本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種小兒咳喘靈顆粒的制備方法。

背景技術(shù)：

1、小兒咳嗽是兒科常見(jiàn)、多發(fā)的肺部疾病，四季皆可發(fā)生，以冬春季為多，由于小兒的生理及病理特點(diǎn)，西醫(yī)注重使用抗病毒的藥物但不良反應(yīng)較多。中藥由于副反應(yīng)小且療效顯著，價(jià)格便宜，容易獲得等優(yōu)點(diǎn)廣泛用于治療和預(yù)防各種疾病。

2、小兒咳喘靈顆粒為中藥復(fù)方制劑，主要成分為麻黃、金銀花、苦杏仁、板藍(lán)根、石膏、甘草、瓜蔞七味中藥，味甜、辛、微苦，能夠清宣肺熱、止咳祛痰，多用于上呼吸道感染引發(fā)的咳嗽，能夠有效改善支氣管炎、肺炎、哮喘患兒的肺功能及臨床癥狀。方中麻黃發(fā)汗解表、宣肺平喘；石膏善清泄肺胃之熱，與麻黃合用可清解氣分實(shí)熱；苦杏仁降氣止咳平喘；瓜蔞可清熱滌痰、寬胸散結(jié)；板藍(lán)根、金銀花清熱解毒，同時(shí)具有抗炎免疫調(diào)節(jié)作用；甘草鎮(zhèn)咳祛痰，且具有激素樣作用，能減輕炎癥反應(yīng)。全方標(biāo)本兼治，共奏清宣肺熱，止咳平喘之效。

3、對(duì)小兒咳喘靈的配方進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，麻黃和金銀花是君藥，麻黃堿是其中一種明確有藥效的成分，量化控制較好。金銀花中主要成分為綠原酸，具有廣泛的生活活性。如果能在工藝中有效提高這兩種成分的含量，能夠提供更好的治療效果。

4、而在藥材提取工藝中，浸膏的相對(duì)密度是一個(gè)較為重要的指標(biāo)。如果相對(duì)密度較大，那么浸膏中除了活性成分以外，還會(huì)有多糖、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等其他雜質(zhì)存在，提取物中留存大量的雜質(zhì)，給藥物應(yīng)用帶來(lái)了副作用，由此限制了藥效的發(fā)揮；同時(shí)制粒時(shí)也不宜與輔料混合均勻。如果相對(duì)密度較小，那么活性成分含量則較低，藥物的藥效同樣受到影響。

5、專利cn115252683a中，稠浸膏密度為1.10-1.14時(shí)，制備顆粒粒度指標(biāo)較好；浸膏相對(duì)密度處于1.10時(shí)，其顆粒粒度指標(biāo)最佳；專利cn100477984c中，流浸膏相對(duì)密度為1.09，稠浸膏密度為1.22；專利cn101249161b中，流浸膏的相對(duì)密度為1.32-1.35，稠浸膏的相對(duì)密度為1.33；專利cn110292597a中，流浸膏的相對(duì)密度為1.06，稠浸膏的相對(duì)密度為1.24-1.29或1.32-1.36。

6、因此控制浸膏的相對(duì)密度能夠?qū)λ幬锏馁|(zhì)量和藥效起到較好的作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種小兒咳喘靈顆粒及其制備方法與應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種小兒咳喘靈顆粒的制備方法，其包括以下步驟：

4、(1)將瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根水提，得到藥渣和第一提取液；

5、(2)將麻黃、金銀花與步驟(1)的藥渣合并水提，得到第二提取液，將第一提取液和第二提取液合并，濃縮得流浸膏；

6、(3)流浸膏醇沉，過(guò)濾，濃縮得到稠浸膏；

7、(4)制劑，整粒、選粒；

8、(5)選粒后的顆粒加入總混桶中混合，即得。

9、步驟(2)中，濃縮至相對(duì)密度為1.12-1.44；和/或，步驟(3)中，濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.48。

10、第二方面，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，其由以下方法制備得到，包括以下步驟：

11、(1)將瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根水提，得到藥渣和第一提取液；

12、(2)將麻黃、金銀花與步驟(1)的藥渣合并水提，得到第二提取液，將第一提取液和第二提取液合并，濃縮得流浸膏；

13、(3)流浸膏醇沉，過(guò)濾，濃縮得到稠浸膏；

14、(4)制劑，整粒、選粒；

15、(5)選粒后的顆粒加入總混桶中混合，即得。

16、步驟(2)中，濃縮至相對(duì)密度為1.12-1.44；和/或，步驟(3)中，濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.48。

17、所述中藥組合物的劑型包括顆粒劑、膠囊劑等。

18、上述第一方面和第二方面中，具體參數(shù)步驟如下：

19、在一些實(shí)施例中，所述瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)、麻黃、金銀花的質(zhì)量比為1：1.8-9：0.6-3：1.2-3.6：0.12-0.36：1.2-3.6，優(yōu)選為1：2.4-6：0.8-2：1.6-2.4：0.16-0.24：1.6-2.4，進(jìn)一步優(yōu)選為1：3：1：2：0.2：2。

20、步驟(1)中，加水質(zhì)量為瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根總質(zhì)量的4-20倍，優(yōu)選為5-15倍，進(jìn)一步優(yōu)選為6-10倍。

21、步驟(1)中，所述水提的溫度為80℃。

22、步驟(1)中，所述水提的時(shí)間為0.1-4h，優(yōu)選為0.3-3h，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5-2h。

23、步驟(2)中，加水質(zhì)量為麻黃、金銀花和步驟(1)水提后藥渣的總質(zhì)量的3.5-10.5倍，優(yōu)選為4-9倍，進(jìn)一步優(yōu)選為4.5-7.5倍。

24、步驟(2)中，所述水提的時(shí)間為0.1-4h，優(yōu)選為0.3-3h，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5-2h。

25、步驟(2)中，所述水提的溫度為80℃。

26、步驟(2)中，濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.33，優(yōu)選為1.18-1.22；優(yōu)選地，濃縮至60℃下，相對(duì)密度為1.12-1.44，優(yōu)選為1.15-1.33，進(jìn)一步優(yōu)選為1.18-1.22。

27、步驟(3)中，醇沉所用醇的量為流浸膏質(zhì)量的0.6-1.8倍，優(yōu)選為0.7-1.5倍，進(jìn)一步優(yōu)選為0.8-1.2倍。

28、步驟(3)中，用乙醇進(jìn)行醇沉；

29、步驟(3)中，濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.48，優(yōu)選為1.24-1.40，進(jìn)一步優(yōu)選為1.28-1.32；優(yōu)選地，濃縮至60-70℃下，相對(duì)密度為1.20-1.48，優(yōu)選為1.24-1.40，進(jìn)一步優(yōu)選為1.28-1.32。

30、步驟(3)中，步驟(3)為流浸膏醇沉，攪拌，冷藏靜置，過(guò)濾，濃縮，趁熱過(guò)濾，得到稠浸膏；

31、其中，所述冷藏靜置的時(shí)間為8-52h，優(yōu)選為10-50h，進(jìn)一步優(yōu)選為12-48h；

32、其中，所述冷藏靜置的溫度為-4～12℃，優(yōu)選為-2～10℃，進(jìn)一步優(yōu)選為0～8℃；

33、其中，所述趁熱過(guò)濾為趁熱過(guò)篩，優(yōu)選為經(jīng)170-250目篩網(wǎng)趁熱過(guò)濾，進(jìn)一步優(yōu)選為175-240目篩網(wǎng)趁熱過(guò)濾，更進(jìn)一步優(yōu)選為180-230目篩網(wǎng)趁熱過(guò)濾；趁熱過(guò)篩后，所得透過(guò)液為稠浸膏。

34、本發(fā)明中所述濃縮的方式包括減壓濃縮。

35、本發(fā)明中所述過(guò)濾的方式包括板框過(guò)濾。

36、在一些實(shí)施例中，步驟(4)中，所述制劑，整粒、選粒具體為下述方式：將稠浸膏與蔗糖、糊精混合，制粒，過(guò)篩整粒、選粒。

37、在一些實(shí)施例中，所述將稠浸膏與蔗糖、糊精混合，制粒，過(guò)篩整粒、選粒具體包括如下步驟：一次制粒：于制粒機(jī)中，將部分稠浸膏與蔗糖、糊精、醇混合，制粒，干燥，得到干顆粒；二次制粒：將所得干顆粒與醇、剩余稠浸膏混合，制粒，干燥，過(guò)篩整粒、選粒；在一些實(shí)施例中，所述醇為乙醇。

38、所述一次制粒中，糊精與蔗糖的質(zhì)量比為1:0.6-9，優(yōu)選為1:0.8-6，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1-3；優(yōu)選地，醇和糊精的質(zhì)量比為1:180-720，優(yōu)選為1:210-600，進(jìn)一步優(yōu)選為1:240-480；優(yōu)選地，加入部分稠浸膏的質(zhì)量為稠浸膏的總質(zhì)量的30-90％，優(yōu)選為40-80％，進(jìn)一步優(yōu)選為50-70％。

39、所述一次制粒中，所得干顆粒粉碎至40-80目后使用。

40、所述二次制粒中，醇和糊精的質(zhì)量比為1：25.6-192，優(yōu)選為1:32-128，進(jìn)一步優(yōu)選為1:38.4-64。

41、在一些實(shí)施例中，所述蔗糖粉碎至60-120目后使用。

42、步驟(5)中，所述混合時(shí)間為3-15min，優(yōu)選為4-10min，進(jìn)一步優(yōu)選為5min。

43、在一些實(shí)施例中，所述小兒咳喘靈顆粒的制備方法具體包括如下步驟：

44、(1)將瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根加6-10倍量水，80℃提取0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，得到藥渣和第一提取液；

45、(2)將麻黃、金銀花與步驟(1)的藥渣合并，加4.5-7.5倍量水，80℃提取0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，得到第二提取液，將第一提取液和第二提取液合并，減壓濃縮至60℃下相對(duì)密度為1.18-1.22，得到流浸膏；

46、(3)流浸膏加入0.8-1.2倍量的乙醇，攪拌，0-8℃冷藏靜置12-48h，過(guò)濾，濃縮至60-70℃下相對(duì)密度為1.28-1.32，趁熱過(guò)濾180-230目篩網(wǎng)，得到稠浸膏；

47、(4)一次制粒：將蔗糖粉、糊精倒入濕法混合制粒機(jī)中，加入乙醇，攪拌混合30-60秒，加入稠浸膏總重50-70％的浸膏，混合2-12秒得到濕顆粒，干燥，得到干顆粒；

48、二次制粒：將上述干顆粒粉碎后加入濕法混合制粒機(jī)中，加入乙醇，攪拌混合25-70秒，將剩余稠浸膏均勻加入，混合4-16秒，得到的濕顆粒經(jīng)12-20目篩網(wǎng)制粒，干燥，得到干顆粒；干顆粒經(jīng)10-14目篩網(wǎng)整粒，再經(jīng)10-14目篩網(wǎng)選粒，未通過(guò)的再經(jīng)40-60目篩網(wǎng)整粒選粒，得到選粒后的顆粒；

49、(5)將選粒后的顆粒加入總混桶中，混合，即得小兒咳喘靈顆粒；

50、第三方面，本發(fā)明還提供了上述小兒咳喘靈顆粒在制備治療宣肺清熱止咳祛痰藥物中的應(yīng)用，或制備抗新冠病毒藥物中的應(yīng)用。

51、第四方面，本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備抗新冠病毒藥物中的應(yīng)用；優(yōu)選地，所述病毒為野生型新冠病毒；優(yōu)選地，所述中藥組合物為由瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根、麻黃、金銀花制成；優(yōu)選地，所述瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根、麻黃、金銀花的質(zhì)量比為1：1.8-9：0.6-3：1.2-3.6：0.12-0.36：1.2-3.6，優(yōu)選為1：2.4-6：0.8-2：1.6-2.4：0.16-0.24：1.6-2.4，進(jìn)一步優(yōu)選為1：3：1：2：0.2：2。

52、在一些實(shí)施例中，所述中藥組合物按照本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)進(jìn)行提取制備，或按照上述第一方面的制備方法進(jìn)行制備，所述的制備方法包括以下步驟：

53、(1)將瓜蔞、石膏、苦杏仁、甘草、板藍(lán)根水提，得到藥渣和第一提取液；

54、(2)將麻黃、金銀花與步驟(1)的藥渣合并水提，得到第二提取液，將第一提取液和第二提取液合并，濃縮得流浸膏；

55、(3)流浸膏醇沉，過(guò)濾，濃縮得到稠浸膏；

56、步驟(2)中，濃縮至相對(duì)密度為1.12-1.44；

57、和/或，步驟(3)中，濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.48。

58、在一些實(shí)施例中，上述方法中各個(gè)參數(shù)和步驟與上述第一方面和第二方面的制備方法相同。

59、在一些實(shí)施例中，所述中藥組合物的劑型包括顆粒劑、膠囊劑等。

60、本發(fā)明的有益效果為：

61、1.本發(fā)明在提取工藝中，通過(guò)對(duì)提取過(guò)程中流浸膏和稠浸膏相對(duì)密度的控制，在醇沉中對(duì)所加乙醇量的控制，以及在最后一步對(duì)稠浸膏趁熱過(guò)濾，在保證能夠有效提高麻黃堿和綠原酸的含量的同時(shí)，降低雜質(zhì)含量，減少雜質(zhì)的副作用，提高產(chǎn)品的安全性。

62、2.在制粒過(guò)程中采用兩步制粒，使其在制粒過(guò)程中保證顆粒的成型率，整個(gè)工藝提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

63、3.本發(fā)明所提供的中藥組合物可以有效用于抗新冠病毒。