本發(fā)明涉及劑型以及獲得所述劑型的方法，該劑型包含核、特定中間包衣層和腸溶包衣層，該核包含至少一種生物活性成分，該特定中間包衣層特別包含至少一種堿性物質和至少一種選自氧化鐵、氧化鋁、二氧化鈦、二甲亞砜、氧化鋅、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖結合劑(dextrate)、葡萄糖、果糖、染料或它們的任何混合物的釋放加速劑。此外，本發(fā)明涉及根據本發(fā)明的劑型用于在30min內在ph值3-6提供至少80％藥物釋放的用途。

背景技術：

1、在胃腸道中釋放和吸收的有利位置是十二指腸。然而，已知的劑型，例如在ep申請?zhí)?2170267.3中描述的劑型在ph?5.5的磷酸鹽緩沖液中顯示出至少45分鐘的滯后時間，因此僅有一定的釋放。因此，這樣的制劑最有可能經過約25cm的十二指腸進入緊鄰的空腸，并無任何藥物釋放。此外，這樣的制劑不會釋放生物活性成分，因為經常未達到十二指腸相關的觸發(fā)ph。

2、生物活性成分在十二指腸中的釋放對于例如十二指腸潰瘍以及全身藥物吸收是重要的，例如隨著黏液層組成變化和厚度增加。

3、因此，需要在特別ph?3-6，優(yōu)選ph?5-6的ph范圍內顯示出加速釋放的腸溶劑型。根據如美國藥典(usp)43專論711中所述的延遲釋放制劑的測試，期望的腸溶劑型應是在0.1n鹽酸(hcl)中2小時后藥物釋放不大于10％的腸溶劑型。在介質從0.1nhcl更換為相關ph值為ph?3-6，優(yōu)選ph?5-6的緩沖液介質，或在該緩沖液介質中不經預處理直接測試后，藥物釋放在30分鐘內應超過80％。

4、本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現，以中間包衣層中的至少一種聚合物的重量計，以0.1-20重量％的量添加選自氧化鐵、氧化鋁、二氧化鈦、二甲亞砜、氧化鋅、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖結合劑、葡萄糖、果糖、染料或它們的任何混合物的某些特定釋放加速劑導致在30分鐘內在ph值3-6、優(yōu)選ph?5-6加速釋放。

技術實現思路

1、在第一方面，本發(fā)明涉及劑型，其包含

2、a)核，所述核包含至少一種生物活性成分，

3、b)所述核上(onto)或上方(above)的中間包衣層(intermediate?coating?layer)(icl)，所述中間包衣層包含

4、i)至少一種聚合物；

5、ii)至少一種堿性物質；

6、iii)至少一種釋放加速劑，所述釋放加速劑選自氧化鐵、氧化鋁、二氧化鈦、二甲亞砜、氧化鋅、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖結合劑、葡萄糖、果糖、染料或它們的任何混合物；

7、iv)任選存在的至少一種助流劑

8、v)任選存在的至少一種增塑劑；以及

9、vi)任選存在的至少一種不同于i)至v)的添加劑；其中

10、以所述至少一種聚合物的重量計，所述至少一種釋放加速劑以0.1-20重量％，優(yōu)選0.2-15重量％，更優(yōu)選0.5-8重量％，最優(yōu)選1-6重量％存在；以及

11、c)所述中間包衣層上或上方的腸溶包衣層(enteric?coating?layer)(ecl)，所述腸溶包衣層包含

12、i)至少一種聚合物；

13、ii)任選存在的至少一種助流劑；

14、iii)任選存在的至少一種乳化劑；

15、iv)任選存在的至少一種增塑劑；

16、v)任選存在的至少一種生物活性成分；以及

17、vi)任選存在的至少一種不同于i)至v)的添加劑。

18、在一個實施方案中，所述腸溶包衣層的所述至少一種聚合物包括兩種不同的聚合物或由兩種不同的聚合物組成，優(yōu)選地，其中第一聚合物是tgm≥35℃、更優(yōu)選為35-155℃、甚至更優(yōu)選為80-145℃、最優(yōu)選為90-125℃的陰離子聚合物；并且其中第二聚合物優(yōu)選是tgm≤30℃、更優(yōu)選≤15℃的聚合物。

19、在一個實施方案中，所述一或多個包衣層的總包衣量為2.0-30mg/cm2，優(yōu)選2.0-10mg/cm2或10-25mg/cm2。

20、在第二方面，本發(fā)明涉及獲得根據本發(fā)明的所述劑型的方法，其中經由噴霧包衣將所述中間包衣層包衣在所述核上，此后經由噴霧包衣將所述腸溶包衣層包衣在所述中間包衣層上。

21、在第三方面，本發(fā)明涉及根據本發(fā)明的聚合物包衣硬殼膠囊用于延遲釋放的用途，即用于在30min內在ph值3-6、優(yōu)選ph?5-6提供至少80％藥物釋放的用途。

技術特征：

1.劑型，所述劑型包含

2.根據前述權利要求中任一項所述的劑型，其中所述劑型是包衣硬殼膠囊、片劑或小片。

3.根據權利要求1或2所述的劑型，其中所述生物活性成分是藥物活性成分。

4.根據前述權利要求中任一項所述的劑型，其中所述堿性物質

5.根據前述權利要求中任一項所述的劑型，其中所述至少一種釋放加速劑是fe2o3、tio2、乳糖、2-[[4-[乙基-[(3-磺化苯基)甲基]氨基]苯基]-[4-[乙基-[(3-磺化苯基)甲基]銨亞基]環(huán)己-2,5-二烯-1-亞基]甲基]苯磺酸二鈉、或它們的任何混合物。

6.根據前述權利要求中任一項所述的劑型，其中所述中間包衣層和/或所述腸溶包衣層、優(yōu)選中間包衣層中的所述至少一種聚合物選自至少一種(甲基)丙烯酸酯共聚物、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。

7.根據權利要求1-5中任一項所述的劑型，其中所述中間包衣層和/或所述腸溶包衣層、優(yōu)選腸溶包衣層中的所述至少一種聚合物是

8.根據權利要求1-5中任一項所述的劑型，其中所述中間包衣層和/或所述腸溶包衣層、優(yōu)選腸溶包衣層中的所述至少一種聚合物是以下所列的混合物：

9.根據權利要求1-5中任一項所述的劑型，其中所述中間包衣層和/或所述腸溶包衣層中的所述至少一種聚合物選自至少一種陰離子纖維素、乙基纖維素或包含至少35重量％直鏈淀粉的淀粉、或它們的混合物。

10.根據權利要求1-5中任一項所述的劑型，其中所述中間包衣層和/或所述腸溶包衣層、優(yōu)選中間包衣層中的所述至少一種聚合物選自纖維素，如羥乙基纖維素(hec)、羥丙基纖維素(hpc)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥乙基甲基纖維素(hemc)、乙基纖維素(ec)、甲基纖維素(mc)、纖維素酯、甘醇酸酯纖維素、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、或它們的混合物。

11.根據權利要求1和3-10中任一項所述的劑型，其中所述核包含所述生物活性成分，所述生物活性成分

12.根據權利要求1-10中任一項所述的劑型，其中所述核包含在硬殼膠囊的填充物中的所述生物活性成分，其中所述核是所述硬殼膠囊。

13.獲得根據權利要求1-12中任一項所述的劑型的方法，其中經由噴霧包衣將所述中間包衣層包衣在所述核上，此后經由噴霧包衣將所述腸溶包衣層包衣在所述中間包衣層上。

14.根據前述權利要求中任一項所述的劑型用于在60min內在ph值5提供至少80％藥物釋放的用途。

15.根據前述權利要求中任一項所述的劑型用于在60min內在ph值3提供至少80％藥物釋放的用途。

技術總結
本發(fā)明涉及包含核、特定中間包衣層和腸溶包衣層的劑型以及獲得所述劑型的方法，該核包含至少一種生物活性成分，該特定中間包衣層特別包含至少一種堿性物質和至少一種選自氧化鐵、氧化鋁、二氧化鈦、二甲亞砜、氧化鋅、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖結合劑、葡萄糖、果糖、染料或它們的任何混合物的釋放加速劑。此外，本發(fā)明涉及根據本發(fā)明的劑型用于在60min內在pH值5提供至少80％藥物釋放或在60min內在pH值3提供至少80％藥物釋放的用途。

技術研發(fā)人員：J·S·薩迪克,C·戈亞尼,S·普諾斯,M·I·賽義德,K·奧扎,H·貝爾
受保護的技術使用者：贏創(chuàng)運營有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19