本技術(shù)涉及緩釋制劑制備，更具體地說(shuō)，它涉及一種富馬酸依美斯汀制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、在藥物制劑領(lǐng)域，富馬酸依美斯汀作為一種重要活性成分，其制劑的穩(wěn)定性和腸溶效果對(duì)藥物療效具有重要影響。然而，傳統(tǒng)包衣材料如蟲膠，在應(yīng)用中常表現(xiàn)出韌性差、穩(wěn)定性低及腸溶效果不佳等問(wèn)題，這極大地限制了其在富馬酸依美斯汀緩釋制劑中的應(yīng)用。

2、蟲膠作為包衣材料，雖然具備一定的成膜性和阻隔性，但其久置后易產(chǎn)生聚合，導(dǎo)致冷醇不溶物增加，碘價(jià)降低，從而影響其腸溶性能和穩(wěn)定性。此外，蟲膠包衣工藝過(guò)程難以精確控制，使得不同批次產(chǎn)品的腸溶性能差異顯著，增加了生產(chǎn)過(guò)程中的不確定性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

3、針對(duì)上述問(wèn)題，亟需開發(fā)一種新型包衣材料或改進(jìn)現(xiàn)有包衣技術(shù)，以提升富馬酸依美斯汀緩釋制劑的腸溶效果和穩(wěn)定性。同時(shí)，考慮到膠囊殼對(duì)濕度和溫度的敏感性，存儲(chǔ)條件的嚴(yán)格控制也是保證藥物有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

4、基于上述陳述，本技術(shù)提供一種富馬酸依美斯汀制劑及其制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決背景技術(shù)中提出的問(wèn)題，本技術(shù)提供了一種富馬酸依美斯汀制劑及其制備方法。將原料藥與純化水按比例混合攪拌并加入制孔劑、阻滯劑、緩釋助劑，制得混合液。隨后將此混合液噴涂于空白丸芯上，形成基丸并涂覆隔離層。然后，利用改性蟲膠與增韌劑制成緩釋層包衣材料，對(duì)基丸進(jìn)行包衣。最后，篩選微丸并裝入膠囊，完成制劑制備。該過(guò)程結(jié)合了改性材料與精準(zhǔn)工藝，旨在提升藥物穩(wěn)定性和腸溶效果。所制得的富馬酸依美斯汀制劑具有穩(wěn)定性高，緩釋效果好的特點(diǎn)。

2、本技術(shù)提供了一種富馬酸依美斯汀制劑及其制備方法，采用如下的技術(shù)方案：

3、一種富馬酸依美斯汀制劑的制備方法，具體包括以下步驟：

4、s1、將富馬酸依美斯汀原料藥加入純化水中，在室溫條件下攪拌10-30分鐘后加入制孔劑，繼續(xù)攪拌，向體系中加入阻滯劑、緩釋助劑制備得到原料藥混合液；

5、s2、取空白丸芯，置于流化床中，開啟風(fēng)機(jī)，將s1步驟中得到的原料藥混合液霧化噴涂在空白丸芯上，直至體系增重3-7wt％后結(jié)束噴涂，噴霧干燥結(jié)束后室溫條件下均衡5-10分鐘后得到基丸；

6、s3、使用絲素多肽對(duì)蟲膠材料進(jìn)行改性，得到改性蟲膠；將改性蟲膠與增韌劑混合，制備得到緩釋層包衣材料；使用緩釋層包衣材料對(duì)s2步驟中得到的基丸進(jìn)行包衣，隨后收料，過(guò)篩取微丸，裝入空心膠囊中，即得一種富馬酸依美斯汀制劑。

7、進(jìn)一步地，一種富馬酸依美斯汀制劑的制備方法，具體包括以下步驟：

8、s1、將富馬酸依美斯汀原料藥按照(8-12)g:(900-950)g的質(zhì)量比加入純化水中，在室溫條件下以30-90rpm速率攪拌10-30分鐘后加入制孔劑，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)后，向體系中加入阻滯劑、緩釋助劑制備得到原料藥混合液；

9、s2、取空白丸芯，置于流化床中，開啟風(fēng)機(jī)，將s1步驟中得到的原料藥混合液霧化噴涂在空白丸芯上，直至體系增重3-7wt％后結(jié)束噴涂，噴霧干燥結(jié)束后室溫條件下均衡5-10分鐘后得到基丸；

10、s3、使用絲素多肽對(duì)蟲膠材料進(jìn)行改性，得到改性蟲膠；將改性蟲膠與增韌劑混合，制備得到緩釋層包衣材料；使用緩釋層包衣材料對(duì)s2步驟中得到的基丸進(jìn)行包衣，直至體系增重3-5wt％后結(jié)束噴涂，隨后收料，過(guò)篩取18-30目微丸，裝入空心膠囊中，即得一種富馬酸依美斯汀制劑。

11、進(jìn)一步的，所述阻滯劑為乙基纖維素；所述制孔劑為羥丙基纖維素；所述緩釋助劑為硬脂酸鎂。

12、進(jìn)一步地，s1步驟中，富馬酸依美斯汀原料藥、制孔劑、阻滯劑、緩釋助劑的質(zhì)量比為(8-12)g:(20-30)g:(10-20)g:(10-20)g。

13、進(jìn)一步地，s2步驟中，霧化噴霧過(guò)程中，控制物料溫度為35-45℃，風(fēng)量為70-80m3/h，霧化壓力0.2-0.3mpa，噴液速率為3-5g/min。

14、進(jìn)一步地，s3步驟中，所述改性蟲膠由以下步驟制得：

15、a1、將蠶絲纖維置于naoh溶液中浸泡，隨后洗滌、剪碎；再將蠶絲纖維加入去離子水中，升高體系溫度至90-100℃，處理30-60分鐘后，向體系中加入化學(xué)交聯(lián)劑，降低體系溫度至50-60℃，控制體系ph值為7-8，處理30-60分鐘后，濾出，干燥，得到絲素多肽；

16、a2、將2-嗎啉乙磺酸、無(wú)水乙醇加入純化水中，調(diào)節(jié)體系ph值為5-6，攪拌均勻后加入蟲膠，升高體系溫度至30-40℃，攪拌30-60分鐘后，向體系中通入惰性氣體并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、n-羥基琥珀酰亞胺和絲素多肽，攪拌20-30小時(shí)后冷凍干燥，得到改性蟲膠。

17、進(jìn)一步地，s3步驟中，所述改性蟲膠由以下步驟制得：

18、a1、將蠶絲纖維按照1g:20ml的質(zhì)量體積比置于0.02mol/l?naoh溶液中浸泡10-30分鐘，隨后使用去離子水洗滌后剪碎；隨后將蠶絲纖維按照1g:20ml的質(zhì)量體積比加入去離子水中，升高體系溫度至90-100℃，處理30-60分鐘后，向體系中加入化學(xué)交聯(lián)劑，降低體系溫度至50-60℃，控制體系ph值為7-8，化學(xué)交聯(lián)劑與蠶絲纖維的質(zhì)量比為(1-5):1，處理30-60分鐘后，濾出，干燥，得到絲素多肽；

19、a2、將2-嗎啉乙磺酸、無(wú)水乙醇加入純化水中，調(diào)節(jié)體系ph值為5.1，攪拌均勻后加入蟲膠，升高體系溫度至30-40℃，攪拌30-60分鐘后，向體系中通入惰性氣體并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、n-羥基琥珀酰亞胺和絲素多肽，攪拌20-30小時(shí)后冷凍干燥，得到改性蟲膠。

20、上述反應(yīng)過(guò)程的a1步驟中，使用堿液對(duì)蠶絲纖維浸泡，除去其表面的雜質(zhì)和油脂，隨后進(jìn)行熱處理，促進(jìn)蠶絲纖維膠質(zhì)的脫出，隨后使用化學(xué)交聯(lián)劑提高蠶絲中得到的絲素多肽的穩(wěn)定性，并且保持一定的水不溶性。a2步驟中，使用2-嗎啉乙磺酸、乙醇和純化水構(gòu)成反應(yīng)環(huán)境，在edc和nhs作用下，將蟲膠上的羧基活化與絲素多肽的氨基反應(yīng)生成酰胺鍵，制備得到改性蟲膠。

21、進(jìn)一步地，2-嗎啉乙磺酸、無(wú)水乙醇、蟲膠和絲素多肽的質(zhì)量體積比為(0.01-0.02)g:(3-5)ml:(5-10)g:(0.1-1.0)g。

22、進(jìn)一步的，s3步驟中，所述增韌劑由硬脂酸鎂和茶多酚按照1:(0.1-0.2)的質(zhì)量比混合得到的。

23、進(jìn)一步地，s3步驟中，改性蟲膠和增韌劑的質(zhì)量比為1:(0.2-0.5)。

24、綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果：

25、本發(fā)明技術(shù)方案中，使用羥丙基纖維素、乙基纖維素聯(lián)合使用制備得到原料藥混合液。利用羥丙基纖維素的溶脹特性，使得乙基纖維素可以在原料藥混合液中均勻分散，并且在制備富馬酸依美斯汀制劑產(chǎn)品后能后形成多孔結(jié)構(gòu)，增加藥物的釋放表面積，加快藥物的釋放速率，平衡使用蟲膠組分造成的藥物在腸中釋放緩慢的情況。乙基纖維素具有水不溶性、成膜性和粘附性，能夠在藥物顆粒表面形成一層均勻的薄膜，進(jìn)一步增強(qiáng)緩釋效果。幾種組分共同作用，幫助形成穩(wěn)定的富馬酸依美斯汀緩釋體系，保護(hù)藥物免受外界環(huán)境的影響，提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。

26、本發(fā)明技術(shù)方案中，使用絲素多肽對(duì)蟲膠進(jìn)行改性，用于制劑的包封，蠶絲蛋白作為一種天然高分子材料，具有良好的生物相容性。這意味著它與人體的組織、細(xì)胞及生物環(huán)境能夠和諧共存，不會(huì)引起排斥反應(yīng)或不良反應(yīng)。蠶絲蛋白和蟲膠都具有良好的生物降解性，能夠在體內(nèi)被酶解或水解，最終分解為無(wú)毒的小分子物質(zhì)排出體外，避免了傳統(tǒng)合成高分子材料可能帶來(lái)的長(zhǎng)期殘留問(wèn)題。在制備過(guò)程中，避免了使用溶膠液對(duì)蠶絲蛋白進(jìn)行處理從而提高了絲素多肽的水溶性。在體系中加入少量有機(jī)溶劑，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，利用絲素多肽上的氨基與蟲膠上的羧基反應(yīng)，制備得到改性蟲膠，提高蟲膠的韌性和機(jī)械強(qiáng)度。

27、通過(guò)蠶絲蛋白改性蟲膠作為包封材料，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)富馬酸依美斯汀的緩釋控制。這種材料能夠調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，使藥物在體內(nèi)保持穩(wěn)定的血藥濃度，減少藥物在體內(nèi)的波動(dòng)，避免血藥濃度過(guò)高或過(guò)低導(dǎo)致的毒副反應(yīng)或療效不足，從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高患者的用藥便利性。

28、本發(fā)明技術(shù)方案中，使用硬脂酸鎂和茶多酚混合，作為蟲膠的增韌劑。硬脂酸鎂的化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，與蟲膠混合后不易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而保持蟲膠制品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。茶多酚可以有效清除自由基，延緩蟲膠及其制品的氧化老化過(guò)程，提高產(chǎn)品的耐候性和使用壽命。茶多酚中含有的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)可以通過(guò)氫鍵相互作用，提高蟲膠體系的交聯(lián)程度，并且利用茶多酚上含有的鄰苯二酚基團(tuán)，與絲素多肽上的疏水鏈段產(chǎn)生疏水相互作用，使得蟲膠體系更加均勻、穩(wěn)定。