專利名稱：作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒劑的嘧啶和嘌呤1，2-丁二烯-4-醇類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對反轉(zhuǎn)錄病毒具有活性的有機嘧啶和嘌呤化合物。
人的免疫抑制病毒(HIV)，也稱為人的T-淋巴管性病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)、淋巴結(jié)病有關(guān)的病毒(LAV)、或AIDS有關(guān)的反轉(zhuǎn)錄病毒(ARV)是對T-細胞致病的輔助物/誘導(dǎo)物，并且是獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)和有關(guān)疾病的病原劑。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，各種嘧啶和嘌呤烷基衍生物及其類似物顯示出各種各樣的生理活性〔Keller等人，Biochem.Pharmacol.30，3071(1981);歐洲專利No.55，239;歐洲專利No.146，516;Hua等人，J.Med.Chem.30，198(1987);Phadtare等人，J.Med.Chem.30，437(1987)〕。此外，人們發(fā)現(xiàn)二脫氧核苷和有關(guān)的化合物抗HIV有效〔Mitsuya等人，proc.Nat.Acad.Sci.USA83，1911(1986);Mitsuya等人，Proc.Nat.Acad.SciUSA，82，7096(1985);Herdewijn等人，J.Med.Chem.30，1270(1987);Mitsuya等人，Nature325，773(1987);Mitsuya等人，在“AIDS，ModernConcepts和TherapeuticChallenges”中(S.Broder，Ed，)，1987，MarcelDekker，NewYork，P.303〕。
本發(fā)明的目的是克服上面指出的現(xiàn)有技術(shù)的不足。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有新結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明的進一步的目的是提供抗HIV、AIDS病原劑以及抗哺乳動物的反轉(zhuǎn)錄病毒具有新奇的活性化合物。
本發(fā)明還有的另一個目的是提供本發(fā)明化合物的合成方法。
本發(fā)明更進一步的目的是提供用于治療AIDS的藥物組合物。
本發(fā)明涉及在1-位上被各種雜環(huán)基團及其適宜藥用的酸的鹽取代的1，2-丁二烯-4-醇類。已發(fā)現(xiàn)，這些化合物是有用的抗反轉(zhuǎn)錄病毒劑。本發(fā)明的化合物對于抗人的免疫抑制病毒(HIV)以及抗其他哺乳動物反轉(zhuǎn)錄病毒是有效的。
本發(fā)明化合物具有下式
4′3′2′1′(式1)其中B是由嘧啶或嘌呤的一部分，如胞嘧啶，5-氯、5-溴、5-碘和5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶和有關(guān)的含有飽和或不飽和烷基，如5-乙基、5-乙烯基和5-乙炔基官能團的5-烷基衍生物，6-氨基嘌呤(腺嘌呤)2，6-二氨基嘌呤，6-羥基嘌呤(次黃嘌呤)和2-氨基-6-羥基嘌呤(烏嘌呤)衍生的雜環(huán)。在B上的雜環(huán)取代基還包括3-和7-脫氮雜嘌呤類，如3-脫氮雜腺嘌呤和7-脫氮雜腺嘌呤，和8-氮雜嘌呤類，如8-氮雜腺嘌呤，以及6-氮雜嘧啶類，如6-氮雜胞嘧啶。
用于治療反轉(zhuǎn)錄病毒感染(如HIV引起的獲得性免疫缺損綜合癥)的組合物含有至少一種式1化合物或其適宜藥用鹽的有效量。
本發(fā)明還包括合成式1化合物的方法，式1中的B是由嘧啶或嘌呤的一部分，如胞嘧啶，5-鹵胞嘧啶(其中鹵素是溴、氯、碘或氟)，5-甲基胞嘧啶和在5-位上含有飽和或不飽和烷基的有關(guān)烷基衍生物(其中烷基選自由乙基、乙烯基和乙炔基組成的組);6-氨基嘌呤(腺嘌呤);2，6-二氨基嘌呤;6-羥基嘌呤(次黃嘌呤);2-氨基-6-羥基嘌呤(烏嘌呤);3-和7-脫氮雜嘌呤，如3-和7-脫氮雜腺嘌呤類;8-氮雜嘌呤類，如8-氮雜腺嘌呤;和6-氮雜嘧啶類，如6-氮雜胞嘧啶中衍生的雜環(huán)。


圖1表示腺丙二烯對ATH8細胞抑制HIV的致細胞病的效應(yīng)。
圖2表示胞丙二烯對ATH8細胞抑制HIV的致細胞病的效應(yīng)。
圖3表示腺丙二烯對H9細胞抑制HIV的感染和復(fù)制。
圖4表示胞丙二烯對H9細胞抑制HIV的感染和復(fù)制。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，能有效抗哺乳動物反轉(zhuǎn)錄病毒的本發(fā)明化合物是式1化合物，其中B代表由嘧啶或嘌呤的一部分衍生的雜環(huán)。其中可包含的雜環(huán)基團如下胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶(其中鹵素選自由溴、氯、碘和氟組成的組)，5-烷基胞嘧啶(其中烷基選自由乙基、甲基、乙烯基和乙炔基組成的組);取代的嘌呤(選自由6-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、6-羥基嘌呤和2-氨基-6-羥基嘌呤組成的組);3-和7-脫氮雜嘌呤類;和6-氮雜嘧啶類。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是N1-(4-羥基-1，2-丁二烯-1-基)胞嘧啶(胞丙二烯)，其式1中，B＝胞嘧啶-N1-基7和N9-(4-羥基-1，2-丁二烯-1-基)腺嘌呤(腺丙二烯)，其中B＝腺嘌呤-N9-基。
本發(fā)明化合物按標準慣例命名。連到雜環(huán)B上的1，2-丁二烯-4-醇的部分編號表示在式1中，嘧啶環(huán)和嘌呤環(huán)的編號，表示如下
當然，含羥基和氨基的雜環(huán)與相應(yīng)的含氧和亞氨基化合物是互變異構(gòu)體。
應(yīng)該注意，如式1所示的1，3-二取代的丙二烯(1，2-丙二烯)體系中固有的不對稱現(xiàn)象。式1可看作是1-取代的-3-羥基甲基丙二烯。為此，用通常的鑒別方法，例如色譜法或用旋光酸(樟腦-10-磺酸、甲氧基乙酸、二苯甲酰酒石酸、6-甲氧基-2-萘基-2-丙酸等)，將適合的非對映異構(gòu)衍生物，如鹽或酯，部分結(jié)晶，可分辨出本發(fā)明化合物是兩種旋光對映體的外消旋混合物。然后可將生成的非對映異構(gòu)鹽或酯轉(zhuǎn)化為式1旋光化合物。
本發(fā)明化合物的合成概述在下面反應(yīng)式1中。在適合的堿性試劑(例如K2CO3)和溶劑(例如二甲亞砜)存在下，用1，4-二氯-2-丁炔(2，通常過量)，使雜環(huán)基B-H(嘌呤或嘧啶)烷基化，然后，生成的4-氯-2-丁炔基嘧啶或嘌呤3，在酸，如0.1M HCl中水解成相應(yīng)的4-羥基衍生物，接著，在堿，如NaOH或叔丁醇鉀存在下，后者被異構(gòu)化成相應(yīng)的丙二烯衍生物1。
反應(yīng)式1
2 1′2′3′4′3
4 1a、K2CO3，CH3SOCH3，20小時，室溫;
b、0.1MHCl，14小時，回流;
c、0.1MNaOH，30分鐘，9小時，回流;
d、叔丁醇鉀，(CH3)2NCHO，1.5-14小時，室溫。
如反應(yīng)式2所式，用腺嘌呤核苷脫氨基酶，通過腺嘌呤前體1(其中，B＝腺嘌呤-N9-基)的脫氨作用，得到次黃嘌呤衍生物1(其中，B＝次黃嘌呤-N9-基)。
反應(yīng)式2
1 1(B＝腺嘌呤-N9-基) (B＝次黃嘌呤-N9-基)a.腺嘌呤核苷脫氨基酶，PH7.5，24小時，室溫。
實施例1腺丙二烯1(B＝腺丙二烯-N-基)的合成在室溫下，將1.35g(10mmol)腺嘌呤、2.76g(20mmol)碳酸鉀和4.88g(40mmol)1，4-二氯-2-丁炔的混合物，在50ml二甲亞砜中，磁性攪拌18小時。真空蒸發(fā)(油泵)溶劑，用30ml 9∶1的二氯甲烷-甲醇(S1)洗滌殘余物，過濾出固體，并蒸發(fā)濾液。在溶劑S1中，在短硅膠柱上，將粗產(chǎn)物進行快速色譜分離。合并含該產(chǎn)物的餾分，并將其蒸發(fā)，得到1.17g(53%)化合物3(其中B＝腺嘌呤-N9-基)。
當用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)結(jié)晶時，得到分析樣品。在薄層色譜(S1)上，該樣品呈均相，熔點199-201℃。UV(乙醇)最大260nm(15，600)，1H-NMR(300MHz，CD3SOCD3)，8.18和8.15(2S，2，H-2，和H-8，嘌呤)，7.29(S，2，NH2)，5.11(t，2，H-1′)，4.47(t，2，H＝4′)。
電子碰撞質(zhì)譜如下221(13.2，M)，186(100.0，M-C1)，159(19.2)。
腺嘌呤峰值135，108，80和66。
對C9H8ClN5的分析計算值C，48.76;H，3.63;
Cl，15.99;N，31.59;
測定值C，48.82;H，3.82;
Cl，16.10。
N9-(4-羥基-2-丁炔-1-基)腺嘌呤(化合物4，其中B＝腺嘌呤-N9-基)在50ml的0.1M HCl中，將1.1g(5mmol)化合物3(其中B＝腺嘌呤-N9-基)回流18小時。冷卻該溶液，并用氫氧化鈉中和，隨后，蒸發(fā)出溶劑。在溶劑S1中的硅膠柱上，色譜分離殘余物。蒸發(fā)后得到的主要餾分是產(chǎn)物4(其中B＝腺嘌呤-N9-基)，該產(chǎn)物收率為68%(0.68g)，由9∶1的甲醇-水結(jié)晶后，得到分析樣品，熔點221-223℃。
UV(0.05M Na2HPO4，PH7)最大260nm(13，900)，208(20，200)。
1H-NMR(CD3SOCD3)，8.16(2S，2，H-2和H-8嘌呤)，7.21(S，2，NH2)，5.16(t，1，OH)，5.03(t，2，H-1′)，4.07(m，2，H-4′)。
電子碰撞質(zhì)譜204(11.5，M+H)，203(30.8，M)，202(100.0，M-H)，186(41.6，M-OH)，174(26.4，M-CH2OH)，158(14.0)，147(10，3)。
腺嘌呤峰值135，119，108，81，66和53。
C9H9N5O計算值C，53.19;H，4.46;N，34.46。
測定值C，53.17;H，4.40;N，34.51。
N9-(4-羥基-1，2-丁二烯-1-基)腺嘌呤用兩種方法合成該化合物。
在方法A中，在25ml的0.1M NaOH中，將化合物4(其中，B＝腺嘌呤-N9-基)回流30分鐘。繼之異構(gòu)化步驟的是在溶劑SI中的薄層色譜分離，30分鐘后，與存在的約50%的產(chǎn)物達到平衡。然后，在冰浴中，將溶液冷至0-5℃，使用PH計用0.1MHCl將PH調(diào)至7。真空蒸發(fā)混合物，在溶劑S1中的硅膠柱上，色譜分離生成的固體物。
將含有產(chǎn)物的餾分合并，并蒸發(fā)得到0.2g化合物1，收率為33%。用9∶1的乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶，得到熔點為198-190℃的分析樣品。
UV(PH7)最大260nm(12，100)，207(22，400)。
1H-NMR(CD3SOCD3)，8.17(2S，2，H2和H8嘌呤)，7.37(m，3，NH2+H-1′)，6.22(q，1，H-3′)，5.17(t，1，OH)，4.12(m，2，H-4′)。
13C-NMR 195.63(C-2′)，156.0(C-1′)1′)，152.9(C-3′)，148.3(C-4′)。
腺嘌呤峰值138.3，118.8，105.7，93.7和58.8。
電子碰撞質(zhì)譜203(73.4，M)，186(100.0，M，OH)，176(81.2，M＊-CH2＝CH，M＊見反應(yīng)式3)，159(28.0)，147(17.7)。
腺嘌呤峰值135，120，108，81，66和54。
C9H9H5O計算值C，53.19;H，4.46;N，34.46。
測定值C，53.41;H，4.44;N，34.66。
反應(yīng)式3由腺丙二烯1(B＝腺嘌呤-N9-基)衍生的分子離子重排(M→M＊)
在方法B中，將15ml二甲基甲酰胺中的203mg(1mmol)化合物4(其中B是腺嘌呤-N9-基)的溶液冷至-10℃。然后，加入224mg(2mmol)新鮮的升華了的叔丁醇鉀，在氮氣氛中，將混合物攪拌1.5小時。10ml水加到混合物中，使反應(yīng)驟冷。
用油泵抽真空蒸發(fā)溶劑。在溶劑S1中的硅膠柱上，色譜分離生成物。將含有產(chǎn)物的餾分合并，并蒸發(fā)得到100mg(收率50%)化合物1。通過薄層色譜分離可知，熔點和紫外光譜同于用方法A得到的樣品。
實施例2胞丙二烯(其中B＝胞嘧啶-N1-基)的合成用上述相應(yīng)的腺嘌呤衍生物的方法，由1.11g(10mmol)胞嘧啶得到N1-(4-氯-2-丁炔-1-基)胞嘧啶(其中B是胞嘧啶-N1-基)，以收率為51%(1g)得到化合物3，用4∶1的乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶，得到熔點為198-191℃的分析樣品。
UV(乙醇)最大272nm(8，900)，206(16，000)。
1H-NMR(CD3SOCD3)，7.61(d，1，H-6，胞嘧啶)，7.17(d，2NH2)，5.69(d，1，4-5，胞嘧啶)，4.54和4.45(2d，H-1′和H-4′)。
化學(xué)電離質(zhì)譜198(10.3，M)，162(38.1，M-C1)。
胞嘧啶峰值L111，92，81和69。
C8H8C1N3O計算值C，48.62;H，4.08;Cl，17.94;N，21.26測定值C，48.71;H，4.27;Cl，18.18;N，21.26。
N1-(4-羥基-2-丁炔-1-基)胞嘧啶按照相應(yīng)的腺嘌呤衍生物的方法，由985mg(5mmol)胞嘧啶開始，制備該化合物。將中和反應(yīng)混合物之后得到的粗產(chǎn)物，在4∶1的二氯甲烷-甲醇(溶劑S2)中的硅膠柱上進行色譜分離，得到收率為60%(538mg)化合物4。
用3∶2的乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶，得到熔點為191-193℃的分析樣品。
UV(PH7)最大271nm(9，500)，204(14，600)。
1H-NMR(CD3SOCD3)，7.63(d，1，H6-胞嘧啶)，7.17(S，2，HN2)，5.70(d，1，H5-胞嘧啶)，5.22(t，1，OH)，4.49(t，2，1′-CH2)，4.06(m，2，4′-CH2)。
電子碰撞質(zhì)譜180(12.4，M+H)，179，(19.1，M)，162(100.0，M-OH)，149(48.0，M-CH2OH)，133(24.2)。
胞嘧啶峰值111，92，80，67和52。
C8H9N3O2計算值C，53.62;H，5.06;N，23.45。
測定值C，53.81;H，5.15;N，23.39。
用兩種方法制備N1-(4-羥基-1，2-丁二烯-1-基)胞嘧啶(也稱為胞丙二烯)。
在方法A中，在30ml20%二惡烷水溶液的0.1M氫氧化鈉中，將716mg(4mmol)化合物4回流9小時。通過在9∶1的四氫呋喃-甲醇(溶劑S3)中的薄層色譜，控制異構(gòu)化的進行。該層展開3-4次。冷卻后，反應(yīng)混合物按照如上所述的腺丙二烯的方法處理。
經(jīng)溶劑S1中的色譜分離，得到200mg(28%收率)化合物1(其中B＝胞嘧啶-N1-基)，用溶劑S3進行薄層色譜分離呈單點，展開三次。用最少量的甲醇結(jié)晶該物質(zhì)，根據(jù)1H-NMR，得到的產(chǎn)物含起始原料為10-14%。經(jīng)兩次結(jié)晶得到94-97%純化合物的結(jié)晶體，熔點186-190℃。
UV最大(PH7)290nm(11，300)，224(12，000)，204(13，900)。IR(KBr)1965Cm-1(C＝C＝C)。
1H-NMR(CD3SOCD3)，7.50(d，1，H-6，胞嘧啶)，7.34和7.27(重疊信號，m，3，NH2+H-1′)，6.12(q，1，H-3′)，5.80(d，1，H-5，胞嘧啶)，5.05(t，1，OH)，4.03(m，2，H-4′)。
13C-NMR 193.89(C-2′)，99.31(C-1′)，95.46(C-3′)，59.08(C-4′)。
胞嘧啶峰值165.43，153.63，140.85和106.83。
化學(xué)電離質(zhì)譜180(80.7 M+H)，162(56.1，M-OH)，152(14.3，M＊-CH2＝CH，M＊是由反應(yīng)式3的M重排而來，＝胞嘧啶-n1-基)，125(22.7)，97(28.8)。
胞嘧啶峰值111，83，69。
C8H9N3O2計算值C，53.62;H，5.06;N，23.45。
測定值C，53.42;H，5.13;N，23.33。
在方法B中，用268mg(1.5mmol)式1化合物(其中B是胞嘧啶-N1-基)，按著用于腺丙二烯方法中B的方法進行反應(yīng)。在室溫下，在氮氣氛中，將混合物攪拌14小時。通過在溶劑S3(展開三次)中的薄層色譜控制反應(yīng)的進行，并且該反應(yīng)以通常的方法完成。
色譜分離得到214mg(80%收率)化合物1(其中B＝胞嘧啶-N1-基)，熔點173-180℃。
如同方法A，用甲醇結(jié)晶該產(chǎn)物，以達到193-195℃的恒定熔點(4次)，通過1H-NMR給出＞99%純度的胞丙二烯。由薄層色譜可知，熔點和紫外光譜都同于方法A制備的樣品。
實施例3N9-(4-羥基-1，3-丁二烯-1-基)次黃嘌呤的合成將100mg(0.5mmol)腺丙二烯(其中B＝腺嘌呤-N9-基)和30mg來自小牛腸(Ⅲ型，Sigma.ChemiCalCo，St.Louis，Mo)的腺苷脫氨酶的混合物，在PH為7.15的15ml 0.05M Na2HPO4中，磁性攪拌14小時。
繼之脫氨步驟是在溶劑S1中薄層色譜分離(展開二次)。蒸發(fā)溶劑，并將固體殘余物用沸騰的25ml溶劑S2萃取三次，蒸發(fā)萃取物，并在溶劑S1中的硅膠柱上，對粗產(chǎn)物進行色譜分離，得到式1化合物(其中B＝次黃嘌呤-N9-基)90mg(收率90%)。用4∶1的乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶該物質(zhì)，以用于分析，其熔點為210℃(分解)。
UV(PH7.0)最大222nm(26，500)1H-NMR(CD3SOCD3)，12.40(bs，1，NH)，8.10(2S，2，H-2和H-8，嘌呤)，7.34(m，1，H-1′)，6.22(q，1，H-3′)，5.05(bs，1，OH)，4.12(m，2，H-4′)。
13C-NMR 195.85(C-2′)，106.14(C-1′)，93.80(C-3′)，58.73(C-4′)。
次黃嘌呤峰值167.16，156.43，146.21，137.90和124.36。
C9H8N4O2計算值C，52.93;H，3.94;N，27.44。
測定值C，52.62;H，4.12;N，27.27。
式1化合物呈現(xiàn)出顯著的抗反轉(zhuǎn)錄病毒活性。已發(fā)現(xiàn)，在不影響靶細胞增殖的濃度下，胞丙二烯1和腺丙二烯1能有效地抑制HIV的感染和致細胞病的效應(yīng)。這些效應(yīng)與AZT(3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸腺嘧啶核苷，也稱為Zidovudine或retrovir)的效應(yīng)相比較，當前唯一AIDS有效的藥物對病人普遍可用，或與目前經(jīng)受臨床試驗的2′，3′-二脫氧腺嘌呤核苷和2′，3′-二脫氧胞嘧啶核苷，即核苷類似物相比較，正如圖1和圖2所示。
圖1中，使ATH 8細胞(2×105)受到HIV的作用(每個細胞2000病毒顆粒)，測定能生存的細胞數(shù)，并將其對腺丙二烯的濃度(B，實心柱)作圖。對照細胞(空心柱)，不要受到病毒的作用。與A相比較，得到2′，3′-二脫氧腺嘌呤核苷的相似的致細胞病的效應(yīng)。
在圖2中，胞丙二烯的實驗，以圖1所示的腺丙二烯(B)相同的方法進行。與A比較，也給出了用2′，3′-二脫氧胞嘧啶核苷得到的數(shù)據(jù)。
后面的圖表示胞丙二烯或腺丙二烯對ATH8細胞抗HIV的致細胞病效應(yīng)的保護程度。也給出了與2′，3′-二脫氧腺嘌呤核苷和2′，3′-二脫氧胞嘧啶核苷的比較結(jié)果。
如圖3和圖4所示，當測定抑制病毒復(fù)制時，通過使用在H9細胞中的HIVP24gag蛋白的表達，證明胞丙二烯和腺┑目狗醋疾《拘в??？汕宄乜吹劍詬錳逑抵?，两謹S嗨莆鋃際荋IV病毒復(fù)制的有效抑制劑。
在圖3中，使H9細胞受到HIV病毒的作用，然后，按照腺丙二烯量的不同，將其培養(yǎng)，A6天，B7天，C9天。用間接免疫熒光實驗測定靶H9細胞表達HIV的P24gag蛋白的百分數(shù)。
在圖4中，對于胞丙二烯的實驗，以圖3中對腺丙二烯所述的方法進行。
應(yīng)當強調(diào)，腺丙二烯和胞丙二烯在強酸溶液中都是穩(wěn)定的。因而，在室溫下，在PH為1(0.1MHCl)時，腺丙二烯可16小時不變化。這種性質(zhì)對該化合物可口服給藥是特別重要的。
在治療學(xué)上，本發(fā)明化合物可用于抗AIDS病毒和與它們有關(guān)的病癥(包括血清陽性狀態(tài)、進行性擴散淋巴結(jié)病、AIDS有關(guān)綜合癥和AIDS有關(guān)神經(jīng)疾病)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物包括其成分含有達到預(yù)定目的的有效量。有效量的測定是在本技術(shù)領(lǐng)域的范圍內(nèi)。當然，優(yōu)選的劑量取決于感染的嚴重程度和每個病人對治療的反應(yīng)。劑量范圍大約0.01至大約100mg/kg(體重)，以給出在血液中的濃度范圍是大約0.05μg至大約5000μg/ml(全血)。
術(shù)語“適宜藥用的鹽”是指適宜藥用的酸或堿的鹽，例如酸，如硫酸、鹽酸、乙酸、磷酸等;或堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫氧化銨、烷基氫氧化銨等。
除本發(fā)明的化合物外，藥物組合物可含適合的藥用載體，載體包括賦形劑和助劑，它們便于將活性化合物加工成醫(yī)藥上可用的制劑。特別優(yōu)選的制劑是那些能口服給藥和用于優(yōu)選形式給藥的制劑，如片劑、糖衣藥丸和膠囊，和可能直腸用藥的制劑，如栓劑，以及注射或口服給藥的適合的溶液，其制劑含有約0.1-99%，最好是含約25-85%的活性化合物和賦形劑。
本發(fā)明的藥物制劑是用已知方法生產(chǎn)的，例如，用通常的混合、?；?、制成糖衣藥丸、溶解，或凍干工序。因此，得到用于口服的藥物制劑的方法是，通過將活性化合物與固體賦形劑混合，任意地研磨生成的混合物，并將混合物加工成顆粒。如果需要，加入適合的助劑后，便可得到片劑或糖衣藥丸。
特別適合的賦形劑是下述的填充物，例如糖，如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纖維素制劑和/或磷酸鈣，如三磷酸鈣或磷酸氫鈣;以及粘合劑，例如使用淀粉糊，如玉米淀粉、麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、樹脂(黃蓍膠)、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解劑，如上述的淀粉，也可加入羧基甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂，或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。最重要的助劑是流態(tài)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅石;滑石;硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣);和/或聚乙二醇。如果需要，糖衣藥丸核心可涂上耐胃液的包衣。為此目的，可用濃縮的糖溶液，它可任意地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或氧化鈦、漆用溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的包衣，可使用適合的纖維素制劑的溶液，如乙?；彵蕉姿崂w維素或羥基丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素。為了識別或為了表示不同組合物的活性化合物的劑量，可將染料和色料加到片劑或糖衣藥丸的包衣中。
能用于口服的其他藥物制劑包括由明膠制成的推入配合的膠囊，以及由明膠和增塑劑，例如甘油或山梨糖醇制成的軟封閉膠囊。推入配合的膠囊可含有粒狀的活性化合物，它可與填充物，如乳糖;粘合劑，如淀粉;和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂混合，并可任意地與穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，最好將活性化合物溶解，以便懸浮不適合的液體，如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇，此外，也可使用穩(wěn)定劑。
能直腸用藥的制劑包括，例如由活性化合物與栓劑基劑的混合物組成的栓劑。適合的栓劑基劑是，如天然的或合成的甘油三酯、烷屬烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。此外，也可使用由活性化合物與基劑的混合物組成的明膠直腸膠囊，例如，可用的基劑物質(zhì)包括，如液態(tài)甘油三酯、聚乙二醇或烷屬烴。
用于注射給藥的適合配方包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液，如水溶性的鹽。此外，活性化合物的懸浮液可作為合適的油狀注射懸浮液給藥。適合的親油溶劑或載色劑，包括脂油，如芝麻油;或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯。含水的注射懸浮液可含有增加懸浮液粘性的物質(zhì)，如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇、和/或葡聚糖。懸浮液也可任意地含有穩(wěn)定劑。
另一種方法是，本發(fā)明的活性組分可以以脂質(zhì)體的形式給藥。藥物組合物中的活性組分或以分散的形式或以各種微粒形式存在，該微粒是由粘附于疏水脂質(zhì)層的含水濃縮層組成?；钚越M分在水層和脂質(zhì)層都可存在，或存在于通常稱為脂質(zhì)懸浮液的非均相體系中。
當然，本發(fā)明不限于本文所述的特定的實施方案，而且，還包括本技術(shù)領(lǐng)域范圍內(nèi)的技術(shù)人員的任何變更或改進。
權(quán)利要求
1.下式化合物，其中B是選自由嘌呤、嘧啶、胞嘧啶、5-鹵取代的胞嘧啶、5-烷基取代的胞嘧啶、6-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、6-羥基嘌呤、2-氨基-6-羥基嘌呤、3-脫氮雜嘌呤類、7-脫氮雜嘌呤類、8-氮雜嘌呤類和6-氮雜嘧啶類組成的組中的雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B是胞嘧啶-N1-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B是腺嘌呤-N9-基。
4.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括在堿性試劑和溶劑存在下，用烷基化劑將雜環(huán)基B-H烷基化，形成嘧啶或嘌呤的衍生物;在酸中，將嘌呤或嘧啶的衍生物水解成相應(yīng)的4-羥基衍生物;在堿存在下，將4-羥基衍生物異構(gòu)化成權(quán)利要求1的相應(yīng)化合物。
5.一種用于治療哺乳動物感染反轉(zhuǎn)錄病毒的組合物，含有以適宜藥用載體形式的權(quán)利要求1的化合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中載體是用于口服給藥的載體。
7.一種用于抑制人的免疫缺損病毒復(fù)制的方法，包括使被感染的人的細胞受到選自由嘧啶1，2-丁二烯-4-醇類和嘌呤1，2-丁二烯-4-醇類以及適宜藥用的所說的化合物的衍生物組成的組中的化合物的作用，以阻斷細胞中病毒的復(fù)制。
8.權(quán)利要求7的方法，其中化合物是選自下式的化合物，HOH2C-CH＝C＝CH-B其中B是選自由胞嘧啶、5-鹵取代的胞嘧啶、5-烷基取代的胞嘧啶、6-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、6-羥基嘌呤、2-氨基-6-羥基嘌呤、3-脫氮雜嘌呤類、7-脫氮雜嘌呤類、8-氮雜嘌呤類和6-氮雜嘧啶類組成的組中的雜環(huán)。
9.權(quán)利要求7的方法，其中化合物是腺丙二烯。
10.權(quán)利要求7的方法，其中化合物是胞丙二烯。
11.一種抑制人的免疫缺損病毒在人的細胞中復(fù)制的方法，包括使所說的人的細胞受到含有選自由嘧啶1，2-丁二烯-4-醇類和嘌呤1，2-丁二烯-4-醇類組成的組中的一種化合物的流體的作用。
12.權(quán)利要求5的組合物，其中化合物是N9-(4-羥基-1，2-丁二烯-1-基)腺嘌呤，其濃度為大約10至大約500mmol。
13.權(quán)利要求5的組合物，其中化合物是N1-(4-羥基-1，2-丁二烯-1-基)胞嘧啶，濃度為大約0.5至大約10mmol。
14.一種治療哺乳動物感染反轉(zhuǎn)錄病毒的方法，包括按照權(quán)利要求1化合物的有效量對哺乳動物給藥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中化合物以大約0.01至大約100mg/kg(體重)的劑量給藥。
16.權(quán)利要求14的方法，其中使之給藥的化合物達到大約0.5μg至大約5000μg/ml(全血)。
全文摘要
具有下式的對反轉(zhuǎn)錄病毒具有活性的化合物，
文檔編號A61K31/44GK1037148SQ88109289
公開日1989年11月15日 申請日期1988年12月31日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月31日
發(fā)明者塞繆爾·布羅德, 吉里·曾利卡, 謝?？ㄌ亍た死锸布{吉費特泰雷, 早誠治, 谷裕明 申請人:美國商業(yè)部部長