專利名稱:制備甘油醚磷脂的方法
本發(fā)明涉及有下列通式的特殊磷酸甘油醚

(R1，R1和R3殘基中有兩個代表直鏈上至少有8個C原子的C10-30烷基，這些殘基中至少有一個是由至少2個C1-3烷基殘基取代之，并且兩個殘基中C原子的總數(shù)大于20;第三個殘基是-P(O)(O-)OR4，其中的R4代表被季銨基團(tuán)取代的低級烷基或C5-7環(huán)烷基，或者是含有二-(低級烷基)取代氮原子的C5-7環(huán)烷基殘基。)
烷基殘基R1、R2和R3最好是烴基。這類烴基的例子是具有下列結(jié)構(gòu)式的殘基

其中n是0-4的整數(shù)，如象四氫牛兒基，六氫法呢基，特別是二氫植基。
殘基R3的例子包括有三-(低級烷基)-氨-低級烷基，如三甲基氨基乙基和三甲基氨基丁基;另有三-(低級烷基)-氨復(fù)鹽-C5-7-環(huán)烷基，如三甲基氨基環(huán)乙基;以及N，N-二-低級烷基-C4-6-氮雜環(huán)烷基，如N，N-二甲基-氮雜環(huán)乙基。存在于殘基R3的季銨基也可由5-7個原子的雜環(huán)上的氮原子形成。這樣的殘基R3的例子有(N-低級烷基-氮雜環(huán)乙基)-低級烷基，如(N-甲基-氮雜環(huán)乙基)-乙基。“低級”這個詞是特指具有1-6個C原子的殘基，如甲基、乙基、丙基、丁基。
(Ⅰ)式化合物的更好的基團(tuán)包括R1，且R1代表在直鏈上至少有8個碳原子的C10-30烷基，每一個均被至少兩個C1-3烷基殘基所取代。
較宜的R4是2-(三甲胺)乙基，4-(三甲胺)丁基，4-(三甲胺)環(huán)己基和N，N-二甲基-4-氮雜環(huán)己基。
依據(jù)于本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物的制備，是將有通式(Ⅱ)的甘油醚

(其中殘基R11、R21和R31中的一個代表氫，其余的殘基代表如上限定的C10-30烷基)
a)在堿存在時，與氯氧化磷反應(yīng)，之后再與醇R4OH反應(yīng)，式中R4具有上面給定的意義;或
b)在堿存在時，與法構(gòu)成

(其中m是2或3)的化合物反應(yīng)，其后再與三-低級烷基胺反應(yīng)。
這里用的堿特別考慮是有機(jī)堿，例如三乙胺，吡啶，或丁力丁這樣的叔胺。此反應(yīng)適宜在一種隨性有機(jī)溶劑，如苯或甲苯等烴，或如氯仿這樣的氯化烴中進(jìn)行。反應(yīng)亦宜于在低溫下，如在0℃到室溫的條件下進(jìn)行，為此，當(dāng)化合物Ⅱ與氯氧化磷反應(yīng)時，后者適于在低溫，如在-78℃到+10℃時加入。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可用于制造膠體溶液體系，如脂質(zhì)體和混合膠囊溶液，例如用于使脂溶性藥物以相似于天然卵磷脂的方式，在水體系中的增溶。
同天然卵磷脂比較，結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物具有更大的化學(xué)穩(wěn)定性。此外，與天然卵磷脂所不同的是，它們能以化上學(xué)均一的形式為制得。
為了制造混合的膠囊，這種新的化合物尤其可與膽烷酸類及其鹽結(jié)合，這些膽烷成為膽酸、甘膽酸、?；悄懰幔撗跄懰?、脫氧甘膽酸、鵝脫氧膽酸等。
依據(jù)本發(fā)明的化合物而制造的脂質(zhì)體和混合膠囊溶液，可用于增溶難溶于水或不溶于水的藥物，象苯并二氮雜
，包括苯甲二氮
、硝基安定、氟硝基安定、溴氮雜
、及medazepam等;另外象脂溶性維生素，如維生素A、D、E和K。依據(jù)本發(fā)明的化合物制得的脂質(zhì)體和混合膠囊溶液可含有糖、可有單糖和雙糖、如葡萄糖、果糖、蔗糖;也可含有糖樣多聚醇，如山梨醇或混合二甲苯，以增強(qiáng)其穩(wěn)定性。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物以內(nèi)鹽形式存在。它們含多個手征性中心，因此存在有多種對映體形式，這些也是本發(fā)明的目的。
結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物可由甘油衍生物作原料制備，如在實(shí)施例中所詳細(xì)述及的，其中的一個或兩個羥基要被保護(hù)起來。
通過下列實(shí)施例，對未發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
例 1
將溶于5毫升氯仿(甲氧化鋁干燥過)的8.4毫摩爾三乙胺(通過KOH蒸餾過的)，于-78℃在攪拌下，用0.2毫摩爾新蒸餾過的氯氧化磷處理。用冰浴代替冷浴，再將溶于10毫升脫水氯仿的2.09毫摩爾(RS)-2。3-雙〔〔(3RS，7R，11R)-3、7、11、15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇逐滴加入。再后不再繼續(xù)冷卻此混合物，而持續(xù)攪拌1小時。再冷卻到0℃，之后在約20分鐘攪拌下，加入溶于約20毫升干燥吡定的3.2毫摩爾甲苯磺酸膽堿。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌幾小時，放置過夜。為了進(jìn)一步處理，于30℃用噴水抽真空裝置將氯仿除去，殘余物用20毫摩爾碳酸氫鉀和5毫升水處理，用噴水抽真空裝置將混合物蒸發(fā)干燥，并將此殘留物溶于二氯甲烷中，再用甲苯處理，過濾并在噴水抽真空裝置中蒸發(fā)。將殘余物溶于大約30毫升四氫呋喃一水(95∶5)中，幾次緩慢通過25克離子交換劑Amberlite MB-83柱。而后，用同樣溶劑徹底洗此離子交換劑。在噴水真空裝置中蒸發(fā)濾液和洗滌溶液，經(jīng)用乙醇蒸發(fā)除去水殘留物。如此得到的粗產(chǎn)物在100克硅膠上作層析。使用氯仿/甲醇/水(60∶35∶5)洗脫，從中得到反應(yīng)產(chǎn)物0-〔〔(RS)-2，33-雙〔〔3Rs，7R，11R)-3，7，11，15-四甲基十六烷基〕氧〕-丙基〕羥氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
核磁共振(NMR)0.75-0.95(多重譜線，CH3)1.0-1.8(寬多重譜線，CH3和CH)3.39(寬單一譜線，CH3-N)3.3-3.7，3.7-4.1和4.1-4.5(3條寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C45H100NO6P的元素分析
計(jì)算值C70，45;H12，32;N1.71
實(shí)驗(yàn)值C70，44;H12，63;N1.82(3.04%水)。
起始材料可按下述方法制備
a)溶于25毫升經(jīng)干燥的乙醚的50毫摩爾二甲氨基乙醇，用溶于50毫升干燥乙醚的50毫摩爾的甲基P-甲苯磺酸鹽溶液處理。反應(yīng)混合物于溫室放置過夜并排除水份。在吸除水份條件下過濾此膽堿甲苯磺酸鹽，用干燥的乙醚洗滌并干燥保存。
b)溶于1500毫升干燥二氯甲烷的1.0摩爾的二氫植醇溶液用300毫升干燥的吡啶和1.1摩爾的甲苯磺酰氯處理，同時攪拌。此溶液于室溫下放置過夜，之后于30℃(水浴溫度)將大部份溶劑蒸餾出來，殘余物被溶入乙醚中。將溶液濃縮，用200毫升水，100克碳酸氫鈉和100毫升吡啶處理，并攪拌1小時。此后，溶液于60℃蒸發(fā)至干，殘余物1000毫升甲苯處理，并于減壓下將甲苯蒸餾出去。將殘余物溶入500毫升甲苯中，過濾此溶液并除去溶劑。從中即得到(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基P-甲苯磺酸鹽。
C)將0.8克氫化鈉(80%)用10毫升戊烷洗兩次，并用80毫升二甲基甲酰胺和溶于10毫升二甲基甲酰胺的1.8克1-0-苯甲酰甘油處理。反應(yīng)混合物于50-60℃攪拌1小時，排除水份，用溶于20毫升二甲基甲酰胺的22毫摩爾(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基P-甲苯磺酸鹽處理，并于50-60℃攪拌1-4小時。之后加入5毫升水和20毫升乙醇，于60℃在噴水真空裝置中將溶劑蒸餾出去，殘余物被帶入乙醚處理。處理乙醚溶液后，得到(RS)-1-(芐氧基)-2，3-雙〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙烷，為一種色油狀物。
d)將4克(5.4毫摩爾)C)中得到的苯甲醚，于25毫升匹氫呋喃和25毫升乙醚的混合物中，用0.2克pd-c(5%)氫化，層析后得到(RS)-2。3-雙〔〔(3RS，7S，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇。
例 2
用與例1相似方法，由1克(1.9毫摩爾)的(RS)-2。3-雙〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-四甲十六烷基〕氧〕丙醇和1克(3.6毫摩爾)的膽堿甲苯磺酸鹽，得到0.69克(52.9%)的O-〔〔(RS)-2。3-雙〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-四甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.8-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-1.80(寬多重譜線，CH2和CH)，3.12(單一譜線，CH3-N)，3.38-4.45(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C38H80NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C67.32;H11.89;N2.07
實(shí)測結(jié)果C67.13;H11.90;N2.03(2.53%水)。
此用作初始材料的丙醇衍生物，可以相似于例1之b)，C)和d)段落的方法，由六氫法 醇為原料而得到。
例 3
以相似于例1的方法，由0.9克(2.4毫摩爾)(RS)-2.3-雙〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙醇和1.2克(3.95毫摩爾)(4-羥丁基)-三甲銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.3克(17.6%)〔〔-〔〔(RS)-2.3-雙〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕丁基〕三甲銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.78-0.90(多重譜線，CH3)，1.05-2.13(寬多重譜線，CH2和CH)，3.14(單一譜線，CH3-N)，3.40-4.13(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C40H84NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C68.04;H11.99;N1.98
實(shí)例結(jié)果C67.70;H12.26;N2.07(1.31%水)。
例 4
由1克(1.7毫摩爾)(RS-1-0-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-2-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲基-十二烷基〕甘油和0.7克(2.6毫摩爾)甲苯磺酸膽堿，得到0.9克(70.14%)的0-〔羥基〔(RS)-3-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11，15-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.97(多重譜線，CH3)，1.06-1.82(寬多重譜線，CH2和CH)，3.22(單一譜線，CH3-N)，3.38-3.78，3.78-4.06和4.06-4.44(3條寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C43H90NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C69.02;H12.13;N1.87
實(shí)測結(jié)果C68.69;H11.94;N2.24(0.80%水)。
用作起始材料的甘油衍生物可用下述方法制得
a)5.25克(175毫摩爾)氫化鈉(80%)用10毫升戊烷洗兩次。之后，加入400毫升二甲基甲酰胺和120毫摩爾異亞丙基甘油。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時。冷卻到室溫之后，加入溶于100毫升二甲基甲酰胺的100毫摩爾(3RS，7R11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基p-甲苯-磺酸鹽。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌2小時。加入小量水之后，于65℃將大部分溶劑除去。將殘余物懸浮于甲苯中，過濾并得到?jīng)]有溶劑的殘余物，粗產(chǎn)物在硅膠上層析分離后，人仲得到(RS)-2，2-二甲基-4-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕甲基〕-1.3-二氧戊環(huán)。
b)將按照a)方法得到的二氧戊環(huán)100毫摩爾溶于100毫升二噁烷中，用10毫升1NHCL處理并于回流條件下加熱1小時。之后，除去溶劑，用甲苯除去水殘余物，并將粗產(chǎn)物在硅膠上層析。用己烷/乙醚洗去付產(chǎn)物。用乙酸乙酯洗脫(RS)-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，15-四甲十六烷基〕甘油，是為一種無色的油。
C)于10ml吡啶中的100毫摩爾按b)中所述方法得到的甘油衍生物，于室溫下用101毫摩爾三苯甲基氯處理過夜。于減壓下去除吡啶，將殘余物吸收到乙醚中。過濾此溶液，去掉乙醚，用10毫升吡啶，1毫升水和1克碳酸氫鉀處理殘余物，并于室溫攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，并用甲苯去除殘余水份。將殘余物加入甲苯中，并在
硅膠上層析用乙醚/比啶(99∶1)洗脫。從而得到(RS)-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-3-三苯甲基甘油，為一種油。
d)4.5克(150毫摩爾)氫化鈉用戊烷洗兩次，并用300毫升二甲基甲酰胺和100毫摩爾按C)方法得到的三苯甲基甘油處理。于60℃攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并用大約120毫摩爾(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基p-甲苯磺酸鹽處理。反應(yīng)混合物于60℃攪拌2小時，于70℃將溶劑除去，將粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用己烷/乙醚(4∶1)洗去付產(chǎn)物，從而得到(RS)-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-2-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕-3-0-三苯甲基甘油。
e)將100毫摩爾按d)方法制得的三苯甲基甘油溶于100毫升二惡烷和10毫升1NHCL，并在回流條件下加熱1小時。除去溶劑，用甲苯除去殘留水，并將此殘余物集入石油醚中。于-20℃結(jié)晶出三苯基乙醇，并將其濾出。將此濃縮的濾過物在硅 膠上作層析分離用己烷/乙醚(4∶1)法脫，從而得到(RS)-1-O-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-2-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11，三個十二烷基〕甘油，為一種無色的油。
例 5
以與例，相似方法，由1.2克(2.3毫摩爾)的(RS)-2-0-〔(RS)-3.7-二甲辛基〕-1-0-〔(3RS，7R11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和0.97克(3.5毫摩爾)的甲苯磺酸膽堿，得到0.95克(59.8%)的0-〔羥基〔(RS)-3-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-2-〔〔(RS)-3.7-二甲基辛基〕氧〕-丙氧基〕氧磷基氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.8-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-1.80(寬多重譜線，CH2和CH)，3.25(單一譜線，CH3-N)，3.40-4.5(寬多重譜線，CH2-N，CH2-N和CH-O)。
C33H50NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C67.32;H11.89;N2.07
實(shí)測結(jié)果C67.42;H11.65;N2.05(1.57%水)。
起始材料是按相似于例4d)和e)的方法，由(RS)-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基丁-3-0-三苯甲基甘油和(RS)-3，7-二甲辛基P-甲苯磺酸鹽制備的。
例 6
以相似于例1的方法，由0.91克(1.56毫摩爾)(RS)-2-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和0.64克(2.3毫摩爾)甲苯磺酸膽堿，得到0.82克(70.2%)0-〔羥基〔(RS)-2-〔(C3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基J氧〕-3-〔(C3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基J氧〕丙氧基〕氧磷基氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.77-1.00(多重譜線，CH3)，1.05-1.90(寬多重譜線，CH2和CH)，3.25(單一譜線，CH2-N)3.38-3.78，3.78-4.00和4.00-4.44(3條多重譜線CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C43H90NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C69.03;H12.13;N1.87
實(shí)測結(jié)果C68.89;H12.29;N2.00(1.52%水)。
按相似于例4d)和e)的方法，由(RS)-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕-3-O-三苯甲基甘油和(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基P-甲苯磺酸鹽制備起始材料。
例 7
以與例1相似的方法，由1克(2.26毫摩爾)(RS)-2-0-〔(RS)-3，7-二甲辛基〕-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和0.93克(3.4毫摩爾)甲苯磺酸膽堿制備得到0.9克(65.6%)0-〔羥基-〔(RS)-3-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲基-十二烷基〕〕氧〕-2-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕丙氧基〕氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.8-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-1.88(寬多重譜線，CH2和CH)，3.26(單一譜線，CH3-N)，3.41-3.8，3.8-4.06，4.06-4.44(三條多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C33H70NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C65.20;H11.61;N2.30
實(shí)測結(jié)果C64.82;H11.35;N2.31(2.14%水)。
起始材料是用相似于例4d)和e)的方法，由(RS)-1-O-〔(3RS，7RS)-3。7，11-三甲十二烷基〕-3-0-三苯甲基甘油和(RS)-3。7-二甲辛基P-甲苯磺酸鹽制備的。
例 8
以相似于例1的方法由1克(1.9毫摩爾)(RS)-1-O-〔(RS)-3。7-二甲辛基〕-2-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和0.75克(2.7毫摩爾)甲苯磺酸膽堿，制得600毫克(46%)0-〔羥基〔(RS)-2-〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-3-〔〔(RS)-3。7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕-氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.8-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-1.75(寬多重譜線，CH2和CH)，3.38(寬單一譜線，CH3-N)和3.3-4.5(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C38H80NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C67.32;H11.89;N2.0)
實(shí)測結(jié)果C66.86;H12.11;N1.94(1.90%水)。
起始材料是按例4d)和e)相似方法，由(RS)-1-0-〔(RS)-3。7-二甲辛基〕-3-0-三苯甲基甘油和(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基P-甲苯磺酸鹽制備的。
例 9
按照與例1相似方法，由1克(1.9毫摩爾)(RS-1-0-〔(RS)-二甲辛基〕-2-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和1.5克(5.5毫摩爾)甲苯磺酸膽堿，制得0.82克(60.2%)0-〔羥基〔(RS)-2-〔〔(RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.75-0.96(多重譜線，CH3)，1.05-1.81(寬多重譜線，CH2和CH)，3.42(寬單一譜線，CH3-N)，3.3-4.56(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C33H70NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C65.20;H11.61;N2.30
實(shí)測結(jié)果C65.56;H11.90;N2.29(1.57%水)。
按例4d)和e)相似方法，由(RS)-1-0-〔(RS)-3.7-二甲辛基〕-3-0-三苯甲基甘油和(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基P-甲苯磺酸鹽制備起始材料。
例 10
以相似于例1的方法，由1克(1.53毫摩爾)(RS)-2，3-雙-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇和0.7克(2.3毫摩爾)的(≮-羥J基)-三甲銨P-甲苯磺酸鹽得到0.78克(60.2%)的〔4-〔〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕J基〕三甲銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.78-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-2.11(寬多重譜線，CH2和CH)，3.11(單一譜線，CH3-N)，3.33-4.02(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C50H104NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C70.96;H12.39;N1.65
實(shí)測結(jié)果C71.20;H12.34;N1.84(0.98%水)。
依與例1a)段相似方法制備(4-羥J基)-三甲基-銨P-甲苯磺酸鹽，以制備4-二甲氨基J醇。
例 11
按相似于例1的方法，由12克(18.4毫摩爾)(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇和10.4克(34.3毫摩爾)(4-羥J基-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽得到8克(51.4%)〔4-〔〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕J基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR同例10之化合物的核磁共振譜差不多是同樣的。
C50H104NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C70.96;H12.39
實(shí)測結(jié)果C70.52;H12.37;(0.25%水)。
例 12
以相似于例1的方法，由1克(1.71毫摩爾)(RS)-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-2-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和0.78克(2.6毫摩爾)(4-羥J基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽制得0.83克〔4-〔〔(羥基-〔(RS)-3-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-2-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基-氧磷基氧J基三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.84-0.92(多重譜線，CH2)，1.05-2.10(寬多重譜線，CH2和CH)，3.12(單一譜線，CH2-N)，3.30-4.05(寬多種譜線，CH2-N3CH2-O和CH-O)，
對C45H94NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C69.63;H12.21;N1.80
實(shí)測結(jié)果C69.71;H12.48;N2.17(1.23%水)。
例 13
按相近于例1方法，由1.2克(2.34毫摩爾)的(RS)-2-O-〔(RS)-3，7-二甲辛基〕-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和1.06克(3.49毫摩爾)的(4-羥J基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，制得0.7克(42.3%)的〔4-〔(羥基-〔(RS)-3-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-2-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕J基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.97(多重譜線，CH3)，1.05-2.30(寬多重譜線，CH2和CH)，3.18(單一譜線，CH3-N)，3.38-4.15(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C40H84NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C68.04;H11.99;N1.98
實(shí)測結(jié)果C68.37;H11.77;N1.99(2.46%水)。
例 14
依相似于例1方法，由0.91克(1.56毫摩爾)(RS)-2-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和0.71克(2.34毫摩爾)(4-羥J基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.85克〔4-〔〔羥基-〔(RS)-2-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-3-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕丁基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.97(多重譜線，CH3)，0.05-2.44(寬多重譜線，CH2和CH)，3.14(單一譜線，CH3-N)。3.38-4.00(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C45H94N幟6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C69.63;H12.21;N1.80
實(shí)測結(jié)果C69.83;H11.85;N1.44(1.40%水)。
例 15
按相似于例1的方法，由1克(2.26毫摩爾)的(RS)-2-0-〔(RS)-3，7-二甲辛基)-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和1.03克(3.4毫摩爾)的(4-羥丁基)-三甲基銨P-甲基磺酸鹽，得到0.9克(62.7%)的〔4-〔羥基〔(RS)-3-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕-2-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕丁基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.97(多重譜線，CH3)，1.05-2.15(寬多重譜線，CH2和CH)，3，18(單一譜線，CH3-N)，3.38-4.10(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C35H74NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C66.10;H11.73;N2.20
實(shí)測結(jié)果C65.61;H11.43;N2.19(1.22%水)。
例 16
用相似于例1方法，由1克(1.92毫摩爾)(RS)-1-0-〔(RS)-3，7-二甲辛基〕-2-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和1.5克(4.95毫摩爾)(4-羥J基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.72克(53.0%)〔4-〔〔羥基-〔(RS)-2-〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-3-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕-J基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-2.44(寬多重譜線，CH2和CH)，3.30(寬單一譜線，CH3-N)，3.3-4.1(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
對C40H34NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C68.04;H11.99;N1.98
實(shí)測結(jié)果C68.12;H12.44;N1.95(1.59%水)。
例 17
用相似于例1的方法，由1克(2.26毫摩爾)(RS)-1-0-〔(RS)-二甲辛基〕-2-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和1.8克(5.9毫摩爾)(4-羥J基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.5克〔4-〔〔羥基-〔(RS)-2-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕-3-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕J基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.75-0.95(多重譜線，CH3)，1.05-2.42(寬多重譜線，CH2和CH)，3.34(寬單一譜線，CH3-N)，3.40-4.15(寬多重譜線，CH2-N，CH2-O和CH-O)。
C35H74NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C66.10;H11.73;N2.20
實(shí)測結(jié)果C66.10;H11.88;N2.24(2.73%水)。
例 18
用相似于例1的方法，由0.9克(1.38毫摩爾)(RS)-2，3-22〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-丙醇和0.69克(2.1毫摩爾)(4羥環(huán)乙基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.9克(74.9%)〔(順式/反式)-4-〔〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧百丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.96(多重譜線，CH3)，1.05-2.44(寬多重譜線，CH2和CH)，3.08(單一譜線，CH3-N)，3.33-4.0(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
C52H106NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C71.59;H12.25;N1.61
實(shí)測結(jié)果C71.40;H12.07;N1.92(1.47%水)。
(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽是用相似于例1之a(chǎn))段的方法由順式/反式-4-二甲氨基-環(huán)己醇制備的。
例 19
用相似于例1方法，由0.9克(2.42毫摩爾)(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙醇和0.87克(2.64毫摩爾)(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.7克(39.6%)〔(順式/反式)-4-〔〔〔(RS)-2，3-22〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-0.97(多重譜線，CH3)，1.05-2.75(寬多重譜線，CH2和CH)，3.10(單一譜線，CH3-N)，3.35-4.15(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
C42H36NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C68.90;H11.84;N1.91
實(shí)測結(jié)果C68.31;H11.49;N1.61(2.85%水)。
例 20
用于類于例1的方法，由1克(1.72毫摩爾)(RS)-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-2-O-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和0.86克(2.6毫摩爾)(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.8克(58.1%)的〔(順式/反式)-4-〔〔羥基-〔(RS)-3-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-2-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕氧〕-2-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.79-0.97(多重譜線，CH3)，1.00-2.50(寬多重譜線，CH2和CH)，3.09(單一譜線，CH3-N)，3.38-3.97(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
對C47H96NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C70.37;H12.06;N1.75
實(shí)測結(jié)果C70.00;H12.13;N1.99(1.3%水)。
例 21
用相似于例1的方法，由1.2克(2.34毫摩爾)(RS)-2-0-〔(RS)-3，7-二甲辛基〕-1-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和1.16克(3.52毫摩爾)(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，由之得到0.96克(56%)的〔(順式/反式)-4-〔(羥基-〔(RS)-3-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-2-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-1.00(多重譜線，CH3)，1.10-2.50寬多重譜線，CH2和CH)，3.14(單一譜線，CH3-N)，3.40-4.20(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
例 22
用與例1相近方法，由0.91克(1.56毫摩爾)的(RS)-2-0-〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和0.8克(2.43毫摩爾)的(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.7克(56%)的〔(順/反)-4-〔(羥-〔(RS)-2-〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-3-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11，15-三甲十二烷基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.78-0.93(多重譜線，CH2)，1.05-2.44(寬多重譜線，CH2和CH)，3.06(單一譜線，CH3-N)，3.37-3.95(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
C47H96NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C70.37;H12.06;N1.75
實(shí)測結(jié)果C70.13;H12.19;N1.86(2.57%水)。
例 23
用與例1相似的方法，由0.9克(2.03毫摩爾)的(RS)-2-0-〔(RS)-3，7-二甲辛基〕-1-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油1.12克(3.4毫摩爾)的(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，從中得到1克(74.3%)的〔(順式/反式)-4-〔〔羥基-〔(RS)-3-〔〔3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕-2-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕-三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.80-1.00(多重譜線，CH3)，1.08-2.50(寬多重譜線，CH3和CH)，3.14(單一譜線，CH3-N)，3.40-4.00(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
對C37H76NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C67.13;H11.75;N2.12
實(shí)測結(jié)果C66.76;H11.35;N2.05(1.06%水)。
例 24
用相似于例1的方法，由0.9克(1.76毫摩爾)的(RS)-1-0-〔(RS)-3，7-二甲辛基〕-2-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和1.2克(3.64毫摩爾)的(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，得到0.4克的〔(順式/反式)-4-(羥基-〔(RS)-2-〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-3-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕-丙氧基〕氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.77-0.95(多重譜線，CH2)，1.00-2.65(寬多重譜線，CH2和CH)，3.20(單一譜線，CH3-N)，3.33-4.13(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
對C42H36NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C68.90;H11.84;N1.91
實(shí)測結(jié)果C68.62;H11.55;N1.74(2.83%水)。
例 25
用相近于例1的方法，由1克(2.26毫摩爾)的(RS)-1-0-〔(RS)-二甲辛基〕-2-0-〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕甘油和2.1克(6.37毫摩爾)的(4-羥環(huán)己基)-三甲基銨P-甲苯磺酸鹽，制得0.4克的〔(順式/反式)-4-〔〔羥-〔(RS)-2-〔〔(3RS，7RS)-3，7，11-三甲十二烷基〕氧〕-3-〔〔(RS)-3，7-二甲辛基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕氧〕環(huán)己基〕三甲基銨氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.77-0.85(多重譜線，CH3)，1.00-1.83和2.08-2.58(2條寬多重譜線，CH2和CH)，3.25(寬單一譜線，CH3-N)，3.33-4.25(寬多重譜線，CH-N，CH2-O和CH-O)。
例 26
用相似于例1的方法，由1克(1.53毫摩爾)的(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇和1.3克(4.3毫摩爾)的4-羥基-1.1-二甲基啶 P-甲苯磺酸鹽，制得0.5克(38.7%)的4〔〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕-1，1-二甲基啶氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.78-0.93(多重譜線，CH3)，0.97-1.72(寬多重譜線，CH2和CH，烴鏈)，2.00-2.30和2.70-2.97(2條寬多重譜線，CH2，環(huán))，3.29(寬單一譜線，CH3-N)，3.34-2.98(寬多重譜線，CH2-N，CH2O和CH-O-P)，大約4.44(寬多重譜線，CH-O)。
對C50H105NO6P的元素分析
計(jì)算結(jié)果C71.13;H12.18;N1.66
實(shí)測結(jié)果C70.42;H12.03;N1.68(0.57%水)。
4-羥基-1.1-二甲基啶 P-甲苯磺酸鹽是按相似于例1a)段的方法，是4-羥基-1-甲苯啶制備的。
例 27
將1毫摩爾的(S)-2，3-雙〔〔(3R，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇溶于7.5毫升甲苯中，并用1.5毫摩爾三乙胺處理此溶液，再于0℃，于30分鐘時間內(nèi)，用溶于2毫升甲苯的1.5毫摩爾2-氯-1;3，2-二乙氧磷酰硫膽堿-2-氧化物處理。反應(yīng)混合物于室溫下繼續(xù)攪拌5小時，將沉淀的氫氯化物過濾出來，同時并去除水份，于降低的壓力下蒸發(fā)過濾物。此殘余物用7.5毫升由4克三甲胺溶于100毫升乙晴中制成的溶液處理，并于70℃在壓力并內(nèi)處理過夜，由此產(chǎn)物部分地沉淀。在低壓下除去溶劑，將殘余物溶于甲醇，在20克離子交換劑Amberlite MB-3柱上通過幾次。除去溶劑并將粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用氯仿/甲醇/水(60∶35∶5)洗脫。從而得到其產(chǎn)率為76.6%的0-〔〔(S)-2，3-雙〔〔(3R，7R，11R)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙基〕羥氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
其NMR譜幾乎與例1所得產(chǎn)物的NMR譜相同。
例 28
用相似于例1的方法，由(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙醇和1-〔2-羥乙基〕-1-甲基-基啶 P-甲苯磺酸鹽，制得1-〔2-〔〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧磷基〕氧〕乙基〕-1-甲基啶 氫氧化物(內(nèi)鹽)。產(chǎn)率76%。
NMR0.86-0.91(多重譜線，10個CH3)，1.05-1.70(寬多重譜線，CH2和CH)，1.89-2.15(多重譜線，呱啶環(huán)中有3個CH2)，3.18(單一譜線，CH3-N)，3.36-3.74，3.88和4.23-4.32(寬多重譜線，三重譜線和多重譜線，CH2-O，CHO和CH2-N)。
1-〔2-羥乙基〕-1-甲基-基啶 P-甲苯磺酸鹽，可按例1a)相似方法由1-(2-羥乙基)-呱啶制得。
例 29
用相似于例1的方法，由(RS)-2-0-〔十八烷基〕-1-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油和甲苯磺酸膽堿，制得0-〔羥基〔(RS)-2-〔(十八烷基〕氧〕-3-〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.83-0.93(多重譜線，6個CH3)，1.0-1.68(寬多重譜線，CH2和CH)，3.22(單一譜線，CH3-N)，3.41-3.70，3.90和4.21-4.33(寬多重譜線，三重譜線和多重譜線，CH2O，CHO和CH2-N)。
起始材料可按例14d)和e)方法，由(RS)-1-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-3-0-三苯甲基甘油和n-十八烷基P-甲苯磺酸鹽制得。
例 30
用相似于例1的方法，由1.3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙烷-2-醇和甲苯磺酸膽堿，制得0-〔〔1.3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕異丙基〕羥氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.85-0.92(多重譜線，10個CH3)，1.0-1.68(多重譜線，CH2和CH)，3.22(單一譜線，CH3-O)，3.43-3.58和3.58-3.67(2條多重譜線，CH2-O和CH2N)，4.24-4.41(多重譜線，CH-O-P-O-CH2)。
起始材料可用如下方法制備
a)按相似于例4b)的方法制得(RS)-1-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕甘油。
b)使a)方法得到的甘油衍生物單甲苯磺酰化得到〔(RS)-3-〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕-2-羥基〕丙基P-甲苯磺酸鹽。
c)將b)中得到的甲苯磺酸鹽于90℃用五倍摩爾量的二氫植醇處理，二氫植醇中予先溶入了1.2倍摩爾量的氫化鈉。反應(yīng)完成后，將過量的二氫植醇和P-甲苯磺酸鈉從產(chǎn)物1.3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙烷-2-醇中分離出來。
例 31
用相類于例1的方法，由(RS)-1-0-〔十八烷基〕-3-0-〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕-甘油和甲苯磺酸膽堿，制得0-〔羥基〔(RS)-1-〔〔十八烷基〕氧〕-3-〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕異丙氧基〕氧磷基〕膽堿氫氧化物(內(nèi)鹽)。
NMR0.84-0.91(多重譜線，6CH3)，1.0-1.45，1.27和1.45-1.67(多重譜線，單一譜線和多重譜線，CH2和CH)，3.22(單一譜線，CH3N)，3.04-3.70(多重譜線，CH2-N和CH2-O)，4.23-4.42(多重譜線，CH-O-P-OCH2)。
起始材料可按相近于30c)的方法，用十八醇代替二氫植醇而制得。
例 32
將例10中制取的化合物1.0克，蔗糖2.4克，水7.5毫升，用磁力攪拌器強(qiáng)力攪拌1小時。從而得到乳狀分散體，主要含多薄片狀脂質(zhì)體。
之后用超聲波(Branson超聲波儀B-12)將此分散體系處理20分鐘(于20℃，PH7.0及N2氣化條件下)，由此形成稍帶乳光的脂質(zhì)體溶液，其組成絕大部分為小的單薄片狀脂質(zhì)體。
為了除去最粗的顆粒，之后將溶液離心，并通過0.22μ微孔濾器過濾。最后分裝入安并并行熱滅菌(于120℃處理20分鐘)。
例 33
將4.1毫克/毫升的苯甲二氮，通過攪拌溶于稍現(xiàn)乳光的脂質(zhì)體溶液(例32中過濾之前的脂質(zhì)體溶液)中。其后繼續(xù)作如上述的處理。如此得到的苯甲二氮 注射溶液可保持?jǐn)?shù)月的穩(wěn)定性。
例 34
將0.78克甘膽酸鈉和1.02克例10中制得的化合物，溶于10毫升甲醇中。通過在真空中迅速蒸發(fā)，這種溶液即在并壁上產(chǎn)生了一層薄膜，經(jīng)加入8.38毫升水，將其再次溶解，從而得到澄清的混合膠囊溶液。
通過一個0.22μ微孔濾器過濾后，將此膠囊溶液裝入安并并滅菌(120℃，20分鐘)。
勘誤表
勘誤表
勘誤表
權(quán)利要求
1、式Ⅰ化合物的制備方法，
式中基團(tuán)R1、R2和R3中有兩個代表直鏈上至少有8個C原子的C10-30烷基，這些烷基中至少有一個是被至少兩個C1-3烷基所取代，且這兩個烷基中的C原子總數(shù)大于20；第三個基團(tuán)是-P(O)(O-)OR4，其中R4代表被季銨基取代的低級烷基或C5-7環(huán)烷基，或者是含有二-(低級烷基)取代氮原子的C5-7環(huán)烷基。
此方法包括有如下通式的甘油醚參與反應(yīng)
基團(tuán)R11、R21和R31中的一個代表氫，其余兩個代表本權(quán)利要求
中上面所定義的C10-30烷基。
a)在有堿存在時，與氯氧化磷反應(yīng)，之后與醇R4OH反應(yīng)，式中R4具有權(quán)利要求
1中所給的含義，或
b)在有堿存在時，與結(jié)構(gòu)式
的化合物(其中m是2或3)反應(yīng)，之后再與三-低級烷基胺反應(yīng)。
2、依據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R1和R2代表直鏈上至少有8個C原子的C10-30烷基。每一個均至少被兩個C1-3烷基取代。
3、依據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，基團(tuán)R1、R2和R3中有兩個代表下式的基團(tuán)
〔其中n是0-4的整數(shù)〕。
4、依據(jù)權(quán)利要求
3的方法，基團(tuán)R1、R2和R3中有兩個是代表四氫牛兒基，六氫法呢基或二氫植基。
5、依據(jù)權(quán)利要求
1-4的方法，其中R4代表三-(低級烷基)-氨-低級烷基、三-(低級烷基)-氨-C5-7-環(huán)烷基或N，N-二-低級烷基-C4-6氮雜環(huán)烷基。
6、依據(jù)權(quán)利要求
1-5的方法，其中R4是2-(三甲氨)乙基，4-(三甲氨)-丁基，4-(三甲氨)環(huán)己基或N，N-二甲基-4-氮雜環(huán)己基。
7、依據(jù)權(quán)利要求
1-6的方法，其中制備了〔4-〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3，7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧膦基〕氧〕丁基〕三甲基-氫氧化銨(內(nèi)鹽)。
8、通式Ⅰ的化合物
式中基團(tuán)R1、R2和R3中有兩個代表直鏈上至少有8個C原子的C10-30烷基，其中至少一個被至少兩個C1-3烷基取代，并且這兩個基團(tuán)的C原子總數(shù)大于20;第三基團(tuán)是-P(O)(O-)OR4，其中R4代表由季銨基取代的低級烷基或C5-7環(huán)烷基，或者是含有二-(低級烷基)取代氮原子的C5-7環(huán)烷基，此化合物由權(quán)利要求
1-7的方法制備，或者是由一個明顯的與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>9、依據(jù)權(quán)利要求
8的化合物，其中R1和R2代表在直鏈上至少有8個C原子的C10-30烷基，它們每一個均被至少兩個C1-3烷基所取代，它是由權(quán)利要求
1-7的方法或與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>10、依據(jù)權(quán)利要求
8或9的化合物，其中基團(tuán)R1、R2和R3中有兩個代表下式基團(tuán)
其中n是0-4的整數(shù)，
此化合物是由權(quán)利要求
1-7的方法或者由明顯與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>11、依據(jù)權(quán)利要求
10的化合物，其中基團(tuán)R1、R2和R3中有兩個代表四氫牛兒基、六氫法呢基或二氫植基，它是由權(quán)利要求
1-7的方法或明顯與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>12、依據(jù)權(quán)利要求
8-11的化合物，其中R4代表三-(低級烷基)-氨-低級烷基，三-(低級烷基)-氨-C5-7-環(huán)烷基或N，N-二-低級烷基-C4-6-氮雜環(huán)烷基，它是由權(quán)利要求
1-7的方法或明顯與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>13、依據(jù)權(quán)利要求
8-12的化合物，其中R4是2-(三甲氨)乙基，4-(三甲氨)丁基，4-(三甲氨)環(huán)己基或N，N-二甲基-4-氮雜環(huán)己基，是由權(quán)利要求
1-7的方法或由明顯與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>14、〔4-〔〔(RS)-2，3-雙〔〔(3RS，7RS，11RS)-3.7，11，15-四甲十六烷基〕氧〕丙氧基〕羥氧膦基〕氧〕-丁基〕三甲基-氫氧化銨(內(nèi)鹽)，是由權(quán)利要求
1-7的方法或由明顯與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br>專利摘要
下式所示的化合物對于制備膠體溶液體系非常有用。該化合可由甘油衍生物制得。在下面的結(jié)構(gòu)式中基團(tuán)R1，R2和R3中的兩個代表直鏈上至少有8個碳原子的C10-C30烷基，它們中至少有一個是被至少2個C1-3烷基取代的；且這兩個殘基中的碳原子總數(shù)大于20；第三個基團(tuán)是-P(O)(O-)OR4，其中R4代表被季銨基團(tuán)取代的C5-7環(huán)烷基或低級烷基，或者是含有二-(低級烷基)取代的氮原子的C5-7環(huán)烷基。
文檔編號C07F9/00GK85103123SQ85103123
公開日1986年10月22日 申請日期1985年4月23日
發(fā)明者曼弗雷德·布羅因爾, 迪特爾·施米特 申請人:霍夫曼·拉羅奇有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan