本發(fā)明通常涉及藥物遞送領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及藥物納米顆粒的遞送，并且包括增強(qiáng)皮膚滲透、抑制制劑中的晶體生長(zhǎng)、和/或治療銀屑病。此外，本發(fā)明涉及藥物納米顆粒向角質(zhì)組織的遞送，以及角質(zhì)組織疾病和病癥的治療方法。

背景技術(shù)：

1、由于角質(zhì)層，即表皮的最外層的屏障性能，將治療藥物遞送至皮膚的活性表皮和真皮中可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。將水溶性差的藥物遞送至皮膚中可能更具挑戰(zhàn)性。透皮吸收促進(jìn)劑已被用于局部用藥物制劑中以增加藥物向皮膚中的滲透并已取得了一些成功。但是，一些透皮吸收促進(jìn)劑如溶劑和表面活性劑可以刺激皮膚。揮發(fā)性硅酮流體已用于局部用制劑中以增加藥物向皮膚中的滲透；然而，需要高濃度的揮發(fā)性硅酮流體，即25％和更高，和/或揮發(fā)性硅酮流體與其他潛在的皮膚刺激性化合物，例如醇如c1至c4脂肪醇、表面活性劑、其他滲透促進(jìn)劑和其他揮發(fā)性溶劑的組合來(lái)產(chǎn)生滲透增強(qiáng)作用。此外，一些透皮吸收促進(jìn)劑會(huì)引起藥物經(jīng)皮滲透并被全身性地吸收，這在僅僅治療皮膚(例如表皮和/或真皮)病癥時(shí)是不期望的。當(dāng)用表面活性劑和其他物質(zhì)對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)改性時(shí)，已采用其他局部遞送系統(tǒng)，但是這些物質(zhì)也可以刺激皮膚。

2、多年來(lái)，紫杉烷類，包括紫杉醇和多西他賽已被用于治療癌癥。最初開(kāi)發(fā)用于靜脈內(nèi)(iv)輸注注射的癌癥治療制劑(bms)是將紫杉醇溶于聚乙氧基化蓖麻油(el)和脫水乙醇的50體積％：50體積％的混合物中。然而，該制劑的全身性使用會(huì)導(dǎo)致顯著的臨床毒性(rowinsky等人，1993)。已經(jīng)有大量的努力致力于無(wú)el的紫杉醇制劑的開(kāi)發(fā)(ma和mumper,2013)。在us?8221779中公開(kāi)了一種這樣的制劑，其通過(guò)引用并入本文，其公開(kāi)了包含紫杉醇的抗有絲分裂藥物微粒的可注射含水組合物，其可用于通過(guò)組合物的腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)(iv)注射來(lái)治療癌癥。

3、然而，包括紫杉烷類在內(nèi)的含有藥物納米顆粒晶體的水基組合物的問(wèn)題是藥物納米顆粒晶體會(huì)在儲(chǔ)存時(shí)在水基組合物中生長(zhǎng)多次。對(duì)于包括用于(iv)輸注的組合物的可注射劑型而言，這尤其成問(wèn)題，其中組合物中大晶體的存在會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的傷害。

4、銀屑病是一種慢性的、毀容性的免疫介導(dǎo)的皮膚病，其影響全世界約2％至4％的人群(parisi等人，2013)。這種疾病的特征是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)和血管生成以及炎性細(xì)胞的積聚(heidenreich等人，2009；schon和boehncke，2005)。銀屑病可以導(dǎo)致紅斑性皮膚損傷(斑塊)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和指甲營(yíng)養(yǎng)不良；此外，它與克羅恩病和其他全身性疾病以及抑郁癥有關(guān)，因此引起顯著的發(fā)病率并導(dǎo)致早期死亡(henseler和christophers，1995；mak等人2009；nickoloff和nestle，2004)。

5、對(duì)接受紫杉醇的患銀屑病的癌癥患者中的改善的日常觀察結(jié)果得出以下假設(shè)：紫杉烷類(例如紫杉醇，多西他賽)可能具有用作治療銀屑病的替代療法的潛力。對(duì)12名患有嚴(yán)重銀屑病的對(duì)象進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)記、前瞻性ii期研究得出結(jié)論，在每周時(shí)間段靜脈內(nèi)(iv)輸注膠束的(不含cremophor?el)紫杉醇為這些患者帶來(lái)了治療活性，同時(shí)普遍耐受性良好(ehrlich等人，2004)。在美國(guó)專利第6515016號(hào)中公開(kāi)的非臨床性評(píng)估表明，在用局部紫杉醇治療后皮膚炎癥模型中的炎癥、腫脹和紅斑減少。然而，銀屑病的局部用治療可能是特別有問(wèn)題的，因?yàn)殂y屑病斑塊積聚在皮膚上阻礙藥物向皮膚中的遞送。目前還沒(méi)有fda批準(zhǔn)的用于治療銀屑病的局部用紫杉烷類制劑。

6、由于抑制藥物滲透到受影響組織的角蛋白的堅(jiān)硬保護(hù)層，因此治療角質(zhì)組織，包括指甲、甲床和頭發(fā)的疾病和病癥是困難的。雖然指甲是皮膚附屬物，但指甲疾病與皮膚疾病不同。指甲的常見(jiàn)疾病包括甲癬、真菌病和指甲型銀屑病，其通常影響患有皮膚銀屑病的患者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了涉及藥物遞送、抑制藥物納米顆粒的含水制劑和無(wú)水疏水性組合物中的晶體，和/或治療銀屑病的領(lǐng)域中上述限制和不足的解決方案。

2、發(fā)現(xiàn)了相比于單獨(dú)來(lái)自疏水性載體的藥物納米顆粒的皮膚滲透，具有濃度小于25重量％的揮發(fā)性硅酮流體與無(wú)水疏水性載體組合的本發(fā)明的疏水性組合物表現(xiàn)出藥物納米顆粒更高的皮膚滲透(即滲透到皮膚的表皮和真皮部分中)。出人意料地，還發(fā)現(xiàn)了除了少量的揮發(fā)性硅氧烷(小于25重量％)，向疏水性組合物中加入其他皮膚滲透促進(jìn)劑對(duì)組合物的皮膚滲透影響很小或無(wú)影響。因此，本發(fā)明的組合物可以沒(méi)有(不具有或不包含)這些其他的皮膚滲透促進(jìn)劑(例如，表面活性劑、揮發(fā)性溶劑、醇、c1至c5脂肪醇)，當(dāng)本發(fā)明的組合物施用于皮膚時(shí)，這一點(diǎn)可以有助于減少皮膚刺激。更出人意料的是，用低濃度、即小于25重量％的環(huán)甲基硅酮實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)的滲透。此外，在最初的施用后，藥物納米顆粒并不與這些組合物一起經(jīng)皮遞送，這是有利的特征，因?yàn)樵谥委熎つw(表皮和真皮)時(shí)不期望經(jīng)皮遞送(全身性吸收)。此外，來(lái)自本發(fā)明組合物的藥物納米顆粒的皮膚滲透(即滲透到皮膚的真皮或表皮部分中)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于來(lái)自水基組合物的藥物納米顆粒的皮膚滲透，即使水基組合物含有透皮吸收促進(jìn)劑。另外，發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的疏水性組合物中藥物納米顆粒是穩(wěn)定的并且隨時(shí)間推移不顯示晶體生長(zhǎng)。

3、包含紫杉烷類如紫杉醇的藥物納米顆粒與揮發(fā)性硅酮流體以及疏水性載體的疏水性組合物尤其適用于銀屑病的局部治療，因?yàn)檫@些組合物具有增強(qiáng)的滲透進(jìn)入皮膚的表皮和真皮部分的性質(zhì)。然而，值得注意的是，這些疏水性組合物已減少至無(wú)經(jīng)皮滲透，因此減少或避免了紫杉醇的全身性施用。相反，本發(fā)明的組合物可以局部地而非全身性地治療銀屑病。

4、還發(fā)現(xiàn)了藥物納米顆粒在含水載體中的晶體生長(zhǎng)通過(guò)在含水載體中包含泊洛沙姆407、季銨化合物或交聯(lián)的丙烯酸聚合物而被抑制。

5、本發(fā)明的組合物還可用于將藥物納米顆粒局部遞送至包括指甲和頭發(fā)在內(nèi)的角質(zhì)組織，以及用于治療角質(zhì)組織的疾病和病癥。包含紫杉烷類納米顆?；蚩拐婢{米顆粒的本發(fā)明的組合物尤其可用于治療指甲的某些疾病和病癥。

6、在本發(fā)明的上下文中還公開(kāi)了以下實(shí)施方案1至實(shí)施方案155：

7、實(shí)施方案1是增強(qiáng)藥物納米顆粒滲透到皮膚中的方法，該方法包括向皮膚表面施用疏水性組合物，所述疏水性組合物包含連續(xù)的疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)藥物納米顆粒，其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米，且其中組合物不包含c1至c5脂肪醇。

8、實(shí)施方案2是實(shí)施方案1的方法，其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)甲基硅酮。

9、實(shí)施方案3是實(shí)施方案2的方法，其中環(huán)甲基硅酮是環(huán)戊硅氧烷。

10、實(shí)施方案4是實(shí)施方案1至3中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑。

11、實(shí)施方案5是實(shí)施方案1至4中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含額外的揮發(fā)性溶劑。

12、實(shí)施方案6是實(shí)施方案1至5中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含表面活性劑。

13、實(shí)施方案7是實(shí)施方案1至6中任一項(xiàng)的方法，其中組合物是無(wú)水的。

14、實(shí)施方案8是實(shí)施方案1至7中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體是非揮發(fā)性的。

15、實(shí)施方案9是實(shí)施方案1至8中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體是非極性的。

16、實(shí)施方案10是實(shí)施方案1至9中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體包含烴。

17、實(shí)施方案11是實(shí)施方案10的方法，其中烴是礦脂、礦物油、或石蠟、或其混合物。

18、實(shí)施方案12是實(shí)施方案11的方法，其中礦脂是白礦脂。

19、實(shí)施方案13是實(shí)施方案11或12的方法，其中礦物油是重礦物油。

20、實(shí)施方案14是實(shí)施方案1至13中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是結(jié)晶的納米顆粒。

21、實(shí)施方案15是實(shí)施方案1至13中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是非晶的納米顆粒。

22、實(shí)施方案16是實(shí)施方案1至13中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是非晶的納米顆粒和結(jié)晶的納米顆粒的組合。

23、實(shí)施方案17是實(shí)施方案1至16中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少1個(gè)月時(shí)，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

24、實(shí)施方案18是實(shí)施方案1至16中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少3個(gè)月時(shí)，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

25、實(shí)施方案19是實(shí)施方案1至18中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是水溶性的。

26、實(shí)施方案20是實(shí)施方案1至18中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是水溶性差的。

27、實(shí)施方案21是實(shí)施方案20的方法，其中藥物納米顆粒是紫杉烷類納米顆粒。

28、實(shí)施方案22是實(shí)施方案21的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆粒、或卡巴他賽納米顆粒。

29、實(shí)施方案23是實(shí)施方案21的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒。

30、實(shí)施方案24是實(shí)施方案1至23中任一項(xiàng)的方法，其中皮膚是患病皮膚。

31、實(shí)施方案25是實(shí)施方案24的方法，其中患病皮膚是患有銀屑病的皮膚。

32、實(shí)施方案26是實(shí)施方案1至25中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物施用至人的尸體皮膚時(shí)，如通過(guò)體外弗朗茨擴(kuò)散池系統(tǒng)確定的，小于0.01μg/cm2的藥物納米顆粒穿透人的尸體皮膚。

33、實(shí)施方案27是實(shí)施方案1至26中任一項(xiàng)的方法，其中組合物是半固體組合物。

34、實(shí)施方案28是實(shí)施方案27的方法，其中半固體組合物是軟膏劑。

35、實(shí)施方案29是實(shí)施方案27或28的方法，其中組合物的黏度通過(guò)brookfield?rv黏度計(jì)在室溫、5rpm和2分鐘的平衡時(shí)間下測(cè)量為12500cps至247500cps，brookfield?rv黏度計(jì)使用具有sc4-14轉(zhuǎn)子和6r室的小樣品適配器。

36、實(shí)施方案30是一種疏水性組合物，其包含連續(xù)的疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)藥物納米顆粒，其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米，且其中組合物不包含c1至c5脂肪醇。

37、實(shí)施方案31是實(shí)施方案30的組合物，其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)甲基硅酮。

38、實(shí)施方案32是實(shí)施方案31的組合物，其中環(huán)甲基硅酮是環(huán)戊硅氧烷。

39、實(shí)施方案33是實(shí)施方案30至32中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑。

40、實(shí)施方案34是實(shí)施方案30至33中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物不包含額外的揮發(fā)性溶劑。

41、實(shí)施方案35是實(shí)施方案30至34中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物不包含表面活性劑。

42、實(shí)施方案36是實(shí)施方案30至35中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物是無(wú)水的。

43、實(shí)施方案37是實(shí)施方案30至36中任一個(gè)的組合物，其中疏水性載體是非揮發(fā)性的。

44、實(shí)施方案38是實(shí)施方案30至37中任一項(xiàng)的組合物，其中疏水性載體是非極性的。

45、實(shí)施方案39是實(shí)施方案30至38中任一項(xiàng)的組合物，其中疏水性載體包含烴。

46、實(shí)施方案40是實(shí)施方案39的組合物，其中烴是礦脂、礦物油、或石蠟、或其混合物。

47、實(shí)施方案41是實(shí)施方案40的組合物，其中礦脂是白礦脂。

48、實(shí)施方案42是實(shí)施方案40或41的組合物，其中礦物油是重礦物油。

49、實(shí)施方案43是實(shí)施方案30至42中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物納米顆粒是結(jié)晶的納米顆粒。

50、實(shí)施方案44是實(shí)施方案30至42中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物納米顆粒是非晶的納米顆粒。

51、實(shí)施方案45是實(shí)施方案30至42中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物納米顆粒是非晶的納米顆粒和結(jié)晶的納米顆粒的組合。

52、實(shí)施方案46是實(shí)施方案30至45中任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少1個(gè)月時(shí)，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

53、實(shí)施方案47是實(shí)施方案30至45中任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少3個(gè)月時(shí)，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

54、實(shí)施方案48是實(shí)施方案30至47中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物納米顆粒是水溶性的。

55、實(shí)施方案49是實(shí)施方案30至47中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物納米顆粒是水溶性差的。

56、實(shí)施方案50是實(shí)施方案49的組合物，其中藥物納米顆粒是紫杉烷類納米顆粒。

57、實(shí)施方案51是實(shí)施方案50的組合物，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆粒、或卡巴他賽納米顆粒。

58、實(shí)施方案52是實(shí)施方案50的組合物，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒。

59、實(shí)施方案53是實(shí)施方案30至52中任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)組合物施用至人的尸體皮膚時(shí)，如通過(guò)體外弗朗茨擴(kuò)散池系統(tǒng)確定的，小于0.01μg/cm2的藥物納米顆粒穿透人的尸體皮膚。

60、實(shí)施方案54是實(shí)施方案30至53中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物是半固體組合物。

61、實(shí)施方案55是實(shí)施方案54的組合物，其中半固體組合物是軟膏劑。

62、實(shí)施方案56是實(shí)施方案54或55的組合物，其中通過(guò)brookfield?rv黏度計(jì)在室溫、5rpm和2分鐘的平衡時(shí)間下測(cè)量的組合物的黏度為12500cps至247500cps，該brookfieldrv黏度計(jì)使用具有sc4-14轉(zhuǎn)子和6r室的小樣品適配器。

63、實(shí)施方案57是治療患者銀屑病的方法，該方法包括向患者的受影響區(qū)域局部施用連續(xù)的疏水性組合物，所述疏水性組合物包含疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)紫杉烷類納米顆粒，其中紫杉烷類納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米，其中組合物不含有c1至c5脂肪醇，且其中紫杉烷類納米顆粒的濃度為針對(duì)銀屑病病癥提供治療性改善的有效濃度。

64、實(shí)施方案58是實(shí)施方案57的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆粒、或卡巴他賽納米顆粒。

65、實(shí)施方案59是實(shí)施方案57的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒。

66、實(shí)施方案60是實(shí)施方案57至59中任一項(xiàng)的方法，其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)甲基硅酮。

67、實(shí)施方案61是實(shí)施方案60的方法，其中環(huán)甲基硅酮是環(huán)戊硅氧烷。

68、實(shí)施方案62是實(shí)施方案57至61中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑。

69、實(shí)施方案63是實(shí)施方案57至62中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含額外的揮發(fā)性溶劑。

70、實(shí)施方案64是實(shí)施方案57至63中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含表面活性劑。

71、實(shí)施方案65是實(shí)施方案57至64中任一項(xiàng)的方法，其中組合物是無(wú)水的。

72、實(shí)施方案66是實(shí)施方案57至65中任一個(gè)的方法，其中疏水性載體是非揮發(fā)性的。

73、實(shí)施方案67是實(shí)施方案57至66中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體是非極性的。

74、實(shí)施方案68是實(shí)施方案57至67中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體包含烴。

75、實(shí)施方案69是實(shí)施方案68的方法，其中烴是礦脂、礦物油、或石蠟，或其混合物。

76、實(shí)施方案70是實(shí)施方案69的方法，其中礦脂是白礦脂。

77、實(shí)施方案71是實(shí)施方案69或70的方法，其中礦物油是重礦物油。

78、實(shí)施方案72是實(shí)施方案57至71中任一項(xiàng)的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是結(jié)晶的納米顆粒。

79、實(shí)施方案73是實(shí)施方案57至71中任一項(xiàng)的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是非晶的納米顆粒。

80、實(shí)施方案74是實(shí)施方案57至71中任一項(xiàng)的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是非晶的納米顆粒和結(jié)晶的納米顆粒的組合。

81、實(shí)施方案75是實(shí)施方案57至74中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少3個(gè)月時(shí)，紫杉烷類納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

82、實(shí)施方案76是實(shí)施方案57至75中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物施用至人的尸體皮膚時(shí)，如通過(guò)體外弗朗茨擴(kuò)散池系統(tǒng)確定的，小于0.01μg/cm2的紫杉烷類納米顆粒穿透人的尸體皮膚。

83、實(shí)施方案77是實(shí)施方案57至76中任一項(xiàng)的方法，其中組合物是半固體組合物。

84、實(shí)施方案78是實(shí)施方案77的方法，其中半固體組合物是軟膏劑。

85、實(shí)施方案79是實(shí)施方案77或78的方法，其中組合物的黏度通過(guò)brookfield?rv黏度計(jì)在室溫、5rpm和2分鐘的平衡時(shí)間下測(cè)量為12500cps至247500cps，brookfield?rv黏度計(jì)使用具有sc4-14轉(zhuǎn)子和6r室的小樣品適配器。

86、實(shí)施方案80是抑制晶體藥物納米顆粒生長(zhǎng)的方法，該方法包括使藥物納米顆粒與疏水性載體接觸，其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米。

87、實(shí)施方案81是實(shí)施方案80的方法，其中藥物納米顆粒是水溶性的。

88、實(shí)施方案82是實(shí)施方案80的方法，其中藥物納米顆粒是水溶性差的。

89、實(shí)施方案83是實(shí)施方案82的方法，其中藥物納米顆粒是紫杉烷類納米顆粒。

90、實(shí)施方案84是實(shí)施方案83的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆粒、或卡巴他賽納米顆粒。

91、實(shí)施方案85是實(shí)施方案83的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇顆粒。

92、實(shí)施方案86是實(shí)施方案80至85中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體是無(wú)水的。

93、實(shí)施方案87是實(shí)施方案80至85中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體包含烴。

94、實(shí)施方案88是實(shí)施方案87的方法，其中烴是礦脂、礦物油、或石蠟、或其混合物。

95、實(shí)施方案89是實(shí)施方案80至88中任一項(xiàng)的方法，其中組合物還包含一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體。

96、實(shí)施方案90是實(shí)施方案89的方法，其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)甲基硅酮。

97、實(shí)施方案91是實(shí)施方案90的方法，其中環(huán)甲基硅酮是環(huán)戊硅氧烷。

98、實(shí)施方案92是抑制水基載體中水溶性差的晶體藥物納米顆粒的分散體生長(zhǎng)的方法，該方法包括在處理期間向水基載體中添加泊洛沙姆407、季銨化合物、或交聯(lián)的丙烯酸聚合物，或其混合物，其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米。

99、實(shí)施方案93是實(shí)施方案92的方法，其中季銨化合物是苯扎氯銨或芐索氯銨。

100、實(shí)施方案94是實(shí)施方案92的方法，其中交聯(lián)的丙烯酸聚合物是卡波姆。

101、實(shí)施方案95是實(shí)施方案92至94中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是紫杉烷類納米顆粒。

102、實(shí)施方案96是實(shí)施方案95的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆粒、或卡巴他賽納米顆粒。

103、實(shí)施方案97是實(shí)施方案95的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒。

104、實(shí)施方案98是局部治療角質(zhì)組織的疾病或病癥的方法，該方法包括向角質(zhì)組織局部地施用疏水性組合物，所述疏水性組合物包含連續(xù)的疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)藥物納米顆粒，其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米，其中藥物納米顆粒的濃度為針對(duì)疾病或病癥提供治療性改善的有效濃度，且其中組合物不包含c1至c5脂肪醇。

105、實(shí)施方案99是實(shí)施方案98的方法，其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)甲基硅酮。

106、實(shí)施方案100是實(shí)施方案99的方法，其中環(huán)甲基硅酮是環(huán)戊硅氧烷。

107、實(shí)施方案101是實(shí)施方案98至100中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑。

108、實(shí)施方案102是實(shí)施方案98至101中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含額外的揮發(fā)性溶劑。

109、實(shí)施方案103是實(shí)施方案98至102中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含表面活性劑。

110、實(shí)施方案104是實(shí)施方案98至103中任一項(xiàng)的方法，其中組合物是無(wú)水的。

111、實(shí)施方案105是實(shí)施方案98至104中任一個(gè)的方法，其中疏水性載體是非揮發(fā)性的。

112、實(shí)施方案106是實(shí)施方案98至105中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體是非極性的。

113、實(shí)施方案107是實(shí)施方案98至106中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體包含烴。

114、實(shí)施方案108是實(shí)施方案107的方法，其中烴是礦脂、礦物油、或石蠟、或其混合物。

115、實(shí)施方案109是實(shí)施方案107的方法，其中礦脂是白礦脂。

116、實(shí)施方案110是實(shí)施方案108或109的方法，其中礦物油是重礦物油。

117、實(shí)施方案111是實(shí)施方案98至110中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是結(jié)晶的納米顆粒。

118、實(shí)施方案112是實(shí)施方案98至110中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是非晶的納米顆粒。

119、實(shí)施方案113是實(shí)施方案98至110中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是非晶的納米顆粒和結(jié)晶的納米顆粒的組合。

120、實(shí)施方案114是實(shí)施方案98至113中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少1個(gè)月時(shí)，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

121、實(shí)施方案115是實(shí)施方案98至113中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

122、實(shí)施方案116是實(shí)施方案98至115中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是水溶性的。

123、實(shí)施方案117是實(shí)施方案98至115中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是水溶性差的。

124、實(shí)施方案118是實(shí)施方案117的方法，其中藥物納米顆粒是紫杉烷類納米顆粒。

125、實(shí)施方案119是實(shí)施方案118的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆?；蚩ò退惣{米顆粒。

126、實(shí)施方案120是實(shí)施方案118的方法，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒。

127、實(shí)施方案121是實(shí)施方案98至117中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是抗真菌劑的納米顆粒。

128、實(shí)施方案122是實(shí)施方案98至121中任一項(xiàng)的方法，其中組合物是半固體組合物。

129、實(shí)施方案123是實(shí)施方案122的方法，其中半固體組合物是軟膏劑。

130、實(shí)施方案124是實(shí)施方案122或123的方法，其中組合物的黏度通過(guò)brookfield?rv黏度計(jì)在室溫下測(cè)量為12500cps至247500cps，brookfield?rv黏度計(jì)使用具有sc4-14轉(zhuǎn)子和6r室的小樣品適配器，5rpm和2分鐘的平衡時(shí)間。

131、實(shí)施方案125是實(shí)施方案98至124中任一項(xiàng)的方法，其中角質(zhì)組織的疾病或病癥是指甲型銀屑病。

132、實(shí)施方案126是實(shí)施方案98至124中任一項(xiàng)的方法，其中角質(zhì)組織的疾病或病癥是真菌感染。

133、實(shí)施方案127是實(shí)施方案126的方法，其中真菌感染是甲真菌病。

134、實(shí)施方案128是實(shí)施方案98至127中任一項(xiàng)的方法，其中角質(zhì)組織是指甲、或甲床、或兩者。

135、實(shí)施方案129是實(shí)施方案98至124或126中任一項(xiàng)的方法，其中角質(zhì)組織是頭發(fā)。

136、實(shí)施方案130是水基組合物，其包含含水載體；多個(gè)水溶性差的藥物納米顆粒；和季銨化合物，或交聯(lián)的丙烯酸聚合物，或其混合物；其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米，其中當(dāng)組合物在室溫下儲(chǔ)存至少6個(gè)月后，藥物納米顆粒的平均粒度生長(zhǎng)不超過(guò)初始平均粒度的20％。

137、實(shí)施方案131是實(shí)施方案130的組合物，其中組合物還包含泊洛沙姆407。

138、實(shí)施方案132是實(shí)施方案1至29、57至79或98至129中任一項(xiàng)的方法，其中疏水性載體大于組合物的50重量％。

139、實(shí)施方案133是實(shí)施方案30至56中任一項(xiàng)的組合物，其中疏水性載體大于組合物的50重量％。

140、實(shí)施方案134是實(shí)施方案27、28、77、78、122或123中任一項(xiàng)的方法，其中，如用在升降支架上的brookfield?rv黏度計(jì)，所述升降支架為打開(kāi)狀態(tài)，采用t-e轉(zhuǎn)子在室溫下以10rpm持續(xù)45秒所測(cè)量的，組合物的黏度為25000cps至500000cps。

141、實(shí)施方案135是實(shí)施方案54或55中任一項(xiàng)的組合物，其中，如用在升降支架上的brookfield?rv黏度計(jì)，所述升降支架為打開(kāi)狀態(tài)，采用t-e轉(zhuǎn)子在室溫下以10rpm持續(xù)45秒所測(cè)量的，組合物的黏度為25000cps至500000cps。

142、實(shí)施方案136是實(shí)施方案23、59、85、97或120中任一項(xiàng)的方法，其中紫杉醇納米顆粒具有至少18m2/g的比表面積(ssa)。

143、實(shí)施方案137是實(shí)施方案52的組合物，其中紫杉醇納米顆粒具有至少18m2/g的比表面積(ssa)。

144、實(shí)施方案138是實(shí)施方案59的方法，其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約2重量％。

145、實(shí)施方案139是實(shí)施方案52的組合物，其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約2重量％。

146、實(shí)施方案140是實(shí)施方案1至29、57至79、80至91、92至97、或98至129中任一項(xiàng)的方法，其中組合物不包含蛋白質(zhì)或白蛋白。

147、實(shí)施方案141是實(shí)施方案30至56、或130至131中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物不包含蛋白質(zhì)或白蛋白。

148、實(shí)施方案142是實(shí)施方案130或131的組合物，其中藥物納米顆粒是紫杉烷類納米顆粒。

149、實(shí)施方案143是實(shí)施方案142的組合物，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒、多西他賽納米顆粒、或卡巴他賽納米顆粒。

150、實(shí)施方案144是實(shí)施方案142的組合物，其中紫杉烷類納米顆粒是紫杉醇納米顆粒。

151、實(shí)施方案145是實(shí)施方案142至144中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物不包含蛋白質(zhì)或白蛋白。

152、實(shí)施方案146是增強(qiáng)藥物納米顆粒滲透到皮膚中的方法，該方法包括向皮膚表面施用疏水性組合物，所述疏水性組合物基本上由連續(xù)的疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)藥物納米顆粒組成，

153、其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米；

154、其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)戊硅氧烷；

155、其中連續(xù)的疏水性載體是非揮發(fā)性和非極性的，大于組合物的50重量％，并且基本上由礦脂、重礦物油和石蠟組成；

156、其中組合物是無(wú)水的、非極性半固體軟膏劑；和

157、其中組合物不包含c1至c5脂族族醇。

158、實(shí)施方案147是實(shí)施方案146的方法，其中：

159、除了環(huán)戊硅氧烷以外，疏水性組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑或額外的揮發(fā)性溶劑；和

160、疏水性組合物不包含表面活性劑。

161、實(shí)施方案148是實(shí)施方案146或147中任一項(xiàng)的方法，其中藥物納米顆粒是紫杉醇納米顆粒，其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約2重量％，且其中組合物不包含蛋白質(zhì)或白蛋白。

162、實(shí)施方案149是疏水性組合物，其基本上由連續(xù)的疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)藥物納米顆粒組成，

163、其中藥物納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米；

164、其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)戊硅氧烷；

165、其中連續(xù)的疏水性載體是非揮發(fā)性和非極性的，大于組合物的50重量％，并且基本上由礦脂、重礦物油和石蠟組成；

166、其中組合物是無(wú)水的半固體軟膏劑；和

167、其中組合物不包含c1至c5脂族族醇。

168、實(shí)施方案150是實(shí)施方案149的疏水性組合物，其中：

169、除了環(huán)戊硅氧烷以外，疏水性組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑或額外的揮發(fā)性溶劑；和

170、疏水性組合物不包含表面活性劑。

171、實(shí)施方案151是實(shí)施方案149或150中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物納米顆粒是紫杉醇納米顆粒，其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約2重量％，且其中組合物不包含蛋白質(zhì)或白蛋白。

172、實(shí)施方案152是治療患者銀屑病的方法，該方法包括向患者的受影響區(qū)域局部施用疏水性組合物，所述疏水性組合物包含連續(xù)的疏水性載體、5重量％至24重量％的一種或多于一種揮發(fā)性硅酮流體和多個(gè)紫杉醇納米顆粒，

173、其中紫杉醇納米顆粒的平均粒度(數(shù)量)為0.1微米至1.5微米；

174、其中揮發(fā)性硅酮流體是環(huán)甲基硅酮；

175、其中連續(xù)的疏水性載體是非揮發(fā)性和非極性的，大于組合物的50重量％，并且基本上由礦脂、重礦物油和石蠟組成；

176、其中組合物是無(wú)水的半固體軟膏劑；其中組合物不包含c1至c5脂肪醇；

177、其中組合物不包含蛋白質(zhì)或白蛋白；

178、其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約2重量％；和

179、其中實(shí)現(xiàn)了銀屑病病癥的治療性改善。

180、實(shí)施方案153是實(shí)施方案152的方法，其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約0.2重量％。

181、實(shí)施方案154是實(shí)施方案152或153中任一項(xiàng)的方法，其中除了環(huán)戊硅氧烷以外，疏水性組合物不包含額外的透皮吸收促進(jìn)劑或額外的揮發(fā)性溶劑；和

182、疏水性組合物不包含表面活性劑。

183、實(shí)施方案155是實(shí)施方案138的方法，其中紫杉醇納米顆粒的濃度為約0.1重量％至約0.2重量％。

184、如本文關(guān)于藥物顆粒所使用的，術(shù)語(yǔ)“納米顆?！焙汀凹{米微?！北硎舅幬镱w粒的平均粒度(基于數(shù)量加權(quán)的微分分布，表示為“數(shù)量”)為0.01微米至1.5微米(10nm至1500nm)或優(yōu)選為0.1微米至1.5微米(100nm至1500nm)。

185、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“水溶性”描述了化合物在室溫下在水中的溶解度大于10mg/ml或更大。

186、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“水溶性差”描述了化合物在室溫下在水中的溶解度小于或等于10mg/ml。

187、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“疏水性”描述了化合物、組合物或載體在室溫下在水中的溶解度小于或等于10mg/ml。

188、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“揮發(fā)性”描述了化合物、組合物或載體在室溫下具有大于或等于10pa的蒸氣壓。

189、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“非揮發(fā)性”描述了化合物、組合物或載體在室溫下具有小于10pa的蒸氣壓。

190、如本文關(guān)于本發(fā)明的組合物或載體所使用的，術(shù)語(yǔ)“無(wú)水的”指小于3重量％，優(yōu)選小于2重量％，更優(yōu)選小于1重量％，或最優(yōu)選0重量％的水存在于組合物或載體中。這可以解釋存在少量的水(例如，固有地包含在組合物或載體的任何成分中的水、從大氣中吸收的水等)。

191、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“皮膚”指表皮和真皮。

192、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“室溫”(rt)指20℃至25℃。

193、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“透皮吸收促進(jìn)劑”或“皮膚透皮吸收促進(jìn)劑”指促進(jìn)藥物吸收到皮膚(表皮和真皮)中的化合物或材料或物質(zhì)。

194、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”或“表面活性試劑”指表現(xiàn)出降低水的表面張力或降低兩種不互溶物質(zhì)之間的界面張力的能力的化合物或材料或物質(zhì)。

195、除非另有說(shuō)明，否則本文所表示的百分比值是重量％，并且與總組合物的重量有關(guān)。

196、術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”被定義為如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的接近于。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)被定義為在10％內(nèi)，優(yōu)選在5％內(nèi)，更優(yōu)選在1％內(nèi)，最優(yōu)選在0.5％內(nèi)。

197、對(duì)于該應(yīng)用，可以使用標(biāo)準(zhǔn)舍入準(zhǔn)則將具有一個(gè)或更多個(gè)小數(shù)位的數(shù)值四舍五入至最接近的整數(shù)，即如果被四舍五入的數(shù)值為5、6、7、8或9，則向上舍入；如果被四舍五入的數(shù)值是0、1、2、3或4，則向下舍入。例如，3.7可以四舍五入至4。

198、詞語(yǔ)“包括”、“具有”、“包含”或“含有”是包含性的或開(kāi)放式的，并且不排除附加的、未列舉的元素或方法步驟。

199、當(dāng)與詞語(yǔ)“一個(gè)”與術(shù)語(yǔ)“包括”、“具有”、“包含”或“含有”結(jié)合使用時(shí)，可以表示“一個(gè)”，但是其也符合“一個(gè)或更多個(gè)”、“至少一個(gè)”和“一個(gè)或多于一個(gè)”的含義。

200、組合物及其使用方法可以“包括”整個(gè)說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的任何成分或步驟，“基本上由其組成”或“由其組成”。關(guān)于短語(yǔ)“基本上由......組成”，本發(fā)明的疏水性組合物的基本和新穎性質(zhì)是它們滲透到皮膚的表皮層和真皮層中的能力，且限于無(wú)經(jīng)皮地滲透。這可以在不使用c1至c5脂族族醇、表面活性劑、額外的透皮吸收促進(jìn)劑和除揮發(fā)性硅酮流體(例如環(huán)甲基硅酮或環(huán)戊硅氧烷或其組合)之外的額外的揮發(fā)性溶劑的情況下實(shí)現(xiàn)。

201、當(dāng)修飾短語(yǔ)“經(jīng)皮地滲透”時(shí)，“受限的”、“減少的”或“最小的”指其中當(dāng)組合物施用至人的尸體皮膚時(shí)，如通過(guò)體外弗朗茨擴(kuò)散池系統(tǒng)確定的，小于0.01μg/cm2的藥物納米顆粒穿透人的尸體皮膚。

202、預(yù)期在本說(shuō)明書(shū)中討論的任何實(shí)施方案可以關(guān)于本發(fā)明的任何方法或組合物來(lái)實(shí)施，反之亦然。此外，本發(fā)明的組合物可以用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法。

203、由以下詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)會(huì)變得明顯。然而，應(yīng)理解的是，盡管指出了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是詳細(xì)描述和具體實(shí)施例僅是以舉例說(shuō)明的方式給出的，因?yàn)橛稍撛敿?xì)描述，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)變得明顯。