時(shí)，它可以是未取代的，或可以在R2和R3代表的環(huán)上具有一個(gè)或多個(gè)選自如下文舉例的取代基A的取代基。此外，在此情況下，R1可以代表氫原子、鹵原子或上面例舉的烷基之一。在此情況下，取代基A可以選自如上文所例舉的，具有1至5個(gè)碳原子的烷基，具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基和鹵原子。
當(dāng)所得到的稠合苯環(huán)被取代時(shí)，對(duì)取代基的數(shù)目沒(méi)有特別的限制，只是可能受到諸如可取代位置的數(shù)目或空間位阻的限制。通常可能是1至4個(gè)取代基，不過(guò)優(yōu)選較少的取代基，一般1至3個(gè)為較優(yōu)選的，1或2個(gè)為更優(yōu)選的。最優(yōu)選在此稠合苯環(huán)上無(wú)取代基。
當(dāng)R2、R3或取代基A代表烷氧基時(shí)，它可以是具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基和異戊氧基。其中優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，最優(yōu)選甲氧基。
當(dāng)R1或取代基A代表鹵原子時(shí)，它可以是例如氯、氟或溴原子，優(yōu)選氯或氟原子，最優(yōu)選氯原子。
當(dāng)Y1和/或Y2代表具有1至7個(gè)碳原子的脂族羧?；鶗r(shí)，它可以是直鏈或支鏈基團(tuán)，這種?；膶?shí)例包括甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基(Valeryl)、異戊酰基、新戊?；?、戊酰基(Pentanoyl)和己?；Ｆ渲袃?yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族羧?；?，最優(yōu)選乙酰基。
當(dāng)Y1和/或Y2代表任意取代的苯甲酰基、萘甲?；?、吡啶羰基或喹啉羰基時(shí)，這類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例包括苯甲?；?、α-萘甲?；?、β-萘甲?；?、吡啶甲?；?、煙?；?、異煙酰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基和喹啉-4-羰基。其中優(yōu)選任意取代的苯甲?；蛉我馊〈倪拎驶?，最優(yōu)選煙酰基。
W可以代表單鍵或亞烷基。當(dāng)W代表亞烷基時(shí)，它可以是具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。亞烷基所連接的鍵一端連在氫醌基或萘氫醌基上，另一端連在氧原子上，這些鍵可以在同一碳原子上或在不同的碳原子上。當(dāng)鍵在同一碳原子上時(shí)，有時(shí)將這種基團(tuán)稱(chēng)作“亞烷基”(RCH＝)。但是，常用的一般術(shù)語(yǔ)“亞烷基”既包括鍵在同一碳原子上的基團(tuán)，也包括鍵在不同碳原子上的基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、甲基亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基和3-甲基四亞甲基。其中優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基(可以是直鏈或支鏈基團(tuán))，最優(yōu)選具有2或3個(gè)碳原子的直鏈亞烷基。
Z可以代表氫原子或陽(yáng)離子。當(dāng)陽(yáng)離子具有多個(gè)電荷，例如2+時(shí)，Z代表當(dāng)量數(shù)的陽(yáng)離子，這個(gè)數(shù)目是陽(yáng)離子電荷的倒數(shù)。例如，當(dāng)Z代表堿金屬時(shí)，這種堿金屬的實(shí)例包括鋰、鈉或鉀，這些金屬具有電荷1+，對(duì)于每當(dāng)量式(Ⅰ)化合物來(lái)說(shuō)，Z表示1當(dāng)量金屬。當(dāng)Z代表堿土金屬時(shí)，這種堿土金屬的實(shí)例包括鈣或鋇，這些金屬具有電荷2+，對(duì)于每當(dāng)量式(Ⅰ)化合物來(lái)說(shuō)，Z表示1/2當(dāng)量金屬。當(dāng)Z代表堿性氨基酸時(shí)，這種氨基酸的實(shí)例包括賴(lài)氨酸或精氨酸，這些酸具有電荷1+，對(duì)于每當(dāng)量式(Ⅰ)化合物來(lái)說(shuō)，Z表示1當(dāng)量酸。
優(yōu)選Z代表堿金屬、1/2當(dāng)量堿土金屬或堿性氨基酸。
本發(fā)明化合物必然在噻唑烷環(huán)5-位上至少含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，而且在其分子中可能含有幾個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，這取決于由R1、R2、R3、Y1、Y2和W所代表的基團(tuán)和原子的性質(zhì)。因此它們能形成旋光異構(gòu)體。它們也能形成互變異構(gòu)體，這是由于通過(guò)在噻唑環(huán)2-和4-位上的氧代基形成的酰亞胺基向式-N＝C(OH)-基的互變作用。盡管這些旋光異構(gòu)體和互變異構(gòu)體在此均用一個(gè)分子式表示，但本發(fā)明既包括單一分離的異構(gòu)體又包括混合物，包括其外消旋體。當(dāng)使用立體有擇合成式方法或以旋光化合物作為起始原料時(shí)，可以直接制備單一的異構(gòu)體;另一方面，如果制備的是異構(gòu)體混合物，可以通過(guò)常用的拆分方法得到單一的異構(gòu)體。
本發(fā)明優(yōu)選的一類(lèi)化合物是下面的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基;
R2和R3相同或不同(特別優(yōu)選相同)，各自代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基，或具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基、或R2和R3一起形成苯環(huán)，它可以是未取代的，或被至少一個(gè)選自上文定義的取代基A的取代基所取代，當(dāng)R2和R3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子、鹵原子或具有1至5個(gè)碳原子的烷基;
R4和R5各自代表氫原子;
Y1和Y2相同，各自代表氫原子、甲基、乙?；⒈郊柞；驘燉；?
W代表具有1至5個(gè)碳原子的亞烷基;和Z代表氫原子或鈉原子。
本發(fā)明較優(yōu)選的一類(lèi)化合物是下面的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基;
R2和R3相同，各自代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基，或R2和R3一起形成未取代的苯環(huán)，當(dāng)R2和R3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子、甲基或氯原子，較優(yōu)選氫原子;
R4和R5各自代表氫原子;
Y1和Y2相同，各自代表氫原子、甲基或乙?；?，較優(yōu)選甲基或乙?；?
W代表具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基;和Z代表氫原子或鈉原子。
本發(fā)明最優(yōu)選的一類(lèi)化合物是下面的式(Ⅰ)化合物，其中R1、R2和R3各自代表甲基;
Y1和Y2相同，各自代表甲基或乙酰基;
W代表亞乙基或三亞甲基;和Z代表氫原子或鈉原子。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例是具有下面式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-3)的化合物，其中取代基分別在表1至3中定義，即表1涉及式(Ⅰ-1)。表2涉及式(Ⅰ-2)，表3涉及式(Ⅰ-3)。在這些表中對(duì)某些基團(tuán)使用下列縮寫(xiě);另外，使用國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)符號(hào)來(lái)定義原子Ac 乙?；鵅oz 苯甲?；鵅u 丁基Byr 丁?；鵈t 乙基Me 甲基Nic 煙?；鵬Pr 異丙基
表1化合物號(hào) R1R2R3Y1Y2W Z1-1 Me Me Me H H 單鍵 H1-2 Me Me Me H H 單鍵 Na1-3 Me Me Me H H -CH2- H1-4 Me Me Me H H -CH2- Na1-5 Me Me M H H -(CH2)2- H1-6 Me Me Me H H -(CH2)2- Na1-7 Me Me Me H H -(CH2)3- H1-8 Me Me Me H H -(CH2)3- Na1-9 Me Me Me H H -(CH2)4- H1-10 Me Me Me H H -(CH2)4- Na1-11 Me Me Me Me Me 單鍵 H1-12 Me Me Me Me Me 單鍵 Na1-13 Me Me Me Me Me -CH2- H1-14 Me Me Me Me Me -CH2- Na1-15 Me Me Me Me Me -(CH2)2- H1-16 Me Me Me Me Me -(CH2)2- Na1-17 Me Me Me Me Me -(CH2)3- H1-18 Me Me Me Me Me -(CH2)3- Na1-19 Me Me Me Me Me -(CH2)4- H1-20 Me Me Me Me Me -(CH2)4- Na1-21 Me Et Et Me Me -(CH2)2- Na1-22 Me Bu Bu Me Me -(CH2)3- H1-23 Me Me Me Ac Ac 單鍵 H1-24 Me Me Me Ac Ac 單鍵 Na1-25 Me Me Me Ac Ac -CH2- H1-26 Me Me Me Ac Ac -CH2- Na1-27 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- H1-28 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- Na
表1(續(xù))化合物號(hào) R1R2R3Y1Y2W Z1-29 Me Me Me Ac Ac -(CH2)3- H1-30 Me Me Me Ac Ac -(CH2)3- Na1-31 Me Me Me Ac Ac -(CH2)4- H1-32 Me Me Me Ac Ac -(CH2)4- Na1-33 Et Et Et Ac Ac -(CH2)2- H1-34 iPr iPr iPr Byr Byr -(CH2)3- H1-35 Me MeO MeO H H 單鍵 H1-36 Me MeO MeO H H -CH2- H1-37 Me MeO MeO H H -(CH2)2- Na1-38 Me MeO MeO H H -(CH2)3- H1-39 Me MeO MeO H H -(CH2)3- Na1-40 Me MeO MeO H H -(CH2)4- H1-41 Me MeO MeO H H -(CH2)4- Na1-42 Me MeO MeO Me Me 單鍵 H1-43 Me MeO MeO Me Me 單鍵 Na1-44 Me MeO MeO Me Me -CH2- H1-45 Me MeO MeO Me Me -CH2- Na1-46 Me MeO MeO Me Me -(CH2)2- H1-47 Me MeO MeO Me Me -(CH2)2- Na1-48 Me MeO MeO Me Me -(CH2)3- H1-49 Me MeO MeO Me Me -(CH2)3- Na1-50 Me MeO MeO Me Me -(CH2)4- H1-51 Me MeO MeO Me Me -(CH2)4- Na1-52 Me MeO MeO Ac Ac 單鍵 H1-53 Me MeO MeO Ac Ac 單鍵 Na1-54 Me MeO MeO Ac Ac -CH2- H1-55 Me MeO MeO Ac Ac -CH2- Na1-56 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- H
表1續(xù)化合物號(hào) R1R2R3Y1Y2W Z1-57 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- Na1-58 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- H1-59 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- Na1-60 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- H1-61 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- Na1-62 Me Me Me Boz Boz -(CH2)2- H1-63 Me Me Me Boz Boz -(CH2)3- H1-64 Me Me Me Nic Nic -(CH2)2- H1-65 Me Me Me Nic Nic -(CH2)3- H1-66 Me Me Me 4-MeBoz 4-(Me)Boz -(CH2)3- H1-67 Me Me Me 2-MeOBoz 2-MeOBoz -(CH2)2- H1-68 iPr Me Me 3-ClBoz 3-ClBoz -(CH2)3- H
表2化合物號(hào) R1Y1Y2W Z2-1 H H H -CH2- H2-2 Me H H -CH2- H2-3 Cl H H -CH2- H2-4 H Me Me -CH2- H2-5 H Me Me -CH2- Na2-6 Cl Me Me 單鍵 H2-7 Cl Ac Ac 單鍵 H2-8 Cl Ac Ac -CH2- H2-9 Cl Ac Ac -(CH2)2- H2-10 Cl Ac Ac -(CH2)3- H2-11 Cl Ac Ac -CH2-C(CH3)2-CH2- H2-12 Me Me Me -CH2- H2-13 Me Me Me -CH2- Na2-14 H Me Me -(CH2)2- H2-15 H Me Me -(CH2)2- Na2-16 H Me Me -(CH2)3- H2-17 H Me Me -(CH2)3- Na2-18 H Me Me -(CH2)4- H2-19 H Me Me -(CH2)4- Na2-20 H Me Me -(CH2)5- H2-21 H Me Me -CH2-C(CH3)2-CH2- H2-22 H Boz Boz -(CH2)2- H2-23 H Boz Boz -(CH2)3- H2-24 H Nic Nic -(CH2)2- H2-25 H Nic Nic -(CH2)3- H
表3化合物號(hào) R1R2R3Y1Y2W Z3-1 Me Me Me Me Me -(CH2)2- H3-2 Me Me Me Me Me -(CH2)3- H3-3 Me Me Me H H -(CH2)3- H3-4 Me Me Me Me Me -CH2- H3-5 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- H3-6 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)2- H3-7 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)2- Na3-8 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)3- H在上面所列的化合物中，優(yōu)選的化合物是化合物號(hào)1-7. 5-｛4-[3-(2，5-二羥基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;
1-14. 5-[4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基芐氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
1-17. 5-｛4-[3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;
1-18. 5-｛4-[3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
1-20. 5-｛4-[4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
1-23. 5-[4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮;
1-27. 5-｛4-[2-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;
1-30. 5-｛4-[3-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
1-47. 5-｛4-[2-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
1-49. 5-｛4-[3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
1-50. 5-｛4-[4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;
1-51. 5-｛4-[4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
2-4. 5-[4-(2，7-二甲氧萘基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮;
2-5. 5-[4-(2，7-二甲氧萘基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;
2-12. 5-[4-(2，7-二甲氧基-8-甲基萘基甲氧基芐基]噻唑烷-2，4-二酮;
2-14. 5-｛4-[2-(2，7-二甲氧基萘基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;
2-15. 5-｛4-[2-(2，7-二甲氧基萘基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽。
其中優(yōu)選化合物號(hào)為1-18、1-27、2-4和2-14，最優(yōu)選的化合物中化合物號(hào)1-18和2-14。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)用于制備這類(lèi)化合物的各種已知的方法來(lái)制備。例如，它們可以是由下列方法A至H所說(shuō)明的方法。
方法A方法A包括在歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)139421(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)昭60-51189(＝日本專(zhuān)利公告號(hào)平2-31079))中描述的方法，這些公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。所需式(Ⅰ)化合物的制備是通過(guò)式(Ⅱ)化合物
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上定義;A代表羧基、烷氧羰基或氨基甲?；蚴?COOM基團(tuán);X代表鹵原子)與硫脲反應(yīng)制得式(Ⅲ)中間體，式(Ⅱ)化合物可按上述所列專(zhuān)利和/或“參考實(shí)施例”中所述方法制備，用α-鹵代羧酸作為起始原料，
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義)，然后如引用專(zhuān)利中所述水解式(Ⅲ)化合物。
A代表的烷氧羰基實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基和丁氧羰基，在式-COOM基團(tuán)中，M代表金屬原子，例如鈉、鉀、鈣或鋁或當(dāng)量陽(yáng)離子如銨離子。X代表鹵原子如氯、溴或碘原子。
式(Ⅱ)化合物與硫脲的反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或乙二醇單甲醚;醚，如四氫呋喃或二噁烷;酮如丙酮;亞砜，如二甲亞砜或環(huán)丁砜;以及酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。對(duì)式(Ⅱ)化合物與所用硫脲的摩爾比沒(méi)有特別的限制，但反應(yīng)優(yōu)選使用對(duì)每摩爾式(Ⅱ)化合物至少摩爾稍過(guò)量的硫脲，較優(yōu)選每摩爾式(Ⅱ)化合物用1至2摩爾硫脲。
該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并非關(guān)鍵，優(yōu)選的溫度隨著所用的起始原料和溶劑的性質(zhì)而變化，通常，該反應(yīng)適宜在溶劑的沸點(diǎn)或在80至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以極大地變化，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常1至幾十小時(shí)就足夠了。
之后，通過(guò)將式(Ⅲ)化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谒陀袡C(jī)酸如乙酸，或無(wú)機(jī)酸如硫酸或鹽酸的存在下加熱可以使其水解。該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括亞砜，如四氫噻吩砜;醇，如甲醇、乙醇和乙二醇單甲醚。所用酸的量通常且優(yōu)選為對(duì)每摩爾式(Ⅲ)化合物用0.1至10摩爾，較優(yōu)選0.2至3摩爾。通常以相對(duì)于式(Ⅲ)化合物的摩爾量大大過(guò)量地加入水或含水溶劑。
該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并非關(guān)鍵。通常，該反應(yīng)適宜在50至100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以極大地變化，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常幾個(gè)小時(shí)至幾十個(gè)小時(shí)便足夠了。
水解后，式(Ⅰ)化合物中的Y1和Y2通常各自為氫原子或相應(yīng)的烷基。當(dāng)Y1和Y2各自為?；鶗r(shí)，它們可以保持不變，這取決于反應(yīng)條件的選擇。
方法B方法B包括通過(guò)用J.Med.Chem.，1538(1991)中描述的方法制備式(Ⅰ)化合物，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
在上述通式中，R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義，R6代表氫原子或保護(hù)基。
在方法B中，用作起始原料的式(Ⅳ)的醇化合物可以通過(guò)用下列文獻(xiàn)中描述的方法，然后通過(guò)常規(guī)轉(zhuǎn)化反應(yīng)來(lái)制備，例如，J.Am.Chem.Soc.，64，440(1942)，J.Am.Chem.Soc.，94，227(1972)，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1591(1983)，日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)昭58-83698(＝日本專(zhuān)利公告號(hào)平1-33114)，日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)58-174342(＝日本專(zhuān)利公告號(hào)平1-39411)或J.Takeda Res.Lab.，45，No.3 & 4，73(1986)。然后可以通過(guò)式(Ⅳ)化合物與任意保護(hù)的式(Ⅴ)噻唑烷化合物之間的脫水縮合反應(yīng)，例如已知的Mitsunobu反應(yīng)(Fieser & Fieser，“Reagents for Organic Synthesis”，Vol，6，PP 645.A Wiley-Interscience Publication，由John Wiley & Sons編輯出版)制備所需的式(Ⅵ)化合物。
該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。合適溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯或甲苯;脂肪烴，如己烷或庚烷;醚，如四氫呋喃或二噁烷;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷;及亞砜，如二甲亞砜。對(duì)式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物的摩爾比要求并不特別嚴(yán)格，但優(yōu)選對(duì)每摩爾式(Ⅳ)化合物用1至3摩爾的式(Ⅴ)化合物。
該反應(yīng)可以在很寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并非關(guān)鍵。通常，該反應(yīng)適宜在-20至150℃溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間可以大大地變化，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常10分鐘至幾十個(gè)小時(shí)便足夠了。
當(dāng)這樣得到的式(Ⅵ)化合物具有保護(hù)基如三苯甲基時(shí)，如果需要，可以通過(guò)用有機(jī)酸如三氟乙酸處理式(Ⅵ)化合物使其去保護(hù)，得到式(Ⅰ)化合物。該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度是能溶解試劑。適宜的溶劑的實(shí)例包括醚，如四氫呋喃或二噁烷;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷。三氟乙酸與式(Ⅵ)化合物的摩爾比優(yōu)選為0.5∶1至大大過(guò)量。
該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并非關(guān)鍵，優(yōu)選的溫度取決于所用起始物和溶劑的性質(zhì)。通常該反應(yīng)適宜在-20至40℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以較大地變化，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常幾分鐘至幾十個(gè)小時(shí)便足夠了。
方法C在方法C中，可以通過(guò)將方法B中所述的式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化為活性酯或鹵代化合物，并使該產(chǎn)物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)來(lái)制備所需的式(Ⅰ)化合物。
在第一步中，通過(guò)常規(guī)方法將式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化為活性酯化合物如甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，或轉(zhuǎn)化為鹵代化合物如氯化物、溴化物或碘化物。然后使如此得到的活性酯化合物或鹵代化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)來(lái)制備所需的式(Ⅰ)化合物。
活性酯化合物或鹵代化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)通常且優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，例如，無(wú)機(jī)堿，如堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉或碳酸鉀)，或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀);堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀;或金屬氫化物、氫化鈉、氫化鉀、或氫化鋰。該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。所用的優(yōu)選溶劑隨所用堿的性質(zhì)而定。然而，適宜的溶劑的實(shí)例包括芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷;酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;有機(jī)硫化合物，如二甲亞砜或四氫噻吩砜。其中優(yōu)選酰胺。式(Ⅴ)化合物與堿的摩爾比通常為0.5∶1至5∶1，較優(yōu)選1∶1至3∶1。式(Ⅴ)化合物與活性酯化合物或鹵代化合物的摩爾比通常為0.5∶1至4∶1，較優(yōu)選1∶1至3∶1。
該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)并非關(guān)鍵，所用的優(yōu)選溫度將隨著所用的起始原料、堿和溶劑的性質(zhì)而變化。通常，該反應(yīng)適宜在0至50℃，較優(yōu)選5至20℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以極大地改變，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常幾分鐘至幾十時(shí)便足夠了。
如果需要，可以通過(guò)在方法B中描述的方法除去保護(hù)基。
方法D在此方法中，式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)在如歐洲專(zhuān)利公開(kāi)306228(＝日本專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)平1-131169)中描述的方法來(lái)制備。
在上面的通式中，R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上文所定義。
在該反應(yīng)圖解中，式(Ⅰ)化合物的制備是通過(guò)式(Ⅶ)的醛化合物(按照上述專(zhuān)利中描述的方法制備)與式(Ⅷ)的噻唑烷-2，4-二酮化合物之間的縮合反應(yīng)，生成式(Ⅰa)化合物，然后將其還原來(lái)進(jìn)行的。
此外，式(Ⅰa)化合物也可以通過(guò)在后面描述的方法E中適當(dāng)選擇的反應(yīng)條件由式(Ⅹ)化合物來(lái)制備。因此，按照在下面方法E中所述的方法，式(Ⅹ)化合物被硝酸高鈰銨氧化，得到式(Ⅺ)亞芐基化合物，該產(chǎn)物用硼氫化鈉通過(guò)方法E中描述的方法還原，得到式(Ⅻ)亞芐基化合物。然后按照如下文方法F中所述方法，將通過(guò)常規(guī)方法得到的上面(Ⅻ)亞芐基化合物?；蛲榛苽涞玫剿璧氖?Ⅰa)化合物。
該反應(yīng)順序如下面反應(yīng)圖解D′所示。
其中R1、R2、R3和W如上文所定義，Y3和Y4彼此相同或不同，各自代表烷基，優(yōu)選具有1至5個(gè)碳原子的烷基，例如上文關(guān)于R1定義的烷基，優(yōu)選甲基。
方法E在此方法中，Y1和Y2均代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)下面概括的反應(yīng)圖解E的方法來(lái)制備
在上面通式中，R1、R2、R3、Y3、Y4和W如上文所定義。
在該反應(yīng)流程的步驟E1中，通過(guò)用Fieser & Fieser“Reagents for Organic Synthesis”，Vol.7，pp.55，(A Wiley-Intersience Publication，由John Wiley & Sons出版)中描述的方法，用硝酸高鈰銨氧化式(Ⅹ)化合物(其中Y3和Y4各自代表低級(jí)烷基，特別是甲基)使其轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅢ)化合物，上述文獻(xiàn)在此引入作為參考。用硝酸高鈰銨的氧化反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限定，只要它對(duì)反應(yīng)或涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。適宜的溶劑的實(shí)例包括水;腈，如乙腈;酮，如丙酮;以及任何兩種或多種上述溶劑的混合物。對(duì)于所用的硝酸高鈰銨的量要求并不特別嚴(yán)格，但優(yōu)選每摩爾式(Ⅹ)化合物用1至10摩爾硝酸高鈰銨。該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)并非關(guān)鍵，優(yōu)選的溫度將隨著所用的起始原料和溶劑的性質(zhì)而變化，但通常，該反應(yīng)適宜在-10至40℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間也可以較大地變化，這取決于許多因素，主要是反應(yīng)溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常幾分鐘至幾十小時(shí)便足夠了。
接著，式(ⅩⅣ)化合物可以通過(guò)還原反應(yīng)由式(ⅩⅢ)化合物制備，例如，催化還原或使用還原劑，如氫化物(例如硼氫化鈉)或金屬(例如鋅或鐵)。
如果需要，起始化合物可以先用硝酸高鈰銨進(jìn)行氧化反應(yīng)，例如圖解E′所示
(其中R1、R2、R3、Y3、Y4和W如上文所定義，Bz代表芐基或取代芐基)。例如，該方法適用于由(ⅩⅤ)化合物，即羥基被芐基保護(hù)的式(Ⅳ)化合物，生成式(ⅩⅥ)化合物。
方法F該方法包括Y1和Y2各自代表?；氖?Ⅰ)化合物的制備。
在此方法中，醌或萘醌化合物如式(ⅩⅣ)化合物，按方法E中所述方法制備，并從反應(yīng)混合物分離或不經(jīng)分離，通過(guò)常規(guī)方法使其?；玫脚c式(Ⅹ)化合物相當(dāng)?shù)幕衔?，但其中由Y3和Y4代表的烷基被?；妗Ｈ绻枰?，該反應(yīng)可以在制備起始原料的的步驟中進(jìn)行，例如，如反應(yīng)圖解F所示
在上面的通式中，R1、R2、R3、Y3、Y4和W如上所定義X代表鹵原子，如氯、溴或碘原子;Y5和Y6相同或不同，優(yōu)選相同，各自代表在Y1和Y2定義范圍內(nèi)的?；?。
在該反應(yīng)流程中，按照方法E中所述方法處理式(ⅩⅦ)化合物，其中Y3和Y4各自代表低級(jí)烷基(特別是甲基)，生成式(ⅩⅧ)化合物。接著，按照方法E中所述方法還原式(ⅩⅧ)化合物，得到式(ⅩⅨ)化合物，然后將該產(chǎn)物?；憧傻玫接米髌鹗荚系氖?ⅩⅩ)二?；衔?。
酰化反應(yīng)可以在分離式(ⅩⅨ)化合物之后或不經(jīng)分離而進(jìn)行。當(dāng)?；磻?yīng)是在未分離式(ⅩⅨ)化合物下進(jìn)行時(shí)，通過(guò)用金屬如鋅或鐵，在酰化劑如酸酐(例如如乙酸酐)或鹵代酰基化合物(例如乙酰氯)存在下還原式(ⅩⅧ)化合物可以得到式(ⅩⅩ)化合物。該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。適宜的溶劑的實(shí)例包括有機(jī)酸，如乙酸或丙酸;有機(jī)堿，如吡啶。
方法G在反應(yīng)圖解G中，所需的式(Ⅰ)化合物(例如其中Z代表鈉原子)可以鹽的形成制備，也就是說(shuō)，按常規(guī)方法使Z代表氫原子的式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)，從而用金屬原子取代酰亞胺基的氫原子。對(duì)于所用堿的性質(zhì)沒(méi)有特別的限制。這類(lèi)堿的實(shí)例包括氫氧化鈉，醇鹽，如甲醇鈉或乙醇鈉，及有機(jī)酸的鈉鹽，如2-乙基己酸鈉。該反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)于所用溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑無(wú)不利影響，并且能夠溶解，至少在一定程度上能溶解試劑。所用的優(yōu)選溶劑可以隨所用堿的性質(zhì)而變化，可以使用的溶劑的實(shí)例包括低級(jí)醇，如甲醇或乙醇;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如四氫呋喃或二噁烷;水;及任意兩種或多種上述溶劑的混合物。可以按照與制備上述鈉鹽類(lèi)似的方法制備其他金屬例如鉀或鈣的鹽，或堿性氨基酸或其他有機(jī)堿的相應(yīng)的鹽。
方法H該方法可用于制備式(Ⅰ)化合物，其中R2和R3一起形成具有1至4個(gè)取代基的苯環(huán)，取代基選自上面定義并例舉的取代基A;W是單鍵，如反應(yīng)圖解H所示
(其中R1、R2、R3和X如上所定義)
該反應(yīng)通常且優(yōu)選在堿存在下或用式(ⅩⅫ)的5-(4-羥基芐基)噻唑烷-2，4-二酮的堿金屬鹽(例如鈉鹽)進(jìn)行。所用的堿、溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng)所需時(shí)間與方法C的類(lèi)似。
此外，式(ⅩⅪ)可以與4-羥基硝基苯或其鹽反應(yīng)，得到3-鹵代-2-(4-硝基苯氧基)-1，4-萘醌衍生物，然后按方法A中所述文獻(xiàn)的方法將此產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ)化合物。接著，按方法A的方法由式(Ⅱ)化合物制備式(Ⅰ)化合物。該反應(yīng)在與方法A中所述方法相同的條件下進(jìn)行。
在上面任何反應(yīng)完成之后，所需化合物可以從反應(yīng)混合物中回收，如果必要，可以通過(guò)常規(guī)方法純化，例如通過(guò)各種色譜方法，如柱色譜?；蛲ㄟ^(guò)重結(jié)晶、再沉淀等方法。這種方法的一個(gè)實(shí)例包括將溶劑加入反應(yīng)混合物，然后由萃取液中蒸掉溶劑。這樣得到的殘余物可以通過(guò)硅膠柱色譜法等純化，得到純態(tài)的所需化合物。
此外，當(dāng)?shù)玫降幕衔锇ǜ鞣N異構(gòu)體的混合物時(shí)，可以在適當(dāng)階段通過(guò)常規(guī)分離方法將這些異構(gòu)體分離。
生物活性在用遺傳的糖尿病動(dòng)物的試驗(yàn)體系中，本發(fā)明的噻唑烷化合物顯示出優(yōu)良的降血糖活性和出色的對(duì)肝糖原異生的抑制作用。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂過(guò)高、hyperlipoperoxidemia、與肥胖癥相關(guān)的高血壓、骨質(zhì)疏松癥等。
正如本領(lǐng)域已知的那樣，本發(fā)明化合物可以各種形式給藥，這取決于被治療的疾病及病人的病情。例如，當(dāng)化合物被口服給藥時(shí)，它們可被配制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或糖漿劑;或?qū)τ谀c胃外給藥，本發(fā)明化合物可被配制成注射液(靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的或皮下的)、滴加輸注劑或栓劑。對(duì)于通過(guò)眼粘液膜途徑的應(yīng)用，本發(fā)明化合物可被配制成滴眼劑或眼藥膏。這些制劑可以通過(guò)常用的方法制備，如果需要，可以將活性組份與任何常用的添加劑混合，如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味藥、溶解劑、懸浮助劑、乳化劑或涂敷劑。盡管劑量將隨著病人的癥狀、年齡和體重、被治療或預(yù)防的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和藥物形式而變化，對(duì)于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥和/或血脂過(guò)多，建議成年病人的日劑量為1至1000mg的化合物，此日劑量可以為一次劑量或以多次劑量給藥。
通過(guò)下面的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明化合物的活性。
實(shí)驗(yàn)降血糖活性所用的試驗(yàn)動(dòng)物是患有糖尿病的KK種的雄性小鼠，每個(gè)體重大于40g。給每只動(dòng)物口服50mg/Kg試驗(yàn)化合物，然后使其自由進(jìn)食18小時(shí)。之后不經(jīng)麻醉從其尾靜脈取血樣。通過(guò)葡萄糖分析儀(GL-101，由Mitsubishi Kasei Co.制造)測(cè)定血糖濃度(BGL)。
根據(jù)下式計(jì)算血糖降低率血糖降低率(%)＝[(BGLs-BGLt)/BGLs]×100其中BGLs是服用溶劑組的BGL;
BGLt是服用試驗(yàn)化合物組的BGL。
結(jié)果見(jiàn)下表，其中本發(fā)明的每個(gè)化合物都用下列實(shí)施例的一個(gè)編號(hào)來(lái)表示，在實(shí)施例中說(shuō)明了該化合物的制備。
作為對(duì)照樣，也使用下述化合物作為試驗(yàn)化合物
5-｛4-[2-甲基-2-羥基-4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮，它是歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)441605中所述的實(shí)施例1的化合物。該化合物稱(chēng)作“對(duì)照1”;和5-｛4-[4-(2，5-二羥基-3，4，6-三甲基苯基)-2-羥基-2-甲基丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮，它是歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)441605中所述的實(shí)施例3的化合物。該化合物稱(chēng)作“對(duì)照2”。
表化合物 BGL降低率(%)實(shí)施例7化合物 24.0實(shí)施例9化合物 28.8實(shí)施例10化合物 46.0實(shí)施例12化合物 24.0實(shí)施例16化合物 20.2實(shí)施例18化合物 22.0實(shí)施例19化合物 26.6實(shí)施例21化合物 33.4實(shí)施例23化合物 24.4實(shí)施例31化合物 32.9實(shí)施例33化合物 28.4實(shí)施例34化合物 40.0對(duì)照1 -0.5對(duì)照2 10.4
由表中所列結(jié)果可知，本發(fā)明化合物比現(xiàn)有技術(shù)的化合物具有更大的活性。
本發(fā)明化合物的制備可以通過(guò)下列非限定性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。在這些實(shí)施例中所用的各種中間體的制備在后續(xù)的制備例中作了說(shuō)明。
實(shí)施例15-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧基)芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(化合物No.1-11)于氮?dú)夥罩?，?.7g 2-溴-3-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧基)苯基]丙酸丁酯(按制備1所述制備)、1.2g硫脲和10ml四氫噻吩砜在120℃加熱5小時(shí)，然后在所得混合物中加入20ml乙二醇單甲醚和10ml2N鹽酸水溶液，然后將混合物在100℃加熱5小時(shí)，之后，將反應(yīng)混合物傾入水中并用苯萃取。萃取物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去萃取液中溶劑，將如此得到的殘余物用硅膠柱色譜純化，用9∶1苯和乙酸乙酯體積比的混合物作洗脫液，得到4.7g標(biāo)題化合物，為白色透明粉未，在47-50℃軟化。NMR(DMSO-d6)δppm1.97(3H，s);
2.11(3H，s);
2.15(3H，s);
3.04(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.32(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.54(3H，s);
3.61(3H，s);
4.85(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.70(2H，d，J＝8Hz);
7.15(2H，d，J＝8Hz);
實(shí)施例25-｛4-[2-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(化合物No.1-15)在3.5g 2-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯基)乙醇、7.3g 5-(4-羥基芐基-3-三苯甲基噻唑烷-2，4二酮(按制備23所述制備)和4.9g三苯膦的100ml四氫呋喃溶液中滴加3.2g偶氮二甲酸二乙酯，同時(shí)在氮?dú)夥障掠帽鋮s，把所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去萃取液中溶劑。所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷與乙酸乙酯體積比為4∶1的混合物作淋洗劑，得到5-｛4-[2-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯基)乙氧基]芐基｝-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮，為油狀中間體。一邊用冰冷卻，一邊在7.9g中間體中加入50ml三氟乙酸，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，把反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴ポ腿?。把萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌二次，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用己烷與乙酸乙酯的體積比為3∶1的混合物為淋洗劑，得到3.6g標(biāo)題化合物，在44-45℃軟化。
實(shí)施例35-｛4-[3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基)-丙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(化合物No.1-17)將80ml二甲基甲酰胺加入到3.45g氫化鈉(為55%W/W礦物油懸浮液，預(yù)先用無(wú)水己烷洗滌二次)中制成懸浮液，在此懸浮液中分小量加入8.01g5-(4-羥基芐基)噻唑烷-2，4-二酮同時(shí)用冰冷卻，在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘。然后向此溶液中滴加13.73g 3-(3，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙基碘(按制備15所述制備)于20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。攪拌結(jié)束后將反應(yīng)混合物傾入300ml冰水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液各洗滌二次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾從萃取液中除去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用梯度淋洗法，使用己烷和乙酸乙酯體積比為3∶1至2∶1的混合物作淋洗劑，得到6.7g標(biāo)題化合物。m.p.111-113℃。
實(shí)施例45-[4-(2，5-二羥基-3，4，6-三甲苯氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物No.1-1)在用冰冷卻的同時(shí)，向480mg5-[4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(按制備2所述制備)在8ml乙醇中的混合物添加50mg硼氫化鈉，并將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物傾入冷卻的稀鹽酸水溶液，沉淀出結(jié)晶，過(guò)濾收集結(jié)晶，得到470mg標(biāo)題化合物，m.p.124-130℃。
實(shí)施例55-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽(化合物No.1-12)把35g甲醇鈉加入250mg5-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(如實(shí)施例1所述制備)的2ml甲醇溶液中，然后由反應(yīng)混合物中減壓蒸除溶劑，得到240mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色透明粉末，m.p.120-125℃(軟化點(diǎn))。
NMR(DMSO-d5)δppm1.98(3H，s);
2.11(3H，s);
2.15(3H，s);
2.63(1H，dd，J＝10 & 14Hz);
3.33(1H，dd，J＝3 & 14Hz);
3.56(3H，s);
3.61(3H，s);
4.14(1H，dd，J＝3 & 10Hz);
6.64(2H，d，J＝8Hz);
7.10(2H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例65-｛4-[2-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基)乙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽(化合物No.1-16)把0.12g 2-乙基己酸鈉加入0.3g 5-｛4-[2-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基)乙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(按實(shí)施例2所述制備)的10ml乙酸乙酯溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。攪拌結(jié)束后由反應(yīng)混合物中減壓蒸出溶劑。然后用10ml己烷洗滌得到的結(jié)晶殘留物，得到25.2mg標(biāo)題化合物，m.p.165-170℃。
實(shí)施例75-[4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲苯氧)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物No.1-23)把0.4g乙酸酐和0.3g吡啶加入340mg5-[4-(2，5-二羥基-3，4，6-三甲苯氧)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(按實(shí)施例4所述制備)的6ml甲苯溶液中，得到的混合物于室溫下攪拌3天。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物用苯稀釋?zhuān)♂尯蟮幕旌衔镉盟礈??；旌衔镉脽o(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用苯和乙酸乙酯的體積比為4∶1的混合物作淋洗液，得到340mg標(biāo)題化合物，m.p.174-176℃。
實(shí)施例8-25按照上述實(shí)施例1-7所述相同的方法，還制備了式(Ⅰ-4)化合物
其中R2、R3、W和Z如表4中定義。表中“參見(jiàn)實(shí)施例編號(hào)”一列指制備方法所依實(shí)施例編號(hào)。
在此表以及以后的表中，使用了下面的縮略語(yǔ)Ac＝乙?；鵐e＝甲基MeO＝甲氧基NiC＝煙?；鵰.p.＝熔點(diǎn)Exp.NO.＝實(shí)施例編號(hào)Cpd.No.＝化合物編號(hào)(見(jiàn)前面表1-3)(d)是分解點(diǎn)，和(s)是軟化點(diǎn)。
表4實(shí)施例化合物 R2R3Y1Y2n Z 參見(jiàn)實(shí)性質(zhì)編 號(hào)編 號(hào) 施例編號(hào) m.p.(℃)8 1-13 Me Me Me Me 1 H 3 *178-1809 1-14 Me Me Me Me 1 Na 6 *白色泡沫狀粉末powder10 1-18 Me Me Me Me 3 Na 6 231 23311 1-19 Me Me Me Me 4 H 3 89-9112 1-20 Me Me Me Me 4 Na 6 235-23913 1-44 MeO MeO Me Me 1 H 3 *白色透明粉末14 1-45 MeO MeO Me Me 1 Na 6 *白色泡沫狀粉末15 1-46 MeO MeO Me Me 2 H 2 *白色泡沫狀粉末16 1-47 MeO MeO Me Me 2 Na 6 181-18517 1-48 MeO MeO Me Me 3 H 3 *淺黃色油oil18 1-49 MeO MeO Me Me 3 Na 6 204-20619 1-50 MeO MeO Me Me 4 H 3 *無(wú)色油oil20 1-51 MeO MeO Me Me 4 Na 6 215-21721 1-27 Me Me Ac Ac 2 H 4 & 7 122-12522 1-29 Me Me Ac Ac 3 H 4 & 7 *白色泡沫狀粉末23 1-30 Me Me Ac Ac 3 Na 6 152-15524 1-31 Me Me Ac Ac 4 H 4 & 7 *白色泡沫狀粉末25 1-32 Me Me Ac Ac 4 Na 6 205-209
＊實(shí)施例8化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)2.20(3H，s);
2.22(3H，s);
2.29(3H，s);
3.12(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.48(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.68(3H，s);
3.69(3H，s);
4.52(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
5.05(2H，s);
6.98(2H，d，J＝9Hz);
7.17(2H，d，J＝9Hz);
8.14(1H，bs).
＊實(shí)施例9化合物的核磁共振譜與實(shí)施例8化合物的核磁共振譜基本相同＊實(shí)施例13化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)2.25(3H，s);
3.13(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.48(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.81(3H，s);
3.83(1H，s);
3.92(3H，s);
3.94(3H，s);
4.52(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
5.01(2H，s);
6.98(2H，d，J＝9Hz);
7.18(2H，d，J＝9Hz);
8.07(1H，bs).
＊實(shí)施例14化合物的核磁共振譜與與實(shí)施例13化合物的核磁共振譜基本相同＊實(shí)施例15化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)2.23(3H，s);
3.0-3.2(3H，m);
3.44(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.79(3H，s);
3.87(3H，s);
3.91(3H，s);
3.92(3H，s);
4.03(2H，t，J＝7Hz);
4.50(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
6.87(2H，d，J＝8Hz);
7.13(2H，d，J＝8Hz);
8.14(1H，bs).
＊實(shí)施例17化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)1.85-2.05(2H，m);
2.17(3H，s);
2.76(2H，t，J＝8Hz);
3.11(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.45(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.78(3H，s);
3.82(3H，s);
3.89(3H，s);
3.91(3H，s);
3.99(2H，t，J＝7Hz);
4.50(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
6.85(2H，d，J＝9Hz);
7.14(2H，d，J＝9Hz);
8.30(1H，bs).
＊實(shí)施例19化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)1.63(2H，m);
1.84(2H，m);
2.17(3H，s);
2.64(2H，t，J＝6Hz);
3.10(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.44(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.78(3H，s);
3.81(3H，s);
3.89(3H，s);
3.90(3H，s);
3.98(2H，t，J＝6Hz);
4.50(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
6.84(2H，d，J＝9Hz);
7.13(2H，d，J＝9Hz);
7.92(1H，bs).
＊實(shí)施例22化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)1.92(2H，t，J＝6Hz);
2.03(3H，s);
2.05(3H，s);
2.07(3H，s);
2.30(3H，s);
2.34(3H，s);
2.69(2H，m);
3.14(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.45(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.94(2H，t，J＝6Hz);
4.51(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.84(2H，d，J＝9Hz);
7.14(2H，d，J＝9Hz);
7.83(1H，bs).
＊實(shí)施例24化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)1.61(2H，m);
1.83(2H，m);
2.03(3H，s);
2.05(3H，s);
2.08(3H，s);
2.29(3H，s);
2.35(3H，s);
2.55(2H，m);
3.11(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.45(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.95(2H，t，J＝6Hz);
4.50(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
6.83(2H，d，J＝9Hz);
7.13(2H，d，J＝9Hz);
7.99(1H，bs).
實(shí)施例26-29按照與上述實(shí)施例4、6和7相同的方法，還可制備式(Ⅰ-5)化合物
其中Y1、Y2、n和Z如表5定義。表中的“參見(jiàn)實(shí)施例編號(hào)”一列是指所用方法依據(jù)的實(shí)施例編號(hào)，使用縮略語(yǔ)如表4中有關(guān)定義。
表5實(shí)施例 化合物 參見(jiàn)實(shí)施 性質(zhì)編號(hào)編號(hào) Y1Y2n Z 例編號(hào) m.p.(℃)26 1-5 H H 2 H 4 118-12127 1-7 H H 3 H 4 *116-12028 1-28 Ac Ac 2 Na 6 *265-268(d)白色粉末29 1-65 Nic Nic 3 H 7 *105-110＊實(shí)施例27化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)1.75-1.9(2H，m);
2.04(6H，s);
2.06(3H，s);
2.70(2H，t，J＝8Hz);
3.01(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.30(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.92(2H，t，J＝6Hz);
4.79(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.85(2H，d，J＝8Hz);
7.14(2H，d，J＝8Hz);
7.30(1H，bs 加重水時(shí)消失);
7.32(1H，bs 加重水時(shí)消失);
11.6-12.4(1H，bs加重水時(shí)消失)。
＊實(shí)施例28化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)1.98(3H，s);
2.00(3H，s);
2.10(3H，s);
2.31(3H，s);
2.36(3H，s);
2.55-2.7(1H，m);
2.75-3.05(2H，m);
3.2-3.5(1H，未測(cè));
3.9-4.05(2H，m);
4.05-4.15(1H，m);
6.78(2H，d，J＝7Hz);
7.09(2H，d，J＝7Hz).
＊實(shí)施例29化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)1.7-2.0(2H，m);
2.05(3H，s);
2.09(3H，s);
2.13(3H，s);
2.5-2.7(1H，m);
2.7-2.95(1H，m);
3.01(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.27(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.85-4.0(2H，m);
4.84(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.55(2H，d，J＝9Hz);
7.04(2H，d，J＝9Hz);
7.6-7.75(2H，m);
8.45-8.6(2H，m);
8.9-9.0(2H，m);
9.3-9.4(2H，m);
11.98(1H，bs).
實(shí)施例30-39按照與上述實(shí)施例2-7相同的方法，還可制備式(Ⅰ-6)化合物
其中R1、Y1、Y2、n和Z如表6定義，表中“參見(jiàn)實(shí)施例編號(hào)”一列是指方法所依據(jù)的實(shí)施例編號(hào)?？s略語(yǔ)如表4中有關(guān)定義。
表6實(shí)施例化合物 R1Y1Y2n Z 參見(jiàn)實(shí)性質(zhì)編 號(hào)編 號(hào) 施例編號(hào) m.p.(℃)30 2-7 Cl Ac Ac 0 H 7 *94-98(s)31 2-4 H Me Me 1 H 3 *66-76(s)淺黃色粉末32 2-5 H Me Me 1 Na 6 *254-259(d)淺黃色粉末33 2-12 Me Me Me 1 H 3 *70(s)淺黃色粉末34 2-14 H Me Me 2 H 2 *60-65(s)淺黃色粉末35 2-15 H Me Me 2 Na 6 *240-250(s)奶白色粉末36 2-16 H Me Me 3 H 2 *45-50(s)淺黃色粉末37 2-17 H Me Me 3 Na 6 *251-254(d)白色粉末38 2-18 H Me Me 4 H 2 *37-42(s)淺黃色粉末39 2-19 H Me Me 4 Na 6 *261-265白色粉末
＊實(shí)施例30化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)2.21(3H，s);
2.55(3H，s);
3.10(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.3-3.4(1H，);
4.89(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.84(2H，d，J＝8Hz);
7.21(2H，d，J＝8Hz);
7.67-7.75(2H，m);
7.95-8.1(2H，m);
12.03(1H，bs).
＊實(shí)施例31化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)3.12(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.46(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.94(3H，s);
3.98(3H，s);
4.51(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
5.26(2H，s);
6.87(1H，s);
7.00(2H，d，J＝9Hz);
7.16(2H，d，J＝9Hz);
7.45-7.60(2H，m);
8.08(1H，d，J＝9Hz);
8.16(1H，bs);
8.24(1H，d，J＝9Hz).
＊實(shí)施例32化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)2.71(1H，dd，J＝10 & 14Hz);
3.33(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.87(3H，s);
3.95(3H，s);
4.22(1H，dd，J＝4 & 10Hz);
5.20(2H，s);
6.97(1H，s);
7.00(2H，d，J＝8Hz);
7.15(2H，d，J＝8Hz);
7.55(1H，t，J＝8Hz);
7.61(1H，t，J＝8Hz);
8.04(1H，d，J＝8Hz);
8.16(1H，d，J＝8Hz).
＊實(shí)施例33化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)2.46(3H，s);
3.13(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.48(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.88(3H，s);
3.95(3H，s);
4.52(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
5.24(2H，s);
7.03(2H，d，J＝9Hz);
7.20(2H，d，J＝9Hz);
7.45-7.58(2H，m);
8.07-8.16(2H，m);
8.42(1H，bs).
＊實(shí)施例34化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)3.10(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.28(2H，t，J＝7Hz);
3.44(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.93(3H，s);
3.98(3H，s);
4.25(2H，t，J＝7Hz);
4.49(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
6.71(1H，s);
6.88(2H，d，J＝9Hz);
7.13(2H，d，J＝9Hz);
7.42-7.58(2H，m);
7.99-8.12(1H，bs);
8.03(1H，d，J＝8Hz);
8.22(1H，d，J＝8Hz).
＊實(shí)施例35化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)2.63(1H，dd，J＝10 & 14Hz);
3.20(2H，t，J＝7Hz);
3.31(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.85(3H，s);
3.94(3H，s);
4.12(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
4.25(2H，t，J＝7Hz);
6.88(2H，d，J＝9Hz);
6.95(1H，s);
7.10(2H，d，J＝9Hz);
7.48(1H，t，J＝8Hz);
7.57(1H，t，J＝8Hz);
7.98(1H，d，J＝8Hz);
8.11(1H，d，J＝8Hz).
＊實(shí)施例36化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)2.12-2.25(2H，m);
2.99(2H，t，J＝8Hz);
3.10(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.45(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
3.88(3H，s);
3.90(3H，s);
4.01(2H，t，J＝6Hz);
4.50(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
6.61(1H，s);
6.86(2H，d，J＝9Hz);
7.14(2H，d，J＝9Hz);
7.40-7.57(2H，m);
7.98-8.12(1H，bs);
8.02(1H，d，J＝9Hz);
8.20(1H，d，J＝9Hz).
＊實(shí)施例37化合物的核磁共振譜(δppm，DMSO-d6)2.05-2.14(2H，m);
2.63(1H，dd，J＝11 & 14Hz);
2.91(2H，t，J＝8Hz);
3.31(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.80(3H，s);
3.87(3H，s);
4.00(2H，t，J＝6Hz);
4.11(1H，dd，J＝4 & 11Hz);
6.80(1H，s);
6.84(2H，d，J＝9Hz);
7.10(2H，d，J＝9Hz);
7.46(1H，t，J＝8Hz);
7.55(1H，t，J＝8Hz);
7.96(1H，d，J＝8Hz);
8.10(1H，d，J＝8Hz).
＊實(shí)施例38化合物的核磁共振譜(δppm，CDCl3)1.84-1.93(4H，m);
2.83-2.92(2H，m);
3.10(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.44(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.87(3H，s);
3.97(3H，s);
3.95-4.04(2H，m);
4.50(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.63(1H，s);
6.84(2H，d，J＝9Hz);
7.12(2H，d，J＝9Hz);
7.41-7.55(2H，m);
7.88(1H，bs);
8.02(1H，d，J＝9Hz);
8.20(1H，d，J＝9Hz).
制備12-溴-3-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧基苯氧)苯基]丙酸丁酯
1(a)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯酚把9.4g間氯過(guò)苯甲酸(純度70%)的100ml二氯甲烷溶液滴加入4.6g 1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲苯的20ml二氯甲烷溶液中，同時(shí)用冰冷卻，得到的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘，而后再在室溫下攪拌5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物依次用5%W/V亞硫酸氫鈉水溶液、5%W/V碳酸氫鈉水溶液和水進(jìn)行洗滌，接著，用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸餾除去反應(yīng)混合物中的溶劑，將得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用苯和乙酸乙酯50∶1體積比混合物作淋洗劑，得到1.3g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm2.12(3H，s);
2.17(6H，s);
3.65(3H，s);
3.73(3H，s);
5.59(1H，s，加重水時(shí)消失).
1(b)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基-1-(4-硝基苯氧基)苯把10ml二甲基甲酰胺中的5.8g 2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯酚[按上述(a)步驟制備]加入1.4g氫化鈉(為55%W/W于礦物油中的懸浮液)于50ml二甲基甲酰胺中的懸浮液之中，同時(shí)用冰冷卻，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，一邊冰冷卻一邊把4.6g對(duì)氟硝基苯的10ml二甲基甲酰胺溶液加入上述混合物中。然后在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，在80℃攪拌7小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)將混合物傾入水中，用苯萃取得到的粗產(chǎn)品油。苯萃取物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓除去溶劑，得到的油用硅膠柱色譜法純化，先用苯和己烷體積比為4∶1的混合物，再用單一的苯作淋洗劑，得到3.9g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm2.08(3H，s);
2.19(3H，s);
2.23(3H，s);
3.65(3H，s);
3.70(3H，s);
6.89(2H，d，J＝9Hz);
8.17(2H，d，J＝9Hz).
1(c)4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯氧基)苯胺在氫氣氛下將4.8g 2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基-1-(4-硝基苯氧基)苯[按上述步驟(b)制備]、1.0g10%W/W鈀-碳和100ml乙醇的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。攪拌結(jié)束后，濾出催化劑，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，得到3.9g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm2.09(3H，s);
2.17(3H，s);
2.20(3H，s);
3.4(2H，bs加重水時(shí)消失);
3.667(3H，s);
3.674(3H，s);
6.59(2H，d，J＝9Hz);
6.65(2H，d，J＝9Hz).
1(d)2-溴-3-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧)苯基]丙酸丁酯在4.3g 4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基)苯氧基)苯胺[按上述步驟(c)制備]的10ml丙酮溶液中依次滴加7.7g 47%氫溴酸水溶液和1.3g亞硝酸鈉于3ml水中的溶液，之后在混合物中加入21ml丙烯酸丁酯。然后逐次加入0.3g溴化銅，并把得到的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。攪拌結(jié)束后，把反應(yīng)混合物傾入水中，并用苯萃取。萃取物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去萃取液中的溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用己烷和苯體積比3∶7的混合物作淋洗劑，得到5.7g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，s);
0.91(3H，s);
0.93(3H，s);
1.2-1.4(2H，m);
1.5-1.65(2H，m);
2.07(3H，s);
2.17(3H，s);
2.21(3H，s);
3.16(1H，dd，J＝7 & 10Hz);
3.39(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.65(3H，s);
3.68(3H，s);
4.11(2H，t，J＝7Hz);
4.33(1H，dd，J＝7 & 9Hz);
6.73(2H，d，J＝9Hz);
7.08(2H，d，J＝9Hz).
制備2(JA 2-a)5-[4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基氧基)芐基]噻唑烷-1，4-二酮在0℃下，把2.1g硝酸高鈰銨在2ml水和2ml乙腈混合物中的溶液滴加到0.4g 5-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯氧)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(按實(shí)施例1所述方法制備)的3ml乙腈溶液中，得到的混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，把反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸出萃取液中溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用苯的乙酸乙酯體積比4∶1的混合物作淋洗液，得到260mg標(biāo)題化合物，m.p.153-156℃(分解)。
制備3(JA 2-b)5-｛4-[2-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)乙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮按照與制備2所述相同的方法，只是使用5-｛4-[2-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基)乙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(按實(shí)施例2所述制備)，得到標(biāo)題化合物，m.p.157-158℃。
制備4(JA 2-c)5-｛4-[3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)丙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮按照與制備2所述相同的方法，但使用了5-｛4-[3-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基)丙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(按實(shí)施例10所述制備)，得到標(biāo)題化合物，m.p.118-120℃(分解)。
制備5(JA 2-d)5-｛4-[4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)丁氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮按照與制備2所述相同的方法，只是使用5-｛4-[4-(2，4，5-三甲基-3，6-二甲氧苯基)丁氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(按實(shí)施例11所述制備)，得到黃色泡沫狀粉末的標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm1.63(2H，m);
1.83(2H，m);
2.01(6H，s);
2.03(3H，s);
2.55(2H，t，J＝7Hz);
3.10(1H，dd，J＝9 & 14Hz);
3.45(1H，dd，J＝4 & 14Hz);
3.96(2H，t，J＝6Hz);
4.50(1H，dd，J＝4 & 9Hz);
6.83(2H，d，J＝9Hz);
7.13(2H，d，J＝9Hz);
8.24(1H，bs).
制備6(JA 3)3-氯-2-(4-硝基苯氧基)-1，4-萘醌將10g 2，3-二氯-1，4-萘醌加入7g對(duì)硝基酚鈉鹽的100ml二甲基甲酰胺溶液中，所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)，把反應(yīng)混合物傾入水中，然后用苯萃取。萃取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去萃取液中的溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用己烷和苯的體積比為1∶4的混合物作淋洗劑，得到10g標(biāo)題化合物，m.p.179-182℃。
制備7(JA 4)2-溴-3-[4-(1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧)苯基]丙酸丁酯7(a)3-氯-1，4-二羥基-2-(4-硝基苯氧)萘在用冰冷卻的同時(shí)，向11g 3-氯-2-(4-硝基苯氧基)-1，4-萘醌(如制備6所述制備)的150ml甲醇溶液中加入1g硼氫化鈉，一邊冷卻一邊攪拌30分鐘。然后將混合物傾入冰和15ml 2N鹽酸溶液中得到沉淀物，將其過(guò)濾收集，用水洗滌，并在五氧化二磷存在下減壓干燥，得到9g 3-氯-1，4-二羥基-2-(4-硝基苯氧基)萘。
7(b)1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-(4-硝基苯氧基)萘把上述全部9g 3-氯-1，4-二羥基-2-(4-硝基苯氧基)萘[按上述步驟(a)制]、6.6g乙酸酐、7g吡啶和150g苯的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物傾入冰和15ml 2N鹽酸水溶液的混合物中并用苯萃取。萃取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到7.8g1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-(4-硝基苯氧基)萘，TLCRf值0.40;
吸附劑硅膠板，No.5715(Merck);
展開(kāi)劑苯。
7(c)1，4-二乙酰氧基-2-(4-氨基苯氧基)-3-氯萘按照制備1(c)所述相同的方法，在200ml四氫呋喃中有1.7g 10%鈀-碳存在下于氫氣氛中使8.5g 1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-(4-硝基苯氧基)萘[按上述步驟(b)制備]于室溫下氫化5小時(shí)，得到8.3g 1，4-二乙酰氧基-2-(4-氨基苯氧基)-3-氯萘油狀物。
TLCRf值0.10;
吸附劑硅膠板，No.5715(Merck);
展開(kāi)劑苯和乙酸乙酯體積比10∶0.3的混合物。
7(d)2-溴-3-[4-(1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧)苯基]丙酸丁酯按照與制備1(d)所述相同的方法，把8.3g 1，4-二乙酰氧基-2-(4-氨基苯氧基)-3-氯萘[按上述步驟(c)制備]用15g 47%W/V氫溴酸水溶液、1.9g硝酸鈉、27g丙烯酸丁酯和0.5溴化銅進(jìn)行芳基化，得到5.8g淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，部分)δppm0.91(3H，t，J＝7Hz);
3.19(1H，dd，J＝14 & 7Hz);
3.41(1H，dd，J＝14 & 8Hz);
4.34(1H，dd，J＝8 & 7Hz)。
制備8(JA 5)5-[4-(3-氯-1，4-萘醌-2-基氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮在氮?dú)夥罩?，?.8g 2-溴-3-〔4-(1，4-二乙酰氧基-3-氯-2-萘氧基)苯基〕丙酸丁酯(按制備例7所述制備)、1g硫脲和10ml四氫噻吩砜的混合物在120℃加熱5小時(shí)。加熱結(jié)束后，在有氧氣存在下向混合物中加入20ml乙二醇單甲醚和10ml 2N鹽酸水溶液，并把得到的混合物在100℃加熱6小時(shí)。然后把反應(yīng)混合物傾入水中，再用苯萃取。萃取物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去萃取液中的溶劑，得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，以苯和乙酸乙酯的體積比為4∶1的混合物作淋洗劑。由四氫呋喃和己烷混合物中重結(jié)晶得到2.4g標(biāo)題化合物晶體，m.p.250-252℃。
NMR(DMSO-d6)δppm3.09(1H，dd，J＝14 & 9Hz);
3.37(1H，dd，J＝14 & 4Hz);
4.91(1H，dd，J＝9 & 4Hz);
7.13(2H，d，J＝8Hz);
7.22(2H，d，J＝8Hz);
7.85-7.96(2H，m);
7.96-8.01(1H，m);
8.11(1H，d，J＝7Hz);
12.04(1H，bs，加重水時(shí)消失)。
制備例9(JA 6)5-｛4-[3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)丙氧]亞芐基｝噻唑烷-2，4-二酮按與制備2所述相同的方法，但用15.8g 5-｛4-[3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基)丙氧]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮(如實(shí)施例3所述制備)、78.1g硝酸高鈰銨和350ml乙腈，得到1.7g標(biāo)題化合物，m.p.230-232℃。
NMR(DMSO-d6)δppm1.80-1.87(2H，m);
1.92(3H，s);
1.94(6H，s);
2.60(2H，t，J＝7Hz);
4.04(2H，t，J＝6Hz);
7.04(2H，d，J＝9Hz);
7.53(2H，d，J＝9Hz);
7.77(1H，s);
12.49(1H，bs).
制備10(JA 7)2-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙醇10(a)1-烯丙基-2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯在975mg鎂的20ml四氫呋喃懸浮液中加入催化劑量的碘，把所得混合物加溫至大約45℃得到白色渾濁液。向其中加入10.61g2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基溴苯的30ml四氫呋喃溶液，然后在約45℃下加熱幾分鐘。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中滴加3.47ml烯丙基溴;再在室溫下攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物與飽和氯化銨水溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。由萃取液中減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯體積比為10∶1的混合物作淋洗劑，得到7.98g油狀標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm(僅報(bào)告了烯丙基的信號(hào))約3.4(2H，m);
4.85-5.05(2H，m);
5.8-6.0(1H，m)。
10(b)2-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙醛把109mg四氫化鋨加入到7.98g 1-烯丙基-2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯[按上述步驟(a)制備]于300ml二噁烷和100ml水的混合物中的溶液之中，并將得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后向其中滴加35.6g高碘酸鈉的水溶液，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束后，減壓蒸餾除去反應(yīng)混合物中的二噁烷，把得到的濃縮液傾入飽和氯化鈉水溶液中，再用二異丙醚萃取。減壓蒸餾除去萃取液中的溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，用梯度淋洗法，使用己烷與乙酸乙酯體積比范圍由8∶1到5∶1的混合物作淋洗劑，得到4.64g標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)(部分)δppm3.71(2H，d，J＝2Hz);
9.68(1H，t，J＝2Hz)。
10(c)2-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙醇把5.38g 2-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙醛[按上述步驟(b)制備]溶于60ml乙醇，用400mg硼氫化鈉在0℃下將其還原。然后在反應(yīng)混合物中加入150ml飽和氯化鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)到干，得到粗產(chǎn)物。然后用柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使其通過(guò)硅膠柱，采用梯度淋洗法，用體積比范圍為5∶1至2∶1己烷和乙酸乙酯混合物作淋洗劑，得到5.27g無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm2.19(3H，s);
2.90(2H，t，J＝7Hz);
3.75(2H，t，J＝7Hz);
3.78(3H，s);
3.85(3H，s);
3.90(3H，s);
3.91(3H，s).
制備11(JA 8)1，4-二甲氧基-2-萘甲醇
11(a)1，4-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯把20.7g無(wú)水碳酸鉀加入到5.1g 1，4-二羥基-萘甲酸的50ml二甲基甲酰胺溶液中，再向所得混合物中滴加28.4g甲基碘，然后攪拌19小時(shí)。攪拌結(jié)束后，將反應(yīng)混合物傾入水中，含水混合物用3N鹽酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸餾除去溶劑。得到殘余物用柱色譜法純化，通過(guò)硅膠柱，用己烷和乙酸乙酯體積比為10∶1的混合物作淋洗劑，得到5.45g標(biāo)題化合物，為黃色油。
TLCRf值0.24;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑10∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物。
11(b)1，4-二甲氧基-2-萘甲醇把5.32g 1，4-二甲氧基-2-萘甲酸甲酯[按上述步驟(a)制備]的15ml四氫呋喃溶液滴加到0.98g氫化鋁鋰于15ml四氫呋喃的懸浮液中，同時(shí)用冰冷卻。把得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再加入20ml飽和氯化銨水溶液。濾出形成的沉淀，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮，得到3.97g標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.63-66℃。
NMR(CDCl3)δppm3.92(3H，s);
4.00(3H，s);
4.89(2H，s);
6.82(1H，s);
7.45-7.6(2H，m);
8.04(1H，d，J＝8Hz);
8.23(1H，d，J＝9Hz).
制備12(JA 9)2-(1，4-二甲氧基-2-萘基)乙醇12(a)氯化1，4-二甲氧基-2-萘甲基三苯鏻把4.73g 1，4-二甲氧基-2-萘甲基氯(按制備20所述制備)和6.29g三苯膦在50ml無(wú)水乙腈中的溶液加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾反應(yīng)混合物除去溶劑，得到的結(jié)晶殘留物用乙醚洗滌并空氣干燥，得到7.36g標(biāo)題化合物，為白色粉末，m.p.244-246℃(分解)。
12(b)1，4-二甲氧基-2-乙烯基萘邊攪拌邊在7.36g氯化1，4-二甲氧基-2-萘甲基三苯鏻[按上述步驟(a)制備]和75ml30%V/V甲醛水溶液的混合物中滴加50ml10%氫氧化鈉水溶液，并把得到的混合物攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)混合物用3N鹽酸溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到殘余物用柱色譜法純化，通過(guò)硅膠柱，用己烷和乙酸乙酯體積比為24∶1的混合物作淋洗液，得到2.45g標(biāo)題化合物，為淺黃色油。
TLCRf值0.53;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑己烷和乙酸乙酯體積比為24∶1的混合物。
12(c)2-(1，4-二甲氧基-2-萘基)乙醇把1.61g四氯化鈦加入0.65g硼氫化鈉和20ml無(wú)水乙二醇甲醚的混合物中，把所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在上述混合物中滴加1.83g 1，4-二甲氧基-2-乙烯基萘[按上述步驟(b)制備]的40ml無(wú)水乙二醇二甲醚溶液，把該混合物攪拌21小時(shí)。攪拌結(jié)束后，把反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用己烷和乙酸乙酯體積比為1∶2混合物作淋洗液，得到0.40g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
NMR(CDCl3)δppm3.07(2H，t，J＝7Hz);
3.91(3H，s);
3.93(2H，t，J＝7Hz);
3.98(3H，s);
6.63(1H，s);
7.4-7.6(2H，m);
8.02(1H，d，J＝8Hz);
8.22(1H，d，J＝8Hz).
制備13(JA 10)3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙醇13(a)1，4-二甲氧基-2-甲酰基萘把4.18g二氧化錳加入到0.87g 1，4-二甲氧基-2-萘甲醇(如制備11所述制備)的10ml二氯甲烷溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌6.5小時(shí)。攪拌結(jié)束后，過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去無(wú)機(jī)物，濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。得到的結(jié)晶殘留物用己烷洗滌，空氣干燥，得到0.57g標(biāo)題化合物，為淺黃色針狀物，m.p.120-123℃。
TLCRf值0.44;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑己烷和乙酸乙酯的體積比為4∶1的混合物。
13(b)反式-3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙烯酸甲酯把0.40g膦酰乙酸三甲酯加入到0.10g氫化鈉(為55%W/W于礦物油中的懸浮液，預(yù)先用無(wú)水己烷洗滌)于6ml二甲亞砜的懸浮液之中，把得到的混合物攪拌20分鐘，在混合物中再加入0.43g 1，4-二甲氧基-2-甲?；羀如上述步驟(a)中制備]，同時(shí)用冰冷卻，并將混合物攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后時(shí)將反應(yīng)混合物傾入水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用柱色譜法純化，通過(guò)硅膠柱，用己烷與乙酸乙酯體積比為4∶1的混合物為淋洗液，得到0.47g標(biāo)題化合物，為淺黃色油。
TLCRf值0.42;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑己烷和乙酸乙酯的體積比為4∶1的混合物。
13(c)3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙酸甲酯把0.47g反式-3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙烯酸甲酯[如上述步驟(b)制備]溶于20ml甲醇，并在0.20g10%W/W鈀-碳存在下于氫氣氛中將其氫化，給出0.41g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
TLCRf值0.66;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑己烷和乙酸乙酯的體積比為3∶2的混合物。
13(d)3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙醇按照與制備11(b)中所述相同的方法，只是用0.41g 3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙酸甲酯[如上述步驟(c)制備]、68mg氫化鋁鋰和6ml四氫呋喃，得到0.34g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
NMR(CDCl3)δppm1.85-2.0(2H，m);
2.91(2H，t，J＝7Hz);
3.58(2H，t，J＝6Hz);
3.91(3H，s);
3.98(3H，s);
6.60(1H，s);
7.4-7.6(2H，m);
8.01(1H，d，J＝8Hz);
8.21(1H，d，J＝8Hz).
制備14(JA 11)4-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丁醇14(a)4-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丁腈把5.08g 3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙基碘(如制備21所述制備)和0.70g氰化鈉在60ml無(wú)水二甲亞砜中的溶液在60℃(外部溫度)攪拌80分鐘。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻并傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化，通過(guò)硅膠柱，用己烷和乙酸乙酯的體積比為4∶1的混合物作淋洗劑，給出3.36g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
TLCRf值0.19;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑己烷和乙酸乙酯的體積比為7∶1的混合物。
14(b)4-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丁醛在-70℃將20ml氫化二異丁基鋁的1.0M己烷溶液加入到3.36g 4-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丁腈[如上述步驟(a)制備]的100ml無(wú)水二氯甲烷溶液中，將得到的混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)混合物中加水，以Celite(商品名稱(chēng))作助濾劑濾出不溶物。分離出的二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸出溶劑，得到2.96g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
TLCRf值0.19;
吸附劑硅膠板No.5715(Merck);
展開(kāi)劑己烷和乙酸乙酯的體積比為7∶1的混合物。
14(c)4-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丁醇按照與制備1(c)所述相同的方法，只是用2.96g 4-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丁醛[如上述步驟(b)制備]、0.87g硼氫化鈉和80ml乙醇，得到2.84g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。
NMR(CDCl3)δppm1.6-1.95(4H，m);
2.83(2H，t，J＝8Hz);
3.71(2H，t，J＝7Hz);
3.87(3H，s);
3.97(3H，s);
6.61(1H，s);
7.4-7.6(2H，m);
8.01(1H，d，J＝8Hz);
8.20(1H，d，J＝8Hz).
制備15(JA 12)3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基)丙基碘在0℃下將2.13ml甲磺酰氯滴加到5.47g 3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲苯基)丙醇、4.8ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物中，并把所得混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物與50ml冰水和50ml10%W/V鹽酸水溶液的混合物混合。將分離出的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，把殘余物溶于100ml丙酮，在此混合物加入6.88g碘化鈉。反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸出溶劑。把殘余物和100ml飽和硫代硫酸鈉溶液混合，再用乙酸乙酯萃取。減壓蒸餾除去溶劑，殘余物用柱色譜法純化，通過(guò)硅膠柱，用己烷和乙酸乙酯體積比為10∶1的混合物作淋洗液，給出7.7g油狀標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δppm2.00(2H，q，J＝7Hz);
2.17(6H，s);
2.23(3H，s);
2.71(2H，d，J＝7Hz);
3.27(2H，t，J＝7Hz);
3.64(3H，s);
3.67(3H，s).
制備16-22按照與上述制備15所述相同的方法，由相應(yīng)的羥基化合物，通過(guò)用鹵原子取代羥基化合物的羥基得到的式(Ⅰ-7)化合物
(其中R1、R2、R3、W和Hal如表7中定義)列于表7?？s略語(yǔ)與表4定義相同。在制備20、21和22中，R2和R3一起所表示的基團(tuán)在這二列之下。
表7制備編號(hào) R1R2R3W Hal16 Me Me Me -CH2- Br17 Me Me Me -(CH2)4- I18 Me MeO MeO -CH2- Br19 Me MeO MeO -(CH2)3- I20 H -CH=CH-CH=CH- -CH2- Cl21 H -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- I22 Me -CH=CH-CH=CH- -CH2- Cl制備16化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)4.66(2H，s)。
制備17化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)1.50-1.70(2H，m);
1.85-2.00(2H，m);
2.63(2H，dd，J＝8Hz);
3.24(2H，t，J＝7Hz).
制備18化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)4.61(2H，s)。
制備19化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)1.90-2.10(2H，m);
2.67(2H，dd，J＝8Hz);
3.26(2H，t，J＝7Hz).
制備20化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)4.85(2H，m).
制備21化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)2.22(2H，q，J＝7Hz);
2.90(2H，t，J＝7Hz);
3.26(2H，t，J＝7Hz).
制備22化合物的核磁共振譜，δppm，CDCl3，(與W有關(guān)的部分)4.92(2H，s)制備235-(4-羥基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮23(a)5-(4-乙酰氧基亞芐基)噻唑烷-2，4-酮把含有200g對(duì)羥基苯甲醛、229g噻唑烷-2，4-二酮、280g乙酸鈉和660ml二甲基乙酰胺的混合物在150℃攪拌1小時(shí)。然后使其冷卻，并在反應(yīng)混合物中加入540ml二甲基乙酰胺和370ml乙酸酐。然后在50℃將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，再將其傾入水中。過(guò)濾收集沉淀的固體，用水洗滌，真空干燥，得到390g標(biāo)題化合物。
23(b)5-(4-乙酰氧基芐基)噻唑烷-2，4-二酮把2.0g 5-(4-乙酰氧基亞芐基)噻唑烷-2，4-二酮[如上述步驟(a)所述制備]溶于80ml乙酸，并在2.0g 10%W/W鈀-碳存在下，于90℃，在氫氣氛中將其氫化5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濾出催化劑，濾液用甲苯稀釋。把乙酸溶劑作為甲苯的共沸物蒸出，在濃縮液中加入甲苯和己烷分離出結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾收集和干燥給出1.8g標(biāo)題化合物。
23(c)5-(4-乙酰氧基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮把3.43g三乙胺加入9.0g 5-(4-乙酰氧基芐基)噻唑烷-2，4-二酮[如上述步驟(b)所述制備]的70ml二氯甲烷溶液中，再向該混合物中滴加9.45g三苯甲基氯的30ml二氯甲烷溶液。然后該混合物在室溫下攪拌一小時(shí)，再在同樣溫度下靜止過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)混合物與水和乙酸乙酯混合，分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑后分離出的結(jié)晶用己烷和乙酸乙酯的混合物洗滌并干燥，得到7.86g標(biāo)題化合物。
23(d)5-(4-羥基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮在用冰冷卻的同時(shí)，把2.99g 28%W/V甲醇鈉的甲醇液于10ml甲醇中的溶液滴加到7.86g 5-(4-乙酰氧基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮[按上述步驟(c)所述制備]的70ml甲苯溶液中，并將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后使其在同樣溫度下靜止過(guò)夜。然后加入1N鹽酸水溶液把pH值調(diào)至4，再用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物中的晶體，經(jīng)收集、己烷洗滌和干燥，給出6.0標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物的方法
[其中R1代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基或具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基，或R2和R3一起形成苯環(huán)，該苯環(huán)是未取代的或被至少一個(gè)選自如下定義的取代基A所取代，當(dāng)R2和R3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子，鹵原子或具有1至5個(gè)碳原子的烷基；R4和R5均代表氫原子，或R4和R5一起代表碳-碳單鍵；Y1和Y2彼此相同或不同，各自代表氫原子，具有1至5個(gè)碳原子的烷基，具有1至7個(gè)碳原子的脂族羧?；虮郊柞；⑤良柞；?、吡啶羰基或喹啉羰基，它們是未取代的或被至少一個(gè)選自如下定義的取代基A所取代；W代表單鍵或具有1至5個(gè)碳原子的亞烷基；和Z代表氫原子或1/X當(dāng)量的陽(yáng)離子，其中X為陽(yáng)離子上的電荷；取代基A選自具有1至5個(gè)碳原子的烷基，具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基，及鹵原子]該方法包括[a]將式(Ⅱ)化合物
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義；A代表羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基或式-COOM基團(tuán)，其中M代表金屬原子；X代表鹵原子)與硫脲反應(yīng)制得式(Ⅲ)中間體
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義)，然后水解式(Ⅲ)化合物；或[b]將式(Ⅳ)化合物
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義)或其活性酯或鹵代衍生物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)
(其中R6代表氫原子或保護(hù)基)，得到式(Ⅵ)化合物
(其中R1、R2、R3、R6、Y1、Y2和W如上所定義)，若必要，除去保護(hù)基，或[c]將式(Ⅶ)化合物
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義)與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
得到式(Ia)化合物
(其中R1、R2、R3、Y1、Y2和W如上所定義)；或[d]氧化式(Ⅹ)化合物
(其中R1、R2、R3和W如上所定義，R3和R4各自代表烷基)，得到式(Ⅺ)化合物化合物
或式(ⅩⅢ)化合物
(其中R1、R2、R3和W如上所定義)，還原所述的式(Ⅺ)化合物或(ⅩⅢ)化合物得到式(Ⅻ)化合物
或式(ⅩⅣ)化合物
(其中R1、R2、R3和W如上所定義)；或[e]將式(ⅩⅩⅠ)化合物
(其中R1、R2、R3和W如上所定義，Ⅹ代表鹵原子)，與式(ⅩⅫ)化合物反應(yīng)
得到式(ⅩⅩⅢ)化合物
(其中R1、R2、R3如上所定義)，還原、烷基化或?；?ⅩⅩⅢ)化合物得到式(Ⅰ)化合物；和[f]任意酰化上述任一步驟的產(chǎn)物，其中Y1和/或Y2代表氫原子，得到式(Ⅰ)化合物，其中Y1和/或Y2代表酰基；以及[g]任意使上述任一步驟的產(chǎn)物成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中Z代表堿金屬，1/2當(dāng)量堿土金屬或堿性氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R2和R3相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R4和R5各自代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中Y1和Y2相同，且各自代表氫原子，甲基，乙?；?，苯甲?；驘燉；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中W代表具有1至5個(gè)碳原子的亞烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氫原子或鈉原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R1代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基;R2和R3相同或不同，各自代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基或具有1至5個(gè)碳原子的烷氧基，或R2和R3一起形成苯環(huán)，該苯環(huán)是未取代的或被至少一個(gè)選自上文定義的取代基A所取代，當(dāng)R2和R3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子，鹵原子或具有1至5個(gè)碳原子的烷基;R4和R5各自代表氫原子;Y1和Y2相同，各自代表氫原子、甲基、乙?；⒈郊柞；驘燉；?W代表具有1至5個(gè)碳原子的亞烷基;和Z代表氫原子或鈉原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R2和R3相同且各自代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基，或R2和R3一起形成未取代的苯環(huán)，當(dāng)R2和R3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子、甲基或氯原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1，2，9和10中任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中Y1和Y2相同且各自代表氫原子，甲基或乙?；?。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中Y1和Y2相同且各自代表甲基或乙酰基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2和9至12中任一權(quán)利要求的方法，其中W代表具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R1代表具有1至5個(gè)碳原子的烷基;R2和R3相同且各自代表具有1至5碳原子的烷基，或R2和R3一起形成取代的苯環(huán)，當(dāng)R2和R3一起形成所述苯環(huán)時(shí)，R1代表氫原子、甲基或氯原子;R4和R5各自代表氫原子;Y1和Y2相同，各自代表氫原子、甲基或乙酰基;W代表具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基;和Z代表氫原子或鈉原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R1、R2和R3各自代表甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1，2和15中任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中W代表亞乙基或三亞甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物，其中R1、R2和R3各自代表甲基;Y1和Y2相同且各自代表甲基或乙?；?W代表亞乙基或三亞甲基;和Z代表氫原子或鈉原子。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備下列化合物5-｛4-[3-(2，5-二羥基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;5-[4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基芐氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-｛4-[3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;5-｛4-[3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-｛4-[4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-[4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮;5-｛4-[2-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;5-｛4-[3-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-｛4-[2-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-｛4-[3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-｛4-[4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;5-｛4-[4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)丁氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-[4-(2，7-二甲氧基萘甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮;5-[4-(2，7-二甲氧基萘甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽;5-[4-(2，7-二甲氧基-8-甲基萘甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮;5-｛4-[2-(2，7-二甲氧基萘基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮;5-｛4-[2-(2，7-二甲氧基萘基)乙氧基]芐基｝噻唑烷-2，4-二酮鈉鹽。
19.制備治療或預(yù)防糖尿病或血脂過(guò)高的藥物組合物的方法，該方法包括將活性化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑相混合，其中所述活性化合物是至少一種如權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所定義的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
式(I)化合物(其中R
文檔編號(hào)A61P3/08GK1074680SQ9211523
公開(kāi)日1993年7月28日 申請(qǐng)日期1992年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月26日
發(fā)明者吉岡孝雄, 西剛秀, 金井勉, 相澤有一, 和田邦雄, 藤田岳, 掘越大能 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社