本發(fā)明涉及托拉塞米藥品制備，特別涉及一種托拉塞米注射液組分以及該托拉塞米注射液的制備方法。

背景技術(shù)：

1、托拉塞米為白色或類白色疏松塊狀物。是由德國(guó)貝林格·曼海姆(boehringermannheim)公司研究開發(fā)的新一代磺酰脈類髓拌利尿藥，該藥是現(xiàn)今市場(chǎng)上的第四個(gè)髓拌利尿藥，臨床主要用于治療充血性心力衰竭、腎臟或肝臟疾病等引起的各種水腫及各種類型的高血壓，它是利尿藥發(fā)展史上的里程碑藥物。

2、而利尿藥根據(jù)藥物作用機(jī)制特點(diǎn)主要分為：滲透性利尿藥、碳酸酐酶抑制藥、袢利尿藥、噻嗪類利尿藥、保鉀利尿藥。托拉塞米屬于吡啶酰胺脲類高效髓袢利尿劑，托拉塞米適應(yīng)證廣，利尿作用迅速強(qiáng)大且持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低，為現(xiàn)今臨床上常用的一類高效利尿劑。通過肝腎雙通道代謝，80％經(jīng)肝臟代謝，20％以原形經(jīng)腎臟排泄，有效減輕了腎臟負(fù)擔(dān)和藥物蓄積。藥效學(xué)研究表明：托拉塞米系通過阻制隨拌升枝粗段對(duì)cl-，na+的主動(dòng)重吸收而發(fā)揮利尿排鈉作用，此外，托拉塞米可較弱拮抗醛固酮受體，因此具有保鉀作用，托拉寨米的降壓作用還與其競(jìng)爭(zhēng)性拮抗txa2受體、擴(kuò)張血管有關(guān)。

3、目前市售的托拉塞米注射液，存在最主要的問題是有關(guān)物質(zhì)含量過高，質(zhì)量穩(wěn)定性較差，且配制過程條件要求較高。采用不同的制備工藝，原研制劑處方組成中的組分導(dǎo)致注射液中產(chǎn)生系列雜質(zhì)。另外在高溫高濕熱條件下易降解產(chǎn)生雜質(zhì)，還影響產(chǎn)品性能的穩(wěn)定性。例如“申請(qǐng)?zhí)枮閏n202011199687.8，公開號(hào)為cn112168776a，發(fā)明名稱為：一種低雜質(zhì)高穩(wěn)定的托拉塞米注射液和制備方法”公開的低雜質(zhì)托拉塞米注射液制備方法是“通過改變?cè)o料加入順序，調(diào)節(jié)了氫氧化鈉的加入時(shí)間，采取過濾除菌工藝，不僅僅降低了雜質(zhì)含量，而且明顯提高了注射液在光照和高溫時(shí)的穩(wěn)定性”；但是，該制備方法得到的托拉塞米注射液在較高溫度和較長(zhǎng)時(shí)間的條件下快速產(chǎn)生雜質(zhì)，穩(wěn)定性也急速降低；以及該制備方法得到的注射液還存在多種雜質(zhì)，且對(duì)雜質(zhì)含量影響較大，特別是雜質(zhì)f的含量，從而對(duì)產(chǎn)品的性能產(chǎn)生較大影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種托拉塞米注射液的制備方法，采用將聚乙二醇與氫氧化鈉溶液加熱的方法，通過對(duì)原料加入順序和加熱工藝過程和參數(shù)的優(yōu)化控制，解決了雜質(zhì)f在放置過程中明顯增加的問題，同時(shí)降低對(duì)配制過程的要求，并且能夠避免產(chǎn)生過多的雜質(zhì)相關(guān)物，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種托拉塞米注射液的制備方法，該托拉塞米注射液處方中輔料為聚乙二醇400、氫氧化鈉、氨丁三醇、注射用水，具體包括以下步驟：

3、步驟1稱量：按處方量稱量托拉塞米、氫氧化鈉、聚乙二醇400(peg400)和氨丁三醇；

4、步驟2調(diào)節(jié)液配制：將氫氧化鈉配制成0.5～1.5mol/l溶液備用，優(yōu)選所述氫氧化鈉溶液配制成1mol/l；

5、步驟3注射液配制：

6、(31)向配制容器中加入約80％總量的注射用水，加入處方量的所述聚乙二醇400和一定量步驟2所述氫氧化鈉溶液，攪拌均勻成混合溶液，優(yōu)選所述氫氧化鈉溶液加入量一定量為步驟2所述氫氧化鈉溶液的0.95～0.99倍；

7、(32)將步驟(31)所述混合溶液加熱，升溫至溫度t1，加熱時(shí)間t；

8、(33)將所述混合溶液冷卻至溫度t2保溫，并向配制容器中加入處方量的所述托拉塞米和氨丁三醇后，攪拌至物料溶解完全成配制成均一藥液；

9、(34)將所述藥液溫度冷卻至室溫后(優(yōu)選所述藥液溫度冷卻至20～25℃)，測(cè)定ph值，并用剩余所述氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液ph值為8.0～10.0(即所述氫氧化鈉溶液加入量為步驟2所述氫氧化鈉溶液的0.01～0.05倍)，注射用水定容至全量，攪拌均勻得注射液；

10、步驟4過濾除菌：采用孔徑為0.22um濾芯對(duì)所述注射液過濾除菌；

11、步驟5灌裝，將所述注射液灌裝到安瓿并充惰性氣體后熔封。

12、優(yōu)選的，所述步驟32中溫度t1為50℃～120℃，優(yōu)選為80℃～110℃。

13、所述步驟32中加熱時(shí)間t為10min～60min，優(yōu)選為20min～40min。

14、所述步驟33中溫度t2為20℃～100℃，優(yōu)先40℃～100℃。

15、所述攪拌的速度為20rpm～60rpm，攪拌的時(shí)間為10min～60min。

16、相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下有益效果：

17、1、本發(fā)明提供的托拉塞米注射液的制備方法，將聚乙二醇400與氫氧化鈉溶液加熱的目的消耗掉聚乙二醇中的甲醛通過對(duì)工藝過程的優(yōu)化，解決了雜質(zhì)f在放置過程中明顯增加的問題，采用該發(fā)明雜質(zhì)f在穩(wěn)定性放置過程中增加低于參比制劑，進(jìn)一步確保產(chǎn)品用藥安全。同時(shí)還有效避免因供應(yīng)商生產(chǎn)的聚乙二醇400批間差異導(dǎo)致制劑產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，同時(shí)降低對(duì)配制過程的要求，并且能夠避免產(chǎn)生過多的相關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。

18、2、本發(fā)明的制備方法涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及有效降低制劑中雜質(zhì)f含量的制備工藝，降低在生產(chǎn)配制工序的難度、提高產(chǎn)品質(zhì)量及用藥安全。本發(fā)明的托拉塞米注射液處方中輔料為聚乙二醇400、氫氧化鈉、氨丁三醇、注射用水，處方中的聚乙二醇400對(duì)雜質(zhì)f影響較大，采用不同供應(yīng)商生產(chǎn)的聚乙二醇400、不同的制備工藝，對(duì)產(chǎn)品中的雜質(zhì)f均影響較大。通過本發(fā)明的制備方法相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究明確了雜質(zhì)f產(chǎn)生的機(jī)理后，對(duì)工藝制備過程進(jìn)行優(yōu)化，解決了雜質(zhì)f在放置過程中明顯增加的問題，穩(wěn)定性放置過程中雜質(zhì)f、總雜質(zhì)增長(zhǎng)趨勢(shì)低于參比制劑(參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品)，溶液的澄清度與顏色、酸堿度、含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性均與參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。

19、3、通過系列實(shí)驗(yàn)得出處方中雜質(zhì)f的產(chǎn)生由輔料聚乙二醇400引起的。聚乙二醇400中含有甲醛，通過對(duì)比試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)將氫氧化鈉和聚乙二醇400加熱(控制溫度、時(shí)間)可有效降低產(chǎn)品中雜質(zhì)f。且本發(fā)明的工藝樣品中只檢測(cè)出雜質(zhì)b，且雜質(zhì)b的含量在“高溫60℃條件，分別于0天、10天取樣檢測(cè)，和在光照條件”均穩(wěn)定無增長(zhǎng)，與初始0天結(jié)果一致，不存在主要影響注射液安全性的雜質(zhì)f，具備很好的穩(wěn)定性和雜質(zhì)單一性。

20、4、本發(fā)明的制備方法可降低對(duì)配制過程的要求，不受供應(yīng)商生產(chǎn)的聚乙二醇400輔料質(zhì)量差異或批間差異的影響，簡(jiǎn)單易操作，并且能夠避免產(chǎn)生過多的有關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。且該生產(chǎn)工藝已進(jìn)行多批次放大生產(chǎn)，確認(rèn)本發(fā)明確實(shí)有效的解決產(chǎn)品中雜質(zhì)f增長(zhǎng)問題，進(jìn)一步確保產(chǎn)品用藥安全。

技術(shù)特征：

1.一種托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于：所述攪拌的速度為20rpm～60rpm，攪拌的時(shí)間為10min～60min。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于：所述溫度t1為80℃～110℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于：所述加熱時(shí)間t為20min～40min。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于：所述溫度t2為40℃～100℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于：所述步驟4濾芯孔徑為0.22um。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述托拉塞米注射液的制備方法，其特征在于：所述濾芯為聚醚砜濾膜。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種托拉塞米注射液的制備方法，該托拉塞米注射液處方中輔料為聚乙二醇400、氫氧化鈉、氨丁三醇、注射用水；經(jīng)過稱取原料并將氫氧化鈉配制成溶液后，將聚乙二醇400和氫氧化鈉溶液加入注射用水中并加熱升溫至T1溫度一定時(shí)間后，降溫至T2溫度并加入托拉塞米和氨丁三醇至溶解完全，再降溫至室溫并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值后定容得到注射液；本發(fā)明的制備方法采用將聚乙二醇與氫氧化鈉溶液加熱的方法，通過對(duì)原料加入順序和加熱工藝過程和參數(shù)的優(yōu)化控制，解決了雜質(zhì)F在放置過程中明顯增加的問題，同時(shí)降低對(duì)配制過程的要求，并且能夠避免產(chǎn)生過多的雜質(zhì)相關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。

技術(shù)研發(fā)人員：高慧麗,劉希艷,李玉欽,梁志壽
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇睿實(shí)生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19