本發(fā)明涉及治療或預(yù)防巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、巨噬細(xì)胞在不同刺激下表現(xiàn)為不同類型，誘導(dǎo)性表達(dá)更多的一氧化氮合酶(inducible?nitric?oxide?synthase，inos)或精氨酸酶，并相應(yīng)地被稱為m1型及m2型巨噬細(xì)胞。在炎癥性疾病中，m1型巨噬細(xì)胞在早期炎癥部位富集，并被lps、tnfα、ifnγ等促炎因子激活，并隨后通過分泌il12等炎癥因子的方式促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，保護(hù)機(jī)體免受外來物質(zhì)侵襲。而在炎癥后期，m2細(xì)胞則起到了抑制炎癥、修復(fù)組織及組織結(jié)構(gòu)重建等作用。在炎癥發(fā)生發(fā)展中m1/m2巨噬細(xì)胞類群數(shù)目比例隨著時間的推移不斷變化，最終完全消除炎癥的影響。而在某些慢性炎癥及特定急性驗(yàn)證進(jìn)程中，m1/m2細(xì)胞類群比例失調(diào)，過度m1細(xì)胞類群激活會導(dǎo)致組織嚴(yán)重?fù)p傷，并導(dǎo)致后續(xù)更嚴(yán)重的炎癥因子風(fēng)暴等不良癥狀。因此，m2型巨噬細(xì)胞與抗炎反應(yīng)和免疫穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，參與組織修復(fù)、組織器官重塑、瘢痕形成和損傷愈合過程，具有免疫抑制作用。

2、來源于外泌體的不同種類mirna、轉(zhuǎn)錄因子及其他非編碼rna通過不同信號通路調(diào)節(jié)m2型巨噬細(xì)胞極化，其中，toll樣受體4(toll-like?receptor?4,tlr4)/nf-κb信號通路在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心調(diào)控作用。非激活狀態(tài)下，nf-κb活性受iκb抑制；而受到tlr及tnf受體等細(xì)胞因子受體刺激后，iκb激酶激活將使iκb磷酸化，進(jìn)而使蛋白酶體降解并釋放nf-κb向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，激活相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄。nf-κb的激活可導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的合成和釋放。

3、隨著糖尿病發(fā)病率的上升，糖尿病潰瘍已成為臨床上最常見的慢性難治性創(chuàng)面之一，持續(xù)性慢性炎癥是糖尿病皮膚創(chuàng)面的典型特征。由于糖尿病創(chuàng)面的微環(huán)境復(fù)雜，如缺氧、感染、缺血狀態(tài)、炎癥、氧化應(yīng)激等，糖尿病潰瘍往往會延長和復(fù)發(fā)，而傳統(tǒng)的清創(chuàng)換藥療法對糖尿病傷口的效果有限。因此，如何有效、經(jīng)濟(jì)地治療糖尿病潰瘍成為一個亟待解決的問題。

4、在傷口愈合過程中，m1巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)吞噬壞死組織和細(xì)胞碎片，而m2巨噬細(xì)胞則參與抑制炎癥和促進(jìn)組織再生。糖尿病傷口通常處于過度炎癥狀態(tài)，創(chuàng)面組織中存在大量m1型巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞向m2型的轉(zhuǎn)化受阻。值得注意的是，先前的研究表明，增加m2表型可能是糖尿病傷口修復(fù)的重要因素。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明第一方面提供羊水在制備治療和/或預(yù)防巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述羊水來自胚齡為5-12天的雞蛋，優(yōu)選胚齡為6-11天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-9天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-8天的雞蛋，或者來自發(fā)育時期與所述胚齡的雞蛋所處的發(fā)育時期相對應(yīng)的雞以外的其它禽類的蛋；或來自胎齡為8-14天的嚙齒類動物的胚胎，或來自發(fā)育時期與胎齡為8-14天的嚙齒類動物的發(fā)育時期相對應(yīng)的嚙齒類動物以外的其它非人哺乳動物的胚胎。

2、本發(fā)明還提供羊水在制備治療和/或預(yù)防m(xù)1型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述羊水來自胚齡為5-12天的雞蛋，優(yōu)選胚齡為6-11天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-9天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-8天的雞蛋，或者來自發(fā)育時期與所述胚齡的雞蛋所處的發(fā)育時期相對應(yīng)的雞以外的其它禽類的蛋；或來自胎齡為8-14天的嚙齒類動物的胚胎，或來自發(fā)育時期與胎齡為8-14天的嚙齒類動物的發(fā)育時期相對應(yīng)的嚙齒類動物以外的其它非人哺乳動物的胚胎。

3、本發(fā)明還提供羊水在制備治療和/或預(yù)防m(xù)2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中，所述羊水來自胚齡為5-12天的雞蛋，優(yōu)選胚齡為6-11天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-9天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-8天的雞蛋，或者來自發(fā)育時期與所述胚齡的雞蛋所處的發(fā)育時期相對應(yīng)的雞以外的其它禽類的蛋；或來自胎齡為8-14天的嚙齒類動物的胚胎，或來自發(fā)育時期與胎齡為8-14天的嚙齒類動物的發(fā)育時期相對應(yīng)的嚙齒類動物以外的其它非人哺乳動物的胚胎。

4、本發(fā)明還提供羊水在制備治療和/或預(yù)防tlr4/nf-κb信號通路介導(dǎo)的疾病的制劑中的應(yīng)用，其中，所述羊水來自胚齡為5-12天的雞蛋，優(yōu)選胚齡為6-11天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-9天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-8天的雞蛋，或者來自發(fā)育時期與所述胚齡的雞蛋所處的發(fā)育時期相對應(yīng)的雞以外的其它禽類的蛋；或來自胎齡為8-14天的嚙齒類動物的胚胎，或來自發(fā)育時期與胎齡為8-14天的嚙齒類動物的發(fā)育時期相對應(yīng)的嚙齒類動物以外的其它非人哺乳動物的胚胎。

5、本發(fā)明還提供羊水在制備用于抑制m1型巨噬細(xì)胞類群數(shù)目、提高m2型巨噬細(xì)胞類型比例的制劑中的應(yīng)用，或在制備促進(jìn)m1型巨噬細(xì)胞向m2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的制劑中的應(yīng)用，其中，所述羊水來自胚齡為5-12天的雞蛋，優(yōu)選胚齡為6-11天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-9天的雞蛋，更優(yōu)選胚齡為7-8天的雞蛋，或者來自發(fā)育時期與所述胚齡的雞蛋所處的發(fā)育時期相對應(yīng)的雞以外的其它禽類的蛋；或來自胎齡為8-14天的嚙齒類動物的胚胎，或來自發(fā)育時期與胎齡為8-14天的嚙齒類動物的發(fā)育時期相對應(yīng)的嚙齒類動物以外的其它非人哺乳動物的胚胎。

6、在一個或多個實(shí)施方案中，所述藥物或制劑是包含所述羊水的細(xì)胞培養(yǎng)物和/或胚胎干細(xì)胞。

7、在一個或多個實(shí)施方案中，所述藥物或制劑是包含所述羊水和/或雞的胚胎干細(xì)胞以及藥學(xué)上可接受輔料的藥物組合物。

8、在一個或多個實(shí)施方案中，所述巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自：增生性瘢痕；慢性阻塞性肺炎；腫瘤，如乳腺癌、肝癌；代謝性疾病，如重度肥胖、胰島素抵抗、ii型糖尿??；炎癥性疾病，如急性胰腺炎、動脈粥樣硬化；心血管疾病，如心肌炎、心肌梗死、心率失常；神經(jīng)病變，如阿茲海默癥；腦部疾病，如腦梗死、腦損傷；眼科疾病，如自身免疫性葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病變、角膜炎、角膜移植、干燥綜合征、葡萄膜黑色素瘤、近視；免疫炎癥性疾病，如炎癥性腸炎、自身免疫性肝炎、哮喘、酒精性肝病、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牙周炎；關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨侵蝕、滑膜炎、骨關(guān)節(jié)炎；腎炎，如急性腎損傷、慢性腎臟病、終末期腎病、增值性腎小球腎炎、膜性腎病、糖尿病腎病、過敏性紫癜腎炎、anca相關(guān)小血管炎、尿路感染、常染色體顯性多囊腎；細(xì)菌感染性疾病，如膿毒癥；妊娠期高血壓；糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病腎病。

9、在一個或多個實(shí)施方案中，所述m1型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自：減退期增生性瘢痕；慢性阻塞性肺炎；腫瘤，如乳腺癌、肝癌；代謝性疾病，如重度肥胖、胰島素抵抗、ii型糖尿??；炎癥性疾病，如急性胰腺炎；冠狀動脈疾病，如動脈粥樣硬化；腎??；肥胖；心血管疾病，如心肌炎、心肌梗死；腦部疾病，如腦梗死、腦損傷；眼科疾病，如自身免疫性葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病變、角膜炎、角膜移植、干燥綜合征、葡萄膜黑色素瘤；免疫炎癥性疾病，如炎癥性腸炎、自身免疫性肝炎、哮喘、酒精性肝病、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牙周炎、骨關(guān)節(jié)炎；糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病腎病。

10、在一個或多個實(shí)施方案中，所述m2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自：增生期增生性瘢痕；腫瘤，如乳腺癌、肝癌；代謝性疾病，如胰島素抵抗、ii型糖尿??；炎癥性疾病，如急性胰腺炎；心血管疾病，如心肌梗死、心肌衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心肌炎；腦梗死；眼科疾病，如自身免疫性葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病變、角膜炎、角膜移植、干燥綜合征、葡萄膜黑色素瘤；免疫炎癥性疾病，如炎癥性腸炎、自身免疫性肝炎、哮喘、酒精性肝病、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牙周炎、骨關(guān)節(jié)炎；糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病腎病。

11、在一個或多個實(shí)施方案中，所述tlr4/nf-κb信號通路介導(dǎo)的疾病選自：選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血管炎癥，如動脈粥樣硬化、冠心?。恍募⊙?，如心肌缺血組織炎癥、心肌損傷；肝炎，如肝衰竭，酒精性肝損傷、酒精代謝過程中的炎癥免疫反應(yīng)；脂肪肝；肺炎，如急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病、矽肺；腎炎，如急性腎損傷、狼瘡性腎炎；炎癥性腸病，如急性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、放射性直腸炎；胃炎，如慢性萎縮性胃炎；急性呼吸道感染，如肺炎、支氣管炎、咽炎、鼻竇、中耳炎；牙周炎、高尿酸血癥；變應(yīng)性鼻炎、過敏性鼻炎；乳腺炎；關(guān)節(jié)炎，如急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；創(chuàng)面組織炎癥、增生性瘢痕；多囊卵巢綜合征；腫瘤，如垂體泌乳素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、顱內(nèi)動脈瘤；感染性疾病，如細(xì)菌性感染、真菌性感染、病毒感染；過敏性疾病，如皮膚過敏性疾病、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性紫癜。