專利名稱:新的藥物組成物的配制方法
本發(fā)明和新的抗菌與抗原生動物的藥物組成物及其配制方法有關(guān)。
Oxofinic酸(5-乙基-5，8-二氫-8-氧代-1，3-二氧雜茂并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸)和萘啶酸(1-乙基-1，4-二氫-7-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸)是在人類醫(yī)學和在獸醫(yī)治療法中為人們所熟悉的化各物。在人類醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)，它們主要用作泌尿系統(tǒng)的抗菌劑。在獸醫(yī)治療法中，它們用于醫(yī)治由革蘭氏陰性菌所引起的傳染病。
Oxofinic酸或萘啶酸跟抗菌素和其他有機酸的結(jié)合，也已為大家所熟知。將Oxofinic酸或萘啶酸與三甲氧基氨嘧啶(俗名為抗菌增增效劑，其縮寫為TMP)同時應用的方法已由巴托里尼(Bartofini等人報道過了〔巴托里尼等，《藥物實驗與臨床研究》(Drug Exp.Clin.Res.)6，311-316(1980)〕。
Tiamulin(14-脫氧-14-〔(2-二乙氨基乙基)硫基醋酸基〕-mutifin富馬酸單酯｛〔2-(二乙氨基乙基〕硫基｝-6-乙烯基+氫-5-羥基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-環(huán)戌并-3aH-環(huán)戌基環(huán)辛烯-8-醋酸酯)是獸醫(yī)治療法中一種比較新的抗菌素。它主要用于醫(yī)療豬的呼吸系統(tǒng)和腸胃系統(tǒng)的失調(diào)。它成功地治愈了由支原體引起的豬痢疾和肺炎〔柏赫等人《獸醫(yī)藥方》第10卷，第236-237頁，1983年(Burch et al，Vet，Rec.10，236-237，1983)〕。
Tiamulin對革蘭氏陽性菌(全黃色葡萄球菌，鏈球菌)的作用對支原體和密螺旋體屬的作用已在英國申請的書中敘述了，其專利號是2，027，590。
根據(jù)微生物試驗結(jié)果，Tiamnlin抗革蘭氏陰性菌的活性范圍是比較窄的[福斯特和佩克勒，離子泵真空系統(tǒng)會議，薩格拉布，1978年6月13日～15日(Forster，J·and Pickles，G·Ipvs Congress，Zagreb，June 13～15，1978)]。
本發(fā)明的目的是，生產(chǎn)已知抗菌素的藥物組成物，這種藥物組成物除了能減少相當多的費用外，還能以協(xié)同的方式顯示由兩種或更多種組分產(chǎn)生的獨特作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當Tiamulin富馬酸單酯跟抗菌和抗原生動物的有機酸，最好是Oxolinic酸和(或)萘啶酸一起使用時，除能觀察到活性范圍不同(例如，對鏈球菌和大腸桿菌的體外抑制作用)的單個化合物的醫(yī)療特性外，還可觀察到抗某些菌株的明顯的協(xié)同作用。
根據(jù)這些事實，本發(fā)明跟具有協(xié)同作用的新藥組成物有關(guān)，該組成物可用于醫(yī)療家畜的呼吸、腸胃、泌尿生殖系統(tǒng)的傳染病，該組成物包含抗菌的Tiamulin富馬單酸酯和抗菌-抗原生動物的有機酸，Oxolinic酸或萘啶酸最好，或其藥物上適宜的水溶性衍生物，二者的重量比在1∶5到5∶1范圍內(nèi)，它們是跟惰性的、藥物上適宜的固體或液體載體混合的。
本發(fā)明還跟制備一種新的協(xié)同作用的抗菌-抗原生動物的組成物的方法有關(guān)，該組成物可用于醫(yī)療家畜的呼吸、腸胃和泌尿生殖系統(tǒng)的傳染病，該法包括將Tiamulin富馬酸單酯和一種抗菌-抗原生動物的有機酸，最好是Oxolinic酸或萘啶酸，或一種藥物上適宜的水溶性鹽，按5∶1到1∶5的重量比配制，并跟獸醫(yī)治療上的惰性的、無毒的載體相混合。
為了研究活性化合物抗不同細菌菌株的體外抑制作用，并闡明它們的協(xié)同作用，而進行了微生物學試驗。為了更好地理解，用病原體的相同區(qū)域的分離物作為試驗生物體。Tiamulin和Oxolinic酸或萘啶酸的最小抑制濃度(MIC)和最小殺菌劑濃度(MBC)已被確定，其結(jié)果列在表Ⅰ和表Ⅱ中，MIC和MBC值以微克/毫升為單位。
體外試驗證明了組成物抗某些細菌菌株的協(xié)同作用。這一作用的強化明顯表現(xiàn)在抗金黃色葡萄球菌、單核細胞增多性李司忒氏菌、鼠傷寒沙門氏菌和肺炎桿菌。強化程度平均是2～8倍，甚至可達400倍。
因為它們的協(xié)同性質(zhì)，本發(fā)明配制的組成物可以更低的、更經(jīng)濟的藥劑量應用。由于所抗菌譜較寬的結(jié)果，這種組成物可成功地用于醫(yī)治由支原體和繼發(fā)性細菌并發(fā)癥引起的呼吸系統(tǒng)疾病和其它疾病。
按本發(fā)明，這種組成物的另外的優(yōu)點是減少了毒性的副作用發(fā)展的可能性;縮短了為防止藥物在食用組織中的殘留所必須的停止服藥的周期。這些優(yōu)點是由于減少組成物中活性組分藥劑量而產(chǎn)生的。
本發(fā)明的制劑可以按已有的技術(shù)進行生產(chǎn)，即將活性成分混合于或溶于獸醫(yī)治療上使用的載體。
根據(jù)具體的情況選擇制劑的配方，當將制劑與飼料或飲用水混合時可用于口服，主要適用于大規(guī)模的飼養(yǎng)單位，或者對單個或群體家畜，也可以用于腸道外處理。
這種腸道外的應用可以是在肌內(nèi)，乳房或者囊內(nèi)應用。將這種腸道外應用的制劑以1∶1到1∶50的重量比散布在一種載體上，最好散布在乳糖上，然后將它溶于適當?shù)娜軇詈檬侨苡谒?、二甲基甲酰亞胺或植物油，混合重量比?∶1到1∶25。
在下列情況下，應用本發(fā)明的具有協(xié)同作用的藥物的組成物，能收到到良好的效果。
-由鼠傷寒沙門氏菌、肺炎桿菌和大腸桿菌菌株引起的腸炎;
-由變形桿菌屬、大腸桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌菌株引起的子宮炎。
-由牛、豬和狗的鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌和支原體菌株引起的乳腺炎;
-豬的消化和呼吸器官的疾病(例如，由支原體引起的大腸桿菌腹瀉、豬痢疾、肺炎);
-兔和家禽的消化及呼吸器官疾病(大腸桿菌傳染病等等)。
推薦的含60%重量的活性成分的水溶性制劑的口服劑量是
-如果是腸炎，
對小牛，每天每頭400毫克;
對小豬，每天每頭350毫克;
-如果是腸炎和泌尿生殖系統(tǒng)傳染病;
對狗，每天每條200～400毫克;
當把含60%活性成分的預混合物加入飼料時，對連續(xù)五天的治療推薦的藥劑量是
-如果是消化和呼吸器官的傳染病及豬痢疾，則對豬使用200～400mg/Kg的飼料;
-如果是消化和呼吸器官的傳染病，
對兔子，用150～250毫克/公斤飼料
對家禽，用300～400毫克/公斤飼料
對于此藥在子宮內(nèi)的應用，推薦日服劑量為5.0克含60%活性配料的膠囊中的混合物;
本發(fā)明制劑的應用，不限于抗病原體或?qū)ι鲜龌蛞韵聦嵗懈鞣N情況的處理。
實例1
將1.5克Tiamulin富馬酸單酯、1.5克Oxolinic酸和2.0克乳糖混合并裝入一個子宮內(nèi)用膠囊。
對24頭剛生了小牛的母牛立刻用這些膠囊連續(xù)3天進行子宮內(nèi)的處理。用這種方法處理能加速子宮機能的恢復，預防細菌傳染病，不會發(fā)生子宮炎和胎盤的固定。
實例2
把0.6克Tiamulin富馬酸單酯、3.0克萘啶酸和1.4克乳糖進行混合。把制劑懸浮在100毫升水中。
把五窩50頭小豬以口服1毫升懸濁液處理，第一次服用后全部動物的臨床癥狀消失，也不發(fā)生新的病兆或舊病復發(fā)。
實例3
把10.0克Tiamulin富馬酸單酯和2克Oxolinic酸懸浮在100毫升注射油中。將100毫升的懸濁液經(jīng)由乳導管注入五頭患乳腺炎的母牛的乳房。急性炎癥的癥狀(腫起的和發(fā)熱的乳房，分泌出的乳汁有肉眼可見的變化等等)在第一次處理后大大減輕，第三次處理一星期后，進行了細菌學試驗，結(jié)果完全呈陰性。


權(quán)利要求
1、配制一種可用于醫(yī)治家畜的呼吸、腸胃和泌尿生殖系統(tǒng)的傳染病的新的有協(xié)同作用的抗菌-抗原生動物的藥物組成物的方法，該法是將Tiamulin富馬酸單酯與一個抗菌-抗原生動物的有機酸或在藥劑上適宜的水溶性鹽，以5∶1到1∶5的重量比相混合，并跟獸醫(yī)治療上使用的惰性的、無毒的載體混合。
2、根據(jù)權(quán)項要求1所述的方法，其中Oxolinic酸或萘啶酸被用作有機酸。
3、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中將藥物組成物用于口服，該組成物含有如權(quán)利要求
1所述的活性配料，其服用量為每公斤家畜體重5～15mg。
4、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中所用的載體是乳糖。
5、根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中將藥物組成物用于子宮內(nèi)，該藥物組成物所含活性配料的重量比為裝在膠囊的混合物的60%，每只動物每天服用劑量為5克。
6、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中載體是適宜于獸醫(yī)治療的純化過的和無菌的植物油。
7、根據(jù)權(quán)利要求
6所述的方法，其中將藥物組成物用于囊內(nèi)，每四分之一的乳房內(nèi)活性配料的用量為0.2～2.0克。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種可用于醫(yī)治家畜的呼吸、腸胃和泌尿生殖系統(tǒng)傳染病的具有協(xié)同作用的抗菌一抗原生動物的藥物組成物。該藥物組成物包含Tiamulin富馬酸單酯和微生物學中的活性有機酸，最好是Oxolinic酸和萘啶酸或在藥劑上適宜的水溶性衍生物，這兩種活性成分以1∶5到5∶1的重量比相混合。在獸醫(yī)治療中，該活性組分是跟載體混合的或者用載體稀釋的，并配制成用于腸道外或口服的制劑。
文檔編號A61K31/215GK85103114SQ85103114
公開日1986年10月22日 申請日期1985年4月24日
發(fā)明者弗朗克西蒙, 阿蒂拉, 熱瓦里, 喬娜斯, 瓦佳, 彼得, 拉克賽, 拉茨路, 福德, 埃迪特·布魯克納·尼·加伯 申請人:漢達薩姬·俄瓜里帕里·依蓋休勒斯導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan